本发明是关于治疗剂，特别是关于一系列的1-苯基吲哚衍生物，这些衍生物是有效的止泻剂。 在世界上，腹泻是发病和死亡的主要原因之一。在发展中国家，腹泻比任何其他原因导致的小孩的死亡率高。甚至在北美和欧洲，腹泻也是导致年轻人和老年人衰弱和死亡的主要原因。严重的腹泻最通常是由小肠感染引起的;但是，微生物本身不但害肠粘膜，而产生一种肠毒素，肠毒素刺激主动电介质的分泌，结果导致液体流失。
虽然口服水合疗法治疗腹泻脱水非常简单，但是降低液体流失速率的药物在控制腹泻脱水方面也有重要的作用，最近鉴别出一种很有前途的用于治疗腹泻脱水的药物是氯普马嗪。但是所用氯普马嗪的剂量明显的影响中枢神经系统，特别是严重的镇静。本发明提供了一些用于治疗腹泻的化合物，这些化合物明显地减少了镇静的作用。
本发明提供了分子式为（1）的吲哚及其可供药用的盐，
其中R是H，Cl，Br，-CH（OH）-Ph或-CH（OH）-环己基;每一个Ph分别是任意的取代苯基;
n是整数2-7;
或者R1和R2分别是H或C1-C4烷基，或者R1和R2与它们相接的氮原子一起代表下面式子中的一个基：
式中R3是H或C1-C4烷基。
每一个Ph最好或是未取代的苯基，或者有1-3个，最好是1或2个取代基的取代苯基，每一个取代基可以是C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，F，Cl，Br，l和CF3。
本发明进一步提供一种分子式（1）的化合物，或其可供药用的酸加成盐，其可用做医药，特别是治疗人体腹泻的医药。
本发明还进一步提供一种治疗人体腹泻的方法，该方法是给腹泻病人引入有效量的分子式（1）的化合物或其医药上可采用的酸加成盐。
R较好是H，cl，或Br，更好是H。
一方面，“n”较好是2，3，4或5，更好是2或3。
另一方面，“n”是6或7，最好是6。
R1和R2分别是H或C1-C4烷基较好，更好是H或CH2。最好R1和R2分别是CH3。
“Ph”是未取代的苯基较好。
在较好的单个化合物中，R是H，R1和R2是CH3，n是6和Ph是未取代的苯基。
分子式（1）的其中R是H的化合物可由分子式为（Ⅱ）的碱金属盐与分子式为（Ⅲ）的化合物或其酸加成盐反应来制备，
q·（CH2）n·NR1R2…（Ⅲ）
（Ⅱ）式中Ph的定义同前，M是碱金属或碱土金属阳离子。（TIL）式中n，R1和R2的定义同前，Q是一个离去基调，即Cl，Br，甲苯磺酰基氧基等。
q较好是Cl。M较好是碱金属，最好是Na或K。
分子式（Ⅱ）的化合物最好就是就地由分子式为（Ⅳ）的化合物或其酸加成盐与碱金属或碱土金属氢氧化物，如氢氧化钠或氢氧化钾反应生成。
某些分子式为（TIL）的化合物，其游离碱的形式是不稳定的，因此，在这样的情况下，它们应该以酸加成盐的形式（例如氢氯化物）使用。实际上，这样的化合物作为氢氯化物常常是商业上可以买得到的东西。
因此，典型的反应包括化合物（Ⅳ）（以任意的酸加成盐的形式如氯碘化物）与氢氧化钠水溶液的反应，反应物加热到回流温度较好。如果所用的化合物（Ⅳ）是酸加成盐的形式，氢氧化钠应该过量。短时期的搅拌之后，把化合物（Ⅲ）加到该悬浮液中，如果需要的话，以酸加成盐的形式。反应一般是放热的。然后可用常规方法把产物离析出来并提纯。在某些情况下，产物可以直接以酸加成盐的形式离析出来。
所用原料（Ⅳ）通常可以由如下的方式得到：
（通常为氯碘化物盐的形式）
如果需要的话，可由合适的有机溶剂例如无水甲醇中的游离碱的溶液与合适的有机溶剂例如无水甲醇中的所需酸的溶液反应，然后或蒸发溶剂或回收沉淀的盐，从游离碱形式制得酸加成盐。
代替上面的方法，化合物（Ⅱ）可按下面的反应，制备式（1）的最终产物：
式中R1，R′，q和n的定义同式（1）;在此替换方法中，q最好是Br。
