作为大麻素受体配体的桥接二环吲唑.pdf

本发明涉及新的大麻素受体调节剂、特别是大麻素1(CB1)或大麻素2(CB2)受体调节剂，及其治疗通过大麻素受体调节的疾病、病症和/或障碍(诸如疼痛、神经变性障碍、饮食障碍、体重减低或控制和肥胖症)的用途。

1.  式(I)的化合物，

或其药物可接受的盐、其药物可接受的溶剂合物、其区域异构体、其立体异构体、其前药或其N-氧化物，
其中，
环P为具有0-2个双键的桥接二环系统，其任选地被至多10个R¹基团取代；
R¹每次出现时独立地为氢、硝基、氰基、卤素、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、NR³R⁴、C(＝B)R⁴、C(O)OR⁴、C(O)NR³R⁴、S(O)_mR⁴、S(O)_mNR³R⁴、OR⁴、SR⁴或保护基；
或者，两个R¹基团与它们所连接的原子一起形成芳基或杂芳基；
R³和R⁴每次出现时独立地为氢、硝基、卤基、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、NR^aR^b、C(＝B)R^b、C(O)OR^b、C(O)NR^aR^b、S(O)_mR^b、S(O)_mNR^aR^b、OR^b，或SR^b，或当与一共同原子结合时R^a和R^b结合形成含有一或多个选自N、O、S、C(O)或SO₂的杂原子的3-7元的环状环，其中，3-7元的环状环任选地被一个或多个R^c基团取代；
R^a和R^b每次出现时独立地为氢、烷基、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基，或杂环基烷基；
R^c每次出现时独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基，或杂环基烷基；
R²为
iii)选自烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基，或杂环基烷基的任选单、二、或三取代的基团，其中，所述的任选的取代基独立地选自-C(O)H、烷基、芳基和环烷基，其为未取代的或被一个或多个羟基、卤素、硝基、烷基、烷氧基、COOR”(其中R”为氢或烷基)、或CONR^3aR^4a取代；或
iv)C(O)NHNHR^3a、C(O)NHNHC(O)R^4a、C(＝S)NH₂、C(＝NR^3a)R^4a、(CH₂)_pNR^3aR^4a、CH＝CR^3aR^4a、CF₂R^4a、CHFR^4a、(CH₂)_pOR^3a、C(＝B)R^3a、C(O)OR^3a、NR^3aaCONR^3aR^4a、S(O)_mR^3a、S(O)_mNR^3aR^4a、NR^3aCOR^4a、NR^3aCSR^4a、NR^3aSO₂R^4a、C(＝NR^3aa)NR^3aR^4a、C(＝NOR^3a)R^4a、C(＝NNR^3a)R^4a、(CH₂)_p-CONHR^3a、C≡C-R^3a、C(O)NH(CH₂)_pC(O)R^3a、(CH₂)_p-CONR^3aR^4a，或C(OR^3a)R^4a，
条件为R²不是其中B为O、S或NR^h，且R^f、R^g和R^h独立地为任何原子或基团；
R^3a、R^3aa和R^4a每次出现时独立地为i)氢、硝基，或卤素，或ii)选自烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、NR^aR^b、C(＝B)R^b、C(O)OR^b、C(O)NR^aR^b、S(O)_mR^b、S(O)_mNR^aR^b、OR^b，或SR^b的任选被取代的基团，或当与一共同原子结合时R^3a和R^4a结合形成含有一个或多个选自N、O、S、C(O)或SO₂的杂原子或基团的3-7元环状的环，其中，3-7元环状的环任选被一个或多个R^c基团取代；
R⁵为氢、烷基、芳基、杂芳基，或杂环基，且R⁵为任选地被选自硝基、氰基、酰基、卤素、烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、NR³R⁴、C(＝B)R⁴、C(O)OR⁴、C(O)NR³R⁴、S(O)_mR⁴、S(O)_mNR³R⁴、OR⁴、SR⁴或保护基的取代基单、二或三取代；
m和p每次出现时独立地为0、1或2；且
B每次出现时为O、S或NR^b。

2.  权利要求1的化合物，其中所述的化合物选自
化合    化合物名称
物编
号

1.  5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6.]癸-2(6)，3-二烯-3-基-苯基甲酮；

2.  1-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基]-1-己酮；

3.  5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6.]癸-2(6)，3-二烯-3-基-1-萘基甲酮；

4.  4-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2，5-二烯-3-基-苯基甲酮；

5.  1-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基]-3，3，-二甲基-1-丁醇；

6.  1-{5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6.]癸-2(6)，3-二烯-3-基]}-3，3，-二甲基-1-丁酮；

7.  N2-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基甲基]-2-甲烷基-2-丙胺；

8.  N2-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基甲基]-2-苯基-2-丙胺盐酸盐；

9.  N1-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基]-2，2-二甲基丙酰胺；

10.  3-(2，4-二氟苯基)-5-磺酰胺-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯；

11.  N5，N5-二苄基-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-胺；

12.  (1S，8S)-N1-[5-(2，4-二氟苯基)-9，9-二甲基-4，5-二氮杂三环(6，1，1，0^2，6)-癸-2(6)，3-二烯-3-基]-2，2-二甲基丙酰胺；

13.  5-苄基氧基甲基-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6.]癸-2(6)，4二烯；

14.  叔丁基-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酸酯；

15.  3-(2，4-二氟苯基)-5-(1-氟-3，3-二甲基丁基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯；

20.  2-(叔丁基)-5-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3基]-1，3，4-噁二唑；

21.  2-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3基]-5-戊基-1，3，4-噁二唑；

22.  2-(1-金刚烷基)-5-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3基]-1，3，4-噁二唑；

23.  2-(环己基)-5-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3基]-1，3，4-噁二唑；

24.  2-(叔丁基)-5-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3基]-1，3，4-噻二唑；

25.  5-[5-(叔丁基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯；

26.  5-(叔丁基)-3-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3基]-1，2，4-噁二唑；

27.  5-(叔丁基)-3-[(1S，7R)-5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3基]-1，2，4-噁二唑；

28.  5-(叔丁基)-3-[(1R，7S)-5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3基]-1，2，4-噁二唑；

29.  3-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3基]-5-苯基-1，2，4-噁二唑；

30.  3-(2，4-二氟苯基)-5[(E)-3，3-二甲基-1-丁烯基]-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯；

31.  3-(2，4-二氟苯基)-5-(3，3-二甲基丁基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯；

32.  3-(2，4-二氟苯基)-5-(3，3-二甲基-1-丁炔基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯；

33.  (1S，7R)-3-(2，4-二氟苯基)-5-(3，3-二甲基-1-丁炔基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯；

34.  (1R，7S)-3-(2，4-二氟苯基)-5-(3，3-二甲基-1-丁炔基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯；

35.  1-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基]-2-苯基乙炔；

54.  5-(叔丁基)-2-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3基]-1，3-噁唑；

55.  5-(叔丁基)-2-[(1S，7R)-5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3基]-1，3-噁唑；

56.  5-(叔丁基)-2-[(1R，7S)-5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3基]-1，3-噁唑；

57.  2-{2-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基]-1，3-噁唑-5-基}-2-甲基丙酸乙酯；

58.  2-{2-[(1S，7R)-5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基]-1，3-噁唑-5-基}-2-甲基丙酸乙酯；

59.  2-{2-[(1R，7S)-5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基]-1，3-噁唑-5-基}-2-甲基丙酸乙酯；

60.  2-{2-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基]-1，3-噁唑-5-基}-2-甲基丙酸；

61.  2-{2-[(1R，7S)-5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基]-1，3-噁唑-5-基}-2-甲基丙酸；

62.  2-{2-[(1S，7R)-5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基]-1，3-噁唑-5-基}-2-甲基丙酸；

63.  2-{2-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3基]-1，3-噁唑-5-基}-2-甲基-1-丙醇；

64.  (1S，7R)-2-{2-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3基]-1，3-噁唑-5-基}-2-甲基-1-丙醇；

65.  (1R，7S)-2-{2-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3基]-1，3-噁唑-5-基}-2-甲基-1-丙醇；

66.  2-{2-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基]-1，3-噁唑-5-基}-2-甲基丙酰胺；

67.  5-(叔丁基)-2-[5-(4-氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3基]-1，3-噁唑；

68.  5-(叔丁基)-2-[-5-(4-氯苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3基]-1，3-噁唑；

69.  5-(叔丁基)-2-[5-(4-氯-2-氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3基]-1，3-噁唑；

70.  5-(叔丁基)-2-[(1R，7S)-或(1S，7R)-5-(4-氯-2-氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3基]-1，3-噁唑；

71.  5-(叔丁基)-2-[(1S，7R)-或(1R，7S)-5-(4-氯-2-氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3基]-1，3-噁唑；

72.  5-(叔丁基)-2-[5-(2，4，6-三氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3基]-1，3-噁唑；

73.  5-(叔丁基)-2-[5-(4-甲氧基苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3基]-1，3-噁唑；

74.  5-(叔丁基)-2-[5-(4-溴苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3基]-1，3-噁唑；

75.  5-(叔丁基)-2-[5-(4-硝基苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3基]-1，3-噁唑；

76.  5-(叔丁基)-2-[5-(2，4-二氟苯基)-7，10，10-三甲基-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3基]-1，3-噁唑；

77.  5-(叔丁基)-2-[12-(2，4-二氟苯基)-11，12-二氮杂四环[6.5.2.0^2，7.0^9，13]十五碳-2(7)，3，5，9(13)，10-戊烯-10-基]-1，3-噁唑；

78.  5-(叔丁基)-2-[5-(4-氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.1^3，11.0^4，8]十四碳-4(8)，6-二烯-3-基]-1，3-噁唑；

79.  2-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3基]-4-苯基-1，3-噻唑；

80.  4-(叔丁基)-2-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3基]-1，3-噻唑；

81.  5-(叔丁基)-2-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3基]-1，3-噻唑；

82.  5-(叔丁基)-2-[(1S，7R)-5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3基]-1，3-噻唑；

83.  5-(叔丁基)-2-[(1R，7S)-5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3基]-1，3-噻唑；

84.  5-[5-(叔丁基)-1H-2-咪唑基]-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯；

85.  5-[4-(叔丁基)-1-甲基-1H-2-咪唑基]-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯或5-[5-(叔丁基)-1-甲基-1H-2-咪唑基]-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯；

86.  E或Z-1-{5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6.]癸-2(6)，3-二烯-3-基}}-3，3，-二甲基-1-丁酮-O-甲基-肟；

87.  5-[4-(叔丁基)苯基]-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯；

88.  3-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基]苯甲醛；

89.  3-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基]苯基甲醇；

90.  N1-(叔丁基)-3-[4-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基]丙酰胺或N1-(叔丁基)-3-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基]丙酰胺；

91.  N1-(叔丁基)-3-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基]丙酰胺或N1-(叔丁基)-3-[4-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基]丙酰胺；

146.  2-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基]-4，4-二甲基-4，5-二氢-1，3-噁唑；
及其药物可接受的盐、其药物可接受的溶剂合物、其区域异构体、其立体异构体、其前药，及其N-氧化物。

3.  式(Ia)的化合物，

或其药物可接受的盐、其药物可接受的溶剂合物、其区域异构体、其立体异构体、其前药或其N-氧化物，
其中，
‘Het’为5元杂芳基或杂环基；
R^2x每次出现时独立地为任选取代的烷基、环烷基或芳基，其中，该任选的取代基选自羟基、卤素、硝基、烷基、烷氧基、COOR”(其中，R”为氢或烷基)和CONH₂；
环P和R⁵如对式(I)所定义；且
x为选自0-3的整数。

4.  式(Ib)的化合物，

或其药物可接受的盐、其药物可接受的溶剂合物、其区域异构体、其立体异构体、其前药或其N-氧化物，
其中，
环P¹为
R^2a选自
xv)选自烷基和芳基的任选取代的基团，其中，任选的取代基为羟基、CH₂OH、卤素、甲醛和烷基；
xvi)COR^3a1，其中，R^3a1选自任选取代的烷基或芳基，其中，任选的取代基选自羟基和卤素；
xvii)(CH₂)_q1-NR^3a2R^3a3，其中R^3a2和R^3a3独立地选自氢、取代或未取代的烷基，和取代或未取代的芳基烷基，且q1为0或1；
xviii)(CH₂)_q2-OR^3a4，其中R^3a4为芳基烷基，且q2为1或2；
xix)(CH₂)_q3-CONHR^3a5，其中R^3a5为烷基，且q3为1或2；
xx)NHCOR^3a6，其中R^3a6为烷基；
xxi)NHSO₂R^3a7，其中R^3a7为芳基；
xxii)(CH＝CH)-R^3a8，其中R^3a8为烷基；
xxiii)COOR^3a9，其中R^3a9为烷基；
xxiv)C≡C-R^3a10，其中R^3a10选自烷基和芳基；
xxv)任选取代的5元杂芳基或任选取代的5元杂环基，其中，任选的取代基选自烷基、芳基、环烷基(例如，桥接的环烷基)，其中的每一个任选被羟基、卤素、COOH，或CONH₂取代；
xxvi)C(＝NOR^3a11)R^3a12，其中，R^3a11和R^3a12独立地选自氢和任选取代的烷基；
xxvii)CF₂R^4a；和
xxviii)CHFR^4a；
R^5a每一次出现时选自硝基、卤素和烷氧基；且
r选自0-3的整数。

5.  式(IIa)的化合物，

式IIa
或其药物可接受的盐、其药物可接受的溶剂合物、其区域异构体、其立体异构体、其前药或其N-氧化物，
其中，
环P²为
R^5x和R^5y独立地为氢、卤素、硝基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、三氟甲基、C(O)O(C₁-C₃烷基)、N(H)C(O)O(C₁-C₃烷基)或NHC(O)CH₃；
R^5z为卤素；且
n为0、1或2。

6.  权利要求5的化合物，其中所述的化合物选自
化合物    化合物名称
编号

93.  N5-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺；

94.  (1R，7S)-N5-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺；

95.  (1S，7R)-N5-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺；

96.  N5-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-3-(4-氯苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺；

97.  (1R，7S)-或(1S，7R)-N5-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-3-(4-氯苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺；

98.  (1S，7R)-或(1R，7S)-N5-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-3-(4-氯苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺；

99.  N5-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-3-(4-溴苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺；

100.  N5-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-3-(4-氯-2-氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺；

101.  N5-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-3-(2，4，6-三氟苯基)-3，4二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺；

134.  N5-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.2.0^2，6]十一碳-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺；

135.  N5-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-3-(4-氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.2.0^2，6]十一碳-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺；

141.  N5-(2-羟基-1，1-二甲基)-3-(2，4-二氟苯基)-1，10，10-三甲基-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺；
及其药物可接受的盐、其药物可接受的溶剂合物、其区域异构体、其立体异构体、其前药及其N-氧化物。

7.  式(IIb)的化合物，

式IIb
或其药物可接受的盐、其药物可接受的溶剂合物、其区域异构体、其立体异构体、其前药或其N-氧化物，
其中，
环P²为
R^4x1独立地选自H及COOR”’，其中，R”’为H或烷基；
R^5x和R^5y独立地为氢、卤素、硝基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、三氟甲基、C(O)O(C₁-C₃烷基)、N(H)C(O)O(C₁-C₃烷基)或NHC(O)CH₃；
R^5z为卤素；且
n为0、1或2。

8.  权利要求7的化合物，其中所述的化合物选自
化合物    化合物名称
编号

36.  N5-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺；

37.  N5-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-3-(1R，7S)-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺；

38.  N5-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-3-(1S，7R)-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺；

39.  N5-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-3-(4-氯苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺；

40.  N5-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-3-(4-氯-2-氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺；

41.  N5-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-3-(2，4，6-三氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺；

42.  4-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基-甲酰胺基]-2，2-二甲基-3-氧代丁酸乙酯

43.  4-[(1S，7R)-5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基-甲酰胺基]-2，2-二甲基-3-氧代丁酸乙酯；

44.  4-[(1R，7S)5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基-甲酰胺基]-2，2-二甲基-3-氧代丁酸乙酯；

45.  N5-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-3-(4-氯-2-氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺；
46a(1S，7R)-或(1R，7S)-N5-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-3-(4-氯-2-氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺；
46b(1R，7S)或(1S，7R)-N5-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-3-(4-氯-2-氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺；

47.  N5-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-3-(4-甲氧基苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺；

48.  N5-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-3-(4-溴苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺；

49.  N5-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-3-(4-硝基苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺；

50.  N5-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-3-(4-氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺；

51.  N5-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-3-(2，4-二氟苯基)-1，10，10-三甲基-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺；

52.  N12-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-10-(2，4-二氟苯基)-10，11-二氮杂四环[6.5.2.1.0^2，7]十五碳-2，4，6，9(13)，11-戊烯-12-甲酰胺；

53.  N7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-5-(4-氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.1^3，11.0^4，8]十四碳-4(8)，6-二烯-7-甲酰胺；
及其药物可接受的盐、其药物可接受的溶剂合物、其区域异构体、其立体异构体、其前药及其N-氧化物。

9.  式(IIc)的化合物，

式IIc
或其药物可接受的盐、其药物可接受的溶剂合物、其区域异构体、其立体异构体、其前药或其N-氧化物
其中，
环P²为或
R^4x2为氢、OR”’或COOR”’，其中R”’为氢或烷基；
R^5x和R^5y独立地为氢、卤素、硝基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、三氟甲基、C(O)O(C₁-C₃烷基)、N(H)C(O)O(C₁-C₃烷基)或NHC(O)CH₃；
R^5z为卤素；且
n为0、1或2。

10.  权利要求9的化合物，其中所述的化合物选自
化合物    化合物名称
编号
92a.(2S)-2-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0.^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基甲酰胺基]-2-(4-氟苯基)乙酸甲酯；
92b.N5-[(1S)-2-羟基-1-(4-氟苯基)乙基3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0.^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺；

131.  N5-[(1S)-1-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙基]-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺；
及其药物可接受的盐、其药物可接受的溶剂合物、其区域异构体、其立体异构体、其前药及其N-氧化物。

11.  式(IId)的化合物，

式IId
或药物可接受的盐、其药物可接受的溶剂合物、其区域异构体、其立体异构体、其前药，或其N-氧化物
其中，
环P²为
独立地选自四氢喹啉及四氢异喹啉；
R^5x和R^5y独立地为氢、卤素、硝基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、三氟甲基、C(O)O(C₁-C₃烷基)、N(H)C(O)O(C₁-C₃烷基)或NHC(O)CH₃；
R^5z为卤素；且
n为0、1或2。

12.  权利要求11的化合物，其中所述的化合物选自
化合物    化合物名称
编号

127.  5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基甲酮；

128.  5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基1，2，3，4-四氢-1-喹啉基甲酮；
及其药物可接受的盐、其药物可接受的溶剂合物、其区域异构体、其立体异构体、其前药及其N-氧化物。

13.  式(IIe)的化合物，

式IIe
或其药物可接受的盐、其药物可接受的溶剂合物、其区域异构体、其立体异构体、其前药，或其N-氧化物，
其中，
环P²为
A^x独立地选自烷基和C(O)A^y，其中，A^y为烷基或环烷基；
R^5x和R^5y独立地为氢、卤素、硝基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、三氟甲基、C(O)O(C₁-C₃烷基)、N(H)C(O)O(C₁-C₃烷基)或NHC(O)CH₃；
R^5z为卤素；且
n为0、1或2。

14.  权利要求13的化合物，其中所述的化合物选自
化合物编    化合物名称
号

16.  N’-特戊酰基-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-碳酰肼；

17.  N’-1-己酰基-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-碳酰肼；

18.  N’-1-(金刚烷羰基)-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-碳酰肼；

19.  N’-(环己烷羰基)-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-碳酰肼；

130.  3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-羧基N’-叔丁基酰肼；
及其药物可接受的盐、其药物可接受的溶剂合物、其区域异构体、其立体异构体、其前药，及其N-氧化物。

15.  药物组合物，其包含一种或多种选自权利要求1-14中的任意项的化合物，并任选连同一种或多种药物可接受的赋形剂、载剂、稀释剂或其混合物。

16.  在需要其的患者中治疗以大麻素受体介导的疾病、障碍或综合征的方法，包括给所述的个体施用治疗有效量的一种或多种选自权利要求1-14中任意项的化合物。

17.  权利要求16的方法，其中所述的疾病、障碍或综合征选自食欲障碍、代谢障碍、分解代谢障碍、糖尿病、肥胖症、眼部疾病、与社交有关的障碍、心境障碍、癫痫发作、物质滥用、学习障碍、认知障碍、记忆障碍、器官收缩、肌肉痉挛、呼吸障碍、障碍及疾病、运动活性障碍、活动障碍、免疫障碍、炎症、细胞生长、疼痛，及与神经变性有关的综合征。

18.  在需要其的个体中治疗肥胖症和/或血脂障碍的方法，包括给所述的个体施用治疗有效量的一种或多种选自权利要求1-14中任意项的化合物。

19.  在需要其的个体中治疗疼痛的方法，包括给所述的个体施用治疗有效量的一种或多种选自权利要求1-14中任意项的化合物。

作为大麻素受体配体的桥接二环吲唑
本申请要求2006年11月3日提交的印度专利申请第1838/MUM/2006号的权益。
发明领域
本发明涉及新的大麻素受体调节剂、特别是大麻素1(CB1)或大麻素2(CB2)受体调节剂，及其治疗通过大麻素受体调节的疾病、病症和/或障碍(诸如疼痛、神经变性障碍、饮食障碍、体重减低或控制和肥胖症)的用途。
发明背景
内源性大麻素系统包含二种主要受体CB1和CB2和数种配体，所述的配体包括花生四烯酸乙醇酰胺和virodhamine，其证实在大麻素受体的最大活性(Jonathan A W & Louis J A，Obes Man.，5-19，2005)。于突触后产生的花生四烯酸乙醇酰胺是该系统涉及的主要脂肪酸。其获得进入额外细胞空间并活化位于突触前神经末梢的CB1大麻素受体。该活化作用造成经由抑制钙离子通道突触前抑制γ-胺基丁酸或谷氨酸，同时干扰囊泡释放并活化钾离子通道。
但是，花生四烯酸乙醇酰胺易快速酶水解。这表明其用作药物的严重缺点，尤其是易水解裂解的物质在胃肠道会发生变化。
CB1受体主要位于脑及其它神经元，而CB2受体主要位于免疫细胞。已知这些受体的刺激影响对脂肪组织的脂质和葡萄糖代谢的中枢及外周的作用，且最值得注意的是，帮助调节食物摄取、能量平衡及烟碱依赖性和调节恐惧及焦虑。
有证据提示CB1激动剂或拮抗剂分别增加或降低摄取美味食物的动机(Gallate J E和McGregor I S，Psychopharmacology，142，302-308，1999，和Gallate J E，Saharov T，Mallet P E和McGregor I S，1999，Eur.J.Pharmacol.，370，233-240，1999)。大麻素似乎通过对食欲过程的作用直接刺激饮食，使食物刺激更显著，且快速诱发饮食，即使在已饱足的动物中也是这样(Williams C M和Kirkham TC，Physiol.Behav.，76，241-250，2002)。
现今数据显示大麻素系经由刺激CB2受体而介导体外和体内的炎症抑制(Ehrhart J等人，J.Neuroinflammation，2，29，2005)。诸如一氧化氮、细胞因子和趋化因子的炎症调节剂在与小胶质细胞有关的神经元细胞损伤中起着重要的作用。活化的小胶质细胞与数种神经变性障碍(包括阿尔茨海默病、多发性硬化症、HIV及痴呆症)有关。
已知的CB调节剂包含萘-1基-(4-戊基氧基-萘-1-基)甲酮(被认为是SAB-378)、4-(2，4-二氯苯基胺基)-N-(四氢-吡喃-4基甲基)-2-三氟甲基-苯甲酰胺(GW-842166X)、N-(1-哌啶基)-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺(SR141716A)、3-(4-氯苯基-N′-(4-氯苯基)磺酰基-N-甲基-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲酰胺(SLV-319)和(R)-(+)-[2，3-二氢-5-甲基-3-[4-吗啉基甲基]-吡咯并-[1，2，3-去]-1，4-苯并噁嗪-6-基](1-萘基)甲酮(WIN 55212-2)。
这些调节剂已进入用于治疗疼痛、神经变性障碍、精神障碍、神经系统综合征、疾病或障碍、饮食障碍、阿尔茨海默病、酒精依赖、糖尿病、肥胖症和/或戒烟的临床试验的高级阶段。
美国专利第5,624,941、6,028,084和6,509,367号，PCT公布WO98/31227、WO 98/41519、WO 98/43636、WO 98/43635和WO 06/129178及欧洲公告EP 0 658 546号公开了某些具有对抗大麻素受体的活性的取代的吡唑类化合物。
目前对于酒精滥用的治疗还不能满足需要。与酗酒有关的健康危机包括受损的运动控制及作决定、癌症、肝脏疾病、出生缺陷、心脏疾病、药物/药物相互作用、胰腺炎及人际关系问题。研究表明，内源性大麻素的状况在控制乙醇的摄取中扮演重要角色。内源性CB1受体拮抗剂SR-141716A已显示出可以阻断大鼠及小鼠的自发性乙醇摄取(参见，Arnone，M.等人，“通过SR141716-中枢性大麻素(CB1)受体的拮抗剂-选择性抑制蔗糖和乙醇的摄取”(Selective Inhibition of Sucrose and Ethanol Intake bySR141716，an Antagonist of Central Cannabinoid(CB1)Receptors)，Psychopharmacol，132，104-106(1997))。综述性文章参见Hungund，B.L和B.S.Basavarajappa，“花生四烯酸乙醇酰胺及大麻素受体是否与乙醇耐受有关？有关证据的综述”(Are Anadamide and Cannabnoid Receptorsinvolved in Ethanol Tolerance？A Review of the Evidence)，″Alcohol &Alcoholism，35(2)126-133，2000。
目前对于酒精滥用或依赖的治疗通常存在依从性差或潜在的肝毒性的问题。仍然需要更为有效的治疗酒精滥用/依赖的方法。候选药物应具有良好的药物动力学性质，该性质使得对于所需的药效作用具有适宜的给药方案。
仍然需要对于由大麻素受体所调节(包括由CB1或CB2受体所调节)的疾病、病症和/或障碍(诸如疼痛、肥胖症)的更安全且更有效的治疗方法。
发明概述
本发明涉及桥接的二环化合物，其为大麻素调节剂。这些化合物特别地用作CB2激动剂。这些化合物适于治疗通过大麻素调节剂(诸如通过CB2激动剂)介导的疾病、病症或障碍(例如炎性障碍和疼痛)。
本发明涉及式(I)的化合物：

或其药物可接受的盐、其药物可接受的溶剂合物、其区域异构体、其立体异构体、其前药，或其N-氧化物，
其中，
环P为具有0-2个双键的桥接二环系统，其任选地被至多10个R¹基团取代；
R¹每次出现时独立地为氢、硝基、氰基、卤素、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、NR³R⁴、C(＝B)R⁴、C(O)OR⁴、C(O)NR³R⁴、S(O)_mR⁴、S(O)_mNR³R⁴、OR⁴、SR⁴或保护基；
或者，两个R¹基团与它们所连接的原子一起形成芳基或杂芳基；
R³和R⁴每次出现时独立地为氢、硝基、卤基、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、NR^aR^b、C(＝B)R^b、C(O)OR^b、C(O)NR^aR^b、S(O)_mR^b、S(O)_mNR^aR^b、OR^b，或SR^b，或当与一共同原子结合时R^a和R^b结合形成含有一或多个选自N、O、S、C(O)或SO₂的杂原子的3-7元的环状环，其中，3-7元的环状环任选地被一个或多个R^c基团取代；
R^a和R^b每次出现时独立地为氢、烷基、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基，或杂环基烷基；
R^c每次出现时独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基，或杂环基烷基；
R²为
i)选自烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基，或杂环基烷基的任选单、二、或三取代的基团，其中，所述的任选的取代基独立地选自-C(O)H、烷基、芳基和环烷基(例如，桥接的环烷基)，其为未取代的或被一个或多个羟基、卤素、硝基、烷基、烷氧基、COOR”(其中R”为氢或烷基)、或CONR^3aR^4a取代；或
ii)C(O)NHNHR^3a、C(O)NHNHC(O)R^4a、C(＝S)NH₂、C(＝NR^3a)R^4a、(CH₂)_pNR^3aR^4a、CH＝CR^3aR^4a、CF₂R^4a、CHFR^4a、(CH₂)_pOR^3a、C(＝B)R^3a、C(O)OR^3a、NR^3aaCONR^3aR^4a、S(O)_mR^3a、S(O)_mNR^3aR^4a、NR^3aCOR^4a、NR^3aCSR^4a、NR^3aSO₂R^4a、C(＝NR^3aa)NR^3aR^4a、C(＝NOR^3a)R^4a、C(＝NNR^3a)R^4a、(CH₂)_p-CONHR^3a、C≡C-R^3a、C(O)NH(CH₂)_pC(O)R^3a、(CH₂)_p-CONR^3aR^4a，或C(OR^3a)R^4a，
条件为R²不是其中B为O、S或NR^h，且R^f、R^g和R^h独立地为任何原子或基团；
R^3a、R^3aa和R^4a每次出现时独立地为i)氢、硝基，或卤素，或ii)选自烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、NR^aR^b、C(＝B)R^b、C(O)OR^b、C(O)NR^aR^b、S(O)_mR^b、S(O)_mNR^aR^b、OR^b，或SR^b的任选被取代的基团，或当与一共同原子结合时R^3a和R^4a结合形成含有一个或多个选自N、O、S、C(O)或SO₂的杂原子或基团的3-7元环状的环，其中，3-7元环状的环任选被一个或多个R^c基团取代；
R⁵为氢、烷基、芳基、杂芳基，或杂环基，且R⁵为任选地被选自硝基、氰基、酰基、卤素、烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、NR³R⁴、C(＝B)R⁴、C(O)OR⁴、C(O)NR³R⁴、S(O)_mR⁴、S(O)_mNR³R⁴、OR⁴、SR⁴或保护基的取代基单、二或三取代；
m和p每次出现时独立地为0、1或2；且
B每次出现时为O、S或NR^b。
优选地，式(I)化合物中的环P选自
在更加优选的实施方案中，环P为
根据一个实施方案，R⁵与环P相邻的式(I)中的氮环原子连接。
根据另一个实施方案，R⁵与远离环P的式(I)中的氮环原子连接。
优选地，式(I)化合物中的R⁵为任选取代的芳基。根据一个实施方案，R⁵与邻近环P的式(I)内的氮环原子连接，且R⁵为任选取代的芳基。根据另一个实施方案，R⁵与远离环P的式(I)内的氮环原子连接，且R⁵为任选取代的芳基。
根据一个或多个优选的实施方案，R⁵为单或二卤化的芳基，诸如，R⁵为单或二卤化的苯基。适宜的R⁵基团包括但不限于2，4-二氟苯基、2，4-二氯苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2-氟-4-氯苯基和4-溴苯基。优选的R⁵基团为2，4-二氟苯基。
根据一个优选的实施方案，式(I)化合物中的R²为COR^3a，其中，R^3a任选被选自烷基或芳基的基团取代。
根据另一个优选的实施方案，式(I)化合物中的R²为CH＝CR^3aR^4a或C≡C-R^3a。
根据另一个实施方案，本发明涉及式(Ia)的化合物

或其药物可接受的盐、其药物可接受的溶剂合物、其区域异构体、其立体异构体或其N-氧化物，
其中，
‘Het’为5元杂芳基或杂环基；
R^2x每次出现时独立地为任选取代的烷基、环烷基或芳基，其中，所述的任选的取代基选自羟基、卤素、硝基、烷基、烷氧基、COOR”(其中R”为氢或烷基)和CONH₂；
环P和R⁵如对式(I)所定义；且
x为选自0-3之整数。
对于式(I)所述的环P和R⁵的各种实施方案相等地应用至式(Ia)。
根据另一个实施方案，本发明涉及式(Ib)的化合物

或其药物可接受的盐、其药物可接受的溶剂合物、其区域异构体、其立体异构体、其前药，或其N-氧化物，
其中
环P¹为
R^2a选自
i)选自烷基和芳基的任选取代的基团，其中所述的任选的取代基为羟基、CH₂OH、卤素、甲醛和烷基；
ii)COR^3a1，其中R^3a1选自任选取代的烷基或芳基，其中所述的任选的取代基选自羟基和卤素；
iii)(CH₂)_q1-NR^3a2R^3a3，其中R^3a2和R^3a3独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基烷基，且q1为0或1；
iv)(CH₂)_q2-OR^3a4，其中R^3a4为芳基烷基，且q2为1或2；
v)(CH₂)_q3-CONHR^3a5，其中R^3a5为烷基，且q3为1或2；
vi)NHCOR^3a6，其中R^3a6为烷基；
vii)NHSO₂R^3a7，其中R^3a7为芳基；
viii)(CH＝CH)-R^3a8，其中R^3a8为烷基；
ix)COOR^3a9，其中R^3a9为烷基；
x)C≡C-R^3a10，其中R^3a10选自烷基和芳基；
xi)任选取代的5元杂芳基或任选取代的5元杂环基，其中，所述的任选的取代基选自烷基、芳基、环烷基(例如桥接的环烷基)，它们中的每一个任选地被羟基、卤素、COOH或CONH₂取代；
xii)C(＝NOR^3a11)R^3a12，其中R^3a11和R^3a12独立地选自氢和任选取代的烷基；
xiii)CF₂R^4a；和
xiv)CHFR^4a；
R^5a每一次出现时选自硝基、卤素和烷氧基；且
r为选自0-3的整数。
根据一个优选的实施方案，r为1或2，且R^5a之每一次出现时独立地为卤素(且优选氯或氟)。
根据另一个实施例，本发明涉及式(II)的化合物

式II
或其药物可接受的盐、其药物可接受的溶剂合物、其区域异构体、其立体异构体、其前药，或其N-氧化物，
其中，
环P²为
R^3x为氢或取代或未取代的烷基，且R^4x为取代或未取代的烷基或取代或未取代的环烷基，或R^3x及R^4x结合在一起形成取代或未取代的杂环基；
B为O或S；
R^5x及R^5y独立地为氢、卤素(F、Cl或Br)、硝基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、三氟甲基、C(O)O(C₁-C₃)烷基、N(H)C(O)O(C₁-C₃)烷基或NHC(O)CH₃；
R^5z为卤素(例如F、Cl或Br)；且
n为0、1或2。
根据另一个实施方案，本发明涉及式(IIa)的化合物

式IIa
或其药物可接受的盐、其药物可接受的溶剂合物、其区域异构体、其立体异构体、其前药，或其N-氧化物，
其中，
环P²为
R^5x和R^5y独立地为氢、卤素(例如F、Cl或Br)、硝基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、三氟甲基、C(O)O(C₁-C₃烷基)、N(H)C(O)O(C₁-C₃烷基)或NHC(O)CH₃；
R^5z为卤素(例如F、Cl，或Br)；且
n为0、1，或2。
优选地，R^5x和R^5y之一或二者为卤素(诸如溴、氯或氟)。根据优选的实施方案，R^5x和R^5y独立地为卤素。例如，在一个优选的实施方案，R^5x和R^5y皆为氟。在另一个实施方案，R^5x为氟，且R^5y为氯。在另一个实施方案中，R^5x为氢且R^5y为卤素(诸如溴、氯或氟)。
根据一个优选的实施方案，环P²为
优选地，n为0或1。根据一个优选的实施方案，n为0。
根据另一个实施方案，本发明涉及式(IIb)的化合物

式IIb
或其药物可接受的盐、其药物可接受的溶剂合物、其区域异构体、其立体异构体、其前药，或其N-氧化物，
其中，
环P²为
R^4x1独立地选自H及COOR”’，其中R”’为H或烷基；
R^5x和R^5y独立地为氢、卤素(例如F、Cl或Br)、硝基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、三氟甲基、C(O)O(C₁-C₃烷基)、N(H)C(O)O(C₁-C₃烷基)或NHC(O)CH₃；
R^5z为卤素(例如F、Cl，或Br)；且
n为0、1，或2。
优选地，R^5x和R^5y之一或二者为卤素(诸如溴、氯或氟)。根据优选的实施方案，R^5x和R^5y独立地为卤素。例如，在一个实施方案，R^5x和R^5y皆为氟。在另一个实施方案，R^5x为氟，且R^5y为氯。在另一个实施方案中，R^5x为氢，且R^5y为卤素(诸如溴、氯或氟)、硝基或C₁-C₄烷氧基。
根据一个优选的实施方案，环P²为
优选地，n为0或1。根据一个优选的实施方案，n为0。
根据另一个实施方案，本发明涉及式(IIc)的化合物

式IIc
或其药物可接受的盐、其药物可接受的溶剂合物、其区域异构体、其立体异构体、其前药，或其N-氧化物，
其中，
环P²为
R^4x2为氢、OR”’，或COOR”’，其中R”’为氢或烷基；
R^5x和R^5y独立地为氢、卤素(例如F、Cl或Br)、硝基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、三氟甲基、C(O)O(C₁-C₃烷基)、N(H)C(O)O(C₁-C₃烷基)或NHC(O)CH₃；
R^5z为卤素(例如F、Cl或Br)；且
n为0、1或2。
根据一实施方案，R^4x2选自羟基、甲氧基和CO₂CH₃。
优选地，R^5x及R^5y之一或二者为卤素(诸如溴、氯或氟)。根据优选的实施方案，R^5x和R^5y独立地为卤素。例如，在一个实施方案中，R^5x和R^5y皆为氟。
根据一个优选的实施方案，环P²为
优选地，n为0或1。根据一个优选的实施方案，n为0。
根据另一个实施方案，本发明涉及式(IId)的化合物

式IId
或其药物可接受的盐、其药物可接受的溶剂合物、其区域异构体、其立体异构体、其前药，或其N-氧化物，
其中，
环P²为
独立地选自四氢喹啉和四氢异喹啉；
R^5x和R^5y独立地为氢、卤素(例如F、Cl，或Br)、硝基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、三氟甲基、C(O)O(C₁-C₃烷基)、N(H)C(O)O(C₁-C₃烷基)或NHC(O)CH₃；
R^5z为卤素(例如F、Cl或Br)；且
n为0、1或2。
优选地，R^5x和R^5y之一或二者为卤素(诸如溴、氯或氟)。根据优选的实施方案，R^5x和R^5y独立地为卤素。例如，在一个实施方案中，R^5x和R^5y皆为氟。
根据一个优选的实施方案，环P²为
根据一个实施方案，为四氢嗪啉。根据另一个实施方案，为四氢异喹啉。
优选地，n为0或1。根据一个优选的实施方案，n为0。
根据另一个实施方案，本发明涉及式(IIe)的化合物

式IIe
或其药物可接受的盐、其药物可接受的溶剂合物、其区域异构体、其立体异构体、其前药，或其N-氧化物，
其中，
环P²为
A^x独立地选自烷基和C(O)A^y，其中A^y为烷基或环烷基；
R^5x和R^5y独立地为氢、卤素(例如F、Cl或Br)、硝基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、三氟甲基、C(O)O(C₁-C₃烷基)、N(H)C(O)O(C₁-C₃烷基)或NHC(O)CH₃；
R^5z为卤素(例如F、Cl或Br)；且
n为0、1，或2。
优选地，R^5x和R^5y之一或二者为卤素(诸如溴、氯或氟)。根据一个优选的实施方案，R^5x和R^5y独立地为卤素。例如，在一个实施方案中，R^5x和R^5y皆为氟。
根据一个优选的实施方案，环P²为
根据一个实施方案，A^x为C₁-C₆烷基(例如叔丁基)。根据另一个实施方案，A^x为C(O)(C₁-C₆烷基)(例如，C(O)C(CH₃)₃或正戊基)。根据另一个实施方案，A^x为C(O)A^y，其中A^y为环烷基。
优选地，n为0或1。根据一个优选的实施方案，n为0。
下述为代表性的化合物，其在本质上仅为示例性的，而非限制本发明的范围。
化合物           化合物名称
编号
1.5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6.]癸-2(6)，3-二烯-3-基-苯基甲酮；
2.1-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基]-1-己酮；
3.5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6.]癸-2(6)，3-二烯-3-基-1-萘基甲酮；
4.4-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2，5-二烯-3-基-苯基甲酮；
5.1-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基]-3，3，-二甲基-1-丁醇；
6.1-{5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6.]癸-2(6)，3-二烯-3-基]}-3，3，-二甲基-1-丁酮；
7.N2-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基甲基]-2-甲基-2-丙胺；
8.N2-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基甲基]-2-苯基-2-丙胺盐酸盐；
9.N1-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基]-2，2-二甲基丙酰胺；
10.3-(2，4-二氟苯基)-5-磺酰胺-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯；
11.N5，N5-二苄基-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-胺；
12.(1S，8S)-N1-[5-(2，4-二氟苯基)-9，9-二甲基-4，5-二氮杂三环(6，1，1，0^2，6)-癸-2(6)，3-二烯-3-基]-2，2-二甲基丙酰胺；
13.5-苄基氧基甲基-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6.]癸-2(6)，4二烯；
14.叔丁基-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酸酯；
15.3-(2，4-二氟苯基)-5-(1-氟-3，3-二甲基丁基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯；
16.N’-特戊酰基-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-碳酰肼；
17.N’-1-己酰基-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-碳酰肼；
18.N’-1-(金刚烷羰基)-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-碳酰肼；
19.N’-(环己烷羰基)-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-碳酰肼；
20.2-(叔丁基)-5-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3基]-1，3，4-噁二唑；
21.2-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3基]-5-戊基-1，3，4-噁二唑；
22.2-(1-金刚烷基)-5-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3基]-1，3，4-噁二唑；
23.2-(环己基)-5-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3基]-1，3，4-噁二唑；
24.2-(叔丁基)-5-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3基]-1，3，4-噻二唑；
25.5-[5-(叔丁基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯；
26.5-(叔丁基)-3-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3基]-1，2，4-噁二唑；
27.5-(叔丁基)-3-[(1S，7R)-5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3基]-1，2，4-噁二唑；
28.5-(叔丁基)-3-[(1R，7S)-5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3基]-1，2，4-噁二唑；
29.3-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3基]-5-苯基-1，2，4-噁二唑；
30.3-(2，4-二氟苯基)-5[(E)-3，3-二甲基-1-丁烯基}-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯；
31.3-(2，4-二氟苯基)-5-(3，3-二甲基丁基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯；
32.3-(2，4-二氟苯基)-5-(3，3-二甲基-1-丁炔基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯；
33.(1S，7R)-3-(2，4-二氟苯基)-5-(3，3-二甲基-1-丁炔基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯；
34.(1R，7S)-3-(2，4-二氟苯基)-5-(3，3-二甲基-1-丁炔基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯；
35.1-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基]-2-苯基乙炔；
36.N5-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺；
37.N5-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-3-(1R，7S)-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺；
38.N5-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-3-(1S，7R)-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺；
39.N5-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-3-(4-氯苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺；
40.N5-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-3-(4-氯-2-氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺；
41.N5-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-3-(2，4，6-三氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺；
42.4-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基-甲酰胺基]-2，2-二甲基-3-氧代丁酸乙酯；
43.4-[(1S，7R)-5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基-甲酰胺基]-2，2-二甲基-3-氧代丁酸乙酯；
44.4-[(1R，7S)5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基-甲酰胺基]-2，2-二甲基-3-氧代丁酸乙酯；
45.N5-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-3-(4-氯-2-氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺；
46a(1S，7R)-或(1R，7S)-N5-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-3-(4-氯-2-氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺；
46b(1R，7S)或(1S，7R)-N5-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-3-(4-氯-2-氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺；
47.N5-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-3-(4-甲氧基苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺；
48.N5-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-3-(4-溴苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺；
49.N5-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-3-(4-硝基苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺；
50.N5-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-3-(4-氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺；
51.N5-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-3-(2，4-二氟苯基)-1，10，10-三甲基-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺；
52.N12-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-10-(2，4-二氟苯基)-10，11-二氮杂四环[6.5.2.1.0^2，7]十五-2，4，6，9(13)，11-戊烯-12-甲酰胺；
53.N7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-5-(4-氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.1^3，11.0^4，8]十四-4(8)，6-二烯-7-甲酰胺；
54.5-(叔丁基)-2-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3基]-1，3-噁唑；
55.5-(叔丁基)-2-[(1S，7R)-5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3基]-1，3-噁唑；
56.5-(叔丁基)-2-[(1R，7S)-5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3基]-1，3-噁唑；
57.2-{2-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基]-1，3-噁唑-5-基}-2-甲基丙酸乙酯；
58.2-{2-[(1S，7R)-5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基]-1，3-噁唑-5-基}-2-甲基丙酸乙酯；
59.2-{2-[(1R，7S)-5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基]-1，3-噁唑-5-基}-2-甲基丙酸乙酯；
60.2-{2-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基]-1，3-噁唑-5-基}-2-甲基丙酸；
61.2-{2-[(1R，7S)-5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基]-1，3-噁唑-5-基}-2-甲基丙酸；
62.2-{2-[(1S，7R)-5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基]-1，3-噁唑-5-基}-2-甲基丙酸；
63.2-{2-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3基]-1，3-噁唑-5-基}-2-甲基-1-丙醇；
64.(1S，7R)-2-{2-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3基]-1，3-噁唑-5-基}-2-甲基-1-丙醇；
65.(1R，7S)-2-{2-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3基]-1，3-噁唑-5-基}-2-甲基-1-丙醇；
66.2-{2-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基]-1，3-噁唑-5-基}-2-甲基丙酰胺；
67.5-(叔丁基)-2-[5-(4-氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3基]-1，3-噁唑；
68.5-(叔丁基)-2-[-5-(4-氯苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3基]-1，3-噁唑；
69.5-(叔丁基)-2-[5-(4-氯-2-氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3基]-1，3-噁唑；
70.5-(叔丁基)-2-[(1R，7S)-或(1S，7R)-5-(4-氯-2-氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3基]-1，3-噁唑；
71.5-(叔丁基)-2-[(1S，7R)-或(1R，7S)-5-(4-氯-2-氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3基]-1，3-噁唑；
72.5-(叔丁基)-2-[5-(2，4，6-三氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3基]-1，3-噁唑；
73.5-(叔丁基)-2-[5-(4-甲氧基苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3基]-1，3-噁唑；
74.5-(叔丁基)-2-[5-(4-溴苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3基]-1，3-噁唑；
75.5-(叔丁基)-2-[5-(4-硝基苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3基]-1，3-噁唑；
76.5-(叔丁基)-2-[5-(2，4-二氟苯基)-7，10，10-三甲基-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3基]-1，3-噁唑；
77.5-(叔丁基)-2-[12-(2，4-二氟苯基)-11，12-二氮杂四环[6.5.2.0^2，7.0^9，13]十五-2(7)，3，5，9(13)，10-戊烯-10-基]-1，3-噁唑；
78.5-(叔丁基)-2-[5-(4-氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.1^3，11.0^4，8]十四-4(8)，6-二烯-3-基]-1，3-噁唑；
79.2-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3基]-4-苯基-1，3-噻唑；
80.4-(叔丁基)-2-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3基]-1，3-噻唑；
81.5-(叔丁基)-2-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3基]-1，3-噻唑；
82.5-(叔丁基)-2-[(1S，7R)-5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3基]-1，3-噻唑；
83.5-(叔丁基)-2-[(1R，7S)-5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3基]-1，3-噻唑；
84.5-[5-(叔丁基)-1H-2-咪唑基]-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯；
85.5-[4-(叔丁基)-1-甲基-1H-2-咪唑基]-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯或5-[5-(叔丁基)-1-甲基-1H-2-咪唑基]-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯；
86.E或Z-1-{5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6.]癸-2(6)，3-二烯-3-基]}-3，3，-二甲基-1-丁酮-O-甲基-肟；
87.5-[4-(叔丁基)苯基]-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯；
88.3-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基]苯甲醛；
89.3-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基]苯基甲醇；
90.N1-(叔丁基)-3-[4-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基]丙酰胺或N1-(叔丁基)-3-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基]丙酰胺；
91.N1-(叔丁基)-3-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基]丙酰胺或N1-(叔丁基)-3-[4-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基]丙酰胺；
92a.(2S)-2-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0.^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基甲酰胺基]-2-(4-氟苯基)乙酸甲酯；
92b.N5-[(1S)-2-羟基-1-(4-氟苯基)乙基3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0.^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺；
93.N5-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺；
94.(1R，7S)-N5-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺；
95.(1S，7R)-N5-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺；
96.N5-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-3-(4-氯苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺；
97.(1R，7S)-或(1S，7R)-N5-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-3-(4-氯苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺；
98.(1S，7R)-或(1R，7S)-N5-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-3-(4-氯苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺；
99.N5-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-3-(4-溴苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺；
100.N5-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-3-(4-氯-2-氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺；
101.N5-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-3-(2，4，6-三氟苯基)-3，4二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺；
102.(1R，7S)-或(1S，7R)-N5-(叔丁基)-3-(4-溴苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺；
103.(1S，7R)-或(1R，7S)-N5-(叔丁基)-3-(4-溴苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺；
104.(1R，7S)-或(1S，7R)-N5-(叔丁基)-3-(4-氯苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺；
105.(1S，7R)-或(1R，7S)-N5-(叔丁基)-3-(4-氯苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺；
106.N5-(叔丁基)-3-[2，4-二氟苯基]-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺；
107N5-(叔丁基)-3-[4-硝基苯基]-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺；
108.N5-(叔丁基)-3-[4-胺基苯基]-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺；
109.N1-{4-[5-(叔丁基氨基甲酰基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-3-基]苯基}乙酰胺；
110.N1-{4-[5-(叔丁基氨基甲酰基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-3-基]苯基}氨基甲酸乙酯；
111.N5，N5-二异丙基-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺；
112.N5-(1，1-二甲基己基)-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺；
113.N5-(2，2，2-三氟乙基)-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺；
114.N5-(叔丁基)-3-(4-甲基苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺；
115.N5-(叔丁基)-3-(4-三氟甲基苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺；
116.N5-(叔丁基)-3-[4-(叔丁基)苯基]-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺；
117.N5-(叔丁基)-3-(苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺；
118.N5-(叔丁基)-3-[4-甲氧基苯基]-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺；
119.N5-(叔丁基)-3-(4-氯-2-氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺；
120.(1R，7S)-或(1S，7R)-N5-(叔丁基)-3-(4-氯-2-氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺；
121.(1S，7R)-或(1R，7S)-N5-(叔丁基)-3-(4-氯-2-氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺；
122.N5-(叔丁基)-3-(2-氯-4-氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺；
123.N5-(叔丁基)-3-(2，4，6-三氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺；
124.N5-(叔丁基)-3-(2，4，5-三氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺；
125.N5-(叔丁基)-3-(3，5-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺；
126.N5-(叔丁基)-4-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2，5-二烯-5-甲酰胺；
127.5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基甲酮；
128.5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基1，2，3，4-四氢-1-喹啉基甲酮；
129.N5-[(1R)-茚满-1-基]-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺；
130.3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酸N’-叔丁基酰肼；
131.N5-[(1S)-1-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙基]-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺；
132.N5-(2-甲氧基-1，1-二甲基乙基)-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺；
133.叔丁基氨基5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基甲硫酮；
134.N5-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.2.0^2，6]十一-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺；
135.N5-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-3-(4-氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.2.0^2，6]十一-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺；
136.N5-(叔丁基)-3-(4-氯苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.2.0^2，6]十一-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺；
137.N5-(叔丁基)-3-(4-三氟甲基苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.2.0^2，6]十一-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺；
138.N5-(叔丁基)-3-(4-溴苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.2.0^2，6]十一-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺；
139.N5-(叔丁基)-3-(4-氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.2.0^2，6]十一-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺；
140.(1S，7R)-N5-(叔丁基)-3-(2，4-二氟苯基)-1，10，10-三甲基-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺；
141.N5-(2-羟基-1，1-二甲基)-3-(2，4-二氟苯基)-1，10，10-三甲基-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺；
142.N(7)-(叔丁基)-5-(2，4-二氟苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.1^3，11.0^4，8]十四-4(8)，6-二烯-7-甲酰胺；
143.N(7)-(叔丁基)-5-(4-氟苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.1^3，11.0^4，8]十四-4(8)，6-二烯-7-甲酰胺；
144.(1R，8R)-N5-(叔丁基)-3-(2，4-二氟苯基)-9，9-二甲基-3，4-二氮杂三环[6.1.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺；
145.(1S，8S)-N5-(叔丁基)-3-(2，4-二氟苯基)-9，9-二甲基-3，4-二氮杂三环[6.1.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺；
146.2-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基]-4，4-二甲基-4，5-二氢-1，3-噁唑；
及其药物可接受的盐、其药物可接受的溶剂合物、其区域异构体、其立体异构体、其前药，或其N-氧化物。
所有前述化合物为CB2激动剂，因此，用于可以这类激动剂治疗的障碍。这些化合物在许多例子中为选择性的CB2激动剂，即，它们与CB1具有最小结合。
本发明的另一方面为药物组合物，其包含至少一种本发明化合物及药物可接受的赋形剂(诸如，药物可接受的的载剂或稀释剂)。优选地，该药物组合物包含治疗有效量的一种或多种本发明的化合物。
本发明的另一方面为在有需要的个体中预防、改善或治疗由大麻素受体介导的疾病、障碍或综合征(诸如通过与CB1或CB2受体相互作用而介导的疾病、障碍或综合征)的方法，该方法包括对所述个体施用治疗有效量的一种或多种本发明化合物。这类的病症包括但不限于食欲障碍、代谢障碍、分解代谢障碍、糖尿病、肥胖症、眼部疾病、与社交有关的障碍、心境障碍、癫痫发作、物质滥用、学习障碍、认知障碍、记忆障碍、器官收缩、肌肉痉挛、呼吸障碍及疾病、运动活性障碍、活动障碍、免疫障碍(诸如，自身免疫障碍)、炎症、细胞生长、疼痛，及与神经变性有关的综合征。
本发明的另一方面为在有需要的个体中预防、改善或治疗食欲障碍、与社交有关的障碍、自身免疫障碍、炎症、疼痛、与神经变性有关的综合征、障碍或疾病，或物质滥用的方法，该方法包括向所述个体施用治疗有效量的本发明化合物。
本发明的另一方面为通过对患者施用治疗有效量的本发明化合物而预防、改善或治疗有需要的患者的与食欲有关之疾病、障碍或综合征的方法。与食欲有关的障碍的非限制性实例包括肥胖症、超重状态、厌食症、暴食症、恶病质、错调食欲、肥胖症相关性综合征、障碍、疾病或症状(包括但不限于由遗传、饮食、食物摄入量、代谢性综合征、障碍或疾病、下丘脑的障碍或疾病、年龄、异常的脂肪团分布、异常的脂肪格室分布、强迫性饮食障碍，或动机异常(包括对消耗糖、碳水化合物、酒或药物或任何具有享乐性价值的成分的欲望)引起的肥胖，和/或活动性降低)。
本发明的另一方面为在有需要的个体中通过使所述的个体施用治疗有效量的一种或多种本发明的化合物预防、改善或治疗与社交有关的疾病、障碍或综合征的方法。社交有关的障碍的非限制性实例包括抑郁症及其各种类型(例如主要的抑郁障碍)、双极性抑郁症、单极性抑郁症、具有或不具有妄想特征、紧张特征、忧郁特征、非典型特征或产后初发的单次或复发性重症抑郁事件、季节性情感障碍、具有早发或迟发及具有或不具有非典型特征的轻郁症、神经性抑郁症及社交恐惧症、伴随痴呆症的抑郁症、焦虑症、精神病、社交情感障碍，和/或认知障碍。
本发明的另一方面为通过使个体施用治疗有效量的本发明化合物而预防、改善或治疗需要其的个体的自免疫或炎症有关之疾病、障碍或综合症的方法。这类障碍的非限制性实例包括牛皮癣、红斑狼疮、结缔组织疾病、斯耶格伦氏综合征、僵直性脊椎关节炎、未分化型脊椎关节炎、贝赫切特病、自身免疫性溶血性贫血、多发性硬化症、肌萎缩性侧索便化症、蛋白样变性、移植排斥或影响血浆细胞系的疾病、过敏性疾病(诸如，迟发型或速发型过敏反应、过敏性鼻炎、接触性皮炎或过敏性结膜炎、传染性寄生虫病)、病毒性或细菌性疾病(诸如，AIDS及脑膜炎)、炎性疾病(诸如，关节疾病，包括但不限于关节炎、类风湿性关节炎、反应性关节炎、骨关节炎、脊椎炎、痛风、脉管炎、克罗恩病、炎性肠道疾病(IBD)及肠易激综合征(IBS))及骨质疏松症。
本发明的另一方面为通过使个体施用治疗有效量的本发明化合物而预防、改善或治疗需要其的个体的疼痛或神经变性相关的综合征、障碍或疾病的方法。这类障碍的非限制性实例包括中枢及外围途径介导的疼痛、骨骼及关节疼痛、偏头痛有关的疼痛、癌症疼痛、牙痛、痛经、产前阵痛、慢性炎性疼痛、与过敏、类风湿性关节炎、皮炎或免疫缺陷有关的疼痛、慢性神经病性疼痛(包括与糖尿病性神经病变、坐骨神经痛、非特定性下背疼痛、纤维肌痛以及HIV相关性神经病变有关的疼痛)、疱疹后神经痛、三叉神经痛、由身体创伤、截肢、癌症、毒素或慢性炎症状态造成的疼痛、何杰金氏症、重症肌无力、肾病综合征、硬皮病及甲状腺炎。
本发明的另一方面为通过使个体施用治疗有效量的本发明化合物而预防、改善或治疗需要其的个体的物质滥用有关的综合征、障碍或疾病的方法。这类障碍的非限制性实例包括药物滥用及药物戒断，其中，滥用或依赖性物质为例如酒精、安非他明、安非他明样物质、咖啡因、大麻、可卡因、致幻药、吸入剂、阿片制剂、尼古丁(和/或香烟产品)、海洛因滥用、巴比妥类、苯环己哌啶(或苯环己哌啶样化合物)、镇静催眠剂、苯并二氮杂类，或滥用物质的混合物。
本发明的另一方面为通过使个体施用治疗有效量的一种或多种本发明化合物而降低烟瘾的方法。
本发明的另一方面为通过使个体施用治疗有效量的一种或多种本发明化合物而治疗需要其的个体的烟碱依赖、成瘾、戒断或助于停止或减少烟草使用的方法。
本文提供的本发明的另一方面为制备本文所述化合物的方法。
发明详述
定义
术语“芳基”指具有6至14个碳原子的芳香族基团，诸如苯基、萘基、四氢萘基、茚满基和联苯。
术语“芳基烷基”指与如上所定义的烷基直接连接的如上所定义的芳基，例如-CH₂C₆H₅及-C₂H₅C₆H₅。芳基烷基可于导致产生稳定结构的烷基任何碳原子处与主要结构连接。
术语“杂环状的环”(或“杂环基”)指由碳原子及1至5个选自氮、磷、氧及硫的杂原子组成的稳定的3至15元环基。为了本发明的目的，杂环状环基可为单环、二环、或三环的环系统，其可包含稠合、桥接或螺环系统，且杂环环基的氮、磷、碳、氧或硫原子可任选地氧化成各种氧化态。此外，氮原子可任选地季铵化；且环基可部分或完全饱和(即杂环基或杂芳基)。这类杂环状的环基的实例包括但不限于氮杂环丁基、吖啶基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二噁烷基、苯并呋喃基、咔唑基、噌啉基、二氧环戊基、吲嗪基、萘啶基、全氢氮杂基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、吡啶基、蝶啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹噁啉基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、咪唑基、四氢异喹啉基、哌啶基、哌嗪基、2-氧杂哌嗪基、2-氧杂哌啶基、2-氧杂吡咯烷基、2-氧杂氮杂基、氮杂基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁啉基、噁唑烷基、三唑基、茚满基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑基、奎宁环基、异噻唑烷基、吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、十氢异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻吗啉基、噻吗啉基亚砜、噻吗啉基砜、二氧杂磷杂环戊烷基、噁二唑基、苯并二氢吡喃基及异苯并二氢吡喃基。杂环基团可于任何可产生稳定结构的杂原子或碳原子处连接至主结构。
术语“杂环基烷基”是指直接与烷基连接的杂环基。杂环基烷基可于任何可产生稳定结构的烷基碳原子处连接至主结构上。
术语“杂芳基”指于芳香族杂环状环基具有5至14个原子的芳香族基团。杂芳基环基可于产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处连接至主结构上。
术语“杂芳基烷基”指与烷基直接连接的杂芳基环基。杂芳基烷基可于产生稳定结构的烷基的任何碳原子处连接至主结构上。
除非另有定义，“桥接的二环系统”指二环状且含有至多2个双键，且其中一个环被桥接的任选取代的环烷基或杂环基的环系统。环烷基或杂环的环系统可进一步与芳基或杂芳基稠合。任选的取代基可选自硝基、氰基、氧代、硫代、酰基、卤素、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、NR^cR^d、C(＝B)R^d、C(O)OR^d、C(O)NR^cR^d、S(O)_mR^d、S(O)_mNR^cR^d、OR^d、SR^d，其中，R^c及R^d可独立地为氢、硝基、卤基、酰基、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、NR^eR^f、C(＝B)R^f、C(O)OR^f、C(O)NR^eR^f、S(O)_mR^f、S(O)_mNR^eR^f、OR^f、SR^f[(其中，R^e及R^f当与一共同原子结合时可结合形成含有一或多个选自N、S或O的杂原子的任选取代的3-7元环状环(其中，任选的取代基可为CO、SO₂或R^f))，其中，R^e及R^f可独立地为氢、烷基、酰基、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基。桥接的二环系统亦可以被如下所定义的取代基取代。
环P的非限制性实例包括但不限于