此外，最好由化合物（W）与氢氧化钠水溶液在直到回流温度即90℃反应，就地产生化合物（Ⅱ）。然后加入在合适的有机溶液如乙醇中的化合物（ⅢA），把反应混合物加热到回流温度维持几小时。而后从反应混合物中回收制中间产物（Ⅴ），并与合定的有机溶剂（如四氢呋喃）中的化合物R1R2NH反应，一般地在低温下，典型地为0-10℃反应。然后可离析出产物（Ⅰ），并用一般方法提纯。
另外，化合物（Ⅳ）可以酸可成盐的形式反应，在这种情况下，跟前面一样，应该用过量的氢氧化钠。
其中R是-CH（OH）-Ph或-CH（OH）-环己基的化合物可由相应的其中R是H的化合物（或它们的酸加成盐）来制备，首先是与强碱如正-丁基锂反应，然后分别与合适的苯甲醛或环己烷甲醛反应。典型的与正-丁基锂的反应是在低温，如-40℃，在有机溶剂如四氢呋喃中进行。然后把反应混合物保持在低温，如-25℃，几个小时，然后冷却到大约-70℃，再逐滴加入含有醛的四氢呋喃。然后把反应混合物慢慢地暖到室温并蒸发。从残余物可回收所需产物并用常规方法提纯。
式中R是cl或Br的化合物可由相应的R是H的化合物按下面的方式进行两步反应而制备：
该反应按常规方法进行（见实施例4）。
可制得本发明的化合物的医药上可药用的加成盐的酸是那些酸，它们可以形成含有可药用的阴离子的无毒加成盐，例如：氢氯化物、氢溴化合物、氢碘化物、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、葡萄酸盐、蔗糖盐和对-甲苯磺酸盐。
本发明的化合物对治疗人和动物的腹泻是有效的，特别是治疗由细菌引起的严重的腹泻，例如有关人体的大肠杆菌感染和猪肠炎引起的腹泻。这些化合物治疗轻度的腹泻，例如传染腹泻也是有效的。
按照Giannella在“传染和免疫”（Infeofionand Immnnify）1976，14，95-99中介绍的方法进行试验，来评价这些化合物的活性，这些化合物能抑制所试验的哺乳的老鼠服以肠毒素所引起的肠分泌。按照Staples et·al，J.Biol.Chenu，1980，255，4716介绍的方法，用一组老鼠试验，给老鼠服以用大肠杆菌产生的热稳定的毒药。这就引起了肠流体的分泌，并导致肠子重量的增加（相对于老鼠尸体的重量）。再用另一组老鼠做试验，给老鼠服以毒药，接着服以所要研究的不同剂量的本发明的化合物。2 1/2 小时后，在23℃把老鼠杀掉，并称量肠子的重量，算出占老鼠尸体重量的比率，然后计算不同剂量下的抑制百分数。也可按照Kusama和Craig在Znfection and Immnunity，1970，1，80介绍的方法用热不稳定的肠毒素进行试验，例如用Vibrio霍乱产生的肠毒素。
对于人体，分子式（1）的止泻化合物可以单独做药;但是，一般地是与医药上选用的载体一起配药，在选择载体时要考虑到所要求的给药方式和一般的医药方面的经验有关。例如，可以把它们做成口服药，其形状可以是含有像淀粉那样的赋形剂式乳糖的片状，或单独或与赋形剂混合做成胶囊（即小卵），或做成含有调味品或着色剂的剂或悬浮液。可以把它们非肠道注射，例如，静脉注射、肌肉注射或皮下注射。对于非肠道的配药，最好把它做成无菌水溶液的形式，溶液中可含有其他物质，例如含足量的盐或葡萄糖使溶液等渗。
对病人的口服用药，每天服用的止泻的分子式（1）的化合物的量应是1-40mg/Kg，较好是5-10mg/Kg（分服）。因此，对于单独给药，可预期使药片或胶囊含有5-25mg的活性化合物，或者二倍或更多适当倍数的化合物。在任何情况下，内科医生将决定实际的用药量，对每个病人来说，这种用量最合适，并且药量随着病人的年龄、体重和病情而变化。上述的剂量是典型的平均的情况，当然可有个别的例外，应受较多或较少的剂量范围，但是，这都在本发明的范围之内。