其中，‘---’代表键或无键。
术语“烷基”是指仅由碳及氢原子组成的不含不饱和键、具有1至8个碳子的通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链烃链基团，例如，甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基和1，1-二甲基乙基(叔丁基)。
术语“链烯基”是指含有碳-碳双键且可以是直链或支链的具有2至约10个碳原子的脂族烃基，例如，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基和2-丁烯基。
术语“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键且具有2至约12个碳原子的直链或支链的烃基(优选具有2至约10个碳原子的基团)，例如，乙炔基、丙炔基和丁炔基。
术语″卤代烷基″是指含有至少一卤素和如上所定义的烷基部份的基团，即，卤代烷基是被一个或多个卤素取代的被取代的烷基。示例性的卤代烷基包括氟甲基、氯甲基、氟乙基、氯乙基、三氟甲基等。
术语“烷氧基”表示经由氧结合至分子的其余部分的烷基。这类基团的代表性实例为-OCH₃和-OC₂H₅。
术语“环烷基”表示3至约12个碳原子的非芳香族的单或多环系统，诸如，环丙基、环丁基、环戊基及环己基。多环环烷基的实例包括但不限于全氢萘基、金刚烷基及降冰片基、桥接的环状基团或螺环基团，例如，螺环(4，4)壬-2-基。
术语“环烷基烷基”是指直接与烷基连接的含有3至约8个碳原子的环的环状基团。环烷基烷基可于任何可产生稳定结构的烷基碳原子处连接至主结构上。该基团的非限制性的实例包括环丙基甲基、环丁基乙基和环戊基乙基。
术语“环烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的具有3至约8个碳原子的环状基团，诸如，环丙烯基、环丁烯基和环戊烯基。
术语“环烯基烷基”是指与烷基直接连接的具有至少一个碳-碳双键的具有3至约8个碳原子的环的状环基团。环烯基烷基可于任何可产生稳定结构的烷基碳原子处连接至主结构上。该类基团的非限制性实例包含诸如环丙烯基甲基、环丁烯基甲基和环戊烯基乙基。
若无另外说明，本文所用的术语“取代”是指被下列取代基之一或其任何组合所取代：羟基、卤素、羰基、氰基、硝基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环基烷基环、取代或未取代的杂芳基烷基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的胍、-COOR_x、-C(O)R_x、-C(S)R_x、-C(O)NR_xR_y、-C(O)ONR_xR_y、-NR_xCONR_yR_z、-N(R_x)SOR_y、-N(R_x)SO₂R_y、-(＝N-N(R_x)R_y)、-NR_xC(O)OR_y、-NR_xR_y、-NR_xC(O)R_y、-NR_xC(S)R_y、-NR_xC(S)NR_yR_z、-SONR_xR_y、-SO₂NR_xR_y、-OR_x、-OR_xC(O)NR_yR_z、-OR_xC(O)OR_y、-OC(O)R_x、-OC(O)NR_xR_y、-R_xNR_yC(O)R_z、-R_xOR_y、-R_xC(O)OR_y、-R_xC(O)NR_yR_z、-R_xC(O)R_y、-R_xOC(O)R_y、-SR_x、-SOR_x、-SO₂R_x和-ONO₂，其中，R_x、R_y和R_z各自独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代的杂环基烷基环、取代或未取代的杂芳基烷基，或取代或未取代的杂环。前述“取代的”基团中的取代基不能被进一步取代。例如，当“取代的烷基”上的取代基是“取代的芳基”时，则“取代的芳基”上的取代基不能为“取代的链烯基”。
术语“保护基”或“PG”是指用来阻断或保护特定官能团的取代基。化合物上的其它官能团可以仍然保持反应性。例如，“氨基保护基”是连接到氨基上用来阻断或保护化合物中的氨基官能团的取代基。适宜的氨基保护基包括但不限于乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基(BOC)、苄基氧基羰基(CBz)及9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)。类似地，“羟基保护基”是指阻断或保护羟基官能团的羟基的取代基。适宜的羟基保护基包括但不限于乙酰基及硅烷基。“羧基保护基”是指阻断或保护羧基官能团的羧基的取代基。适宜的羧基保护基包括但不限于-CH₂CH₂SO₂Ph、氰基乙基、2-(三甲基硅烷基)乙基、2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基、2-(对-甲苯磺酰基)乙基、2-(对-硝基苯基次磺酰基)乙基、2-(二苯基膦基)-乙基和硝基乙基。关于保护基及其用途的一般性描述，参见T.W.Greene的“有机合成中的保护基”(Protective Groups in Organic Synthesis)，John Wiley & Sons，New York，1991。
术语“大麻素受体”是指大麻素受体类的已知的或迄今未知的亚型中的任何一种，包括CB1和/或CB2受体，该受体可与本发明的大麻素调节剂化合物结合。
术语“调节剂”进一步是指使用本发明的化合物作为CB(例如，CB1和/或CB2)受体的激动剂、部分激动剂、拮抗剂或反向激动剂。
对状况、障碍或病症的“治疗”包括：
(1)在可能罹患或易于罹患状况、障碍或病症但尚未遭受或显现该状况、障碍或病症的临床或亚临床症状的个体中防止或延迟该状况、障碍或病症的临床症状出现；
(2)抑制状况、障碍或病症，即，停止或减慢疾病或其至少一种临床或亚临床症状的发展；或
(3)减轻疾病，即，造成状况、障碍或病症或其至少一种临床或亚临床症状的消退。
对所治疗的个体的益处可以是统计学上有意义的或者至少是所述个体或医生可以察觉的。
术语“个体”包括哺乳动物(特别是人类)及其它动物，诸如，家畜(例如，家庭宠物，包括猫和狗)，及非家畜(诸如，野生动物)。
“治疗有效量”是指当施用于个体以治疗状况、障碍或病症时足以实现所述治疗的化合物的量。“治疗有效量”会依化合物、疾病及其严重性以及所治疗个体的年龄、体重、身体状态及反应性而改变。
构成本发明一部分的药学可接受的盐包括由无机碱(诸如，Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn和Mn)衍生的盐、有机碱(诸如，N，N′-二乙酰基乙二胺、葡糖胺、三乙胺、胆碱、氢氧化物、二环己基胺、二甲双胍、苄基胺、三烷基胺及硫胺素)的盐、手性碱(诸如，烷基苯基胺、甘氨醇，及苯基甘氨醇)的盐、天然氨基酸(诸如，甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、降亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、羟基脯氨酸、组氨酸、乌氨酸、赖氨酸、精氨酸，及丝氨酸)的盐、非天然氨基酸(诸如，D-异构体或取代的氨基酸)的盐、胍的盐、取代的胍的盐(其中，取代基选自硝基、氨基、烷基、链烯基或炔基)、铵盐、取代的铵盐，及铝盐。其它药学可接受的盐包括酸加成盐(若适合的话)，诸如，硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐、硼酸盐、氢卤酸盐、乙酸盐(诸如，三氟乙酸盐)、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、棕榈酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、苯磺酸盐、抗坏血酸盐、甘油磷酸盐，及酮基戊二酸盐。其它的药学可接受的盐包括但不限于本发明化合物与烷基卤化物或烷基硫酸盐(诸如，MeI或(Me)₂SO₄)形成的季铵盐。
药学可接受的溶剂化物包括水合物及用于结晶的其它溶剂(诸如，醇)的溶剂化物。本发明的化合物可通过本领域已知的方法与标准的低分子量的溶剂形成溶剂化物。
本文所述化合物可包含一或多个非对称的碳原子，因此，可以出现外消旋混合物、对映体和非对映异构体。这些化合物亦可以以构象异构体/旋转异构体存在。这些化合物的所有这类异构体形式被明确地包含于本发明内。本文所述化合物的立体异构体可通过于可能方法中使用对映体纯形式的起始材料或于光学纯催化剂或试剂存在下实施反应或通过本领域技术人员已知的方法拆分立体异构体混合物而制备。拆分外消旋化合物的优选的方法包括但不限于微生物拆分；拆分与手性酸(诸如，扁桃酸、樟脑磺酸、酒石酸、乳酸等，若适合的话)形成的非对映异构体盐；或拆分与手性碱(诸如，任选取代的α-甲基苯甲基胺，例如，R-或S-α-甲基苄基胺、R-或S-1-(4-氯苯基)-乙胺、马钱子碱、金鸡纳生物碱和它们的衍生物)形成的非对映异构体盐。通常所用的方法编列于Jaques等人的Enantiomers，Racemates andResolution；Wiley-Interscience，1981。适宜的拆分方法的其它实例适宜地包括：(i)用手性醇、手性胺、氨基酸，或氨基醇，或自氨基酸衍生的酰胺处理本发明化合物，或(ii)使用常规反应条件使酸转化成酰胺或酯，并通过分级结晶化或通过色谱分离非对映异构体的酯或酰胺，然后水解纯的非对映异构体的酰胺或酯。
药物组合物
本发明的药物组合物含有至少一种本发明的化合物以及药学上可接受的赋形剂(诸如药学上可接受的载体或稀释剂)。优选地，该药物组合物包含治疗有效量的本发明的化合物。本发明的化合物可以与药学上可接受的赋形剂(诸如载体或稀释剂)联合或者采用载体稀释或者可以以胶囊、香囊、纸或其它容器形式的载体包封。
适当的载体的实例包括但不限于水、盐溶液、醇类、聚乙二醇类、聚羟基乙氧基化蓖麻油、花生油、橄榄油、明胶、乳糖、白陶土、蔗糖、糊精、碳酸镁、蔗糖、环糊精、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸或纤维素的低级烷基醚、硅酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸单甘油酯和二甘油酯、季戊四醇脂肪酸酯、聚氧乙烯、羟甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。
载体和稀释剂可以包括缓释材料，诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，它们可以单独使用或与蜡混合使用。
药物组合物也可以包含一种或多种药学上可接受的辅助剂、润湿剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、影响渗透压的盐、缓冲剂、甜味剂、矫味剂、着色剂或上述辅料的任意组合。通过本领域中已知的方法可以配制本发明药物组合物，从而将其给患者施用后可提供快速、缓释或延迟释放的活性成分。
本发明药物组合物可以通过常规技术制备，例如在Remington：Science and Practice of Pharmacy，第20版，2003(Lippincott Williams &Wilkins)中所述。例如，活性化合物可以与载体混合，或者采用载体稀释，或者可以以安瓿、胶囊、香囊、纸或其它容器形式的载体包封。当载体用作稀释剂时，它可以是作为载体、赋形剂或者是活性化合物的溶媒的固体、半固体或液体材料。活性化合物可以吸附在颗粒状固体容纳物上，例如在香囊剂中。
药物组合物可以是常规形式，例如胶囊、片剂、气雾剂、溶液剂、混悬液或局部应用的产品。
施用途径可以是能够有效地将本发明的活性化合物转运到适当的或所需的作用部位的任何途径。适当的施用途径包括但不限于口服、鼻腔、肺部、口腔、皮下、真皮内、透皮、胃肠外、直肠、储库、皮下、静脉内、尿道内、肌肉、鼻内、眼睛(例如眼用溶液)或局部(例如局部软膏)。优选口服途径。
固体口服制剂包括但不限于片剂、胶囊(软或硬明胶胶囊)、糖衣剂(含有粉末或小丸形式的活性成分)、锭剂和糖锭剂。含有滑石粉和/或碳水化合物载体或粘合剂等的片剂、糖衣剂或胶囊剂特别适用于口服应用。片剂、糖衣剂或胶囊剂的优选的载体包括乳糖、玉米淀粉和/或马铃薯淀粉。如果采用糖浆剂或酏剂时，可以使用甜味载体。
通过常规制片技术制备的典型片剂可以包括：(1)片芯：活性化合物(游离化合物或其盐)，250mg胶体二氧化硅1.5mg微晶纤维素70mg改性纤维素胶(Ac-Di-)和7.5mg硬脂酸镁；(2)包衣层：HPMC，约9mg Mywacett 9-40T和约0.9mg酰化的单甘油酯。
液体制剂包括但不限于糖浆、乳剂、软明胶胶囊和无菌注射液体，例如含水或非水液体混悬液或溶液剂。
对于肠胃外应用，特别适合的制剂是注射溶液或混悬液，优选溶于聚羟基化蓖麻油中的活性化合物的水溶液。
治疗方法
本发明提供用于治疗、改善和/或预防由大麻素(CB)受体所调节的疾病、病症和/或障碍、特别是由CB1或CB2受体所调节的那些(包括以下所讨论的那些)的化合物及其药物制剂。
本发明进一步提供一种在有需要的个体中治疗由大麻素受体(CB)且特别是CB1或CB2受体所调节的疾病、病症和/或障碍的方法，其包括对所述个体施用治疗有效量的本发明的化合物或药物组合物。
由CB受体所调节的疾病、病症和/或障碍包括但不限于食欲异常、代谢异常、分解代谢异常、糖尿病、肥胖症、与社交有关的障碍、心境障碍、癫痫发作、物质滥用、学习障碍、认知障碍、记忆障碍、器官收缩、肌肉痉挛、呼吸障碍、运动活性障碍、活动障碍、免疫障碍(诸如，自身免疫障碍)、炎症、细胞生长、疼痛(诸如，神经性疼痛)，及与神经退化有关的综合征、障碍和疾病。
食欲相关性综合征、障碍或疾病包括但不限于肥胖症、超重状态、厌食症、暴食症、恶病质、错调食欲等。肥胖症相关性综合征、障碍或疾病包括但不限于由遗传、饮食、食物摄入量、代谢性综合征、障碍或疾病、下丘脑的障碍或疾病、年龄、异常的脂肪团分布、异常的脂肪格室分布、强迫性饮食障碍、动机异常(包含对消耗糖、碳水化合物、酒精或药物或任何具享受价值的成分的欲望)等引起的肥胖症。与肥胖症相关性综合征、障碍和疾病有关的症状包括但不限于活动性降低。
代谢相关性综合征、障碍或疾病包括但不限于代谢综合征、血脂异常、高血压、胰岛素敏感性或抗性、高胰岛素血症、高胆固醇血症、高脂血症、动脉粥状硬化、高甘油三脂血症、动脉硬化、其它心血管疾病、骨关节炎、皮肤科疾病、睡眠障碍(睡眠节律紊乱、睡眠障碍、失眠、睡眠呼吸暂停及发作性睡眠)、胆结石、肝肿大、脂肪变性、不正常的丙氨酸氨基转移酶水平、多囊性卵巢疾病、炎症等。
糖尿病相关性综合征、障碍或疾病包括但不限于葡萄糖调节异常、胰岛素抗性、葡萄糖耐受不良、高胰岛素血症、血脂异常、高血压、肥胖症、高血糖等。
分解代谢相关性综合征、障碍或疾病包括但不限于与肺功能障碍及呼吸器依赖有关的分解代谢；心脏功能异常，例如，与心瓣膜病、心肌梗塞、心脏肥大或充血性心脏衰竭有关的心脏功能异常。
眼部疾病包括但不限于青光眼、青光眼相关性眼内压视网膜炎、视网膜疾病、葡萄膜炎、眼部组织急性受损(例如，结膜炎)。
社交或心情相关性综合征、障碍或疾病包括但不限于抑郁症(包括但不限于双极性抑郁症，具有或不具有妄想特征、紧张特征、忧郁特征、非典型特征或产生初发的单次或复发性重症抑郁症发作，季节性情感障碍，具有早发性或迟发性及具有或不具有非典型特征的心境恶劣障碍、神经性抑郁症及社交恐惧症、伴随痴呆症的抑郁症、焦虑症、精神病、社交情感障碍、认知障碍等)。
物质滥用相关性综合征、障碍或疾病包括但不限于药物滥用及药物戒断。滥用的物质包括但不限于酒精、安非他明(或安非他明样物质)、咖啡因、大麻、可卡因、致幻药、吸入剂、阿片制剂、尼古丁(和/或香烟产品)、海洛因滥用、巴比妥类、苯环己哌啶(或苯环己哌啶样化合物)、镇静催眠药、苯并二氮杂类，或前述任何物质的组合。化合物及药物组合物也可用于治疗戒断症状及物质诱发的焦虑症或心境障碍。
本发明进一步提供一种在有需要的个体中治疗尼古丁依赖、成瘾、戒断或帮助戒除或减少烟草使用的方法，该方法包括向所述个体施用治疗有效量的本发明化合物或药物组合物。
可用本发明的化合物治疗的学习、认知或记忆相关性综合征、障碍或疾病包括但不限于因年龄、疾病、药物副作用(不良事件)等造成的记忆丧失或受损。记忆受损是痴呆症的主要症状，并且也可以是与诸如阿尔茨海默氏症、精神分裂症、帕金森氏症、杭廷顿氏舞蹈症、皮克氏症、库贾氏症、HIV、心血管疾病、头部创伤及与年龄有关的认知缺损等疾病有关的症状。通常，痴呆症是包括记忆丧失及除记忆之外的额外智力受损的疾病。本发明的化合物及药物组合物也可用于治疗与注意力缺陷(诸如，注意力缺陷障碍)有关的认知受损。
肌肉痉挛综合征、障碍或疾病包括但不限于多发性硬化症、大脑性麻痹等。
运动活性及活动综合征、障碍或疾病包括但不限于中风、帕金森氏症、多发性硬化症、癫痫等。
呼吸相关性综合征、障碍或疾病包括但不限于呼吸道疾病、慢性阻塞性肺障碍、肺气肿、哮喘、支气管炎等。
可以用本发明的调节剂治疗的肾机能失调性肾炎包括但不限于肾小球膜增生型肾小球肾炎、肾脏综合征、肝机能失调(肝炎、肝硬化)。
自身免疾或炎症相关性综合征、障碍或疾病包括但不限于牛皮癣、红斑狼疮、结缔组织疾病、斯耶格伦氏综合征、僵直性脊椎关节炎、类风湿性关节炎、反应性关节炎、未分化性脊椎关节炎、贝赫切特病、自身免疾性溶血性贫血、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、蛋白样变性、移植排斥或影响血浆细胞系的疾病。它们还包括但不限于过敏性疾病(诸如迟发型或速发型过敏、过敏性鼻炎、接触性皮炎或过敏性结膜炎、传染性寄生虫病)、病毒性或细菌性疾病(诸如，AIDS及脑膜炎)、炎性疾病(诸如，关节疾病，包括但不限于关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、脊椎炎、痛风、脉管炎、克罗恩病、炎性肠道疾病(IBD)及肠易激综合征(IBS))，以及骨质疏松症。
细胞生长相关性综合征、障碍或疾病包括但不限于失控的哺乳动物细胞增殖、乳癌细胞增殖、前列腺癌细胞增殖等。
疼痛相关性综合征、障碍或疾病包括但不限于中枢及外围途径介导的疼痛、骨骼及关节疼痛、偏头痛、癌症疼痛、牙痛、痛经、产前阵痛、发炎形式的慢性疼痛、过敏、类风湿性关节炎、皮炎、免疫缺陷、慢性神经病性疼痛(例如，与糖尿病性神经病变、纤维肌痛、HIV相关性神经病变、坐骨神经痛、非特定性下背疼痛、疱疹后神经痛、三叉神经痛，由外伤、截肢、癌症、毒素或慢性炎症病症造成的疼痛)、何杰金氏症、重症肌无力、肾病综合征、硬皮病、甲状腺炎等。
与神经退化有关的综合征、障碍或疾病包括但不限于帕金森氏症、多发性硬化症、癫痫、创伤性头部或脑部受损、脑炎、眼睛受损或中风等伴随的缺血或继发性生化性损伤。
本发明的化合物也可与其它用于治疗本文所述的疾病、病症和/或障碍的药学活性剂结合使用。因此，还提供了包括将本发明的化合物与其它药学活性剂联合施用的治疗方法。可与本发明化合物联合使用的适宜的药学活性剂包括但不限于抗肥胖症的药物，诸如，载脂蛋白-B分泌/微粒体甘油三酯转移蛋白(apo-B/MTP)抑制剂、11β-羟基类固醇脱氢酶-1(11β-HSD 1型)抑制剂、肽YY_3-36或其类似物、MCR-4激动剂、胆囊收缩素-A(CCK-A)激动剂、单胺再摄取抑制剂(诸如西布曲明)、拟交感神经药、β₃肾上腺素受体激动剂、多巴胺受体激动剂(诸如，溴隐婷)、黑色素细胞刺激素受体类似物、5HT_2c受体激动剂、黑色素聚集激素拮抗剂、瘦素(OB蛋白)、瘦素类似物、瘦素受体激动剂、甘丙肽拮抗剂、脂酶抑制剂(诸如，四氢利普司他汀，即，奥利司他)、厌食剂(诸如，蛙皮素激动剂)、神经肽-Y受体拮抗剂、拟甲状腺素剂、脱氢表雄酮或其类似物、糖皮质激素受体激动剂或拮抗剂、增食因子受体拮抗剂、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂、蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP-1B)抑制剂、二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂、睫状神经滋养因子(诸如，Axokine^TM，可得自Regeneron Pharmaceuticals，Inc.，Tarrytown，N.Y.及Procter & Gamble Company，Cincinnati，Ohio)、人类野灰蛋白相关蛋白(AGRP)抑制剂、生长激素释放激素受体拮抗剂、组胺3受体拮抗剂或反向激动剂，及神经调节肽U受体激动剂。其它抗肥胖症药物(包括以下所列的优选药物)是已知的，或者基于本发明所公开的内容对于本领域普通技术人员而言是显而易见的。
特别优选诸如奥利司他、西布曲明、溴隐婷、麻黄素、瘦素、肽YY_3-36或其类似物(包括完整肽YY)和伪麻黄素之类的抗肥胖症药物。优选将本发明的化合物和混合疗法结合运动及合理饮食进行施用。
在本发明的组合、药物组合物和方法中使用的抗肥胖症药物可用本领域普通技术人员已知的方法制备，例如，西布曲明可按照美国专利4,929,629的描述进行制备；溴隐婷可按照美国专利3,752,814和3,752,888的描述进行制备；奥利司他可按照美国专利5,274,143、5,420,305、5,540,917和5,643,874的描述进行制备；PYY_3-36(包括类似物)可按照美国专利公开号2002/0141985和国际公开号WO 03/027637的描述进行制备。所有上述引述的参考文献均在此被引入作为参考。
可与本发明化合物联合施用的其它适宜的药学活性剂包括设计用以治疗烟草滥用的药物(例如，尼古丁受体部分激动剂、安非他酮次氯酸盐(商标名Zyban^TM)及尼古丁替代疗法)、治疗勃起功能障碍的药物(例如，多巴胺能药物，诸如，阿扑吗啡)、ADD/ADHD药物(例如，Ritalin^TM(哌醋甲酯盐酸盐)、Strattera^TM(阿托莫西汀盐酸盐)、Concerta^TM(哌醋甲酯盐酸盐)，和Adderall^TM(天冬氨酸安非他明；硫酸安非他明；蔗糖酸右旋安非他明；及硫酸右旋安非他明))，及治疗酒精中毒的药物，诸如，阿片制剂拮抗剂(例如，那曲酮(也以商品名ReVia^TM称之)及纳美芬)、双硫仑(商品名Antabuse ^TM)，及阿坎酸盐(商品名Campral^TM))。此外，用以减轻酒精戒断症状的药物也可被共同施用，诸如，苯并二氮杂类、β-阻断剂、可乐定、卡巴氮平、普瑞巴林和加巴喷丁(Neurontin^TM)。对酒精中毒的治疗优选与行为治疗相结合，包括例如改善动机治疗、认知行为治疗及安排至自助小组，包括戒酒协会(AA)。
可使用的其它药学活性剂包括抗高血压药、抗抑郁药(例如，氟西汀盐酸盐(Prozac^TM))；认知改良药(例如，多奈哌齐盐酸盐(Aircept^TM)，及其它乙酰胆碱酯酶抑制剂)；神经保护剂(例如，美金刚胺)；抗精神病药物(例如，齐拉西酮(Geodon^TM)、利培酮(Risperdal^TM)及奥氮平(Zyprexa^TM))；胰岛素及胰岛素类似物(例如，LysPro胰岛素)；GLP-1(7-37)(胰岛素促生肽)及GLP-1(7-36)-NH₂；磺酰基脲及其类似物；氯磺丙脲、格列本脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、醋磺己脲、格列美脲、瑞格列奈、美格列奈；双胍类：二甲双胍、苯乙双胍、丁福明；α2-拮抗剂及咪唑啉类：咪格列唑、伊格列哚、德格列哚、咪唑克生、依法克生、氟洛克生；其它胰岛素分泌促进剂：利诺格列、A-4166；格列酮类：噻格列酮、(吡格列酮)、恩格列酮、曲格列酮、达格列酮、(BRL49653)；脂肪酸氧化抑制剂：氯莫克舍、乙莫克舍；α-葡萄糖酶抑制剂：阿卡波糖、米格列醇、乙格列酯、伏格列波糖、MDL-25,637、卡格列波糖、MDL-73,945；β-激动剂：BRL 35135、BRL 37344、RO 16-8714、ICI D7114、CL 316,243；磷酸二酯酶抑制剂：L-386,398；降脂剂：苯氟雷司；芬氟拉明；钒酸盐及钒配合物(例如，)及过氧钒配合物；胰淀素拮抗剂；高血糖素拮抗剂；糖新生作用抑制剂；生长激素抑制素类似物；抗脂肪分解剂：烟酸、阿西莫司、WAG 994、普兰林肽(Symlin^TM)、AC 2993、那格列奈、醛糖还原酶抑制剂(例如，唑泊司他)、糖原磷酸化酶抑制剂、山梨糖醇脱氢酶抑制剂、钠-氢交换剂1型(NHE-1)抑制剂和/或胆固醇生物合成抑制剂或胆固醇吸收抑制剂，特别是HMG-CoA还原酶抑制剂，或HMG-CoA合成酶抑制剂，或HMG-COA还原酶或合成酶基因表达抑制剂、CETP抑制剂、胆酸结合剂、贝特类、ACAT抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、抗氧化剂或烟酸。本发明的化合物还可与用于降低血浆胆固醇水平的天然化合物联合施用。所述天然化合物一般称为营养品且包括，例如，大蒜提取物、Hoodia植物提取物，及烟酸。
本发明的化合物(包括药物组合物及所用的方法)可单独地或与其它药学活性剂组合用于制备用于本文所述的治疗应用的药物。
一般制备方法
本文所述的化合物可通过本领域已知的技术进行制备。此外，本文所述的化合物可通过按照方案1-17描述的反应顺序进行制备。再者，在下列方案中，但特定的碱、酸、试剂、溶剂、氧化剂、还原剂、偶合剂等被提及时，应理解本领域已知的其它的碱、酸、试剂、溶剂、氧化剂、还原剂、偶合剂等亦可被使用，因此，被包含于本发明内。可如本领域已知的那样的所使用的反应条件(例如，反应的温度和/或持续时间)的变化亦在本发明的范围内。除非另有具体说明，这些方案中的化合物的所有立体异构体亦被包含于本发明范围内。
方案I

式1d的化合物可根据方案1制备。式1a的化合物，例如，通过与二烷基草酸酯反应而转化成式1b的化合物。式1b的化合物，例如，通过与肼(例如，式R⁵NHNH₂，其中，R⁵如上所定义)反应而转化成式1c的化合物。
或者，式1b的化合物与未取代的肼反应时可形成式1c(R⁵＝H)的化合物的两种典型结构，其可与式R⁵L(其中，R⁵如较早所定义，且L为离去基，诸如，卤素、OTs、OMs、苯基磺酰基卤化物，或苯甲酰基卤化物)的化合物反应形成R⁵在式1c化合物的吡唑环的1或2位的化合物。这些化合物可通过本领域已知的任何技术进行分离，诸如柱色谱(优选硅胶柱色谱)。
式1c的化合物被水解形成式1d的化合物。式1d的化合物如果是立体异构体的混合物，可通过用以拆分羧酸的已知方法进行拆分。优选的拆分方法包含微生物拆分、通过以式1d的化合物与胺(例如，式R^xNR^yR^z，其中，R^x、R^y及R^z之一、二或全部含有至少一个非对称中心)反应而形成的非对映异构体的盐的优先结晶而拆分。用于本发明所述的任一方案的式1d的化合物可为外消旋或光学纯的，或富含一种异构体(若适合)。方案1亦可用于制备R⁵在吡唑环的2位的式1c及1d的化合物。
式1a的化合物可通过本领域已知的方法制备，诸如于Tabushi等人，J.Amer.Chem.Soc.，6672(1970)；Black，R.M.及Gill，G.B.，J.Chem.Soc.(C)，671(1970)；Kozmina，N及Pacquette，L.A.Synth.Commun.26(10)，2027-2030(1996)；Yuasa，Y.等人，Essent.Oil.Res.，10，39-42(1998)；Diels，O.等人，Annalen，478，137-154(1930)；Hall，H.K.，Journal of AmericanChemical Society，82，1209-1215(1960)；Carlsen，P.H.J.，Synth.Commun.，17，19-23(1987)；Muir，D.J.，及Stotheres J.B.，Can.J.Chem.，71(9)，1290-1296(1993)中所述的那些。
式1a化合物可在一种或多种溶剂内反应，例如，质子性极性溶剂(例如，甲醇、乙醇，或丙醇)、芳香族溶剂(例如，苯、氯苯、甲苯，或二甲苯)、脂族溶剂(例如，己烷或庚烷)、醚(例如，乙醚、四氢呋喃、二噁烷，或二甲氧基乙烷)，或其混合物。式1a化合物亦可在一种或多种碱存在下反应，例如，金属烷氧化物(例如，甲醇钠或乙醇钠)、金属酰胺(例如，氨基化钾、氨基化钠、二异丙基酰胺锂，或双(三甲基硅烷基)酰胺锂)、金属氢化物(例如，氢化锂、氢化钠，或氢化钾)，或其混合物。在反应期间，可使用碱和溶剂的所有可能组合，且因此在本发明范围之内。
式1b的化合物可在一种或多种酸(例如，乙酸、盐酸、氢溴酸，或其混合物)，和/或在一种或多种质子性极性溶剂(例如，甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇，或其混合物)存在下反应。式1c(当R⁵＝H时)的化合物可在一种或多种无机碱(例如，氢化锂、氢化钠、氢化钾，或其混合物)存在下反应。式1c的化合物可在一种或多种无机碱(例如，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂，或其混合物)和/或在一种或多种质子性极性溶剂(例如，水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇，或其混合物)存在下水解。水解亦可通过使用本领域已知的各种其它方法进行，例如在酸性条件下。
方案2

式2b的化合物可根据方案2制备。式1c的化合物被还原而形成式2a的化合物。式2a的化合物被氧化而形成式2b的化合物。R⁵在吡唑环的2位(而非1位)的式2a及2b化合物亦可使用此反应方案制备。
式1c的化合物可在一种或多种还原剂(诸如，例如硼氢化锂、氢化锂铝，或硼氢化钠)存在下还原。式1c的化合物可在一种或多种溶剂(例如，醚(例如，乙醚、四氢呋喃，或二噁烷)、氯化的溶剂(例如，二氯甲烷或氯仿)、醇(例如，甲醇或乙醇)或其混合物中还原。
式2a的化合物可在一种或多种氧化剂(诸如，Dess-Martin过碘烷、N-氯琥珀酰亚胺、吡啶氯铬酸盐、吡啶二铬酸盐)存在下氧化。或者，式2a的化合物可通过Swern或Pfitzner-Moffatt氧化反应或本领域已知的类似方法氧化。式2a的化合物可在一种或多种溶剂(例如，氯化的溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳，或二氯乙烷)、质子惰性极性溶剂(例如，二甲基甲酰胺或二甲基亚砜)，或其混合物)中氧化。
方案3

式3a、3b、3c及3d的化合物可根据方案3进行制备。式1d的化合物，例如，通过与式R^4aNHOR^3a的化合物反应转化成式3a的化合物。式3a的化合物可，例如，通过与式R^4aMgX的格氏试剂(其中，X为卤素，且R^4a为烷基、环烷基、芳基，或杂芳基)或式R^4aM的有机金属化合物(其中，M可为锂、钠或钾)反应，随后用酸处理而转化成式3b的化合物(酮，其中，R^4a可为烷基、环烷基、芳基，或杂芳基)。式3b的化合物可与氟化剂反应形成式3c的化合物。R⁵在吡唑环的2位的式3a、3b和3c的化合物亦可通过方案3制备。式3d的化合物可，例如，通过使式3b的化合物与式NH₂OR^3a盐酸盐的化合物反应自式3b的化合物制备。
式3b的化合物亦可在一种或多种溶剂(例如，极性质子惰性溶剂(例如，二甲基甲酰胺或二甲基亚砜)、醚(例如，四氢呋喃或二噁烷)、氯化的溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿或四氯化碳)、极性质子性溶剂(例如，甲醇或乙醇)，或其混合物)中反应。
式1d的化合物可在一种或多种酰胺偶合剂(例如，苯并三唑基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐，或二环己基碳二亚胺)存在下反应。或者，式1d的化合物可与一种或多种氯化剂(例如，草酰氯、亚硫酰氯、五氯化磷，或三氯化磷，或其混合物)反应。这些反应亦可在一种或多种有机碱(例如，三乙胺、二乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、四甲基胍，或其混合物)存在下和/或一种或多种溶剂(例如，氯化的溶剂(例如，二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或四氯化碳)、质子惰性极性溶剂(例如，二甲基甲酰胺或二甲基亚砜)，或其混合物)中进行。
式3a的化合物可在一种或多种醚溶剂(例如，乙醚、四氢呋喃，或二噁烷)存在下，于无水条件下反应，其可进一步用酸(诸如，盐酸、乙酸，或氯化铵)处理。
式3b的化合物可在一种或多种氟化剂(例如，二甲基氨基硫三氟化物、(1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮鎓二环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐))(可得自Air Products and Chemicals，Inc.of Allentown，PA)、N-氟苯磺酰胺，或其混合物)存在下反应。氟化反应可在一种或多种溶剂(例如，极性质子惰性溶剂(例如，二甲基甲酰胺或二甲基亚砜)、醚(例如，四氢呋喃或二噁烷)、氯化的溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿，或四氯化碳)，或其混合物)中进行。
方案4

式4b、4c、4d及4e的化合物可根据方案4制备。式1d的化合物被转化成酰基迭氮化物，其被转化成式4a的化合物(诸如，通过硫酸水溶液处理)。式4a的化合物被转化成式4b、4c、4d或4e的化合物。例如，式4a的化合物可与式R^4aCOX的化合物(其中，X为离去基，诸如，卤素、OTs或OMs)反应形成式4b的化合物。式4a的化合物可与式R^4aX的化合物反应，随后与R^3aX反应形成式4c的化合物。式4a的化合物可与式R^4aSO₂X的化合物反应形成式4d的化合物。式4a的化合物可优选地在还原剂存在下与式R^4aC(O)R^3a的化合物反应形成式4e的化合物。
R⁵在吡唑环的2位(而非1位)的式4a、4b、4c、4d及4e的化合物亦可使用此反应方案制备。
式1d的化合物可与偶合剂(例如，苯并三唑基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐及金属迭氮化物(例如，迭氮化钠或迭氮化钾))反应。这些反应可在一种或多种的四烷基铵盐(例如，四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、十六烷基三乙基溴化铵，或其混合物)存在下，和/或在一种或多种有机碱(例如，三乙胺、二乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、四甲基胍，或其混合物)存在下进行。这些反应亦可在一种或多种溶剂(例如，氯化的溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿，或四氯甲烷)、质子惰性极性溶剂(例如，二甲基甲酰胺或二甲基亚砜)、芳香族溶剂(例如，苯、甲苯，或二甲苯)、醚(例如，乙醚、四氢呋喃，或二噁烷)，或其混合物)中进行。酰基迭氮化物与硫酸的反应亦可在一种或多种溶剂(例如，氯化的溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿，或四氯甲烷)、质子惰性极性溶剂(例如，二甲基甲酰胺或二甲基亚砜)、芳香族溶剂(例如，苯、甲苯，或二甲苯)、醚(例如，四氢呋喃或二噁烷)，或其混合物)中进行。
式4a的化合物可在一种或多种有机碱(例如，三乙胺、二乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、四甲基胍，其混合物)存在下，和/或在一种或多种溶剂(例如，氯化的溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿，或四氯甲烷)、质子惰性极性溶剂(例如，二甲基甲酰胺或二甲基亚砜)、芳香族溶剂(例如，苯、甲苯，或二甲苯)、醚(例如，乙醚、四氢呋喃，或二噁烷)，或其混合物中与R^4aSO₂X或R^4aCOX反应。
式4a的化合物可在一种或多种无机碱(例如，碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、硫酸氢钠、乙酸钠，或其混合物)存在下，和/或在一种或多种溶剂(例如，氯化的溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿，或四氯甲烷)、质子惰性极性溶剂(例如，丙酮、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜)、芳香族溶剂(例如，苯、甲苯，或二甲苯)、醚(例如，乙醚、四氢呋喃，或二噁烷)，或其混合物)中与R^4aX反应。
式4a可于式MB(R⁰)₃H的金属硼氢化物(其中，M为锂、钠或钾，且R⁰每一次出现时是相同或不同的，并独立地选自氢、烷基、烷氧基、CN及酰基氧基，且B为硼)存在下与式R^4aC(O)R^3a的化合物反应。这些反应可在一种或多种溶剂(例如，极性质子惰性溶剂(例如，二甲基甲酰胺或二甲基亚砜)、醚(例如，四氢呋喃或二噁烷)、氯化的溶剂(例如，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷氯仿，或四氯化碳)、腈(例如，乙腈或丙腈)、乙酸酯(例如，乙酸乙酯或乙酸丙酯)，或其混合物)中进行。这些反应亦可在一种或多种有机酸(例如，乙酸、苯甲酸、三氟乙酸，或其混合物)存在下进行。
方案5

式5c的化合物可根据方案5进行制备。式1d的化合物，例如，通过与氨反应而转化成式5a的化合物。式5a的化合物，例如，通过与硫化剂(诸如，五硫化磷或Lawesson试剂)反应而转化成式5B的化合物。然后，式5b的化合物，例如，通过与式R^4aCOCHR^3aX的化合物(其中，X为离去基，诸如，卤素、OTs或OMs)反应形成式6c的化合物而转化成式5c的化合物。R⁵在2位的式5a-5c的化合物亦可通过此反应方案使用适当试剂而制备。
式1d的化合物可在一种或多种氯化剂(例如，草酰氯、亚硫酰氯、五氯化磷、磷酰氯，或其混合物)存在下，和/或在一种或多种溶剂(例如，氯化的溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿，或四氯甲烷)、质子惰性极性溶剂(例如，二甲基甲酰胺或二甲基亚砜)、芳香族溶剂(例如，苯、甲苯，或二甲苯)、醚(例如，乙醚、四氢呋喃，或二噁烷)，或其混合物)中反应。
式5a的化合物可在诸如甲苯及吡啶的溶剂中进行反应。
式5b的化合物可在一种或多种溶剂(例如，氯化的溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿，或四氯甲烷)、质子惰性极性溶剂(例如，二甲基甲酰胺或二甲基亚砜)、芳香族溶剂(例如，苯、甲苯，或二甲苯)、醚(例如，乙醚、四氢呋喃，或二噁烷)，或其混合物)中反应。
方案6

式6e的化合物可根据方案6制备。式1c的化合物，例如，通过使式R^3aCOJHNH₂(其中，J为CH或N)与其偶合而转化成式6d的化合物。式6d的化合物可被环化形成式6e的化合物(其中，Q为O，且J为CH或N)。式6d的化合物亦可与硫化剂反应而形成式6e的化合物(其中，Q为S，且J为CH或N)。
式1c的化合物亦可，例如，通过与肼水合物反应而被转化成式6f的化合物。式6f的化合物可通过与式R^3aCOCl的酰化剂反应形成N，N’-二酰基肼，其可被环化(例如，于原位)而形成式6e的化合物(其中，Q为O)而转化成式6e的化合物。
式1c的化合物可在一种或多种偶合剂(例如，鏻盐，例如，苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐、苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷-1-基)-鏻六氟磷酸盐或溴三(吡咯烷-1-基)鏻六氟磷酸盐、碳二亚胺，例如，二环己基碳二亚胺、N，N’-二异丙基碳二酰亚胺或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺)存在下与R^3aCOJHNH₂反应。偶合反应亦可在一种或多种碱(例如，三乙胺、二乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、四甲基胍，或其混合物)存在下，和/或在一种或多种溶剂(例如，质子惰性极性溶剂(例如，二甲基甲酰胺或二甲基亚砜)、质子性极性溶剂(例如，甲醇、乙醇，或丙醇)、醚(例如，乙醚、四氢呋喃、二噁烷，或二甲氧基乙烷)、芳香族溶剂(例如，苯、氯苯、甲苯，或二甲苯)，或其混合物)中进行。
式6d的化合物可在脱水剂(例如，五氧化磷)或氯化剂(例如，磷酰氯或五氯化磷)存在下和/或一种或多种溶剂(例如，质子惰性极性溶剂(例如，二甲基甲酰胺或二甲基亚砜)、芳香族溶剂(例如，苯、氯苯、甲苯，或二甲苯)，或其混合物)中环化。
用于使式6d的化合物转化成式6e的化合物的适合硫化剂包括但不限于五硫化磷或劳森(lawesson)试剂。硫化反应可在一种或多种溶剂(例如，质子惰性极性溶剂(例如，二甲基甲酰胺或二甲基亚砜)、芳香族溶剂(例如，苯、氯苯、甲苯或二甲苯)，或其混合物)中进行。
式6f的化合物可在一种或多种有机碱(例如，三乙胺、二乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、四甲基胍，或其混合物)存在下，和/或在一种或多种溶剂(例如，氯化的溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿，或四氯甲烷)、质子惰性极性溶剂(例如，二甲基甲酰胺或二甲基亚砜)、芳香族溶剂(例如，苯、甲苯或二甲苯)、醚(例如，乙醚、四氢呋喃，或二噁烷)，或其混合物)中与式R^4aCOCl的化合物反应。
方案7

式7c的化合物可根据方案7制备。式1d的化合物可，诸如，通过与式NH₂(CR^3aR^4a)_n’OH(其中，X为O)反应，其与硫化剂反应产生式7b的化合物，其中，X为S，而被转化成式7b的化合物。式7b的化合物可被环化形成式7c的化合物。R⁵在吡唑环的2位的式7b及7c的化合物亦可通过此反应方案使用适当起始材料产生。
式1d的化合物可于肽偶合剂(例如，苯并三唑基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐、二环己基碳二亚胺)，和/或一种或多种有机碱(例如，三基胺、二甲胺、二异丙基乙基胺、吡啶，或其混合物)存在下反应。这些反应亦可在一种或多种溶剂(例如，质子惰性极性溶剂(例如，二甲基甲酰胺或二甲基亚砜)、氯化的溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿，或四氯甲烷)、芳香族溶剂(例如，苯、甲苯，或二甲苯)、醚(例如，乙醚、四氢呋喃，或二噁烷)、腈(例如，乙腈或丙腈)，或其混合物)中进行。
式7b的化合物可在一种或多种溶剂(例如，质子惰性极性溶剂(例如，二甲基甲酰胺或二甲基亚砜)、氯化的溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿，或四氯甲烷)、芳香族溶剂(例如，苯、甲苯、吡啶，或二甲苯)、醚(例如，乙醚、四氢呋喃，或二噁烷)、腈(例如，乙腈或丙腈)，或其混合物)中与硫化剂(例如，五硫化磷或劳森试剂，或其混合物)反应。
式7b的化合物可在一种或多种卤化剂(例如，亚硫酰氯、磷酰氯、五氯化磷，或其混合物)存在下环化。这些反应亦可在一种或多种溶剂(例如，质子惰性极性溶剂(例如，二甲基甲酰胺或二甲基亚砜)、氯化的溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿，或四氯甲烷)、芳香族溶剂(例如，苯、甲苯，或二甲苯)、醚(例如，乙醚、四氢呋喃，或二噁烷)、腈(例如，乙腈或丙腈)、乙酸酯(例如，乙酸乙酯或乙酸丙酯)，或其混合物)中进行。式7b的化合物亦可通过于约140-180℃的温度下与五氧化磷加热而环化。
方案8

式8a和8b和8c的化合物可根据方案8制备。式8a(其中，R^3a为H)的化合物可通过使式3b化合物的还原而制备。式8a的化合物可(a)氟化形成式8b的化合物，或(b)诸如，通过与R^3aSiH(其中，R^3a可为烷基)反应转化成式8c的化合物。式8a(当R^3a为氢)的化合物亦可与式R^3aX或R^3aCOX的化合物反应形成式8a(其中，R^3a可为烷基或芳基)的化合物。R⁵在吡唑环的2位的式8a、8b及8c的化合物亦可通过此反应方案使用适当起始材料而制备。
式3b的化合物可在还原剂(诸如，硼氢化钠、硼氢化锂，及氢化锂铝)存在下，在一种或多种溶剂(诸如，醇(例如，甲醇或乙醇)、醚(例如，乙醚或四氢呋喃)、乙酸酯(例如，乙酸乙酯或乙酸丙酯)，或其混合物)中反应。
式8a的化合物可在一种或多种氟化剂(例如，二甲基氨基硫三氟化物、N-氟苯磺酰胺，或其混合物)存在下反应。这些反应亦可在一种或多种溶剂(例如，极性质子惰性溶剂(例如，二甲基甲酰胺或二甲基亚砜)、醚(例如，四氢呋喃或二噁烷)、氯化的溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿，或四氯化碳)、腈(例如，乙腈或丙腈)、乙酸酯(例如，乙酸乙酯或乙酸丙酯)，或其混合物)中进行。这些反应亦可在一种或多种碱(例如，碳酸钾、氢化钠、乙酸钠、硫代硫酸钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、二异丙基氨化锂、甲醇化钠、乙醇化钠、甲醇化钾、乙醇化钾、碳酸锂，或其混合物)存在下进行。
式8a的化合物亦可在一种或多种酸(例如，有机酸(例如，乙酸、苯甲酸，或三氟乙酸)、路易斯酸(例如，三氟化硼)，或其混合物)存在下与R^3aSiH反应。
方案9

式8a、9a、9b及9c的化合物可根据方案9制备。式2b的化合物可，诸如，通过与R^4aCH₂Li或R^4aCH₂MgX(其中，式8a中的R^3a为氢)反应而转化成式8a的化合物。或者式2b的化合物可与式R^3aR^4aNH的胺反应形成式9c的化合物。式8a的化合物可进行消除反应形成式9a的化合物。式9a的化合物可被氢化形成式9b的化合物。R⁵在吡唑环的2位的式8a、9a、9b及9c的化合物亦可通过此反应方案使用适当起始材料而制备。
式2b的化合物可在一种或多种醚(例如，乙醚、四氢呋喃、二噁烷，或其混合物)中与式R^4aCH₂MgX或R^4aCH₂Li的格氏试剂反应。式2b的化合物可于式MB(R⁰)₃H(其中，M为锂、钠，或钾，R⁰每次出现时是相同的或不同的，且独立地选自氢、烷基、烷氧基、CN或酰基氧，且B为硼)的金属硼氢化物存在下与式R^3aR^4aNH的胺反应。这些反应亦可在一种或多种溶剂(例如，极性质子惰性溶剂(例如，二甲基甲酰胺或二甲基亚砜)、醚(例如，四氢呋喃或二噁烷)、氯化的溶剂(例如，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿，或四氯化碳)、腈(例如，乙腈或丙腈)、乙酸酯(例如，乙酸乙酯或乙酸丙酯)，或其混合物)中进行。这些反应亦可在一种或多种有机酸(例如，乙酸、苯甲酸、三氟乙酸，或其混合物)存在下进行。
式8a的化合物可在一种或多种酸(例如，硫酸、原磷酸、盐酸、氢溴酸，或其混合物)存在下反应。这些反应亦可在一种或多种溶剂(例如，极性质子惰性溶剂(例如，二甲基甲酰胺或二甲基亚砜)、醚(例如，四氢呋喃或二噁烷)、氯化的溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿或四氯化碳)、腈(例如，乙腈或丙腈)、乙酸酯(例如，乙酸乙酯或乙酸丙酯)，或其混合物)中进行。式9a的化合物可通过本领域已知的任何方法进行氢化。
方案10

式10a的化合物可根据方案10制备。式2a的化合物可，例如，通过与式R^4aX(其中，X为卤素)的化合物反应而转化成式10a的化合物。R⁵在吡唑环的2位的式10a的化合物可通过此反应方案使用适当的起始材料进行制备。
式2a的化合物可在一种或多种无机碱(例如，氢化钠、氢化钾、碳酸钾、碳酸钠、硫代硫酸钠、甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾、碳酸锂，或其混合物)存在下反应。这些反应亦可在一种或多种溶剂(例如，极性质子惰性溶剂(例如，二甲基甲酰胺或二甲基亚砜)、醚(例如，四氢呋喃或二噁烷)、氯化的溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿，或四氯化碳)、腈(例如，乙腈或丙腈)、乙酸酯(例如，乙酸乙酯或乙酸丙酯)，或其混合物)中进行。
方案11

式11d的化合物可根据方案11制备。式5a的化合物被转化成式11A的腈。这类方法在本领域是已知的。式11a的化合物，例如，通过与醇(其中，R为烷氧基)反应转化成式11b的化合物。式11b的化合物，诸如，通过与R^4aCOX”(其中，X”为卤素)反应转化成式11c的化合物。式11c的化合物，诸如，通过与式R′NHNH₂(其中，R′为氢、烷基、芳基，或杂芳基)的化合物反应转化成式11d的化合物。式11c的化合物可与羟基胺反应形成式11d(其中，X为O)的化合物。R⁵在吡唑环的2位的式11a-11d的化合物可通过此反应方案使用适当起始材料制备。
式5a的化合物可在氯化剂(例如，亚硫酰氯、草酰氯、五氯化磷，或其混合物)存在下反应。这些反应亦可在一种或多种脱水剂(例如，三氯化磷、五氧化磷，或其混合物)存在下进行。这些反应亦可在一种或多种溶剂(例如，极性质子惰性溶剂(例如，二甲基甲酰胺或二甲基亚砜)、醚(例如，四氢呋喃或二噁烷)、氯化的溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿，或四氯化碳)、腈(例如，乙腈或丙腈)、乙酸酯(例如，乙酸乙酯或乙酸丙酯)，或其混合物)中进行。
式11a的化合物可于盐酸存在下，和/或于溶剂(诸如，乙醇、甲醇、丙醇，或其混合物(优选在干燥条件下)中反应。以其盐获得的产物可以用碱(诸如氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂，或其混合物)处理而获得式11b的化合物。
式11b的化合物可在一种或多种碱(例如，三乙胺、三甲胺、二乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶，或其混合物)存在下反应。这些反应亦可在一种或多种溶剂(例如，极性质子惰性溶剂(例如，二甲基甲酰胺或二甲基亚砜)、醚(例如，四氢呋喃或二噁烷)、氯化的溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿，或四氯化碳)、腈(例如，乙腈或丙腈)、乙酸酯(例如，乙酸乙酯或乙酸丙酯)，或其混合物)中进行。
式11c的化合物可在一种或多种碱(例如，三乙胺、三甲胺、二乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶，或其混合物)存在下与R′NHNH₂反应。这些反应亦可在一种或多种溶剂(例如，极性质子惰性溶剂(例如，二甲基甲酰胺或二甲基亚砜)、醚(例如，四氢呋喃或二噁烷)、氯化的溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿，或四氯化碳)、腈(例如，乙腈或丙腈)、乙酸酯(例如，乙酸乙酯或乙酸丙酯)，或其混合物)中进行。
式11c的化合物可在一种或多种碱(例如，三乙胺、三甲胺、二乙胺、异丙基乙基胺、吡啶、甲醇钠、乙醇钠，或其混合物)存在下与羟基胺反应。这些反应亦可在一种或多种溶剂(例如，极性质子惰性溶剂(例如，二甲基甲酰胺或二甲基亚砜)、醚(例如，四氢呋喃或二噁烷)、氯化的溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿，或四氯化碳)、腈(例如，乙腈或丙腈)、乙酸酯(例如，乙酸乙酯或乙酸丙酯)，或其混合物)中进行。
方案12

式12c的化合物可根据方案12制备。式12a的化合物自式4a的化合物，例如，通过亚硝酸的重氮化反应，随后用金属卤化物(诸如，氯化钠、溴化钠，或碘化钾)处理而制备。此反应在卤化铜(I)，诸如，氯化亚铜存在或不存在下进行(如Sandmeyer，T.在Chem.Ber.1884，17，1633中所述或此方法的任何已知改良，例如，Condret，C.等人，Synth.Commun.1996，26，3143)。
式12a的化合物，例如，通过与式R^4a-C≡CH的化合物反应而转化成式12b的化合物。式12b的化合物可与迭氮化物反应形成式12c的化合物。
式12a的化合物可根据本领域已知的方法反应，例如，Takashashi等人，Synthesis，1980，627-314。这些反应亦可在一种或多种钯催化剂(例如，双[三苯基膦]钯二氯化物、四(三苯基膦)钯(0))和/或铜催化剂(诸如，卤化铜，例如，碘化铜(I))存在下，在一种或多种碱(例如，有机碱(例如，三乙胺、吡啶、N，N-二异丙基乙基胺，或三甲胺)、无机碱(例如，碳酸钾、碳酸钠，或碳酸锂)，或其混合物)存在下，和/或在溶剂(诸如，二甲基甲酰胺或乙腈)中进行。
式12b的化合物可与一种或多种迭氮化物(例如，金属迭氮化物(例如，迭氮化钠或迭氮化钾)、有机迭氮化物(例如，烷基迭氮化物或芳基迭氮化物)，或其混合物)反应。这些反应亦可在一种或多种溶剂(例如，质子性极性溶剂(例如，甲醇、乙醇，或丙醇)、芳香族溶剂(例如，苯、氯苯、甲苯，或二甲苯)、脂族溶剂(例如，己烷或庚烷)、醚(例如，乙醚、四氢呋喃、二噁烷，或二甲氧基乙烷)，或其混合物)中进行。
R⁵在吡唑环的2位的式12a-12c的化合物可通过此反应方案使用适当起始材料进行制备。
方案13

式13a的化合物可根据方案13进行制备。式12c的化合物，例如，通过与式(OH)₂B(Y)(其中，Y可为烷基、芳基杂芳基，或杂环基)反应而转化成式13a的化合物。R⁵在吡唑环的2位的式13a的化合物可通过此反应方案使用适当起始材料进行制备。
式12c的化合物可在一种或多种钯催化剂(例如，乙酸钯(II)(Pd(OAc)₂)、氯化钯(II)(PdCl₂)、双(三苯基膦)钯(II)氯化物([(C₆H₅)₃P]₂PdCl₂)，或其混合物)存在下，和/或在一种或多种溶剂(例如，质子性极性溶剂(例如，甲醇、乙醇或丙醇)、芳香族溶剂(例如，苯、氯苯、甲苯，或二甲苯)、乙腈、脂族溶剂(例如，己烷或庚烷)、醚(例如，乙醚、四氢呋喃、二噁烷，或二甲氧基乙烷)，或其混合物)中反应。
方案14

式14b的化合物可根据方案14制备。式11b的化合物(其中，R为烷氧基)，例如，通过本领域已知的方法转化成式14a的脒。式14a的脒，例如，通过与式R^3aCOCH₂X(其中，X为离去基)反应转化成式14b的化合物。其中R为氢的式14b的化合物可于标准条件下烷基化、芳基化，或杂芳基化产生其中R分别为烷基、芳基或杂芳基的区域异构体14b。R⁵在吡唑环的2位的式14a及14b的化合物可通过此反应方案使用适当的起始材料进行制备。
式11b的化合物可在一种或多种溶剂(例如，质子性极性溶剂(例如，甲醇、乙醇，或丙醇)、芳香族溶剂(例如，苯、氯苯、甲苯，或二甲苯)、脂族溶剂(例如，己烷或庚烷)、醚(例如，乙醚、四氢呋喃、二噁烷，或二甲氧基乙烷)，或其混合物)中反应。
方案15

式15e及15e’的化合物可根据方案15制备。式1a的化合物与式15a(其中，若n为2-5时，L为(CH₂)_n)的环状酐反应形成式15b的二酮酸。然后，式15b的二酮酸，优选在酸存在下，与肼(诸如，式R⁵NHNH₂的肼)缩合而提供式15c及15c’(其中，R为烷基)的异构吡唑羧酸酯。式15c及15c’的化合物被分别水解形成式15d及15d’的化合物。式15d及15d’的化合物，例如，优选在碱或偶合剂存在下，通过与叔胺反应而转化成式15e和15e’的化合物。
式1a的化合物可在一种或多种溶剂(例如，质子性极性溶剂(例如，甲醇、乙醇，或丙醇)、芳香族溶剂(例如，苯、氯苯、甲苯或二甲苯)、脂族溶剂(例如，己烷或庚烷)、醚(例如，乙醚、四氢呋喃、二噁烷，或二甲氧基乙烷)，或其混合物)中反应。式1a的化合物亦可在一种或多种碱(例如，金属烷氧化物(例如，甲醇钠或乙醇钠)、金属酰胺(例如，二异丙基氨基锂或双(三甲基硅烷基)氨基锂)、金属氢化物(例如，氢化锂、氢化钠，或氢化钾)，或其混合物)存在下反应。在反应期间，可使用碱及溶剂的所有可能的组合并因此在本发明的范围之内。
式15b的化合物可在一种或多种酸(例如，盐酸、氢溴酸，或其混合物)存在下，和/或一种或多种质子性极性溶剂(例如，甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇，或其混合物)中反应。式1c(当R⁵为氢)的化合物可在一种或多种无机碱(例如，氢化锂、氢化钠、氢化钾，或其混合物)存在下反应。式15c及15c’的化合物可在一种或多种无机碱(例如，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂，或其混合物)存在下，和/或在一种或多种质子性极性溶剂(例如，水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇，或其混合物)中水解。水解亦可通过使用本领域已知的其它方法进行，例如，在酸性条件下。
式15d和15d’的化合物可在肽偶合剂(例如，苯并三唑基氧三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐)，和/或一种或多种有机碱(例如，三乙胺、二甲胺、二异丙基乙基胺、吡啶，或其混合物)存在下反应。这些反应亦可在一种或多种溶剂(例如，质子惰性极性溶剂(例如，二甲基甲酰胺或二甲基亚砜)、氯化的溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿，或四氯甲烷)、芳香族溶剂(例如，苯、甲苯，或二甲苯)、醚(例如，乙醚、四氢呋喃，或二噁烷)、腈(例如，乙腈或丙腈)，或其混合物)中进行。
方案16

式IIIa(其中，P²、n、R^3x、R^4x、R^5x、R^5y及R^5z与前述定义相同)的化合物可使用如上的方案16所示的反应顺序制备。式A的化合物，例如，通过与二烷基草酸酯(诸如，草酸二乙酯)反应形成适当的式B的乙酸乙酯化合物而转化成式B的化合物。式B的化合物与式C的化合物反应形成适当的式D的吡唑化合物。式D的化合物被水解形成式E的化合物。式E的化合物与式NHR^3xR^4x的胺偶合形成式IIIa的酰胺化合物。
式A的化合物可在一种或多种碱(诸如，金属烷氧化物(例如，叔丁醇钾、甲醇钠，或乙醇钠)或有机金属碱(例如，六甲基二硅迭氮化锂、正丁基锂、仲丁基锂，或叔丁基锂)存在下，和/或在一种或多种溶剂(诸如，醇溶剂(例如，乙醇、甲醇，或异丙醇)、醚(例如，乙醚或四氢呋喃)、芳香族溶剂(例如，苯、甲苯，或二甲苯)、质子惰性极性溶剂(例如，二甲基甲酰胺或二甲基亚砜)，或其混合物)中反应。
式B的化合物与式C的化合物间的反应可在一种或多种酸(例如，盐酸、氢溴酸或乙酸)存在下和/或在一种或多种溶剂(诸如，醇溶剂(例如，乙醇、甲醇或异丙醇)、芳香族溶剂(例如，苯、甲苯或二甲苯)、质子惰性极性溶剂(例如，二甲基甲酰胺或二甲基亚砜)、醚(例如，乙醚或四氢呋喃)、卤化的溶剂(例如，二氯甲烷、二溴甲烷、氯仿，或四氯化碳)，或其混合物)中进行。
式E的化合物可在一种或多种碱(诸如，无机碱(例如，氢氧化钾或氢氧化钠))存在下和/或在一种或多种溶剂(诸如，极性质子性溶剂(例如，水、乙醇、甲醇，或异丙醇)、质子惰性极性溶剂(例如，二甲基甲酰胺或二甲基亚砜)、醚(例如，乙醚、二噁烷，或四氢呋喃)、卤化的溶剂(例如，二氯甲烷、二溴甲烷、氯仿，或四氯化碳)，或其混合物)中水解。
式E的化合物可任选地在一种或多种碱(例如，N，N-二异丙基乙基胺、三乙胺、二乙胺、吡啶，或4-二甲基氨基吡啶)存在下和/或在一种或多种溶剂(诸如，醚(例如，乙醚或四氢呋喃)、质子惰性极性溶剂(例如，二甲基甲酰胺或二甲基亚砜)、芳香族溶剂(例如，苯、甲苯，或二甲苯)、卤化的溶剂(例如，二氯甲烷、二溴甲烷、氯仿，或四氯化碳)，或其混合物)中，与一种或多种偶合剂(例如，苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐、N，N’-二环己基碳二亚胺或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)反应。
方案17