分子式（1）的化合物的制备由下面的实施例说明。所有的温度都是以℃表示。
实例1
（A）2-（1-苯基吲哚-3-基）-2-硫代异脲碘化氢
在20°，于迅速搅拌下，将N-苯基吲哚（28.95g，0.15M）和硫脲（11.4g，0.15M）溶解在甲醇（140ml）和乙醇（100ml）的混合溶液中。在10多分钟内，将碘化钾（52.5g，0.3M）和碘（38.1g;0.15M）在60ml水中的溶液分成四分加入到该溶液中。然后该溶液在20°下搅拌17小时。过滤出所生成的深黄色粗制产品沉淀物，用异丙醇（3×200ml），水（3×200ml），异丙醇（3×200ml）和乙醚（2×200ml）连续洗涤，然后在60°下干燥，得到标题化合物，重46.2g，（收率78.0%）。分析样品是从1∶1的甲醇和乙醇混合物中结晶而制得。这样就生成了无色的菱形的标题化合物结晶体，溶点的264-6°分析%
计算值（对（C15H18NSS·HI）：C，45.5;H，3.5;N，10.6
测定值：C，45.1;H，3.4;N，10.1
核磁共振和红外光谱分析结果与上面所述的结构是一致的
（B）3-（3-〔N，N-二甲基氨基〕代丙基）-（-苯基吲哚氯化氢
含有从（A）步骤得到的碘化氢盐（27.0g;0.07M）的2N无水氢氧化钠（300，0ml）悬浮液在氮气氛下搅拌，并且加热回流。10分钟后，该混合物冷却到90°，然后将固体3-〔二甲基氨基〕-氯丙基氯化氢（21.6g;0.14M）分成若干小份加入混合物。发生剧烈的放热反应，并且固体被溶解。该溶液冷却后，在20°下再搅拌17小时。生成的两相混合物用二氯甲烷（3×100ml）萃取，然后把三次的有机萃取液混合起来，并用水（2×50ml）洗涤，干燥（硫酸镁）并蒸发得到粘性的浅绿色油。将该化合物溶解在3.5N甲醇的氯化氢溶液（50ml）中。经过蒸发，残余物用乙腈（1200ml）结晶，得到无色的小叶状的标题化合物，重量11.3g，溶点203-7°（收率46.0%）
分析%
计算值（对C18H22N2S·Hcl）：C，65.8;H，6.7;N，8.1
实测值：C，65.6;H，6.8;N，8.0
实例2和3
下列化合物用类似实例1（B）的方法从相同的氯化氢盐（分别为C1（CH2）2NH2·Hcl和cl（CH2）2N（CH2）2·Hcl：）制得的，
实例2的产物是从异丙醇中结晶出来的（收率94%）。实例3的产物是从异丙醇/无水乙酸乙酯中结晶出来的（收率36.2%）
实例4
（A）3-（3-〔N，N-二甲基氨基〕丙基亚硫酰基）-1-苯基吲哚，游离碱和顺丁烯二酸
在20°下，含有间-氯过苯甲酸（3.1g，0.018M）的无水二氯甲烷（50ml）逐滴加入到搅拌过的含有3-（3-〔N，N-二甲基氨基〕硫代丙基）-1-苯基吲哚氯化氢（5.20g;0.015M/的无水二氯甲烷（125ml）和无水甲醇（3ml）的混合溶液中。17小时之后，该溶液用5%无水碳酸钠（250ml）洗涤，再进行干燥（硫酸镁）和蒸发。在低度超压下（0.2Kg·cm2，残余油在200·g，Merck“Kieselgel 60”（商标）（230-400目）硅填充柱（直径75mm）上用色谱分离法进行提纯，用乙酸乙酯/二乙基胺首先以98∶2V/V（1升）的比例，然后依次用95∶5V/V（1升）和90∶10V/V的比例洗提，直到洗提出产品为止。将含有产品的几个部分混合起来并蒸发到生成游离碱形成的标题化合物，重3.5g（收率71.5%）。将含有顺丁烯二酸（96mg，0.00082M）的无水甲醇（10ml）溶液加入到含有上述游离碱（270mg，0.00082M）的无水甲醇（10ml）溶液中，然后蒸发该溶剂。残余物从无水乙酸乙酯中结晶出来，得到标题化合物-顺丁烯二酸盐，重248mg，溶点为116.9°（收率73.8%）。