式IIIb(其中，P²、n、R^3x、R^4x、R^5x、R^5y及R^5z与前述定义相同)的化合物可使用如上的方案17所示的反应顺序制备。式IIIa(其中，P²、n、R^3x、R^4x、R^5x、R^5y及R^5z与前述定义相同)的化合物被转化成式IIIb的化合物。反应在一种或多种硫化剂(诸如，五硫化磷或劳森试剂)存在下，和/或一种或多种溶剂(诸如，碱性溶剂(例如，吡啶或联甲苯胺)、醚(例如，乙醚或四氢呋喃)、质子惰性极性溶剂(例如，二甲基甲酰胺或二甲基亚砜)、芳香族溶剂(例如，苯、甲苯或二甲苯)、卤化的溶剂(例如，二氯甲烷、氯苯、二溴甲烷、氯仿，或四氯化碳)，或其混合物)中进行。
实验
下列的首字母缩略词、缩写、术语及定义用于本公开的全文。下列的首字母缩略词、缩写、术语及定义用于用于全部的实验部分。首字母缩略词及缩写：THF(四氢呋喃)、n-BuLi(正丁基锂)、AcOEt(乙酸乙酯)、CDCl₃(氘化氯仿)、DMSO(二甲基亚砜)、DMF(二甲基甲酰胺)、DMSO-d₆(六氘二甲基亚砜)、M.P.(熔点)、rt或RT(室温)、aq(含水)、min(分钟)、equiv.(当量)、h或hr(小时)、atm(大气压)、TLC(薄层色谱)、MS或mass spec(质谱/质谱法)、NMR(核磁共振)、IR(红外线光谱)。
NMR缩写：br(宽)、apt(明显的)、s(单重)、d(双重)、t(三重)、q(四重)、dq(四重之双重)、dd(双重之双重)、dt(三重之双重)、m(多重)、J(以Hz为单位的偶合常数)。
室温定义为环境温度范围，一般从约20℃至约35℃。回流温度定义为主要反应溶剂的沸点+15℃。过夜定义为约8至约16小时的时间范围。
除非另有陈述，后处理(work-up)意指反应混合物于括号内所指的有机相和水性相间的分布，层的分离，及有机层用硫酸钠干燥，过滤，并蒸发溶剂。除非另有提及，纯化意指通过硅胶色谱技术进行纯化，一般使用具有适当极性的乙酸乙酯/石油醚混合物作为流动相。不同洗脱系统的使用在括号内指出。
本发明通过下列实施例进一步阐明，其不应以任何方式理解为限制本公开的范围，而仅仅是说明性的。相反地，应清晰地理解在阅读本文的描述后，可提示本领域普通技术人员在不偏离本发明的精神下具有各种其它的实施方案、改变和其等价体。因此，本领域技术人员应该理解如何如公开的那样通过多方面地改变下列的实施例、取代基、试剂或条件而进一步地实施实验和实施例。
中间体
中间体1：2-氧代-2(3-氧代二环[2.2.1]庚-2-基)乙酸乙酯的制备
方法1：于己烷中的1.6M的n-BuLi溶液于-78℃被加入到于乙醚(91.0毫升)中的六甲基二硅氮烷(4.2毫升，20毫摩尔)的溶液中，并于此温度搅拌15分钟。向此混合物中加入于乙醚中的降樟脑(2.0克，18.2毫摩尔)的溶液，并于-78℃再搅拌45分钟。加入草酸二乙酯(0.98毫升，6.5毫摩尔)，且使混合物缓慢温热至25℃。搅拌过夜后，将水(200毫升)加入到溶液，分离各层。水层用乙醚(150毫升)洗涤两次，用1N HCl酸化且萃取入乙醚(3×20毫升)，有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，并蒸发。快速色谱(石油醚/乙酸乙酯97∶3)产生标题化合物，为黄色油状物(2.0克，56％)。¹H-δppm，CDCl₃，300MHz)：11.41(br.s，1H)；4.35(q，J＝7.2，2H)；3.81(br.s，1H)；2.81(br.s，1H)；2.05-1.85(m，3H)；1.80(br.d，J＝10.5，1H)；1.59(br.t，J＝7.2，2H)；1.41(t，J＝7.2，3H)。
方法2：将于甲苯(800毫升)中的降樟脑(85克，0.77摩尔)的溶液于60℃加入到于甲苯(400毫升)中的氢化钠(60％分散体，40克，1.0摩尔)和草酸二乙酯(135克，0.92摩尔)的淤浆中，并将混合物于相同温度搅拌1小时。将反应混合物于冰内停止反应，用1N HCl酸化，用乙酸乙酯萃取，并将有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，将溶剂于真空下除去。快速色谱(石油醚/乙酸乙酯95∶5)产生标题化合物，为黄色油状物(128克，79％))，其不进行纯化用于下一步骤。
中间体2：3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酸乙酯
将乙醇(2000毫升)中的中间体1(260克，1.23摩尔)和2，4-二氟苯基肼盐酸盐(246克，1.36摩尔)的溶液回流过夜。蒸发溶剂至200毫升且冷却至室温，将沉淀的固体过滤，并用乙醇(200毫升)、于己烷中的20％乙醇(200毫升)洗涤，并干燥而提供标题化合物(334克，84％)。¹H-δppm，CDCl₃，300MHz)：7.80-7.68(m，1H)；7.05-6.95(m，2H)；4.42(q，J＝7.2，2H)；3.67(br.s，1H)；3.47(br.s，1H)；2.12-2.08(br.d，J＝8.7，1H)；2.03-1.90(m，2H)；1.72-1.65(br.d，J＝8.7，1H)；1.41(t，J＝7.2，3H)；1.30-1.17(m，2H)。
中间体3：3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酸：
于异丙醇(2000毫升)中的中间体2(280克，0.88摩尔)的溶液用1.25MKOH(69克，1.23摩尔)处理，并在室温下搅拌过夜。除去异丙醇后，将残留物溶于H₂O，并用1N HCl水溶液酸化至pH4.0。将沉淀物过滤并干燥而产生纯的中间体3(240克，94％)。¹H-(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.80-7.70(m，1H)；7.10-6.97(m，2H)；3.70(br.s，1H)；3.50(br.s，1H)；2.12(d，J＝7.2，1H)；2.08-1.86(m，2H)；1.72(d，J＝8.7，1H)；1.35-1.17(m，2H)。
中间体4和5：3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酸的光学拆分：
中间体4：(1S，7R)-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酸的制备
于乙腈(LR级)(150毫升)中的中间体3(外消旋，15.0克，51.72毫摩尔)的淤浆用(S)-(-)-α-甲基苄基胺(3.66毫升，28.44毫摩尔)处理，在室温下搅拌5-10分钟，并将混合物回流加热15分钟。缓慢加入甲醇(24毫升)至形成澄清溶液，并继续加热另外30分钟。此后，将混合物缓慢冷却至室温。分离的结晶通过过滤收集，并用乙腈/MeOH 9∶1(～15毫升)洗涤。将酸通过溶于CH₂Cl₂并用1N HCl水溶液萃取而自非对映异构体盐回收。重复相同的方法数次产生混合物(100毫克)，其富含后面的洗脱对映异构体[中间体4，R_t＝38.20分钟，于CHIRALCEL AS-H柱(尺寸：250×4.6mm，粒度：5μ)，使用正己烷∶异丙醇∶三氟乙酸的90∶10∶0.1混合物作为洗脱液，流速1毫升/分钟]。M.P.：114-115℃；e.e＝92％。
中间体5：(1R，7S)-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酸的制备
将如上所述方法的第一步骤中获得的母液蒸发，在CH₂Cl₂和1N HCl水溶解之间分布，分离各层。将有机层干燥(Na₂SO₄)并蒸发产生二种对映异构体酸的混合物(9克)，其富含快的洗脱对映异构体(R_t＝34.65分钟，在与上述相同的条件下；e.e＝34％)。在如上所述的用于后面的洗脱对映异构体的方法中通过用(R)-(+)-α-甲基苄基胺替换(S)-(-)-α-甲基苄基胺，该混合物富含此对映异构体达92％的e.e.(中间体5，产量＝72毫克)。M.P.：110-112℃。
中间体6：N5-甲氧基-N5-甲基-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺的制备：
将草酰氯(1.78毫升，20.65毫摩尔)于0℃加入到于二氯甲烷(30毫升)中的中间体3(5.0克，17.21毫摩尔)的溶液中，随后加入催化量的DMF并在室温下搅拌2小时。溶剂于减压下蒸发，并将残留物溶于二氯甲烷(20毫升)，并于0℃缓慢地加入到于二氯甲烷(20毫升)中的N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(1.84克，19.55毫摩尔)和Et₃N(5.71毫升，41.30毫摩尔)的溶液中，并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物在水和二氯甲烷间分布，有机萃取物用盐水洗涤，并用Na₂SO₄干燥。蒸发并通过柱色谱纯化以提供标题化合物(5.20克，90％)。¹H-δppm，CDCl₃，300MHz)：7.71(q，J＝8.4，1H)；6.99(t，J＝8.4，2H)；3.78(s，3H)；3.61(br.s，1H)；3.47(br.s，4H)；2.08(d，J＝7.8，1H)；1.96(d，J＝7.8，2H)；1.69-1.59(m，1H)；1.27(d，J＝7.2，2H)。
中间体7：5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基甲醇的制备：
将在干燥的THF(50毫升)中的中间体2(5.0克，15.72毫摩尔)与LiBH₄(855毫克，40.71毫摩尔)回流2小时。加入1N HCl水溶液，将混合物用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥。粗品通过柱色谱纯化提供标题化合物，为黄色固体(3.9克，90％)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.63(q，J＝8.4，1H)；6.97(t，J＝8.7，2H)；4.70(br.s，2H)；3.44(br.s，2H)；2.02(d，J＝7.8，1H)；1.93(d，J＝6.9，2H)；1.68-1.60(m，1H)；1.30-1.20(m，2H)。
中间体8：3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲醛的制备
将二铬酸吡啶(406毫克，1.08毫摩尔)加入到于二氯甲烷(2毫升)中的中间体7(300毫克，1.08毫摩尔)中，在室温下搅拌3小时。加入乙酸乙酯，并搅拌15分钟，并通过硅藻土垫过滤，并蒸发溶剂。粗品通过SiO₂柱色谱纯化提供标题化合物，为白色固体(114毫克，39％)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：10.00(br.s，1H)；7.73-7.68(m，1H)；7.08-7.00(m，2H)；3.73(br.s，1H)；3.48(br.s，1H)；2.09(d，J＝7.5，1H)；1.98(d，J＝8.1，2H)；1.71(d，J＝8.7，1H)；1.23(d，J＝11.7，2H)。
中间体9：3-(2，4-二氟苯基)-3，4二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-胺的制备：
向于1，4-二噁烷(12毫升)中的中间体3(500毫克，1.72毫摩尔)的溶液中加入Et₃N(45μl，0.33毫摩尔)和BOP试剂(838毫克，1.89毫摩尔)，并在室温下搅拌20分钟。加入叠氮化钠(224毫克，3.44毫摩尔)和四丁基溴化铵(1.10克，3.44毫摩尔)，并继续搅拌另外的一小时。然后，将反应用1，4-二噁烷(12毫升)稀释，并加入2M H₂SO₄水溶液(4毫升)，并于100℃加热2小时。蒸发溶剂，残留物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，并蒸发溶剂。通过柱色谱纯化提供中间体6，为粘稠的微棕色团块(230毫克，51％)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.62-7.54(m，1H)，6.96-6.89(m，2H)；3.39(br.s，1H)；3.28(br.s，1H)；3.30-2.50(br.s，2H)；1.99 (d，J＝9.0，1H)；1.88(d，J＝9.0，2H)；1.59(d，J＝6.0，1H)；1.24(d，J＝6.0，2H)。¹H-NMR(δppm，DMSO-d₆，300MHz)：7.62-7.50(m，1H)，7.48-7.38(m，1H)；7.18-7.10(m，1H)；4.95(br.s，2H)；3.36(br.s，1H)；3.25(br.s，1H)；1.83(d，J＝9.0，3H)；1.52(d，J＝8.4，1H)；1.06(d，J＝7.5，2H)。
中间体10：(1S，7R)-3-(2，4-二氟苯基)-3，4二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-胺盐酸盐的制备：
向在二氯甲烷(30毫升)中的中间体4(3.0克，10.34毫摩尔)的冷却溶液中滴加入草酰氯(1.07毫升，12.41毫摩尔)，随后加入催化量的干燥的DMF，并将反应在室温下搅拌3小时。蒸发溶剂，并于真空下干燥，并溶于1，2-二氯乙烷(30毫升)中，并用迭氮化钠(1.34克，20.68毫摩尔)处理，并在室温下搅拌2小时。然后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，并用水、盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥。蒸发溶剂，并用1，4-二噁烷(25毫升)稀释，并加入2M H₂SO₄水溶液(25毫升)，并于100℃加热过夜。蒸发溶剂，残留物用水稀释，并用二氯甲烷萃取。有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，蒸发溶剂并溶于干燥的乙醚(10毫升)中，并用饱和的乙醚-HCl(15毫升)处理，并在室温下搅拌1小时。浓缩反应混合物而获得产物，为淡棕色固体(2.58克，86％)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.72-7.54(m，2H)，7.30-7.22(m，1H)；3.47(br.s，1H)；3.45(br.s，1H)；1.95-1.90(m，2H)；1.64(d，J＝8.7，1H)；1.18(d，J＝9.0，2H)。
中间体11：(1R，7S)-3-(2，4-二氟苯基)-3，4二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-胺盐酸盐的制备：
标题化合物通过与对中间体10所述相似的方法合成。中间体5(2.5克，8.62毫摩尔)、二氯甲烷(30毫升)、草酰氯(886μl，10.34毫摩尔)、催化量的干燥的DMF、二氯乙烷(30毫升)、迭氮化钠(1.12克，17.24毫摩尔)、1，4-二噁烷(25毫升)，及2M H₂SO₄水溶液(25毫升)、干燥的乙醚(10毫升)，和饱和的乙醚-HCl(15毫升)提供淡棕色固体(2.16克，84％)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.72-7.54(m，2H)，7.30-7.23(m，1H)；3.47(br.s，1H)；3.45(br.s，1H)；2.00-1.89(m，2H)；1.65(d，J＝8.7，1H)；1.17(d，J＝9.0，2H)。
中间体12：5-碘-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯的制备：
将中间体9(850毫克，3.25毫摩尔)溶于干燥的乙醚(3毫升)中，于冰浴中冷却，并用于乙醚内的HCl饱和溶液处理，将沉淀的盐过滤，并用乙醚洗涤。将所述的盐(845毫克，2.84毫摩尔)溶于6N HCl水溶液(2.48毫升)，并于冰浴冷却，用亚硝酸钠溶液(360毫克，5.22毫摩尔)处理，维持温度低于10℃。搅拌15分钟后，加入于水(0.9毫升)内的碘化钾(810毫克，4.88毫摩尔)溶液，并在室温下搅拌2小时。混合物于80-90℃加热1小时。将混合物倒入水内，并用乙醚萃取，合并的有机层用硫代硫酸钾饱和溶液和盐水洗涤。粗品通过柱色谱纯化而产生标题化合物，为油状物(497毫克，45％)。¹H-(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.73-7.60(m，1H)；7.04-6.92(m，2H)；3.53(br.s，1H)；3.27(br.s，1H)；2.07(d，J＝9.6，1H)；1.94(d，J＝9.3，2H)；1.65(d，J＝7.5，1H)；1.25(d，8.1，2H)。MS(m/z)：373.12([M+H]⁺)。
中间体13：(1S，7R)-5-碘-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯的制备：
将中间体10(2.5克，8.40毫摩尔)溶于浓HCl(5毫升)并于冰浴中冷却，并加入于水(5毫升)中的亚硝酸钠(1.06克，15.46毫摩尔)的溶液，维持温度低于10℃。搅拌15分钟后，加入于水(5毫升)中的碘化钾(2.39克，14.45毫摩尔)的溶液，并于80℃缓慢加热2小时。反应物料分解入水内，并用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用硫代硫酸钾的饱和溶液和盐水洗涤。粗品通过柱色谱纯化产生标题化合物，为黄色固体(1.42g，47％)。1H-NMP(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.74-7.58(m，1H)；7.05-6.90(m，2H)；3.52(br.s，1H)；3.25(br.s，1H)；2.06(d，J＝8.7，1H)；1.93(d，J＝9.0，2H)；1.64(d，J＝8.1，1H)；1.32-1.22(m，2H)。
中间体14：(1R，7S)-5-碘-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯的制备：
标题化合物通过与对于中间体13所述相似的方法合成。中间体11(2.15克，7.23毫摩尔)、浓HCl(5毫升)及亚硝酸钠(917毫克，13.29毫摩尔)、水(12毫升)及碘化钾(2.05克，12.43毫摩尔)提供标题化合物，为黄色固体(871毫克，32％)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.74-7.58(m，1H)；7.04-6.89(m，2H)；3.52(br.s，1H)；3.26(br.s，1H)；2.06(d，J＝8.7，1H)；1.93(d，J＝9.0，2H)；1.64(d，J＝8.7，1H)；1.33-1.23(m，2H)。
中间体15：3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-碳酰肼的制备：
将肼水合物(736μl，15.89毫摩尔)加入到于乙醇(15毫升)中的中间体2(1.0克，毫摩尔)中，反应回流8小时。蒸发溶剂，并用水稀释，萃取入二氯甲烷内，合并的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，并除去溶剂而提供标题化合物(850毫克，89％)，为灰白色固体。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.92(br.s，1H)；7.64(q，J＝8.4，1H)；7.01(t，J＝8.4，2H)；4.11-3.93(m，2H)；3.73(br.s，1H)；3.46(br.s，1H)；2.09(d，J＝7.5，1H)；1.97(d，J＝7.5，2H)；1.70(d，J＝9.0，1H)；1.25(d，J＝5.4，2H)。
中间体16：3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺的制备：
于二氯甲烷(25毫升)中的中间体3(3.0克，10.34毫摩尔)的溶液被冷却至0℃，滴加入草酰氯(1.0毫升，12.41毫摩尔)，随后加入催化量的DMF。移去冷却浴，将混合物在室温下搅拌3小时。蒸发溶剂，将残留物溶于干燥的丙酮，滴加该溶液至氨水的冷却溶液，并将混合物在室温下另外搅拌1小时。反应混合物倒入水，过滤获得的固体，并于真空下干燥。产量：2.85克(96％，白色固体)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.66(q，J＝8.7，1H)；7.01(t，J＝8.1，2H)；6.73(br.s，1H)；5.51(br.s，1H)；3.74(br.s，1H)；3.46(br.s，1H)；2.09(d，J＝8.1，1H)；2.02-1.92(m，2H)；1.74-1.68(m，1H)；1.32-1.22(m，2H)。
中间体17：(1R，7S)-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺的制备：
标题化合物通过与对于中间体16所述相似的方法合成。中间体5(600毫克，2.06毫摩尔)、二氯甲烷(10毫升)、草酰氯(214μl，2.48毫摩尔)、催化量的DMF、干燥的丙酮(10毫升)，及氨水(20毫升)提供标题化合物，为白色固体(430毫克，72％，)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.63(q，J＝8.7，1H)；6.99(t，J＝8.4，2H)；6.70(br.s，1H)；5.48(br.s，1H)；3.73(br.s，1H)；3.45(br.s，1H)；2.08(d，J＝9.3，1H)；1.96(d，J＝7.8，2H)；1.72-1.68(m，1H)；1.26(d，J＝6.6，2H)。
中间体18：(1S，7R)-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺的制备：
标题化合物通过与对于中间体9所述相似的方法合成。中间体4(1.0克，3.44毫摩尔)、二氯甲烷(20毫升)、草酰氯(358μl，4.13毫摩尔)、催化量的DMF、干燥的丙酮(10毫升)及氨水(20毫升)提供标题化合物，为白色固体(790毫克，80％，)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.64(q，J＝8.7，1H)；6.99(t，J＝9.0，2H)；6.70(br.s，1H)；5.45(br.s，1H)；3.73(br.s，1H)；3.45(br.s，1H)；2.09(d，J＝6.9，1H)；2.03-1.91(m，2H)；1.69(d，J＝8.7，1H)；1.26(d，J＝6.0，2H)。
中间体19：氨基-5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3基-甲硫酮的制备：
将于吡啶(5毫升)中的中间体16(500毫克，1.73毫摩尔)和五硫化磷(461毫克，2.07毫摩尔)的溶液回流3小时。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取，合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥。除去溶剂，残留物用色谱纯化提供中间体19(260毫克，49％)，为黄色固体。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：8.23(br.s，1H)；7.66(q，J＝8.1，1H)；7.02(t，J＝8.1，2H)；3.94(br.s，1H)；3.57-3.49(m，1H)；3.45(br.s，1H)；2.12(d，J＝6.0，1H)；2.09-1.92(m，2H)；1.40-1.22(m，3H)。
中间体20：3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲腈的制备：
将于1，4-二噁烷(25毫升)中的中间体16(3.0克，10.41毫摩尔)的溶液于冰浴冷却，并滴加亚硫酰氯(1.5毫升，20.82毫摩尔)，并于此温度搅拌10分钟。此后，将混合物回流加热5小时。蒸发溶剂，获得的残留物用碳酸氢钠饱和溶液处理，并用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用水及盐水连续洗涤，用Na₂SO₄干燥，并除去溶剂。残留物通过SiO₂柱色谱纯化提供标题化合物，为黄色固体(2.66克，95％)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.72-7.61(m，1H)；7.06-7.01(m，2H)；3.56(br.s，1H)；3.52(br.s，1H)；2.12(d，J＝7.8，1H)；2.00(d，J＝8.4，2H)；1.72(d，J＝8.7，1H)；1.27(d，10.4，2H)。IR(cm^-1，KBr)：3409(w)，3077(m)，2984(m)，2956(m)，2876(m)，2237(s)，1613(s)，1524(s)，1445(m)，1432(m)，1350(m)，1322(w)，1292(m)，1269(m)，1232(m)，1163(m)，1143(m)，1095(m)，965(m)，950(m)，865(m)，848(m)，831(m)，808(m)。
中间体21：(1R，7S)-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲腈的制备：
标题化合物通过与对于中间体20所述相似的方法合成。中间体17(900克，3.12毫摩尔)、1，4-二噁烷(20毫升)和亚硫酰氯(452μl，6.25毫摩尔)提供标题化合物，为黄色油状物(790毫克，88％)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.73-7.60(m，1H)；7.04-6.96(m，2H)；3.55(br.s，1H)；3.51(br.s，1H)；2.11(d，J＝7.8，1H)；2.00(d，J＝9.0，2H)；1.72(d，J＝9.0，1H)；1.26(d，J＝9.0，2H)。
中间体22：3-(1S，7R)-2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲腈的制备：
标题化合物通过与对于中间体20所述相似的方法合成。中间体18(790毫克，2.74毫摩尔)、1，4-二噁烷(15毫升)及亚硫酰氯(397μl，5.48毫摩尔)提供标题化合物，为黄色油状物(725毫克，98％)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.64(q，J＝7.8，1H)；7.04-6.98(m，2H)；3.55(br.s，1H)；3.50(br.s，1H)；2.11(d，J＝8.1，1H)；1.99(d，J＝9.0，2H)；1.72(d，J＝8.4，1H)；1.26(d，9.0，2H)。
中间体23：5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基-甲氧基甲亚胺的制备：
将于干燥的乙醚(25毫升)中的中间体20(2.5克，9.25毫摩尔)和干燥的甲醇(487μl，12.03毫摩尔)的溶液冷却至0-5℃，并于1小时期间通入干燥的氯化氢气体。将混合物于0-5℃保持24小时。沉淀物通过过滤收集，并用乙醚洗涤，并于10％KOH水溶液(25毫升)和二氯甲烷(50毫升)之间分布。分离有机层，用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥。蒸发溶剂产生纯形式的标题化合物，为白色固体(1.84克，88％)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：8.07(br.s，1H)；7.69(q，J＝8.4，1H)；7.05-6.93(m，2H)；3.95(s，3H)；3.56(br.s，1H)；3.45(br.s，1H)；2.08(d，J＝8.4，1H)；1.96(d，J＝8.4，2H)；1.68(d，J＝8.4，1H)；1.24(d，9.6，2H)。
中间体24：(1R，7S)-5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基-甲氧基甲亚胺的制备：
标题化合物通过与对于中间体23所述相似的方法合成。中间体21(750毫克，2.77毫摩尔)、干燥的甲醇(146μl，3.61毫摩尔)、干燥的乙醚(20毫升)、干燥的氯化氢气体、10％KOH(25毫升)和二氯甲烷(50毫升)提供纯形式的标题化合物，为白色泡沫状(840毫克，99％)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：8.04(br.s，1H)；7.67(q，J＝8.1，1H)；7.04-6.94(m，2H)；3.94(s，3H)；3.56(br.s，1H)；3.45(br.s，1H)；2.08(d，J＝7.8，1H)；1.95(d，J＝8.4，2H)；1.67(d，J＝8.7，1H)；1.23(d，9.9，2H)。
中间体25：5-(1S，7R)-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基-甲氧基甲亚胺的制备：
标题化合物通过与对于中间体23所述相似的方法合成。中间体22(657毫克，2.43毫摩尔)和干燥的甲醇(128μl，3.16毫摩尔)、干燥的乙醚(20毫升)、10％KOH(25毫升)及二氯甲烷(50毫升)提供纯形式的标题化合物，为白色固体(720毫克，98％)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：8.06(br.s，1H)；7.67(q，J＝7.8，1H)；7.04-6.94(m，2H)；3.94(s，3H)；3.55(br.s，1H)；3.45(br.s，1H)；2.07(d，J＝8.4，1H)；1.95(d，J＝8.4，2H)；1.67(d，J＝8.4，1H)；1.23(d，9.0，2H)。
中间体26：N1-{1-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基]-1-甲氧基亚甲基}-2，2-二甲基丙酰胺的制备：
特戊酰氯(265μl，1.92毫摩尔)于0-5℃滴加入于干燥的甲苯(5毫升)中的中间体23(390毫克，1.28毫摩尔)及三乙胺(389μl，2.81毫摩尔)的溶液中，混合物在室温下搅拌48小时。滤除沉淀的三乙基氯化铵，并用甲苯洗涤。合并的滤液和洗涤液被蒸发，将残留物溶于二氯甲烷，用水、盐水连续洗涤，并干燥(Na₂SO₄)。除去溶剂提供标题化合物，为白色固体(411毫克，82％)，其不进行纯化而使用。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.63(q，J＝8.1，1H)；6.96(t，J＝8.4，2H)；3.88(s，3H)；3.52(br.s，1H)；3.46(br.s，1H)；2.06(d，J＝8.7，1H)；1.93(d，J＝7.2，2H)；1.69-1.62(m，1H)；1.25(s，11H).MS(m/z)：388.55([M+H]⁺)。
中间体27：N1-{1-[(1R，7S)-5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基]-1-甲氧基亚甲基}-2，2-二甲基丙酰胺的制备：
标题化合物通过与对于中间体26所述相似的方法合成。中间体24(820毫克，2.70毫摩尔)、特戊酰氯(497μl，4.05毫摩尔)、Et₃N(823μl，5.95毫摩尔)和干燥的甲苯(10毫升)提供标题化合物，为白色固体(790毫克，74％)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.60(q，J＝8.7，1H)；6.94(t，J＝8.4，2H)；3.87(s，3H)；3.51(br.s，1H)；3.45(br.s，1H)；2.05(d，J＝8.7，1H)；1.93(d，J＝7.5，2H)；1.64(d，d＝8.7，1H)；1.24(s，11H)。
中间体28：N1-{1-[5-(1S，7R)-2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基]-1-甲氧基亚甲基}-2，2-二甲基丙酰胺的制备：
标题化合物通过与对于中间体26所述相似的方法合成。中间体25(660毫克，2.17毫摩尔)、特戊酰氯(400μl，3.26毫摩尔)、Et₃N(663μl，4.79毫摩尔)，和干燥的甲苯(10毫升)于通过SiO₂柱色谱纯化后提供标题化合物，为白色固体(618毫克，73％)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.60(q，J＝9.0，1H)；6.94(t，J＝9.0，2H)；3.87(s，3H)；3.51(br.s，1H)；3.45(br.s，1H)；2.05(d，J＝8.1，1H)；1.93(d，J＝6.3，2H)；1.64(d，J＝8.7，1H)；1.24(s，11H)。
中间体29：3-(2，4-二氟苯基)-5-[甲氧基(苯基羰基亚胺基)甲基]-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯的制备：
标题化合物通过与对于中间体26所述相似的方法合成。中间体23(350毫克，1.15毫摩尔)、苯甲酰氯(200μl，1.73毫摩尔)、三乙胺(191μl，1.38毫摩尔)，和干燥的甲苯(5毫升)提供标题化合物，为黄色固体(265毫克，56％)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：8.00(d，J＝6.9，2H)；7.54-7.36(m，3H)；7.25-7.15(m，1H)；6.94-6.79(m，2H)；4.06(s，3H)；3.42(br.s，2H)；1.97(d，J＝8.7，1H)；1.92-1.80(m，2H)；1.62-1.58(m，1H)；1.22-1.08(m，2H)。MS(m/z)：408.33([M+H]⁺)。
中间体30：5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基(亚胺基)甲基胺的制备：
中间体23(350毫克，1.15毫摩尔)及氯化铵(74毫克，1.38毫摩尔)于干燥的乙醇(5毫升)中混合，并加热回流4小时。溶剂于减压下完全除去，获得的残留物用Na₂CO₃饱和溶液处理，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥。蒸发溶剂，粗品溶于干燥的乙醚，并于冰浴冷却，加入饱和的乙醚-HCl，并在室温下搅拌1小时。获得的固体被过滤，用干燥的乙醚洗涤，用Na₂CO₃饱和溶液处理，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤并用Na₂SO₄干燥。除去溶剂产生纯形式的标题化合物，为白色固体(234毫克，69％)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：8.07(br.s，1H)；7.66(q，J＝7.8，1H)；7.01(t，J＝9.0，2H)；3.67(br.s，3H)；3.49(br.s，2H)；2.13(br.d.，J＝8.9，1H)；2.00(br.d，J＝8.9，2H)；1.73(d，J＝9.0，1H)；1.27(d，7.5，2H)。MS(m/z)：289.53([M+H]⁺)。
中间体31：3-(4-氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酸乙酯的制备：
中间体31通过与对于中间体2所述相似的方法合成。中间体1(1.克，4.8毫摩尔)、4-氟苯基肼盐酸盐(0.85克，5.2毫摩尔)和乙醇(16.0毫升)的溶液产生纯的中间体22(1.2克，86％)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.69(dd，J＝9.0，4.8，2H)；7.15(t，J＝9.0，2H)；4.42(q，J＝7.2，2H)；3.67(br.s，2H)；3.40(br.s，1H)；2.16(br.d，J＝8.7，1H)；2.03-1.85(m，2H)；1.72(br.d，J＝9.0，1H)；1.43(t，J＝7.2，3H)；1.32-1.17(m，2H)。
中间体32：3-(4-氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酸的制备
中间体32通过与对于中间体3所述相似的方法合成。中间体31(1.6克，5.3毫摩尔)、KOH(596毫克，10.62毫摩尔)、乙醇和H₂O(0.5毫升)产生中间体32(870毫克，60％)。¹H-(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.70(dd，J＝8.7，4.8，2H)；7.18(t，J＝8.7，2H)；3.70(s，2H)；2.17(br.d，J＝8.7，1H)；2.10-1.90(m，2H)；1.74(d，J＝8.7，1H)；1.35-1.18(m，2H)。
中间体33：3-(4-氯苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酸乙酯的制备：
中间体33通过与对于中间体2所述相似的方法合成。中间体1(3.0克，1.42毫摩尔)、4-氯苯基肼盐酸盐(3.06克，1.71摩尔)和乙醇(50毫升)的溶液产生中间体(3.2克，71％)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.68(d，J＝9.0，1H)；7.42(d，J＝9.0，2H)；4.41(q，J＝7.2，2H)；3.69(br.s，1H)；3.66(br.s，1H)；2.13(d，J＝8.7，1H)；2.00(d，J＝8.1，2H)；1.72(d，J＝9.0，1H)；1.41(t，J＝7.5，3H)；1.30-1.17(m，2H)。
中间体34：3-(4-氯苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酸的制备：
中间体34通过与对于中间体3所述相似的方法合成。中间体33(3.2克，10.10摩尔)、乙醇(20毫升)、KOH(1.1克，20.20摩尔)和水(1.5毫升)产生中间体32(2.4克，82％)。¹H-(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.67(d，J＝9.0，1H)；7.43(d，J＝9.0，2H)；3.70(br.s，2H)；2.15(d，J＝8.1，1H)；2.01(d，J＝8.1，2H)；1.74(d，J＝8.7，1H)；1.23(d，J＝7.8，2H)。
中间体35及36：3-(4-氯苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酸的光学拆分：
中间体35：(1R，7S)-或(1S，7R)-3-(4-氯苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酸的制备：
于乙腈(LR级)(40毫升)中的中间体34(外消旋，4.0克，13.91毫摩尔)的淤浆用(R)-(-)-1-(4-氯苯基)乙基胺(1.46毫升，10.43毫摩尔)处理，于环境温度搅拌约5-10分钟，并将混合物回流加热约15分钟。缓慢加入甲醇(15-20毫升)至形成澄清溶液，并加热持续另外的约30分钟。使反应混合物缓慢冷却至环境温度。分离的结晶通过过滤收集，并用乙腈/甲醇9∶1(10-20毫升)洗涤。所述的酸通过溶于二氯甲烷并用1N盐酸水溶液萃取而自非对映异构体盐回收。重复相同方法数次产生混合物，其富含后面的洗脱对映异构体[中间体35，R_t＝9.22分钟，于CHIRAL PAK OD-H柱(尺寸：250×4.6mm，，粒度：5μ)，使用正己烷∶异丙醇∶三氟乙酸的60∶40∶0.1混合物作为洗脱液，流速0.5毫升/分钟]。e.e＝93％。
中间体36：(1S，7R)-或(1R，7S)-3-(4-氯苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酸的制备：
将上述方法的第一步骤获得的母液蒸发，于二氯甲烷及1N盐酸水溶液之间分布，分离各层。用硫酸钠干燥，并蒸发有机层产生二对映异构体酸的混合物(1.8克)，其富含快洗脱对映异构体(R_t＝8.02分钟，在上述相同的条件下；e.e＝41％)。在如上所述的用于后面的洗脱对映异构体的方法中通过用(R)-(+)--甲基苄基胺替换(S)-(-)-α-甲基苄基胺，混合物富含该对映异构体达94％的e.e(中间体36，R_t＝7.94分钟，在对后面的洗脱对映异构体所述的相同条件下；产量＝90mg)。M.P.：110-112℃。
中间体37：3-(4-氯-2-氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酸乙酯的制备
中间体37通过对于中间体2所述相似的方法合成。中间体1(4.25克，20.23毫摩尔)、4-氯-2-氟苯基肼盐酸盐(自4-氯-2-氟-苯胺通过重氮化随后用SnCl₂)还原而制备)(3.2克，16.24毫摩尔)和乙醇(20毫升)的溶液产生吡唑酯(4.16克，62％)。¹H-(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.24(t，J＝8.1，1H)；7.28-7.23(m，2H)；4.41(q，J＝6.9，2H)；3.65(br.s，1H)；3.48(br.s，1H)；2.09(d，J＝9.0，1H)；1.96(d，J＝9.0，2H)；1.68(d，J＝9.0，1H)；1.40(t，J＝6.9，3H)；1.23(d，J＝9.0，2H)。
中间体38：3-(4-氯-2-氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酸的制备
中间体38通过对于中间体3所述相似的方法合成。中间体37(4.1克，12.27摩尔)、异丙醇(40毫升)、KOH(960毫克，17.14摩尔)和水(13.6毫升)产生中间体37(3.3克，88％)。¹H-(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.73(d，J＝8.1，1H)；7.32-7.24(m，2H)；3.69(br.s，1H)；3.51(br.s，1H)；2.11(d，J＝9.0，1H)；1.99(d，J＝9.0，2H)；1.71(d，J＝9.0，1H)；1.26(d，J＝9.0，2H)。
中间体39及40：3-(4-氯-2-氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酸的光学拆分：
中间体39：(1S，7R)-或(1R，7S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酸的制备：
于乙腈(LR级)(25-30毫升)中的中间体38(外消旋，2.75克，8.98毫摩尔)的淤浆用(R)-(+)-1-(4-氯苯基)乙基胺(1.26毫升，8.98毫摩尔)处理，并于环境温度搅拌约5-10分钟，将混合物回流加热约15分钟。缓慢加入甲醇(12.5-15.0毫升)至形成澄清溶液，并加热持续另外的约30分钟。使反应混合物缓慢冷却至环境温度。分离的非对映异构体盐结晶通过过滤收集，并用乙腈/甲醇9∶1(5-10毫升)洗涤。使此盐自沸腾的乙腈/甲醇中重结晶数次产生在富含快的洗脱对映异构体的混合物[中间体39，HPLC：R_t＝18.03分钟，于CHIRAL PAK AS-H柱(尺寸：250×4.6mm，粒度：5μ)，使用正己烷∶异丙醇∶三氟乙酸为80∶20∶0.1的混合物作为洗脱液，流速0.9毫升/分钟]。对映异构体过量＝93％。所述的酸通过溶于二氯甲烷并用1N盐酸水溶液洗涤而自非对映异构体盐回收。
中间体40：(1R，7S)-或(1S，7R)-3-(4-氯-2-氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酸的制备：
将上述方法的第一步骤获得的母液蒸发，并在二氯甲烷及1N盐酸水溶液间分布，分离各层，用硫酸钠干燥产生二种对映异构体酸的非外消旋混合物。自此混合物，在上述方法中通过用(S)-(-)-1-(4-氯苯基)乙基胺替换(R)-(+)-1-(4-氯苯基)乙基胺，获得后洗脱对映异构体(HPLC：R_t＝22.86分钟，在对于快洗脱对映异构体所述的相同条件下)，其具有91％的e.e.(中间体40，产量＝176毫克)。
中间体41：3-(2，4，6-三氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酸乙酯的制备
中间体41通过与对于中间体2所述相似的方法合成。中间体1(1.5克，7.14毫摩尔)、2，4，6-三氟苯基肼盐酸盐(自2，4，6-三氟-苯胺通过重氮化及随后用SnCl₂还原而制备)(1.55克，7.87毫摩尔)和乙醇(25毫升)的溶液产生吡唑酯(1.2克，50％)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：6.84(t，J＝7.8，2H)；4.40(q，J＝9.0，2H)；3.69(br.s，1H)；3.30(br.s，1H)；2.11(d，J＝9.0，1H)；1.98-1.89(m，2H)；1.69(d，J＝9.0，1H)；1.40(t，J＝9.0，3H)；1.28-1.18(m，2H)。
中间体42：3-(2，4，6-三氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酸的制备
中间体42通过与对于中间体3所述相似的方法合成。中间体41(1.2克，3.57毫摩尔)、异丙醇(12毫升)、KOH(279毫克，4.99摩尔)和水(4.0毫升)产生中间体37(800毫克，72％)。¹H-(δppm，CDCl₃，300MHz)：6.87(t，J＝9.0，1H)；3.72(br.s，2H)；3.33(br.s，1H)；2.14(d，J＝9.0，1H)；2.00-1.96(m，2H)；1.71(d，J＝9.0，1H)；1.24-1.22(m，2H)。
中间体43：3-(4-甲氧基苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酸乙酯的制备：
标题化合物通过与对于中间体2所述的相似方法合成。中间体1(500毫克，2.38毫摩尔)、4-甲氧基苯基肼盐酸盐(457毫克，2.61毫摩尔)和乙醇(5毫升)提供标题化合物(250毫克，33％)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.62(d，J＝9.0，2H)；6.96(d，J＝9.0，2H)；4.41(q，J＝7.2，2H)；3.85(s，3H)；3.65(br.s，2H)；2.12(d，J＝8.7，1H)；1.97(d，J＝8.7，2H)；1.71(d，J＝8.7，1H)；1.41(t，J＝6.9，3H)；1.22(d，J＝7.8，2H)。
中间体44：3-(4-甲氧基苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酸的制备：
标题化合物通过对于中间体3所述相似的方法合成。中间体43(250毫克，0.80毫摩尔)、异丙醇(3毫升)、KOH(58毫克，1.04毫摩尔)和水(0.8毫升)产生中间体44(200克，88％)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.62(d，J＝9.0，2H)；6.98(d，J＝8.7，2H)；3.85(s，3H)；3.70(br.s，1H)；3.67(br.s，1H)；2.14(d，J＝8.1，1H)；2.00(d，J＝9.0，2H)；1.72(d，J＝8.4，1H)；1.24(d，J＝8.1，2H)。
中间体45：3-(4-溴苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酸乙酯的制备
中间体45通过与对于中间体2所述相似的方法合成。中间体1(1.0克，4.8毫摩尔)、4-溴苯基肼盐酸盐(1.28克，5.6毫摩尔)和乙醇(16.0毫升)产生中间体45(1.4克，81％)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.65-7.50(m，4H)；4.42(q，J＝7.2，2H)；3.69(s，2H)；3.67(s，2H)；2.13(br.d，J＝8.7，1H)；2.06-1.95(m，2H)；1.74(d，J＝8.7，1H)；1.42(t，J＝7.2，3H)；1.28-1.15(m，2H)。
中间体46：3-(4-溴苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.10.^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酸的制备
中间体46通过与对于中间体3所述相似的方法合成。中间体45(1.4克，3.9毫摩尔)、KOH(435毫克，7.8毫摩尔)、乙醇(8.0毫升)和H₂O(0.5毫升)产生中间体46(1.1克，83％)。¹H-(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.62(s，4H)；3.71(s，2H)；2.17(br.d，J＝9.0，1H)；2.06-2.01(m，2H)；1.75(d，J＝9.0，1H)；1.30-1.17(m，2H)。
中间体47及48：3-(4-溴苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酸的光学拆分：
中间体47：(1S，7R)-或(1R，7S)-3-(4-溴苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酸的制备：
于乙腈(LR级)(30-40毫升)中的中间体46(3.40克，10.24毫摩尔)的淤浆用(R)-(+)-1-(4-氯苯基)乙基胺(1.07毫升，7.68毫摩尔)处理，于环境温度搅拌约5-10分钟，将混合物回流加热约15分钟。缓慢加入甲醇(30-40毫升)至形成澄清溶液，并加热持续另外的约30分钟。时反应混合物缓慢冷却至环境温度。分离的结晶通过过滤收集，并用乙腈/MeOH 9∶1(5-10毫升)洗涤。所述的酸通过溶于二氯甲烷并用1N盐酸水溶液萃取而自非对映异构体盐回收。重复相同方法数次产生混合物(78毫克)，其富含后面的洗脱对映异构体[中间体47，R_t＝9.39分钟，于CHIRAL PAK OD-H柱(尺寸：250×4.6mm，粒度：5μ)，使用正己烷∶异丙醇∶三氟乙酸的60∶40∶0.1混合物作为洗脱液，流速0.5毫升/分钟]。对映异构体过量＝93％。
中间体48：(1R，7S)-或(1S，7R)-3-(4-溴苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酸的制备：
将上述方法的第一步骤获得的母液蒸发，在二氯甲烷和1N盐酸水溶液间分布，分离各层并用硫酸钠干燥，产生二种对映异构体酸的非外消旋混合物。自此混合物，在上述方法中通过用(S)-(-)-1-(4-氯苯基)乙基胺替代(R)-(+)-1-(4-氯苯基)乙基胺，获得快洗脱的对映异构体(HPLC：R_t＝8.15分钟，在对于后面洗脱的对映异构体所述的相同条件下)，其具有91％的e.e(中间体48，产量＝80毫克)。
中间体49：3-(4-硝基苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酸乙酯的制备：
标题化合物通过与对于中间体2所述相似的方法合成。中间体1(1.0克，4.76毫摩尔)、4-硝基苯基肼盐酸盐(989毫克，5.23毫摩尔)、乙醇(15毫升)及乙酸(10毫升)提供标题化合物(895毫克，78％)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：8.34(d，J＝9.0，2H)；7.94(d，J＝9.0，2H)；4.43(q，J＝7.2，2H)；3.80(br.s，1H)；3.68(br.s，1H)；2.18(d，J＝7.2，1H)；2.04(d，J＝6.9，2H)；1.77(d，J＝8.4，1H)；1.43(t，J＝7.2，3H)；1.23(d，J＝9.0，2H)。
中间体50：3-(4-硝基苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酸的制备：
标题化合物通过与对于中间体3所述相似的方法合成。中间体49(750毫克，2.29毫摩尔)、乙醇(11毫升)、KOH(166毫克，2.98毫摩尔)和水(3.5毫升)产生中间体50(580克，85％)。¹H-(δppm，CDCl₃，300MHz)：8.37(d，J＝9.0，2H)；7.96(d，J＝9.0，2H)；3.83(br.s，1H)；3.73(br.s，1H)；2.21(d，J＝9.0，1H)；2.07(d，J＝6.6，2H)；1.79(d，J＝8.7，1H)；1.26(d，J＝6.9，1H)。
中间体51：3-(4-甲基苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酸乙酯的制备
标题化合物通过与对于中间体2所述相似的方法合成。中间体1(1.0克，4.76毫摩尔)、4-甲基苯基肼盐酸盐(830毫克，5.23毫摩尔)和乙醇(10毫升)提供标题化合物(1.04克，81％)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.59(d，J＝8.4，2H)；7.24(d，J＝7.5，2H)；4.41(q，J＝6.9，2H)；3.68(br.s，1H)；3.66(br.s，1H)；2.39(s，3H)；2.11(d，J＝9.0，1H)；1.97(d，J＝9.0，2H)；1.70(d，J＝9.0，1H)；1.41(t，J＝9.0，3H)；1.25-1.20(m，2H)。
中间体52：3-(4-甲基苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酸的制备：
中间体52自中间体51(1.03克，3.84毫摩尔)、醇(13-15毫升)、氢氧化钾(258毫克，4.61毫摩尔)和水(3-5毫升)根据中间体3所述方法制备。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.59(d，J＝9.0，2H)；7.27(d，J＝9.0，2H)；3.70(br.s，2H)；2.40(s，3H)；2.12(d，J＝8.4，1H)；2.00(d，J＝7.8，2H)；1.72(d，J＝8.4，1H)；1.23(d，J＝9.0，2H)。
中间体53：3-(4-三氟甲基苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酸乙酯的制备：
将于乙醇(10-20毫升)中的中间体1(1.0克，4.76毫摩尔)及4-三氟甲基苯基肼(922毫克，5.23毫摩尔)回流2-6小时。反应完全后，除去溶剂，残留物溶于乙酸(8-10毫升)并加热至80-110℃过夜。将混合物倒入水内，萃取入乙酸乙酯中，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用Na₂SO₄干燥。除去溶剂并纯化残留物而提供标题化合物，为黄色固体。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.88(d，J＝8.4，2H)；7.72(d，J＝8.4，2H)；4.42(q，J＝6.9，2H)；3.75(br.s，1H)；3.68(br.s，1H)；2.16(d，J＝8.7，1H)；2.02(d，J＝7.5，2H)；1.74(d，J＝8.7，2H)；1.42(t，J＝6.9，3H)；1.22(d，J＝6.6，2H)。
中间体54：3-(4-三氟甲基苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酸的制备：
中间体54自中间体53(500毫克，0.41毫摩尔)、乙醇(5-10毫升)、水(1-5毫升)及氢氧化钾(103毫克，1.89毫摩尔)根据中间体3所述方法制备。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.89(d，J＝8.4，2H)；7.74(d，J＝8.1，2H)；3.78(br.s，1H)；3.72(br.s，1H)；2.18(d，J＝8.1，1H)；2.04(d，J＝7.5，2H)；1.77(d，J＝8.7，2H)；1.25(d，J＝6.3，2H)。
中间体55：3-(4-叔丁基苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酸乙酯的制备：
中间体55自中间体1(600毫克，2.85毫摩尔)、4-叔丁基苯基肼盐酸盐(628毫克，3.14毫摩尔)和乙醇(10-20毫升)根据对于中间体2所述的方法制备。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.62(d，J＝8.7，2H)；7.45(d，J＝8.1，2H)；4.41(q，J＝6.9，2H)；3.69(br.s，1H)；3.65(br.s，1H)；2.14-2.06(m，1H)；1.98(d，J＝9.0，2H)；1.70(d，J＝9.0，1H)；1.41(t，J＝9.0，3H)；1.34(s，9H)；1.28-1.20(m，2H)。
中间体56：3-(4-叔丁基苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酸的制备：
中间体56自中间体55(450毫克，1.33毫摩尔)、醇(5-10毫升)、氢氧化钾(96毫克，1.73毫摩尔)和水(1-5毫升)根据中间体3所述的方法制备。
¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.63(d，J＝9.0，2H)；7.48(d，J＝9.0，2H)；3.71(br.s，2H)；2.13(d，J＝9.0，1H)；2.01(d，J＝8.7，2H)；1.72(d，J＝9.0，1H)；1.35(s，9H)；1.25(d，J＝7.8，2H)。
中间体57：3-(2-氯-4-氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酸乙酯的制备：
中间体58自中间体1(2.00克，9.52毫摩尔)、2-氯-4-氟苯基肼盐酸盐(根据文献方法自2-氯-4-氟苯胺起始制备)(1.5克，10.40毫摩尔)和乙醇(10-20毫升)的溶液根据对于中间体2所述的方法制备。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.55-7.48(m，1H)；7.28-7.23(m，1H)；7.12-7.05(m，1H)；4.41(q，J＝7.2，2H)；3.68(br.s，1H)；3.65(br.s，1H)；2.14(d，J＝8.7，1H)；2.04-1.86(m，2H)；1.70(d，J＝8.7，1H)；1.40(t，J＝7.2，3H)；1.28-1.16(m，2H)。
中间体58：3-(2-氯-4-氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酸的制备
中间体58通过与对于中间体3所述相似的方法制备。中间体57(1.5克，4.40摩尔)、异丙醇(15毫升)、KOH(352毫克，6.2毫摩尔)和水(5.0毫升)产生中间体47(1.2克，87％)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.56-7.48(m，1H)；7.32-7.24(m，1H)；7.15-7.06(m，1H)；3.71(br.s，1H)；3.38(br.s，1H)；2.16(d，J＝8.4，1H)；2.02-1.86(m，2H)；1.72(d，J＝8.7，1H)；1.28-1.19(m，2H)。
中间体59：3-(2，4，5-三氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酸乙酯的制备
中间体59自中间体1(1.90克，9.04毫摩尔)、2，4，5-三氟苯基肼盐酸盐(1.97克，9.95毫摩尔)[自2，4，5-三氟苯胺通过重氮化及随后以氯化锡还原而制备]和乙醇(10-30毫升)根据对于中间体2所述的方法制备。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.69(q，J＝7.8，1H)；7.12(q，J＝9.9，1H)；4.41(q，J＝6.9，2H)；3.66(br.s，1H)；3.49(br.s，1H)；2.10(d，J＝8.4，1H)；1.98(d，J＝7.5，2H)；1.70(d，J＝9.0，1H)；1.41(t，J＝6.9，3H)；1.24(d，J＝7.2，2H)。
中间体60：3-(2，4，5-三氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酸的制备：
中间体60自中间体59(1.37克，4.07毫摩尔)、异丙醇(10-20毫升)、氢氧化钾(319毫克，5.69毫摩尔)和水(3-10毫升)根据对于中间体3所述的方法制备。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.69(q，J＝7.8，1H)；7.14(q，J＝9.9，1H)；3.69(br.s，1H)；3.52(br.s，1H)；2.12(d，J＝8.1，1H)；2.00(d，J＝7.2，2H)；1.72(d，J＝9.0，1H)；1.26(d，J＝9.0，2H)。
中间体61：3-(3，5-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酸乙酯：
中间体61自中间体1(3.50克，16.90毫摩尔)、3，5-二氟苯基肼盐酸盐(3.31克，18.30毫摩尔)[自3，5-二氟苯胺通过重氮化及随后用氯化锡还原而制备]和乙醇(30-50毫升)的溶液根据对于中间体2所述的方法制备。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.36-7.30(m，2H)；6.80-6.72(m，1H)；4.42(q，J＝7.2，2H)；3.74(br.s，1H)；3.66(br.s，1H)；2.14(d，J＝8.7，1H)；2.01(d，J＝7.2，2H)；1.73(d，J＝8.7，1H)；1.39(t，J＝7.2，3H)；1.32-1.18(m，2H)。
中间体62：3-(3，5-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酸的制备：
中间体62自中间体61(1.70克，5.34毫摩尔)、异丙醇(15-20毫升)、氢氧化钾(415毫克，7.40毫摩尔)和水(5-10毫升)根据对于中间体3所述的方法制备。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.72(q，J＝9.0，1H)；7.02-6.94(m，2H)；3.68(br.s，1H)；3.48(br.s，1H)；2.11(d，J＝8.1，1H)；1.98(d，J＝7.8，2H)；1.70(d，J＝8.7，1H)；1.26(d，J＝9.0，2H)。
中间体63：乙基-2-(3-氯二环[2.2.1]庚-2-烯-2-基)-2-氧代乙酸酯的制备
向1，2-二氯乙烷(90毫升)中的中间体1的溶液中加入亚硫酰氯(8.0毫升，108.51毫摩尔)，并将混合物回流加热过夜。冷却至环境温度后，混合物用乙酸乙酯稀释，有机物用水洗涤两次，然后，用盐水洗涤，并用Na₂SO₄干燥并且蒸发。形成的二种产物中的极性较小者通过快速色谱(石油醚/乙酸乙酯90∶10)分离而提供纯形式的标题化合物，为黄色油状物(3.2克，36％)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：4.40-4.29(m，2H)；3.49(br.s，1H)；3.09(br.s，1H)；1.98-1.79(m，2H)；1.73(d，J＝8.7，1H)；1.43-1.33(m，4H)；1.30(d，J＝9.0，2H)。
中间体64：3-N/-[2，4-二氯苯基肼基]二环[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸乙酯的制备
于二氯甲烷(6毫升)中的2，4-二氯苯基肼(890毫克，4.16摩尔)的溶液在室温用Et₃N(1.5毫升，10.41毫摩尔)处理15分钟。将二氯甲烷(4毫升)中的中间体62(950毫克，4.16摩尔)的溶液加入到此混合物中，并加热回流4小时。蒸发溶剂，将残留物溶于乙酸乙酯，用水及盐水连续洗涤，并用Na₂SO₄干燥。蒸发溶剂提供标题化合物(906克，59％)，其不经纯化用于下步骤。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：10.54(br.s，1H)；8.93(br.s，1H)；7.55(d，J＝2.1，1H)；7.36(dd，J＝8.7，2.1，1H)；7.12(d，J＝8.7，1H)；4.22(q，J＝7.2，2H)；3.75(br.s，1H)；3.65(br.s，1H)；1.85-1.72(m，2H)；1.59-1.32(m，4H)；1.27(t，J＝7.2，3H)。
中间体65：4-(2，4-二氯苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2，5-二烯-5-甲酸乙酯的制备
将乙酰氯(176μl，2.46毫摩尔)于0℃加到乙醇(10毫升)中，除去冷却浴，并在室温下搅拌15分钟。加入中间体64(906毫克，2.46摩尔)，并回流2小时。除去溶剂后，将残留物溶于乙酸乙酯，用水及随后用盐水洗涤，并用Na₂SO₄干燥。通过SiO₂柱色谱纯化粗品提供标题化合物，为黄色油状物(580克，67％)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.52-7.30(m，3H)；4.21(q，J＝6.9，2H)；3.62(br.s，1H)；3.46(br.s，1H)；2.08(d，J＝7.5，1H)；2.01(d，J＝8.1，2H)；1.76(d，J＝8.7，1H)；1.35(d，J＝11.4，2H)；1.25(t，J＝7.2，3H)。
中间体66：4-(2，4-二氯苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2，5-二烯-5-甲酸的制备：
标题化合物通过与对于中间体3所述相似的方法合成。中间体65(550毫克，1.57摩尔)、乙醇(6毫升)、于水(1.6毫升)中的1.25M KOH(115毫克，2.04毫摩尔)提供标题化合物(460毫克，91％)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.53-7.30(m，3H)；3.65(br.s，1H)；3.47(br.s，1H)；2.12-1.94(m，3H)；1.76(d，J＝9.0，1H)；1.34(d，J＝10.2，2H)。
中间体67：N5-甲氧基-N5-甲基-4-(2，4-二氯苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2，5-二烯-5-甲酰胺的制备
于干燥的DMF(5毫升)中的中间体66(450毫克，1.39毫摩尔)在室温下用BOP试剂(650毫克，1.46毫摩尔)和Et₃N(434μl，3.07毫摩尔)处理约15分钟，然后，加入N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(204毫克，2.09毫摩尔)。搅拌过夜后，将混合物倒入水内，过滤形成的沉淀，并通过柱色谱纯化产生标题化合物(300毫克，58％)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.47-7.40(m，2H)；7.33(dd，J＝8.7，1H)；3.68(s，3H)，3.53(br.s，1H)；3.46(br.s，1H)；3.29(s，3H)；2.07-1.97(m，3H)；1.72(d，J＝9.0，1H)；1.44-1.30(m，2H)。
中间体68：2-[N^/-(2，4-二氟苯基)肼基]二环[2.2.1]庚-2-烯-2-基2-氧代乙酸乙酯的制备
将三乙胺(1.06毫升，7.65毫摩尔)加入到于二氯甲烷(10毫升)中的2，4-二氟苯基肼盐酸盐(552毫克，3.06摩尔)的溶液中，随后加入中间体63(700毫克，3.06摩尔)并回流约2小时。蒸发溶剂并用水稀释，用乙酸乙酯萃取，且有机层用水、盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂提供2-[N^/-(2，4-二氟苯基)肼基]二环[2.2.1]庚-2-烯-2-基-2-氧代乙酸乙酯，其不经纯化用于下步骤。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：10.53(br.s，1H)；7.20-7.05(m，1H)；6.90-6.70(m，2H)；4.34(q，J＝6.9，2H)；3.95(br.s，1H)；3.32(br.s，1H)；2.05-1.82(m，2H)；1.79-1.40(m，4H)；1.39(t，J＝6.9，3H)。
中间体69：4-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2，5-二烯-5-甲酸乙酯的制备
将乙酰氯(201μL，2.82毫摩尔)于约0℃加入到乙醇(9-10毫升)中，然后移去冷却浴，并且于环境温度下搅拌约15分钟。加入2-[N^/-(2，4-二氟苯基)肼基]二环[2.2.1]庚-2-烯-2-基2-氧代乙酸乙酯(950毫克，2.82毫摩尔)，并回流约2小时。除去溶剂后，将残留物溶于乙酸乙酯，用水、盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。通过二氧化硅柱色谱纯化粗品提供中间体69，为黄色油状物。
¹H-(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.45(q，J＝8.4，1H)；6.98-6.88(m，2H)；4.24(q，J＝6.9，2H)；3.61(br.s，1H)；3.45(br.s，1H)；2.12-1.95(m，3H)；1.75(d，J＝9.0，1H)；1.36(d，J＝9.0，2H)；1.27(t，J＝6.9，3H)。
中间体70：4-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2，5-二烯-5-甲酸的制备
标题化合物通过与对于中间体3所述相似的方法合成。中间体69(300毫克，0.94摩尔)、乙醇(3毫升)、水(0.9毫升)及KOH(63毫克，1.13毫摩尔)提供标题化合物(228毫克，83％)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.52-7.38(m，1H)；7.00-6.6.85(m，2H)；3.64(br.s，1H)；3.46(br.s，1H)；2.14-1.92(m，3H)；1.75(d，J＝9.0，1H)；1.35(d，J＝9.0，2H)。
中间体71：2-(3-羟基-4，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-烯-2-基-2-氧代乙酸乙酯的制备：
将于甲苯(25毫升)中的DL-樟脑(5克，33毫摩尔)的溶液于60℃加入到于甲苯(30毫升)中的氢化钠(60％分散体，1.34克，56毫摩尔)和草酸二乙酯(6.69克，49毫摩尔)的淤浆中，混合物于相同温度搅拌1小时。反应混合物停止反应于冰内，用1N HCl酸化，用乙酸乙酯萃取，且有机层用Na₂SO₄干燥，溶剂于真空下除去产生中间体71(7.3克，88％)，其不进行进一步纯化而用于下步骤。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：11.39(br.s，1H)；4.35(q，J＝7.2，2H)；3.29(d，J＝4.2，1H)；2.30-2.04(m，1H)；1.70-1.40(m，1H)；1.46(br.d，J＝8.7，2H)；1.38(t，J＝7.2，3H)；1.01，0.97，0.83(3s，9H)。
中间体72：3-(2，4-二氟苯基)-1，10，10-三甲基-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酸乙酯的制备：
中间体72通过与对于中间体2所述相似的方法合成。中间体71(1.0克，3.97毫摩尔)、2，4-二氟苯基肼盐酸盐(990毫克，4.63毫摩尔)和乙醇(10毫升)产生中间体72(660毫克，42％)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.58-7.48(m，1H)；7.03-6.80(m，2H)；4.40(q，J＝7.2，2H)；3.15(d，J＝4.2，1H)；2.20-2.08(m，1H)；1.88-1.76(m，1H)；1.40(t，J＝7.2，3H)；1.40-1.08(m，2H)；0.99，0.92，0.79(3s，9H)。
中间体73：3-(2，4-二氟苯基)-1，10，10-三甲基-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酸的制备：
中间体73通过与对于中间体3所述相似的方法合成。中间体72(660毫克，1.68毫摩尔)、KOH(141毫克，2.52毫摩尔)、乙醇(4.0毫升)和H₂O(1.0毫升)产生中间体73(570毫克，72％)。¹H-NMR(δppm，DMSO-d₆，300MHz)：12.80(br.s，1H)；7.80-7.57(m，2H)；7.29(br.t，J＝8.4，1H)；3.01(d，J＝3.6，1H)；2.08-2.02(m，1H)；1.79(br.t，J＝9.6，1H)；1.32(br.t，J＝9.0，1H)；1.06(br.t，J＝9.0 1H)；0.91，0.88，0.73(3s，9H)。
中间体74：2-((1S，4R)-3-羟基-4，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-烯-2-基)-2-氧代乙酸乙酯的制备
将于甲苯(25毫升)中的(R)-(+)-樟脑(5克，33毫摩尔)的溶液于60℃加入到于甲苯(35毫升)中的氢化钠(60％分散液，1.10克，45毫摩尔)和草酸二乙酯(5.75克，39毫摩尔)的淤浆中，混合物于相同温度搅拌1小时。反应混合物被停止反应于冰内，用1N HCl酸化，用乙酸乙酯萃取，有机层用Na₂SO₄干燥，真空下除去溶剂产生中间体74(4.0克，48％)，其不经纯化用于下步骤。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：11.38(br.s，1H)；4.34(q，J＝7.2，2H)；3.28(d，J＝3.9，1H)；2.18-2.04(m，1H)；1.71-1.42(m，1H)；1.46(br.d，J＝8.7，2H)；1.38(t，J＝7.2，3H)；1.01，0.97，0.83(3s，9H)。
中间体75：(1R，7S)-3-(2，4-二氟苯基)-1，10，10-三甲基-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酸乙酯
中间体75通过与对于中间体2所述相似的方法合成。中间体74(800毫克，3.17毫摩尔)、2，4-二氟苯基肼盐酸盐(650毫克，3.61毫摩尔)和乙醇(10毫升)产生中间体75(750毫克，66％)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.58-7.48(m，1H)；7.04-6.85(m，2H)；4.40(q，J＝7.2，2H)；3.14(d，J＝3.3，1H)；2.21-2.07(m，1H)；1.88-1.77(m，1H)；1.40(t，J＝7.2，3H)；1.40-1.08(m，2H)；0.99，0.92，0.79(3s，9H)。
中间体76：(1R，7S)-3-(2，4-二氟苯基)-1，10，10-三甲基-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酸的制备
中间体76通过与对于中间体3所述的方法合成。中间体75(750毫克，2.08毫摩尔)、KOH(233毫克，4.16毫摩尔)、乙醇(10毫升)和H₂O(0.5毫升)产生中间体76(640毫克，92％)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.60-7.48(m，1H)；7.04-6.94(m，2H)；3.16(d，J＝3.3，1H)；2.22-2.10(m，1H)；1.84(t，J＝9.3，1H)；1.36(br.t，J＝8.7，1H)；1.25(br.t，J＝8.7，1H)；1.01，0.93，0.79(3s，9H)。
中间体77：(2E)-羟基(4，7，7-三甲基-3-氧代二环[2.2.1]庚-2-亚基)乙酸乙酯的制备
此化合物自(1S)-(-)-樟脑(3克，19.7毫摩尔)、干燥的甲苯(60-75毫升)、氢化钠(60％分散体，662毫克，27.5毫摩尔)和草酸二乙酯(3.45克，23.6毫摩尔)根据对于中间体74所述的方法制备。获得的为黄色油状物的产物不进行纯化用于下步骤。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：11.39(br.s，1H)；4.34(q，J＝7.2，2H)；3.28(d，J＝3.9，1H)；2.18-2.04(m，1H)；1.71-1.42(m，1H)；1.46(br.d，J＝8.7，2H)；1.38(t，J＝7.2，3H)；1.01，0.97，0.83(3s，9H)。
中间体78：(1S，7R)-3-(2，4-二氟苯基)-1，10，10-三甲基-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酸乙酯
此化合物自中间体77(1.0克，3.96毫摩尔)、2，4-二氟苯基肼盐酸盐(787毫克，4.36毫摩尔)和乙醇(10-20毫升)根据对于中间体2所述的方法制备。
¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.59-7.49(m，1H)；7.05-6.85(m，2H)；4.39(q，J＝7.2，2H)；3.13(d，J＝3.0，1H)；2.20-2.03(m，1H)；1.89-1.76(m，1H)；1.40(t，J＝7.2，3H)；1.40-1.08(m，2H)；0.99，0.92，0.79(3s，9H)。
中间体79：(1S，7R)-3-(2，4-二氟苯基)-1，10，10-三甲基-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酸的制备：
此中间体89自中间体88(690毫克，1.91毫摩尔)、KOH(128毫克，2.29毫摩尔)、乙醇(12毫升)和H₂O(2.0毫升)根据对于中间体3所述的方法制备。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.59-7.46(m，1H)；7.05-6.92(m，2H)；3.17(br.s，1H)；2.20-2.10(m，1H)；1.95-1.75(m，1H)；1.36(br.t，J＝8.7，1H)；1.25(br.t，J＝8.7，1H)；1.01，0.93，0.79(3s，9H)。
中间体80：4-羟基-4-(3-氧代二环[2.2.1]庚-2-亚基)丁酸的制备
将于己烷中的n-BuLi的1.6M溶液于-40℃加入到于干燥的THF(100毫升)中的六甲基二硅氮烷(2.44克，38.12毫摩尔)的溶液中，并于此温度搅拌15分钟。向此混合物中加入于干燥的THF(50毫升)中的降樟脑(3.0克，27.23毫摩尔)的溶液，并于-40℃搅拌持续另外的45分钟。加入琥珀酸酐(3.26克，32.67毫摩尔)，将混合物缓慢温热至25℃。搅拌过夜后，将水(200毫升)加入到此溶液，分离各层。水层用乙醚(150毫升)洗涤两次，用1N HCl酸化，且萃取入乙酸乙酯(3×50毫升)内，有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，并蒸发。快速色谱(石油醚/乙酸乙酯92∶8)产生标题化合物，为粘稠糊状物(1.9克，33％)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：3.04(br.s，1H)；2.99(br.s，1H)；2.88-2.55(m，4H)；1.98-1.77(m，3H)；1.68-1.55(m，2H)；1.46-1.38(m，1H)。
中间体81a和81b：3-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂四环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基]丙酸乙酯和-3-[4-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂四环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，5-二烯-3-基]丙酸乙酯
将中间体80(1.0克，4.76毫摩尔)和2，4-二氟苯基肼盐酸盐(945毫克，5.23毫摩尔)和乙醇(15毫升)回流3小时。蒸发溶剂，残留物通过SiO₂柱色谱纯化提供二中异构体的吡唑甲酸乙酯。中间体81a(先洗脱)：产量：559毫克(34％)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.68-7.60(m，1H)；6.95(t，J＝8.1，2H)；4.16(q，J＝7.2，2H)；3.42(br.s，1H)；3.35(br.s，1H)；2.98(t，J＝7.5，2H)；2.71(t，J＝7.5，2H)；2.00(d，J＝7.2，1H)；1.90(d，J＝7.2，2H)；1.65-1.58(m，1H)；1.26(t，J＝7.2，3H)，1.15(d，J＝8.1，2H)。
中间体81b(后洗脱)：产量：392毫克(24％)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.46-7.38(m，1H)；7.00-6.92(m，2H)；4.12(q，J＝7.1，2H)；3.36(br.s，2H)；2.84-2.52(m，4H)；2.05-1.85(m，3H)；1.68(d，J＝8.4，1H)；1.36-1.25(m，2H)；1.24(t，J＝7.1，3H)。
中间体82：3-[4-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂四环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，5-二烯-3-基]丙酸或3-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5--二氮杂四环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基]丙酸的制备：