分析％
计算值（对）2C，64.4;H，5.9;N，63
实测值
核磁共振，红外光谱分析结果和质谱数据与上面所述的结构是一致的，（B）2－氯－3－（3－［N，N－二甲基氨基］硫代丙基）－1－苯基吲哚，游离碱和氯化氢。
4.4N的氯化氢甲醇溶液氢甲醇溶液（8ml）加入到含有3－（3－［N，N－二甲基氯基］丙基亚硫酰基）－1－苯基吲哚（3.5g,0.0107M)游离碱的无水甲醇（40ml）中，然后蒸发该溶剂，再将另外的4.4N氯化氢甲醇溶液（8ml)加入到残余物中，再蒸发该溶剂。残余物溶解在二氯甲烷（400ml）中，用5％碳酸钠水溶液（400ml）洗涤，进行干燥（硫酸镁）和蒸发。在低度超压下（0.2kgcm2),残余油在60g，Meuk“Kieselgel 60”（商标）（230－400目）硅填充柱（直径50mm）上用色谱分离法进行提纯，用乙酸乙酯／异丙醇／比重为0.88的NH4OH首先以98:2:15V／V／V(400ml)的比例，最后用94:6:4.5的比例洗提，直到洗提出产物为止。将含有产物的几个部分进行混合并且蒸发到生成游离碱形式的标题化合物，重2.14g（收率57.8%）。将4.4N氯化氢甲醇溶液（3ml）加入到含有上述游离碱（200mg;0.0058M）的无水甲醇（10ml）溶液中，然后蒸发该溶剂。残余物从无水乙酸乙酯中结晶出，得到氯化氢形成的标题化合物，重171mg，溶点为171-6°（收率为77.3%）。
分析%
计算值（对C10H12clN2S·Hcl）：C，59.8;H，5.8;N，7.3
实测值：C，60.0;H 5.9;N，7.6
核磁共振，红外光谱分析结果和质谱数据与上面所述的结构是一致的。
实例5
1-苯基-3-〔6-（N，N-二甲基氨基）-n-硫代己基〕吲哚柠檬酸
在氮气氛和90°下，将1-苯基吲哚-3-异硫脲碘化物（5g;12.65毫摩尔）在2N氢氧化钠水液中搅拌加热25分钟。在冷却到室温时，1，6-二溴己烷（12.2g，0.05摩尔）加入到无水乙醇（50ml）中，该反应物在回流下剧烈搅拌5小时。含水层从所得的两相混合物中分离出来，用乙醚（2×50ml）萃取。混合有机层和萃取液并用水（100ml）洗涤，进行干燥（硫酸镁）和蒸发，过量的1，6-二溴己烷用蒸馏法（115°/10mmHg）除去，残余焦油溶解在无水四氢呋喃（30ml）中。在0°下向搅拌过的溶液加入无水二甲基胺（5ml，0.075摩尔），反应物在5°±5°下搅拌1小时，然后在室温下搅拌15小时。过滤该溶液，蒸发滤液，残余物分布在二氯甲烷（30ml）和水（30ml）中间。分离出含水层，再用二氯甲烷（2×30ml，进一步萃取，混合有机层和萃取液并用盐水洗涤，进行干燥（硫酸镁）和蒸发。在中压（0.14KgCm-2）下，残余油在30g，Merck“Kiesecgel 60”（230-400目）（商标）硅填充柱（直径40mm）上用色谱分离法提纯，用三氯甲烷/甲醇/0.88氨（先以98∶2∶0.2V/V（200ml）的比例，然后以90∶10∶1（200ml）的比例）洗提。蒸发含有作为主要组份的（已被薄层色谱分离分析所证明）产品的洗提部分，得到油（2g）。1.05g该油溶解在钠干燥过的乙醚（5ml）中，加入含有柠檬酸水合物（0.625g，3.25毫摩尔）的甲醇（2ml）溶液。生成的固体用钠干燥过的乙醚（10ml）研制，过滤，固体产物从丙酮/乙醚中重结晶出来，在70°下真空干燥15小时，得到标题化合物，重1.33g，溶点86-88°（收率35%）
分析%