中间体82通过与对于中间体3所述相似的方法制备。中间体81a(150毫克，0.43毫摩尔)、KOH(31毫克，0.56毫摩尔)、乙醇(1.36毫升)和H₂O(0.44毫升)产生中间体82(95毫克，69％)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.61(t，J＝8.4，1H)；6.98(t，J＝9.0，2H)；3.44(br.s，1H)；3.36(br.s，1H)；3.00(t，J＝6.6，2H)；2.80(t，J＝6.6，2H)；2.03(d，J＝7.8，1H)；1.93(d，J＝6.0，2H)；1.65(t，J＝8.7，1H)；1.18(d，J＝7.8，2H)。
中间体83：3-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂四环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基]丙酸或3-[4-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂四环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，5-二烯-3-基]丙酸的制备：
中间体83通过与对于中间体3所述相似的方法制备。中间体81b(150毫克，0.43毫摩尔)、KOH(31毫克，0.56毫摩尔)、乙醇(1.36毫升)和H₂O(0.44毫升)产生中间体83(290毫克，64％)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.45-7.38(m，1H)；7.00-6.94(m，2H)；3.37(br.s，2H)；2.82-2.68(m，4H)；2.08-1.85(m，3H)；1.68(t，J＝9.0，1H)；1.39-1.22(m，2H)。
中间体84：2-氧代-2-(10-氧代三环[6.2.2.0^2，7]十二碳-2，4，6-三烯-9-基)乙酸乙酯的制备
此中间体根据与对于中间体1所述的方法1相似的方法制备。三环[6.2.2.0^2，7]十二碳-2，4，6-三烯-9-酮[通过有机合成领域可获得的方法之一进行制备，例如，于Hales等人Tetrahedron，1995，51，7777-7790所述](2.5克，14.53毫摩尔)、六甲基二硅氮烷(4.9毫升，23.2毫摩尔)、2.34M的n-BuLi(10毫升，23.4毫摩尔)和草酸二乙酯(3.18毫升，21.18毫摩尔)提供黄色油状物，其直接用于下步骤(2.3克，63％)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，400MHz)：12.9(s，1H)；7.20-7.15(m，4H)；4.91(s，1H)；4.31(q，J＝7.2，2H)；3.79(s，1H)；2.00-1.90(m，2H)；1.73-1.60(m，2H)；1.34(t，J＝7.2，3H)。
中间体85：10-(2，4-二氟苯基)-10，11-二氮杂四环[6.5.2.0^2，7.0^9，13]十五碳-2，4，6，9(13)，11-戊烯-12-甲酸乙酯
此化合物通过与对于中间体2所述相似的方法制备。中间体84(810毫克，2.97毫摩尔)、2，4-二氟苯基肼盐酸盐(589毫克，3.26毫摩尔)和乙醇(10毫升)产生吡唑酯(800毫克，71％)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.67-7.57(m，1H)；7.34(d，J＝6.9，1H)；7.20-7.01(m，5H)；4.90(s，1H)；4.44(q，J＝6.9，2H)；4.39(br.s，1H)；1.79(s，4H)；1.45(t，J＝6.9，3H)。
中间体86：10-(2，4-二氟苯基)-10，11-二氮杂四环[6.5.2.0^2，7.0^9，13]十五碳-2，4，6，9(13)，11-戊烯-12-甲酸
此化合物通过与对于中间体3所述相似的方法制备。中间体85(800毫克，2.3毫摩尔)、KOH(194毫克，3.4毫摩尔)、乙醇(10.0毫升)和H₂O(0.5毫升)提供中间体86(700毫克，86％)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.68-7.58(m，1H)；7.35(d，J＝7.2，1H)；7.21-7.04(m，5H)；4.94(s，1H)；4.41(br.s，1H)；1.81(br.s，4H)。
中间体87：2-氧代-(5-氧代三环[4.3.1.1.^3，8]十一烷-4-基)乙酸乙酯的制备
于己烷中的1.6M n-BuLi溶液于-78℃加入到于乙醚(10.0毫升)中的六甲基二硅氮烷(1.27毫升，5.4毫摩尔)的溶液中，并于此温度搅拌15分钟。向此混合物加入于乙醚(27.0毫升)中的高金刚烷酮[900毫克，5.4毫摩尔，根据Black，R.M.和Gill，G.B.，J.Chem.Soc.(C)，1970，671制备]的溶液，并于-78℃持续搅拌另外的45分钟。加入草酸二乙酯(0.98毫升，6.5毫摩尔)，并将混合物缓慢温热至25℃。搅拌过夜后，将水(25毫升)加入到此溶液，并分离各层。水层用乙醚(20毫升)洗涤两次，用1N HCl酸化，并萃取入乙醚(3×20毫升)内，有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，并蒸发。快速色谱(石油醚/乙酸乙酯97∶3)产生标题化合物，为黄色油状物(589毫克，36％)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：15.75(s，1H)；4.33(q，J＝7.2，2H)；2.80(br.t，J＝6，1H)；2.75-2.70(m，1H)；2.13-85(m，8H)；1.81-1.69(m，4 H)；1.36(m，t，J＝7.2，3H)。IR(cm^-1净)：3423(br.)，2982(w)，2919(s)，2851(m)，1741(s)，1599(s，br.)。
中间体88：5-(4-氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7，3，1.1^3，11，0^4，8]十四碳-4(8)，6-二烯-7-甲酸乙酯的制备：
此化合物通过与对于中间体2所述相似的方法制备。自中间体87(1克，3.8毫摩尔)、4-氯苯基肼盐酸盐(711毫克，4.0毫摩尔)和乙醇(10毫升)，获得纯吡唑酯(760毫克，54％)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.43，7.30(AB，J＝10，4H)；4.40(q，J＝7.5，2H)；3.79(t，J＝5.1，1H)；3.0(t，J＝5.4，1H)；2.21(br.s，2H)；2.06-1.77(m，10H)；1.40(t，J＝7.5，3H)。
中间体89：5-(4-氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7，3，1.1^3，11，0^4，8]十四碳-4(8)，6-二烯-7-甲酸的制备
此化合物通过与对于中间体2所述相似的方法制备。中间体88(760毫克，2.1毫摩尔)、KOH(229毫克，4.1毫摩尔)和乙醇(4毫升)提供中间体89(630毫克(89％)。¹H-(δppm，DMSO-d₆)：7.59(d，J＝8.7，2H)；7.39(d，J＝8.7，2H)；3.76(br.s，1H)；2.97(br.s，1H)；2.14(br.s，2H)；1.67-1.98(m，10H)。
中间体90：5-(2，4-二氟苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.1^3，11.0^4，8]十四碳-4(8)，6-二烯-7-甲酸乙酯的制备
中间体90通过与对于中间体2所述相似的方法制备。自中间体87(1.2克，4.5毫摩尔)、2，4-二氟苯基肼盐酸盐(820毫克，4.5毫摩尔)和乙醇(10毫升)，中间体90的产量为1.5克(96％)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.50-7.40(m，1H)；7.02-6.90(m，2H)；4.38(q，J＝7.2，2H)；3.76(br.s，1H)；2.66(br.s，1H)；2.17(br.s，2H)；2.05-1.70(m，10H)，1.37(t，J＝7.2，3H)。
中间体91：5-(2，4-二氟苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.1^3，11.0^4，8]十四碳-4(8)，6-二烯-7-甲酸的制备
中间体91通过与对于中间体3所述相似的方法制备。自中间体90(1.5克，4.36毫摩尔)、KOH(554毫克，9.87毫摩尔)、乙醇(10.0毫升)和水(1.0毫升)，获得中间体91(1.30克，95％)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：12.80(br.s，1H)；7.70-7.55(m，2H)；7.30(br.t，J＝7.5，1H)；3.66(br.s，1H)；2.63(br.s，1H)；2.13(s，2H)；2.00-1.71(m，10H)。
中间体92：5-(4-氟苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.1^3，11.0^4，8]十四碳-4(8)，6-二烯-7-甲酸乙酯的制备
中间体92通过与对于中间体2所述相似的方法制备。中间体87(1.165克，4.40毫摩尔)、4-氟苯基肼盐酸盐(860毫克，5.29毫摩尔)和乙醇(20毫升)产生中间体92(1.20克，55％)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.38-7.31(m，2H)；7.18-7.11(m，2H)；4.39(q，J＝7.5，2H)；3.78(br.s，1H)；2.95(br.s，1H)；2.20(br.s，2H)；2.06-1.76(m，10H)；1.39(t，J＝7.2，3H)。
中间体93：5-(4-氟苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.1^3，11.0^4，8]十四碳-4(8)，6-二烯-7-甲酸的制备
中间体57通过与对于中间体3所述相似的方法制备。中间体92(1.20克，3.4毫摩尔)、KOH(380毫克，6.8毫摩尔)、乙醇(20.0毫升)和H₂O(0.5毫升)提供中间体93(900毫克，81％)。¹H-NMR(δppm，DMSO-d₆，300MHz)：12.60(br.s，1H)；7.47-7.35(m，4H)；3.67(br.s，1H)；2.91(br.s，1H)；2.14(br.s，2H)；1.98-1.71(m，10H)。
中间体94：2-(3-氧代-二环[2.2.2]辛-2-亚基)-2-羟基乙酸乙酯的制备
此中间体自二环[2.2.2]辛-2-酮(2.4克，19.35毫摩尔)、甲苯(30-50毫升)、氢化钠(60％分散体，603毫克，25.16毫摩尔)和草酸二乙酯(3.15毫升，23.2毫摩尔)根据对于中间体1的方法2所述的方法制备，并以黄色油状物获得，其不进行纯化用于下步骤。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：13.58(br.s，1H)；4.36(q，J＝7.2，2H)；3.58(br.s，1H)；2.52(br.s，1H)；1.86-1.52(m，8H)；1.38(t，J＝7.2，3H)。
中间体95：3-(4-氯苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.2.0^2，6]十一碳-2(6)，4-二烯-5-甲酸乙酯的制备：
此化合物自中间体94(400毫克，1.26毫摩尔)、乙醇(5-10毫升)、4-氯苯基肼盐酸盐(249毫克，1.39毫摩尔)根据对于中间体2所述的方法制备，其为黄色固体。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.52(d，J＝9.0，1H)；7.45(d，J＝9.0，2H)；4.43(q，J＝7.2，2H)；3.70(br.s，1H)；3.44(br.s，1H)；1.80(d，J＝8.4，4H)；1.45-1.35(m，6H)。
中间体96：3-(4-氯苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.2.0^2，6]十一碳-2(6)，4-二烯-5-甲酸的制备：
中间体96自中间体95(340毫克，1.02毫摩尔)、乙醇(3-5毫升)、水(1-5毫升)和氢氧化钾(74毫克，1.33毫摩尔)根据对于中间体3所述的方法制备。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.52(d，J＝9.0，1H)；7.47(d，J＝9.0，2H)；3.74(br.s，1H)；3.47(br.s，1H)；1.82(d，J＝7.5，4H)；1.41(d，J＝7.5，4H)。
中间体97：3-(4-三氟甲基苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.2.0^2，6]十一碳-2(6)，4-二烯-5-甲酸乙酯的制备
中间体97自中间体94(400毫克，1.26毫摩尔)、乙醇(5-10毫升)、4-三氟甲基苯基肼盐酸盐(245毫克，1.39毫摩尔)根据对于中间体2所述的方法制备，并以黄色固体状获得。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.74(br.s，4H)；4.44(q，J＝6.9，2H)；3.72(br.s，1H)；3.51(br.s，1H)；1.82(d，J＝9.0，4H)；1.48-1.35(m，7H)。
中间体98：3-(4-三氟甲基苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.2.0^2，6]十一碳-2(6)，4-二烯-5-甲酸的制备：
中间体98自中间体97(150毫克，0.41毫摩尔)、乙醇(1-5毫升)、水(1-5毫升)和氢氧化钾(27毫克，0.49毫摩尔)根据中间体3所述的方法制备。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.80-7.68(m，4H)；3.75(br.s，1H)；3.53(br.s，1H)；1.84(d，J＝6.3，4H)；1.43(d，J＝6.6，4H)。
中间体99：3-(4-溴苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.2.0^2，6]十一碳-2(6)，4-二烯-5-甲酸乙酯的制备
中间体99自中间体94(400毫克，1.26毫摩尔)、乙醇(5-10毫升)和4-溴苯基肼盐酸盐(311毫克，1.39毫摩尔)根据对于中间体2所述的方法制备。黄色固体。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.60(d，J＝8.7，2H)；7.45(d，J＝9.0，2H)；4.43(q，J＝7.2，2H)；3.70(br.s，1H)；3.44(br.s，1H)；1.80(d，J＝8.4，4H)；1.45-1.32(m，7H)。
中间体100：4-溴苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.2.0^2，6]十一碳-2(6)，4-二烯-5-甲酸的制备：
中间体100自中间体99(330毫克，0.87毫摩尔)、乙醇(2-5毫升)、水(1-5毫升)和氢氧化钾(63毫克，1.30毫摩尔)根据对于中间体3所述的方法制备。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.63(d，J＝8.4，2H)；7.47(d，J＝8.1，2H)；3.74(br.s，1H)；3.47(br.s，1H)；1.82(d，J＝6.6，4H)；1.41(d，J＝6.9，4H)。
中间体101：3-(4-氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.2.0^2，6]十一碳-2(6)，4-二烯-5-甲酸乙酯的制备
中间体101自中间体94(400毫克，1.26毫摩尔)、乙醇(5-10毫升)和4-氟苯基肼盐酸盐(226毫克，1.39毫摩尔)根据中间体2所述的方法制备，其为黄色固体。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.58-7.48(m，2H)；7.17(t，J＝8.4，2H)；4.43(q，J＝6.9，2H)；3.70(br.s，1H)；3.40(br.s，1H)；1.80(d，J＝7.5，4H)；1.46-1.33(m，7H)。
中间体102：3-(4-氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.2.0^2，6]十一碳-2(6)，4-二烯-5-甲酸的制备：
中间体102自中间体101(221毫克，0.70毫摩尔)、乙醇(3-5毫升)、水(1-5毫升)和氢氧化钾(51毫克，1.30毫摩尔)根据中间体3所述的方法制备。
¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.59-7.48(m，2H)；7.20(t，J＝9.0，2H)；3.70(br.s，1H)；3.44(br.s，1H)；1.82(d，J＝7.8，4H)；1.41(d，J＝6.9，4H)。
中间体103：3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.2.0^2，6]十一碳-2(6)，4-二烯-5-甲酸乙酯的制备
中间体103通过与对于中间体2所述相似的方法制备。中间体94(1.2克，5.35毫摩尔)、2，4-二氟苯基肼盐酸盐(1.06毫克，5.89毫摩尔)、乙醇(20毫升)产生中间体103(910毫克，51％)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.70-7.60(m，1H)；7.06-6.94(m，2H)；4.43(q，J＝7.2，2H)；3.70(br.s，1H)；3.15(br.s，1H)；1.78(d，7.8，4H)；1.45-1.36(m，7H)。
中间体104：3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.2.0^2，6]十一碳-2(6)，4-二烯-5-甲酸的制备
中间体104通过与对于中间体3所述相似的方法制备。中间体103(850毫克，2.55毫摩尔)、乙醇(8毫升)、H₂O(0.5毫升)和KOH(186毫克，3.32毫摩尔)产生中间体104(702毫克，90％)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.72-7.60(m，1H)；7.09-6.98(m，2H)；3.73(br.s，1H)；3.18(br.s，1H)；1.80(d，J＝6.6，4H)；1.40(d，J＝7.8，4H)。
中间体105：2-[(1S，8S)-7，7-二甲基-3-氧代-二环[2.2.1]庚-2-亚基]-2-羟基乙酸乙酯的制备：
于甲苯(40毫升)中的(1S)-(+)-诺品酮(7.5克，53毫摩尔)的溶液于60℃加入到于甲苯(40毫升)中的氢化钠(60％分散体，1.94克，80.00毫摩尔)和草酸二乙酯(8.64毫升，63.6毫摩尔)的淤浆中，并将混合物于相同温度搅拌1小时。将反应混合物停止反应于冰内，用1N HCl酸化，用乙酸乙酯萃取，有机层用Na₂SO₄干燥，溶剂于真空除去产生二酮酯(7.0克，54％)，为黄色油状物，其不经纯化用于下步骤。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：14.37(br.s，1H)；4.36(q，J＝7.2，2H)；2.94-2.88(m，2H)；2.66-2.54(m，2H)；2.31(br.s，1H)；1.44-1.35(m，7H)；0.91(s，3H)。
中间体106：(1S，8S)-3-(2，4-二氟苯基)-10，10-二甲基-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酸乙酯的制备
将中间体105(500毫克，2.10毫摩尔)溶于乙醇(10毫升)，用2，4-二氟苯基肼盐酸盐(832毫克，4.60毫摩尔)处理，并回流加热2小时。蒸发溶剂，残留物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用盐水洗涤，并用Na₂SO₄干燥。粗品的色谱纯化产生标题化合物(700毫克，96％)，为白色固体。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.62-7.50(m，1H)；7.06-6.89(m，2H)；4.42(q，J＝6.9，2H)；3.02-2.92(m，2H)；2.75-2.64(m，2H)；2.35(br.s，1H)；1.44-1.32(m，7H)；0.75(br.s，3H)。
中间体107：(1S，8S)-3-(2，4-二氟苯基)-10，10-二甲基-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酸的制备
于乙醇(5毫升)和H₂O(0.5毫升)中的中间体106(300毫克，0.86毫摩尔)的溶液用KOH(58毫克，1.03毫摩尔)处理，并在室温下搅拌4小时。蒸发溶剂，残留物用水稀释，并用1N HCl酸化，标题化合物的白色沉淀通过过滤收集(260毫克，94％)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.62-7.50(m，1H)；7.08-6.95(m，2H)；3.03-2.96(m，2H)；2.77-2.66(m，2H)；2.36(br.s，1H)；1.48-1.39(m，7H)；0.76(br.s，3H)。
中间体108：(1S，8S)-3-(2，4-二氟苯基)-10，10-二甲基-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-胺的制备
标题化合物通过与对于中间体9所述相似的方法合成。中间体107(1.0克，3.14毫摩尔)、1，4-二噁烷(8毫升)、Et₃N(0.53毫升，3.77毫摩尔)、BOP试剂(1.52克，3.45毫摩尔)、叠氮化钠(400毫克，6.28毫摩尔)和四丁基溴化铵(2.02克，6.28毫摩尔)提供中间体108，为微红色油状物(650毫克，71％)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.43(q，J＝8.4，1H)，6.91(t，J＝8.4，2H)；2.68-2.55(m，4H)；2.31(m，1H)；1.38(s，4H)；0.80(s，3H)。
中间体109：2-[(1R，5R)-6，6-二甲基-2-氧代二环[3.1.1]庚-2-亚基]-2-羟基乙酸乙酯的制备
将于甲苯(20-50毫升)中的(1R)-(+)-诺品酮(3.5克，25.31毫摩尔)的溶液于约60℃加入到于甲苯(20-50毫升)中的氢化钠(60％分散体，789毫克，32.90毫摩尔)和草酸二乙酯(4.12毫升，30.37毫摩尔)的淤浆中，反应混合物于相同温度下搅拌1小时。将反应混合物停止反应于冰内，用1N盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取，有机层用硫酸钠干燥，溶剂于真空下除去产生2-[(1R，5R)-6，6-二甲基-2-氧代二环[3.1.1]庚-2-亚基]-2-羟基乙酸乙酯，为黄色油状物，其不进行纯化而使用。
¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：14.37(br.s，1H)；4.36(q，J＝7.2，2H)；2.94-2.89(m，2H)；2.65-2.57(m，2H)；2.31(br.s，1H)；1.44-1.35(m，7H)；0.91(s，3H)。
中间体110：(1R，8R)-3-(2，4-二氟苯基)-9，9-二甲基-3，4-二氮杂三环[6.1.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酸乙酯的制备
向于乙醇(10-20毫升)中的2-[(1R，5R)-6，6-二甲基-2-氧代二环[3.1.1]庚-2-亚基]-2-羟基乙酸乙酯(1.00克，4.20毫摩尔)的溶液中加入2，4-二氟苯基肼盐酸盐(832毫克，4.60毫摩尔)，并回流约2小时。蒸发溶剂，并用水稀释，用乙酸乙酯萃取，有机萃取物用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。粗品通过硅胶柱色谱纯化产生(1R，8R)-3-(2，4-二氟苯基)-9，9-二甲基-3，4-二氮杂三环[6.1.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酸乙酯，为灰白色固体。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.62-7.50(m，1H)；7.04-6.90(m，2H)；4.42(q，J＝6.9，2H)；3.03-2.90(m，2H)；2.76-2.65(m，2H)；2.35(br.s，1H)；1.44-1.1.34(m，7H)；0.75(s，3H)。
中间体111：(1R，8R)-3-(2，4-二氟苯基)-9，9-二甲基-3，4-二氮杂三环[6.1.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酸的制备：
将(1R，8R)-3-(2，4-二氟苯基)-9，9-二甲基-3，4-二氮杂三环[6.1.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酸乙酯(1.0克，2.88毫摩尔)溶于乙醇(10-20毫升)，并于环境温度用水(0.5-1.0毫升)和氢氧化钾(322毫克，5.76毫摩尔)处理约4小时。蒸发溶剂后，残留物用水稀释，并用1N盐酸酸化产生(1R，8R)-3-(2，4-二氟苯基)-9，9-二甲基-3，4-二氮杂三环[6.1.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酸，为白色固体。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.62-7.50(m，1H)；7.08-6.95(m，2H)；3.04-2.94(m，2H)；2.78-2.66(m，2H)；2.36(br.s，1H)；1.46-1.38(m，7H)；0.75(s，3H)。
中间体112：1-叠氮基-3，3-二甲基-2-丁酮的制备
向于干燥的DMF(5毫升)中的叠氮化钠(399毫克，6.14毫摩尔)的溶液中于5分钟期间于0℃滴加1-溴频哪酮(751μl，5.58毫摩尔)。于5小时期间温热至室温后，反应用水稀释，并用乙酸乙酯/己烷(1∶1)萃取。分离各层，有机层用水、盐水洗涤，并用Na₂SO₄干燥。溶剂于减压下除去产生黄色油状物(689毫克，88％)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：4.08(s，2H)；1.19(s，9H)。IR(cm^-1，KBr)：3413(w)，2971(m)，2909(m)，2875(m)，2104(s)，1718(m)，1477(w)，1282(m)，1066(m)，1014(w)，910(m)。
中间体113：1-氨基-3，3-二甲基-2-丁酮盐酸盐的制备
将乙酰氯(131μl，1.84毫摩尔)加入到乙醇(5毫升)的冷却溶液中，且中间体112(200毫克，1.41毫摩尔)溶于其中，蒸发并用氮气吹扫。向上述溶液中加入20毫克于碳上的钯(10％)。所得的淤浆再次用氮气吹扫，并于1atm的氢气下搅拌3小时。反应混合物通过硅藻土垫过滤，将溶剂于减压下除去，并于真空下干燥而提供白色固体(194毫克，90％)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：8.39(br.s，3H)；4.33(br.s，2H)；1.20(s，9H)。IR(cm^-1，KBr)：3431(s)，2979(s)，2619(m)，1719(s)，1638(m)，1605(w)，1480(s)，1385(m)，1141(m)，987(m)，893(m)。
中间体114：2，2-二甲基-3-氧代丁酸乙酯的制备：
将金属钠(159毫克，6.94毫摩尔)完全溶于干燥的乙醇(20毫升)内，乙基-2-甲基乙酰乙酸酯(981μl，6.94毫摩尔)加入到此溶液中，并于0℃搅拌15分钟。滴加入碘甲烷(472μl，7.63毫摩尔)，在室温下搅拌过夜后，反应混合物于50℃加热4小时。冷却至环境温度后，溶剂于减压下完全除去，残留物用水稀释，且萃取入乙醚内三次。合并的有机层用水及盐水连续洗涤，并用Na₂SO₄干燥。除去溶剂得到产物，为黄色油状物(920毫克，83％)。
¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：4.19(d，J＝7.5，2H)；2.16(s，2H)；1.36(s，6H)；1.26(t，J＝7.5，3H)。
中间体115：4-溴-2，2-二甲基-3-氧代丁酸乙酯的制备
方法1：向于乙酸乙酯-氯仿(9毫升，3∶1)中的中间体114(250毫克，1.58毫摩尔)的溶液中加入溴化铜(1.06克，4.74毫摩尔)，并于回流温度搅拌24小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，且硅藻土用乙酸乙酯洗涤。合并过滤物和洗涤物，用水和盐水连续洗涤，并用Na₂SO₄干燥。蒸发溶剂产生黄色油状物(370毫克，98％)。
方法2：向于干燥的DMF(6毫升)中的2，2-二甲基-3-氧代丁酸乙酯(500毫克，3.16毫摩尔)的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(670毫克，3.79毫摩尔)，并于80℃加热4小时。反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取，合并的有机萃取物用水洗涤，然后用盐水洗涤，并用Na₂SO₄干燥。蒸发溶剂产生黄色油状物(725毫克，96％)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：4.25-4.14(m，2H)；4.12(s，2H)；1.53(s，3H)；1.45(s，3H)；1.31-1.22(m，3H)。
中间体116：4-叠氮基-2，2-二甲基-3-氧代丁酸乙酯的制备
标题化合物通过与对于中间体112所述相似的方法合成。中间体115(373毫克，1.57毫摩尔)、叠氮化钠(122毫克，1.88毫摩尔)和干燥的DMF(5毫升)产生黄色油状物(100毫克，32％)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：4.21(q，J＝7.2，2H)；4.06(s，2H)；1.41(s，6H)；1.27(t，J＝7.2，3H)。IR(cm^-1，KBr)：3380(w)，2986(m)，2939(m)，2877(m)，2106(s)，1720(s)，1469(m)，1415(w)，1387(w)，1274(m)，1150(m)，1052(m)，1022(m)，910(w)，795(m)。
中间体117：4-氨基-2，2-二甲基-3-氧代丁酸乙酯盐酸盐的制备
标题化合物通过与对于中间体113所述相似的方法合成。中间体112(600毫克，3.01毫摩尔)、乙酰氯(278μl，3.91毫摩尔)、乙醇(20毫升)及30毫克的于碳上的钯(10％)提供标题化合物，为黄色固体(507毫克，80％)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：8.40(br.s，3H)；4.35(br.s，2H)；4.19(br.s，2H)；1.47(s，6H)；1.29-1.22(m，3H)。
中间体118：3-苯基-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酸乙酯的制备
中间体118通过与对于中间体2所述相似的方法制备。自中间体1(1.0克，4.76毫摩尔)、乙醇(16.0毫升)和苯基肼(0.52毫升，5.23毫摩尔)和于乙醇(4.0毫升)中的乙酰氯(0.85毫升)的预混合溶液、纯中间体118(700毫克，52％)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.73(d，J＝8.7，2H)；7.47(t，J＝7.2，2H)；7.33(t，J＝7.2，1H)；4.42(q，J＝7.2，2H)；3.72(br.s，1H)；3.68(br.s，1H)；2.13(br.d，J＝8.7，1H)；2.05-1.95(m，2H)；1.72(d，J＝8.7，1H)；1.42(t，J＝7.2，3H)；1.30-1.18(m，2H)。
中间体119：3-苯基-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酸的制备
中间体119通过与对于中间体3所述相似的方法制备。中间体118(700毫克，2.5毫摩尔)、乙醇(4.0毫升)、KOH(280毫克，5.0毫摩尔)和H₂O(0.5毫升)提供中间体119(500毫克，79％)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.73(d，J＝7.8，2H)；7.50(t，J＝7.8，2H)；7.36(t，J＝7.5，1H)；3.75(s，1H)；3.72(s，1H)；2.17(br.d，J＝9.0，1H)；2.10-1.93(m，2H)；1.74(d，J＝8.7，1H)；1.38-1.08(m，2H)。
实施例
实施例1：5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6.]癸-2(6)，3-二烯-3-基-苯基甲酮的制备：
格氏试剂从在乙醚(15毫升)中的溴苯(187μl，1.80毫摩尔)和镁屑(50毫克，2.10毫克原子)中产生，并用滴加入于乙醚(10毫升)中的中间体6(500毫克，1.50毫摩尔)进行处理，混合物在室温下搅拌2小时。加入饱和NH₄Cl水溶液，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，Na₂SO₄，并蒸发溶剂。通过色谱且随后通过制备型HPLC进行纯化而提供标题化合物，为蜡质固体(269毫克，51％)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：8.30(d，J＝7.2，2H)；7.79-7.68(m，1H)；7.62-7.44(m，3H)；7.02(t，J＝9.0，2H)；3.70(br.s，1H)；3.51(br.s，1H)；2.14(d，J＝8.4，1H)；1.99(d，J＝7.5，2H)；1.72(d，J＝8.4，1H)，1.28(d，J＝9.3，2H)。MS(m/z)：351.41([M+H]⁺)。
实施例2：1-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基]-1-己酮的制备：
标题化合物通过与对于实施例1所述相似的方法合成。中间体6(500毫克，1.50毫摩尔)、Mg屑(50毫克，2.10毫摩尔)、乙醚(15毫升)、1-溴-正戊烷(223μl，1.80毫摩尔)提供标题化合物，为淡黄色油状物(125毫克，24％)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.74-7.68(m，1H)，7.07-7.00(m，2H)；3.71(br.s，1H)；3.46(br.s，1H)；3.05-2.95(m，2H)；2.07(d，J＝9.0，1H)；1.96(d，J＝9.0，2H)；1.80-1.60(m，3H)；1.42-1.30(m，4H)；1.22(d，J＝10.2，2H)；0.95-0.86(m，3H)。IR(cm^-1，KBr)：3091(m)，2956(s)，2932(s)，2872(s)，1683(s)，1610(m)，1521(s)，1428(m)，1404(m)，1367(m)，1325(w)，1270(m)，1189(w)，1145(m)，1092(m)，965(m)。MS(m/z)：345.38([M+H]⁺)。
实施例3：5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6.]癸-2(6)，3-二烯-3-基-1-萘基甲酮的制备：
标题化合物通过与对于实施例1所述相似的方法合成。中间体6(500毫克，1.50毫摩尔)、Mg屑(50毫克，2.10毫摩尔)、乙醚(15毫升)、1-溴萘(250μl，1.80毫摩尔)提供标题化合物，于制备型HPLC纯化后为灰白色固体(66毫克，11％)。M.P.：81-84℃。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：8.37(d，J＝5.7，1H)；8.02-7.98(m，2H)；7.90(d，J＝5.7，1H)；7.74-7.66(m，1H)；7.60-7.50(m，3H)；7.09-6.90(m，2H)；3.50(br.s，1H)；3.39(br.s，1H)；2.10(d，J＝9.0，1H)；2.02-1.89(m，2H)；1.66(d，J＝9.0，1H)；1.30-1.19(m，2H)。MS(m/z)：401.38([M+H]⁺)。
实施例4：4-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2，5-二烯-3-基-苯基甲酮的制备：
标题化合物通过与对于实施例1所述相似的方法合成。中间体67(265毫克，0.72毫摩尔)、溴苯(92μl，0.87毫摩尔)、镁屑(25毫克，1.01毫摩尔)和干燥的乙醚(10毫升)提供标题化合物，为灰白色固体(130毫克，47％)。M.P.：128-130℃。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.91(d，J＝7.8，2H)；7.66-7.58(m，1H)；7.55-7.47(m，3H)；7.44-7.33(m，2H)；3.51(br.s，1H)；3.10(br.s，1H)；2.12(d，J＝6.8，1H)；2.04-1.84(m，2H)；1.72(d，J＝9.3，1H)；1.48-1.22(m，2H)。IR(cm^-1，KBr)：3422(m)，3063(w)，2989(w)，2967(m)，2939(m)，2969(m)，1656(m)，1597(s)，1576(w)，1498(m)，1473(m)，1445(m)，1413(w)，1396(m)，1361(m)，1327(m)，1284(m)，1208(m)，1175(m)，1112(m)，1063(m)，1037(m)，909(m)，883(m)，822(m)，810(m)。MS(m/z)：383.42([M+H]⁺)。
实施例5：1-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基]-3，3，-二甲基-1-丁醇的制备：
标题化合物通过与对于实施例1所述相似的方法合成。中间体8(250毫克，0.91毫摩尔)、Mg屑(30毫克，1.27毫摩尔)、干燥的THF(5毫升)、1-溴-2，2-二甲基丙烷(574μl，4.56毫摩尔)提供标题化合物，为黄色油状物(55毫克，17％)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.64(q，J＝8.7，1H)；6.96(t，J＝8.7，2H)；4.98-4.90(m，1H)；3.43(br.s，2H)；2.03(d，J＝7.2，1H)；1.96-1.50(m，6H)；1.28-1.17(m，2H)，1.02(s，9H)。MS(m/z)：347.93([M+H]⁺)。
实施例6：1-{5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6.]癸-2(6)，3-二烯-3-基}}-3，3，-二甲基-1-丁酮的制备：
向在CH₂Cl₂(2毫升)中的草酰氯(56μl，0.65毫摩尔)的溶液中于-50℃加入于CH₂Cl₂(2毫升)中的DMSO(46μl，0.65毫摩尔)的溶液。所得的反应混合物于此温度进一步搅拌另外的15分钟，并滴加入于CH₂Cl₂(2毫升)中的实施例5(200毫克，0.57毫摩尔)的溶液。继续搅拌另外的15分钟，并加入Et₃N(239μl，1.73毫摩尔)。将混合物温热至室温过夜。在加入水后，混合物用二氯甲烷萃取，有机萃取物用盐水洗涤，并用Na₂SO₄干燥。通过色谱纯化提供标题化合物(107毫克，54％)，为白色固体。M.P.：112-115℃。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.75-7.64(m，1H)；7.06-6.99(m，2H)；3.71(br.s，1H)；3.45(br.s，1H)；2.91(d，J＝5.4，2H)；2.07(d，J＝7.5，1H)；1.99-1.90(m，2H)；1.67(d，J＝8.1，1H)；1.20(d，J＝10.2，2H)；1.08(s，9H)。MS(m/z)：345.34([M+H]⁺)。
实施例7：N2-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基甲基]-2-甲基-2-丙胺的制备：