实测值 C，61.8;H，6.8;N，5.1
计算值（对C22H23N2S·C6H3O7）：C，61.7;H，6.7;N，5.1
核磁共振和红外光谱分析结果和光谱数据与上面所述的结构是一致的。
实例6
1-苯基-2-（1-苯基-羟甲基）-3-（3-N，N-二甲基氨基-硫代丙基）吲哚草酸盐
在-40°和氮气压下，含有正-丁基锂的己烷（1.25ml1.6M的溶液，20毫摩尔）溶液逐滴加入到搅拌过的含有1-苯基-3-（3-N，N-二甲基氨基-硫代丙基）吲哚（1.04g;3毫摩尔）氯化氢的无水四氢呋喃（40ml）悬浮液中。得到的溶液保持在-25°下3小时，冷却到-70°然后逐滴加入含有苯甲醛（4.3g，40毫摩尔）的无水四氢呋喃（10ml）溶液中。该溶液在17小时时间范围内升温到+20°，然后蒸发。残余物溶解在0.5N盐酸（200ml）和二氯甲烷（200ml）混合物中，该混合物通过加入固体碳酸钠碱化到PH为10。分离出水层后的剩余物用二氯甲烷（2×100ml）萃取，混合有机层和有机萃取液并进行干燥（硫酸镁）和蒸发。残余油在60g.Merck“Kieselgel60”（230-400目）硅填充柱（直径50mm）上用中压（0.2KgCm-2）色谱分离法提纯，用乙酸乙酯/2-丙醇/浓氨水先以98∶2∶0.5（500ml）的比例，然后以97∶3∶2（500ml）和96∶4∶2.5（500ml）的比例洗提。对适宜的组份进行混合和蒸发，残余油（743mg;1.77毫摩尔）溶解在甲醇（10ml）中，加入含有无水草酸（160mg，1.77毫摩尔）的甲醇溶液，蒸发该溶液，残余物就从乙酸乙酯/环己烷中结晶出来，得到标题化合物，重783mg;溶点为160-4°（收率51.6%）。
分析%
实测值 C，66.1;H，6.0，N，5.4
计算值（对C26H23H2OS.C2H2O4）：C，66.4;H，6.0;N，5.5
核磁共振，红外光谱分析结果和质谱数据与上面所述的结构是一致的
实例7
1-苯基-2-（1-环己基-羟甲基）-3-（3-N，N-二甲基氨基-硫代丙基）吲哚草酸盐
在-40°和氮气压下，含有正-丁基锂的己烷（7.5ml 1.6M溶液，12毫摩尔）溶液逐滴加入到搅拌过的含有1-苯基-2-（3-N，N-二甲基氨基-硫代丙基）吲哚（693mg，2毫摩尔）的无水四氢呋喃（20ml）中。得到的溶液保持在-25°下3小时，再冷却到-70°，然后逐滴加入含有环己烷羧基乙醛（2.8g，25毫摩尔）的无水四氢呋喃（5ml）。该溶液在17小时时间范围内升温到+20°以上，然后蒸发。所得残余物溶解在0.5N盐酸（50ml）和二氯甲烷（50ml）混合溶液中，该混合溶液通过加入固体碳酸钠碱化到PH为10。分离出水层后的剩余物用二氯甲烷（2×50ml）萃取，混合有机层和萃取液并进行干燥（硫酸镁）和蒸发。残余油在50g，Merck“Kieselgel 60”（230-400目）硅填充柱（直径50mm）上用中压色谱分离法（0.2KgCm-2）提纯，用乙酸乙酯/2-丙醇/浓氨水，先以78∶2∶0.5（500ml）的比例洗提，然后以97∶3∶1（500ml）和96∶4∶1.5（500ml）的比例洗提。对适宜的组份进行混合和蒸发，剩余油（480mg;1.14毫摩尔）溶解在甲醇（10ml）中，然后加入含有无水草酸（102mg，1.14毫摩尔）的甲醇（2摩尔）溶液，蒸发该溶液，残余物从乙酸乙酯中结晶出来，得到标题化合物，重，458mg，溶点为138-143°（收率44.7%）
分析%
实测值 C，65.5;H，7.4;N，5.4
计算值（对C26H34N2OS.C2H2O4）：C，65.6;H，7.1;N，5.5
核磁共振，红外光谱分析结果和质谱数据与上面所述的结构是一致的。