将中间体8(200毫克，0.72毫摩尔)和叔丁基胺(230μl，2.18毫摩尔)于1，2-二氯乙烷(2毫升)中混合，在室温下搅拌20分钟，加入乙酸(161μl，2.29毫摩尔)。向此混合物加入三乙酸基硼氢化钠(231毫克，1.09毫摩尔)，然后，反应混合物在室温下搅拌过夜。加入水后，混合物用氯仿萃取，有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，并蒸发溶剂。然后，粗品用氯化氢饱和的醚处理，形成的盐具有吸湿性，因而溶于水，用NaOH丸粒碱化，并用乙醚萃取，分离有机层并用Na₂SO₄干燥，并蒸发而提供标题化合物，为淡黄色固体(125毫克，51％)。M.P.：39-41℃。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.66(q，J＝8.4，1H)；6.95(t，J＝8.4，2H)；3.78(s，2H)；3.41(br.s，1H)；3.38(br.s，1H)；2.04(d，J＝9.0，1H)；1.90(d，J＝7.8，2H)；1.63(d，J＝8.4，1H)；1.19(s，9H)；1.24-1.20(m，2H)。MS(m/z)：332.21([M+H]⁺)。
实施例8：N2-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基甲基]-2-苯基-2-丙胺盐酸盐的制备：
应用与对于实施例7所述相似的方法。中间体8(200毫克，0.72毫摩尔)、α，α-二甲基苄基胺(295毫克，2.18毫摩尔)、1，2-二氯乙烷(2毫升)、乙酸(161μl，2.29毫摩尔)和三乙酸基硼氢化钠(231毫克，1.09毫摩尔)。后处理后，粗品用氯化氢饱和的醚处理而提供纯净的盐，为白色结晶(125毫克，40％)。M.P.：159-161℃。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：10.03(br.s，2H)；7.74(d，J＝7.5，3H)；7.42-7.25(m，3H)；7.02-6.87(m，2H)；3.87(br.s，2H)；3.44(br.s，1H)；3.31(br.s，1H)；2.00-1.85(m，3H)；1.86(s，6H)；1.55(d，J＝8.4，1H)；1.15(d，J＝6.6，2H)。
实施例9：N1-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基]-2，2-二甲基丙酰胺的制备：
特戊酰氯(116μl，0.94毫摩尔)于0℃滴加入于二氯甲烷(2毫升)中的中间体9(190毫克，0.72毫摩尔)和Et₃N(151μl，1.09毫摩尔)的混悬液中，反应在室温下搅拌过夜。混合物用二氯甲烷稀释，用盐水洗涤并用Na₂SO₄干燥。通过柱色谱纯化提供标题化合物，为灰白色固体(70毫克，28％)。M.P.：136-138℃。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.89(br.s，1H)；7.55-7.49(m，1H)，7.05-6.90(m，2H)；3.80(br.s，1H)；3.39(br.s，1H)；2.05(d，J＝9.0，1H)；2.01-1.90(m，2H)；1.65-1.58(m，1H)；1.48-1.22(m，2H)；1.31(s，9H)。IR(cm^-1，KBr)：3253(m)，3066(w)，2959(m)，2933(m)，1662(s)，1606(m)，1567(s)，1510(s)，1399(w)，1366(m)，1324(w)，1306(w)，1266(m)，1230(w)，1203(m)，1142(m)，1086(w)，950(w)，956(w)，934(w)，847(m)。MS(m/z)：346.44(M+H⁺)。
实施例10：3-(2，4-二氟苯基)-5-磺酰胺-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯的制备：
标题化合物通过与对于实施例9所述相似的方法合成。中间体9(190毫克，0.72毫摩尔)、苯磺酰氯(121μl，0.94毫摩尔)、三乙胺(151μl，1.09毫摩尔)和CH₂Cl₂(2毫升)提供标题化合物，为淡黄色固体(70毫克，24％)。M.P.：130℃。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.85-7.75(m，3H)；7.58-7.41(m，4H)；6.95-6.87(m，2H)；3.50(br.s，1H)；3.34(br.s，1H)；1.98(d，J＝9.0，1H)；1.95-1.82(m，2H)；1.60-1.56(m，1H)，1.24-1.16(m，2H)。MS(m/z)：402.37([M+H]⁺)。
实施例11：N5，N5-二苄基-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-胺的制备：
向于干燥的DMF(1毫升)中的中间体9(105毫克，0.40毫摩尔)的溶液中加入无水K₂CO₃(66毫克，0.48毫摩尔)，随后加入苄基溴(52μl，0.44毫摩尔)，反应在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取，合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，并用Na₂SO₄干燥。粗品通过柱色谱纯化提供标题化合物，为粘稠的油状物(58毫克，49％)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.65(q，J＝8.4，1H)；7.38-7.21(m，10H)；6.90(t，J＝8.4，2H)；4.59，4.47(AB，J＝15.6，4H)；3.39(br.s，1H)；3.14(br.s，1H)；1.97(d，J＝8.4，1H)；1.89-1.80(m，1H)；1.75-1.65(m，1H)；1.5(d，J＝8.4，1H)；1.31-0.96(m，2H)。MS(m/z)：442.39([M+H]⁺)。
实施例12：(1S，8S)-N1-[5-(2，4-二氟苯基)-9，9-二甲基-4，5-二氮杂三环(6，1，1，0^2，6)-癸-2(6)，3-二烯-3-基]-2，2-二甲基丙酰胺的制备：
标题化合物通过与对于实施例9所述相似的方法合成。中间体108(120毫克，0.40毫摩尔)、特戊酰氯(66μl，0.53毫摩尔)、Et₃N(88μl，0.62毫摩尔)和二氯甲烷(2毫升)提供标题化合物，为淡黄色固体(80毫克，51％)。M.P.：54-56℃。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.91(br.s，1H)；7.46-7.34(m，1H)，7.02-6.89(m，2H)；3.00-2.80(m，2H)；2.70-2.58(m，2H)；2.30(br.s，1H)；1.45(d，J＝9.0，1H)；1.32(s，9H)；1.22(s，3H)；0.81(s，9H)。MS(m/z)：374.42(M+H⁺)。
实施例13：5-苄基氧基甲基-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6.]癸-2(6)，4二烯的制备：
将氢化钠(64毫克，1.64毫摩尔)于0℃加入到于干燥的DMF(4毫升)中的中间体7(350毫克，1.26毫摩尔)的溶液中，搅拌混合物15分钟。加入苄基溴(165μl，1.39毫摩尔)，并在相同温度下继续搅拌另外1小时。反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取，合并的有机萃取物用盐水洗涤，并用Na₂SO₄干燥。粗品通过制备型HPLC纯化提供标题化合物，为淡黄色固体(54毫克，11％)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.69-7.63(m，1H)；7.38-7.25(m，5H)；6.96(t，J＝8.1，2H)；4.68-4.53(m，4H)；3.44(br.s，2H)；2.06-2.03(m，1H)；1.92(d，J＝7.2，2H)；1.65(d，J＝8.7，1H)，1.26-1.19(m，2H)。MS(m/z)：367.30([M+H]⁺)。
实施例14：叔丁基-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酸酯的制备：
向于干燥的甲苯(10毫升)中的中间体3(500毫克，1.72摩尔)和N1-[叔丁氧基(环己基氨基)甲基]-1-环己烷(924毫克，3.44毫摩尔)的溶液中加入催化量的BF3醚合物，将反应回流过夜。反应混合物经由硅藻土过滤并浓缩。残留物通过柱色谱纯化提供标题化合物，为灰白色固体(250毫克，42％)。M.P.：97-99℃。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.80-7.70(m，1H)；7.05-6.90(m，2H)，3.60(br.s，1H)；3.46(br.s，1H)；2.09(d，J＝8.1，1H)；1.95(d，J＝8.4，2H)；1.67(d，J＝8.4，1H)；1.61(s，9H)，1.24(d，J＝8.4，2H)。IR(cm^-1，KBr)：3093(w)，3072(w)，2994(m)，2971(s)，2957(s)，1735(s)，1607(m)，1510(s)，1521(s)，1477(w)，1454(m)，1424(m)，1376(s)，1366(s)，1301(w)，1232(s)，1181(s)，1088(s)，965(m)，858(m)。MS(m/z)：347.04(M+H⁺)。
实施例15：3-(2，4-二氟苯基)-5-(1-氟-3，3-二甲基丁基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯的制备：
于干燥的二氯甲烷(1毫升)中的实施例5(100毫克，0.28毫摩尔)的溶液于-60℃加入到于干燥的二氯甲烷(1毫升)中的二乙基氨基硫三氟化物(52μl，0.43毫摩尔)的溶液中。将反应温热至室温，并搅拌1小时。反应混合物通过加入碳酸氢钠饱和溶液停止反应，用二氯甲烷萃取，有机层用盐水洗涤，并用Na₂SO₄干燥。粗品的色谱炖化提供标题化合物，为淡黄色油状物(40毫克，40％)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.65(q，J＝8.4，1H)；6.97(t，J＝8.4，2H)；5.77，5.61(dt，J＝48，9.6，1H)；3.49(br.s，1H)；3.44(br.s，1H)；2.14-2.02(m，2H)；2.00-1.85(m，2H)；1.66(d，J＝9.0，1H)，1.32-1.14(m，3H)；1.04(s，9H)。MS(m/z)：349.36([M+H]⁺)。
实施例16：N’-特戊酰基-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-碳酰肼的制备：
向以冰浴外部冷却的二氯甲烷中的中间体15(250毫克，0.82毫摩尔)和三乙胺(25μl，1.08毫摩尔)的化合物中加入特戊酰氯(110μl，0.90毫摩尔)，并将混合物在室温下搅拌3小时。反应混合物用二氯甲烷稀释，并用碳酸氢盐饱和溶液、水和盐水洗涤，并用Na₂SO₄干燥。除去溶剂以提供标题化合物，为黄色固体(313毫克，98％)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：9.15(br.s，1H)；8.41(br.s，1H)；7.68(q，8.4，1H)；7.00(t，J＝8.4，2H)；3.70(br.s，1H)；3.47(br.s，1H)；2.08(d，J＝7.5，1H)；1.96(d，J＝6.9，2H)；1.69(d，J＝8.7，1H)；1.29(s，9H)；1.27-1.20(m，2H)。
实施例17：N’-1-己酰基-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-碳酰肼的制备：
于干燥的DMF(2.0毫升)中的己酸(82μl，0.65毫摩尔)在室温下用BOP试剂(319毫克，0.72毫摩尔)和Et₃N(109μl，0.78毫摩尔)处理约30分钟，然后，用中间体15(200毫克，0.65毫摩尔)处理过夜。将混合物倒入水中，萃取入AcOEt，用盐水洗涤，有机层用硫酸钠干燥，并蒸发溶剂。残留物通过柱色谱纯化提供标题化合物，为灰白色固体(169毫克，64％)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：9.13(br.s，1H)；8.71(br.s，1H)；7.66(q，J＝9.0，1H)；6.98(t，J＝7.8，2H)；3.68(br.s，1H)；3.47(br.s，1H)；2.35-2.24(m，2H)，2.08(d，J＝7.8，1H)；1.95(d，J＝8.7，2H)；1.68(d，J＝7.5，1H)；1.34-1.24(m，8H)；090-0.85(m，3H)。
实施例18：N’-1-(金刚烷羰基)-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-碳酰肼的制备：
标题化合物通过与对于实施例17所述相似的方法合成。1-金刚烷甲酸(148毫克，0.82毫摩尔)、BOP试剂(434毫克，0.98毫摩尔)、Et₃N(135μl，0.98毫摩尔)、干燥的DMF(2.5毫升)和中间体15(250毫克，0.82毫摩尔)提供标题化合物，为灰白色固体(310毫克，80％)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：9.15(d，J＝6.3，1H)；8.28(d，J＝5.7，1H)；7.66(q，J＝8.4，1H)；6.98(t，J＝7.8，2H)；3.70(br.s，1H)；3.46(br.s，1H)；2.08-2.04(m，4H)，2.00-1.92(m，6H)；1.78-1.60(m，8H)；1.29-1.20(m，3H)。
实施例19：N’-(环己烷羰基)-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-碳酰肼的制备：
标题化合物通过与对于实施例17所述相似的方法合成。环己烷甲酸(81μl，0.65毫摩尔)、BOP试剂(319毫克，0.72毫摩尔)、Et₃N(109μl，0.78毫摩尔)、干燥的DMF(2.0毫升)和中间体15(200毫克，0.65毫摩尔)提供标题化合物，为灰白色固体(174毫克，64％)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：9.04(d，J＝5.7，1H)；8.10(br.s，1H)；7.66(q，J＝8.7，1H)；6.96(t，J＝7.8，2H)；3.70(br.s，1H)；3.46(br.s，1H)；2.32-2.20(m，1H)，2.08(d，J＝8.4，1H)；2.00-1.90(m，3H)；1.85-1.76(m，2H)；1.68(d，J＝8.4，2H)；1.62-1.52(m，2H)；1.32-1.24(m，6H)。
实施例20：2-(叔丁基)-5-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3基]-1，3，4-噁二唑的制备：
将中间体15(250毫克，0.82毫摩尔)溶于二氯甲烷(3毫升)，在冰浴中冷却，加入三乙胺(250μl，1.80毫摩尔)和特戊酰氯(110μl，0.90毫摩尔)。在室温下搅拌3小时后，加入亚硫酰氯(71μl，0.98毫摩尔)，并回流过夜。反应混合物通过加入水停止反应，并用二氯甲烷萃取，用NaHCO₃的饱和溶液、盐水洗涤，并用Na₂SO₄干燥。除去溶剂并通过SiO₂柱色谱纯化提供标题化合物(197毫克，65％)，为黄色固体。M.P.：108-110℃。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.82-7.70(m，1H)；7.08-6.98(m，2H)；3.78(br.s，1H)；3.51(br.s，1H)；2.16(d，J＝7.8，1H)；2.00(d，J＝7.5，2H)；1.74(d，J＝7.8，1H)；1.49(s，9H)；1.34-1.22(m，2H)。IR(cm^-1，KBr)：3051(m)，2975(s)，2974(m)，1607(s)，1558(s)，1519(s)，1497(m)，1462(m)，1362(m)，1295(w)，1271(s)，1235(w)，1147(s)，1124(s)，1078(s)，961(m)。MS(m/z)：371.33([M+H]⁺)。
实施例21：2-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3基]-5-戊基-1，3，4-噁二唑的制备：
将于干燥的甲苯(3.0毫升)中的实施例17(150毫克，0.37毫摩尔)和POCl₃(102μl，1.11毫摩尔)回流过夜。用AcOEt稀释反应混合物并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层用硫酸钠干燥，除去溶剂，残留物通过柱色谱纯化提供标题化合物，为黄色油状物(136毫克，95％)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.71(q，J＝8.1，1H)；7.00(t，J＝8.1，2H)；3.79(br.s，1H)；3.51(br.s，1H)；2.91(t，J＝7.8，2H)；2.15(d，J＝7.8，1H)；2.01(d，J＝8.4，2H)；1.89-1.80(m，2H)；1.74(d，J＝8.1，1H)；1.42-1.22(m，6H)；0.90(t，J＝6.9，3H)。IR(cm^-1，KBr)：3435(m)，3080(w)，2956(s)，2931(s)，2872(m)，1607(m)，1569(m)，1519(s)，1497(m)，1455(m)，1366(w)，1322(m)，1271(s)，1233(w)，1218(w)，1159(m)，1145(m)，1124(m)，1080(m)，1046(w)，1012(w)，962(m)，850(m)。MS(m/z)：385.42([M+H]⁺)。
实施例22：2-(1-金刚烷基)-5-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3基]-1，3，4-噁二唑的制备：
标题化合物通过与对于实施例21所述相似的方法合成。实施例18(280毫克，0.60毫摩尔)、干燥的甲苯(3.0毫升)和POCl₃(165μl，1.80毫摩尔)提供标题化合物，为灰白色泡沫状(170毫克，63％)。M.P.：76-78℃。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.72(q，J＝8.4，1H)；6.98(t，J＝8.1，2H)；3.77(br.s，1H)；3.50(br.s，1H)；2.10-2.05(m，9H)，1.99(d，J＝7.2，2H)；1.82-1.72(m，6H)；1.73(d，J＝8.4，1H)；1.30-1.23(m，3H)。IR(cm^-1，KBr)：3443(m)，2908(s)，2853(m)，1608(m)，1556(m)，1520(s)，1497(m)，1454(m)，1364(w)，1271(m)，1223(m)，1219(w)，1159(w)，1145(m)，1085(m)，1061(m)，1038(m)，962(m)，849(m)。MS(m/z)：449.36([M+H]⁺)。
实施例23：2-(环己基)-5-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3基]-1，3，4-噁二唑的制备：
标题化合物通过与对于实施例21所述相似的方法合成。实施例19(160毫克，0.38毫摩尔)、干燥的甲苯(2.0毫升)和POCl₃(104μl，1.14毫摩尔)提供标题化合物，为淡黄色油状物(99毫克，65％)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.71(q，J＝8.4，1H)；6.99(t，J＝8.1，2H)；3.78(br.s，1H)；3.50(br.s，1H)；3.03-2.93(m，1H)；2.20-1.91(m，4H)；1.89-1.81(m，2H)；1.73(d，J＝8.7，2H)；1.43-1.24(m，8H)。IR(cm^-1，KBr)：3444(s)，2933(s)，2857(m)，1608(m)，1561(m)，1520(s)，1497(m)，1451(m)，1362(w)，1271(m)，1233(w)，1159(w)，1145(w)，1081(m)，1045(w)，1022(w)，962(m)，849(w)。MS(m/z)：397.40([M+H]⁺)。
实施例24：2-(叔丁基)-5-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3基]-1，3，4-噻二唑的制备：
将实施例16(200毫克，0.51毫摩尔)和五硫化磷(171毫克，0.77毫摩尔)于150-160℃加热2小时。然后，反应用10％NaOH停止反应并用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用盐水洗涤，并用Na₂SO₄干燥。除去溶剂且粗品混合物通过柱色谱纯化提供标题化合物，为黄色固体(103毫克，52％)。M.P.：109-111℃。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.71(q，J＝8.1，1H)；7.01(t，J＝8.1，2H)；3.86(br.s，1H)；3.50(br.s，1H)；2.14(d，J＝8.1，1H)；2.04-1.94(m，2H)；1.72(d，J＝8.4，1H)；1.52(s，9H)；1.38-1.22(m，2H)。IR(cm^-1，KBr)：3037(m)，2961(s)，2868(s)，1609(m)，1523(s)，1482(m)，1438(m)，1365(w)，1344(w)，1267(s)，1218(w)，1143(m)，1092(m)，962(m)。MS(m/z)：387.43([M+H]⁺)。
实施例25：5-[5-(叔丁基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯的制备：
将于干燥的甲醇(2毫升)中的中间体26(50毫克，0.12毫摩尔)和肼水合物(9.65μl，0.19毫摩尔)的溶液在室温下搅拌2小时。除去溶剂，并用水稀释并用二氯甲烷萃取，有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，并蒸发溶剂。残留物通过SiO₂柱色谱纯化提供标题化合物，为白色固体(41毫克，87％)。M.P.：268-269℃。¹H-NMR(δppm，DMSO-d₆，300MHz)：13.65(br.s，1H)；7.81-7.71(m，1H)；7.44-7.65(m，1H)；7.40-7.22(m，1H)；3.59(br.s，1H)；3.49(br.s，1H)；2.08-1.80(m，3H)；2.05-1.89(m，1H)；1.35(s，9H)；1.20-1.12(m，2H)。IR(cm^-1，KBr)：3443(m)，3133(w)，2969(m)，2869(m)，1606(w)，1523(s)，1488(w)，1446(w)，1370(m)，1272(m)，1143(m)，1090(m)，859(m)。MS(m/z)：370.40([M+H]⁺)。
实施例26：5-(叔丁基)-3-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3基]-1，2，4-噁二唑的制备：
于干燥的甲醇(5毫升)中的甲醇钠(30毫克，0.56毫摩尔)和羟基胺盐酸盐(39毫克，0.56毫摩尔)的溶液在室温下搅拌15分钟。加入中间体26(200毫克，0.51毫摩尔)，并继续搅拌12小时。蒸发溶剂，残留物溶于二氯甲烷，并用水和盐水洗涤，干燥，并除去溶剂。粗品通过SiO₂柱色谱纯化提供标题化合物，为白色固体(163毫克，85％)。M.P.：119-121℃。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.79(q，J＝8.4，1H)；6.99(t，J＝8.1，2H)；3.73(br.s，1H)；3.49(br.s，1H)；2.15(d，8.4，1H)；1.98(d，J＝8.4，2H)；1.72(d，J＝7.8，1H)；1.50(s，9H)；1.27(d，J＝7.8，2H)。IR(cm^-1，KBr)：3445(w)，3061(m)，3011(m)，2933(m)，2977(s)，2947(m)，2872(m)，1604(m)，1576(m)，1562(m)，1521(s)，1488(w)，1364(s)，1272(m)，1169(m)，1146(m)，1099(m)，963(m)。MS(m/z)：371.34([M+H]⁺)。
实施例27：5-(叔丁基)-3-[(1S，7R)-5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3基]-1，2，4-噁二唑的制备：
标题化合物通过与对于实施例26所述相似的方法合成。中间体27(720毫克，1.86毫摩尔)、甲醇钠(110毫克，2.04毫摩尔)、羟基胺盐酸盐(142毫克，2.04毫摩尔)和干燥的甲醇(10毫升)提供标题化合物，为白色固体(579毫克，84％)。对映异构体过量：72.35％。M.P.：94-96℃。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.82-7.70(m，1H)；7.02-6.92(m，2H)；3.71(br.s，1H)；3.49(br.s，1H)；2.14(d，8.7，1H)；1.97(d，J＝7.8，2H)；1.71(d，J＝8.7，1H)；1.50(s，9H)；1.27(d，J＝7.2，2H)。IR(cm^-1，KBr)：3434(m)，3071(w)，2978(s)，2949(m)，2872(m)，1606(m)，1574(m)，1559(m)，1529(s)，1491(w)，1359(m)，1272(m)，1254(m)，1236(m)，1168(m)，1144(m)，1090(m)，961(m)，874(m)。MS(m/z)：371.20([M+H]⁺)。
实施例28：5-(叔丁基)-3-[(1R，7S)-5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3基]-1，2，4-噁二唑的制备：
标题化合物通过与对于实施例26所述相似的方法合成。中间体28(590毫克，1.52毫摩尔)、甲醇钠(90毫克，1.67毫摩尔)和羟基胺盐酸盐(116毫克，1.67毫摩尔)和干燥的甲醇(10毫升)提供标题化合物，为白色固体(490毫克，92％)。对映异构体过量：85.30％。M.P.：89-90℃。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.84-7.72(m，1H)；7.02-6.96(m，2H)；3.71(br.s，1H)；3.49(br.s，1H)；2.12(d，8.7，1H)；1.98(d，J＝7.8，2H)；1.71(d，J＝7.8，1H)；1.50(s，9H)；1.27(d，J＝7.8，2H)。IR(cm^-1，KBr)：3435(s)，3071(w)，2979(s)，2949(m)，2872(m)，1607(m)，1574(m)，1559(m)，1529(s)，1491(w)，1359(m)，1272(m)，1168(m)，1144(m)，1090(m)，961(m)，874(m)。MS(m/z)：371.22([M+H]⁺)。
实施例29：3-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3基]-5-苯基-1，2，4-噁二唑的制备：
标题化合物通过与对于实施例26所述相似的方法合成。中间体29(180毫克，0.44毫摩尔)、甲醇钠(26毫克，0.48毫摩尔)、羟基胺盐酸盐(34毫克，0.48毫摩尔)和干燥的甲醇(5毫升)提供标题化合物，为白色固体(117毫克，68％)。M.P.：106-107℃。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：8.30-8.24(m，2H)；7.88-7.77(m，1H)；7.64-7.50(m，3H)；7.05-6.96(m，2H)；3.80(br.s，1H)；3.53(br.s，1H)；2.19(d，9.0，1H)；2.05-1.85(m，2H)；1.75(d，J＝9.0，1H)；1.38-1.22(m，2H)。IR(cm^-1，KBr)：3444(m)，3065(w)，2989(w)，2927(w)，2874(w)，1608(s)，1559(s)，1524(m)，1495(s)，1449(m)，1431(w)，1359(s)，1329(w)，1269(s)，1252(m)，1146(m)，1115(m)，974(m)，958(m)，859(m)。MS(m/z)：391.54([M+H]⁺)。
实施例30：3-(2，4-二氟苯基)-5[(E)-3，3-二甲基-1-丁烯基]-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯的制备：
将浓H₂SO₄(1.0毫升)加入到于1，4-二噁烷(0.5毫升)中的实施例5(250毫克，0.72毫摩尔)的溶液中，并在室温下搅拌1小时。反应混合物在水和乙酸乙酯间分布，有机层用水、盐水洗涤，并用Na₂SO₄干燥。粗品通过柱色谱纯化提供标题化合物，为白色固体(65毫克，27％)。M.P.：98-101℃。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.65(q，J＝8.1，1H)；6.95(t，J＝8.1，2H)；6.40，6.31(AB，J＝16.5，2H)；3.53(br.s，1H)；3.42(br.s，1H)；2.06(d，J＝9.0，1H)；1.93(d，J＝7.5，2H)；1.65(d，J＝8.4，1H)，1.24(d，J＝5.4，2H)；1.12(s，9H)。MS(m/z)：329.35([M+H]⁺)。
实施例31：3-(2，4-二氟苯基)-5-(3，3-二甲基丁基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯的制备：
将实施例5(250毫克，0.72毫摩尔)的溶液溶于二氯甲烷(5毫升)中，加入三乙基硅烷(345μl，2.16毫摩尔)，并在室温下搅拌15分钟后，加入三氟化硼乙醚醚合物(290μl，2.30毫摩尔)，并在室温下搅拌过夜。混合物用二氯甲烷稀释，并用水、盐水连续洗涤，并干燥。溶剂于减压下除去，残留物(103毫克)溶于乙酸乙酯(5毫升)，并加入催化量的10％钯碳(10毫克)，在室温下氢化4小时。混合物经由硅藻土过滤，并蒸发溶剂。粗品通过SiO₂柱色谱纯化提供标题化合物，为灰白色固体(27毫克，11％)。M.P.：54-57℃。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.64(br.q，J＝8.4，1H)；6.94(t，J＝8.4，2H)；3.41(br.s，1H)；3.35(br.s，1H)；2.68-2.55(m，2H)；2.08-1.88(m，3H)；1.68-1.49(m，3H)；1.33-1.13(m，2H)；0.96(s，9H)。IR(cm^-1，KBr)：3446(w)，3044(m)，2953(s)，2870(m)，1610(m)，1532(s)，1498(m)，1463(m)，1385(m)，1364(m)，1266(m)，1237(w)，1147(m)，1109(m)，1077(m)，964(m)，867(m)，815(m)。MS(m/z)：331.43([M+H]⁺)。
实施例32：3-(2，4-二氟苯基)-5-(3，3-二甲基-1-丁炔基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯的制备：
向于三乙胺(1毫升)中的中间体12(200毫克，0.53毫摩尔)和3，3-二甲基-4-丁炔(98μl，0.80毫摩尔)的溶液中加入催化量的双-[三苯基膦]二氯化钯和碘化亚铜(I)，将混合物在室温下搅拌3小时，除去溶剂，且残留物用SiO₂柱色谱处理提供标题化合物，为黄色液体(175毫克，90％)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.69(q，J＝8.4，1H)；6.95(t，J＝8.4，2H)；3.43(br.s，2H)；2.03(d，6.3，1H)；1.98-1.88(m，2H)；1.65(d，J＝3.6，1H)；1.33(s，9H)；1.32-1.21(m，2H)。IR(cm^-1，KBr)：3445(m)，2967(m)，1608(w)，1521(s)，1456(m)，1361(w)，1271(m)，1141(m)，1084(m)，966(m)，850(m)。MS(m/z)：327.38([M+H]⁺)。
实施例33：(1S，7R)-3-(2，4-二氟苯基)-5-(3，3-二甲基-1-丁炔基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯的制备：
标题化合物通过与对于实施例32所述相似的方法合成。中间体13(200毫克，0.53毫摩尔)和3，3-二甲基-4-丁炔(98μl，0.80毫摩尔)、Et₃N(2毫升)、双-[三苯基膦]二氯化钯(25毫克)及碘化亚铜(I)(10毫克)提供标题化合物，为淡黄色固体(160毫克，91％)。对映异构体过量：89.95％。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.66(q，J＝8.4，1H)；6.93(t，J＝8.1，2H)；3.42(br.s，2H)；2.03(d，J＝8.4，1H)；1.97-1.86(m，2H)；1.63(d，J＝8.7，1H)；1.32(s，9H)；1.32-1.20(m，2H)。IR(cm^-1，KBr)：3412(w)，2971(m)，2928(m)，2872(m)，1608(w)，1523(s)，1457(m)，1363(w)，1269(m)，1215(s)，1114(m)，1086(w)，966(m)，756(s)。MS(m/z)：327.26([M+H]⁺)。
实施例34：(1R，7S)-3-(2，4-二氟苯基)-5-(3，3-二甲基-1-丁炔基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯的制备：
标题化合物通过与对于实施例32所述相似的方法合成。中间体14(200毫克，0.80毫摩尔)、3，3-二甲基-4-丁炔(147μl，1.21毫摩尔)、Et₃N(3毫升)、双-[三苯基膦]二氯化钯(37毫克)和碘化亚铜(I)(15毫克)产生产物，为黄色固体(251毫克，95％)。对映异构体过量：90.62％。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.66(q，J＝8.4，1H)；6.93(t，J＝8.7，2H)；3.42(br.s，2H)；2.03(d，J＝8.7，1H)；1.99-1.86(m，2H)；1.65(d，J＝8.7，1H)；1.33(s，9H)；1.33-1.20(m，2H)。IR(cm^-1，KBr)：2969(s)，2929(m)，2871(m)，1607(m)，1522(s)，1456(m)，1362(w)，1268(s)，1249(w)，1143(m)，1121(w)，1083(m)，965(m)，848(m)。MS(m/z)：327.32([M+H]⁺)。
实施例35：1-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基]-2-苯基乙炔的制备：
标题化合物通过与对于实施例32所述相似的方法合成。中间体13(100毫克，0.26毫摩尔)和苯基乙炔(35μl，0.32毫摩尔)提供标题化合物，为黄色固体(93毫克，94％)。M.P.：101-104℃。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.73(q，J＝8.4，1H)；7.58(br.d.，J＝6.0，2H)；7.34(bvs，3H)；6.99(t，J＝8.1，2H)；3.53(br.s，1H)；3.49(br.s，1H)；2.09(d，7.8，1H)；2.01-1.92(m，2H)；1.68(d，J＝8.7，1H)；1.39-1.22(m，2H)。IR(cm^-1，KBr)：3062(w)，2975(m)，2871(m)，1607(m)，1520(s)，1442(m)，1362(w)，1269(s)，1160(w)，1144(m)，1113(m)，1085(m)，965(m)，848(m)，756(m)。MS(m/z)：347.34([M+H]⁺)。
实施例36：N5-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺的制备：
将中间体3(175毫克，0.60毫摩尔)溶于干燥的二氯甲烷(5毫升)中，冷却至0℃，滴加入草酰胺(63μl，0.72毫摩尔)，随后加入催化量的干燥的DMF，并在室温下搅拌3小时。溶剂于减压下完全除去。于0℃时，向于干燥的二氯甲烷(5毫升)中的中间体113(91毫克，0.60毫摩尔)的搅拌溶液中加入Et₃N(200μl，1.44毫摩尔)和催化量的DMAP(5毫克)，且搅拌15分钟，然后，滴加入于干燥的二氯甲烷(5毫升)中的上述酰基氯的溶液，使反应温热至室温，并搅拌过夜。溶剂于水和二氯甲烷间分布，并分离各层，有机层用碳酸氢钠饱和溶液洗涤，然后，用盐水洗涤，并用Na₂SO₄干燥。除去溶剂后，残留物用SiO₂柱色谱纯化提供标题化合物，为白色泡沫状(180毫克，77％)。M.P.：42-43℃。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.77-7.67(m，1H)；7.53(br.s，1H)；7.04-6.96(m，2H)；4.44(br.d.，J＝3.6，2H)；3.72(br.s，1H)；3.47(br.s，1H)；2.09(d，J＝8.7，1H)；1.96(d，J＝7.5，2H)；1.71-1.63(m，1H)；1.25(s，9H)；1.28-1.23(m，2H)。IR(cm^-1，KBr)：3402(m)，2968(s)，2872(m)，1718(m)，1667(s)，1614(m)，1523(s)，1546(s)，1493(s)，1455(m)，1365(m)，1326(w)，1270(s)，1232(m)，1145(m)，1122(m)，1093(m)，963(m)，850(m)。MS(m/z)：388.46([M+H]⁺)。
实施例37：N5-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-3-(1R，7S)-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺的制备：
标题化合物通过与对于实施例36所述相似的方法合成。中间体5(200毫克，0.68毫摩尔)、干燥的二氯甲烷(20毫升)、草酰氯(71μl，0.82毫摩尔)、中间体113(102毫克，0.60毫摩尔)、E₃N(225μl，1.63毫摩尔)及催化量的DMAP(5毫克)提供标题化合物，为白色泡沫状(217毫克，82％)。M.P.：45-46℃。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.77-7.67(m，1H)；7.53(br.s，1H)；7.04-6.96(m，2H)；4.45(br.d.，J＝3.0，2H)；3.72(br.s，1H)；3.47(br.s，1H)；2.09(d，J＝8.7，1H)；1.96(d，J＝7.5，2H)；1.71-1.63(m，1H)；1.25(s，9H)；1.28-1.23(m，2H)。MS(m/z)：388.46([M+H]⁺)。
实施例38：N5-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-3-(1S，7R)-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)4-二烯-5-甲酰胺的制备：
标题化合物通过与对于实施例36所述相似的方法合成。中间体4(230毫克，0.79毫摩尔)、干燥的二氯甲烷(20毫升)、草酰氯(83μl，0.95毫摩尔)、中间体113(120毫克，0.79毫摩尔)、E₃N(270μl，1.90毫摩尔)及催化量的DMAP(5毫克)提供标题化合物，为白色泡沫状(150毫克，49％)。M.P.：46-48℃。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.77-7.67(m，1H)；7.53(br.s，1H)；7.04-6.96(m，2H)；4.45(br.d.，J＝3.0，m，2H)；3.72(br.s，1H)；3.47(br.s，1H)；2.09(d，J＝8.7，1H)；1.96(d，J＝7.5，2H)；1.71-1.63(m，1H)；1.25(s，9H)；1.28-1.23(m，2H)。MS(m/z)：388.46([M+H]⁺)。
实施例39：N5-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-3-(4-氯苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺的制备：
标题化合物通过与对于实施例36所述相似的方法合成。中间体34(200毫克，0.69毫摩尔)、干燥的二氯甲烷(20毫升)、草酰氯(72μl，0.82毫摩尔)、中间体113(105毫克，0.69毫摩尔)、E₃N(230μl，1.65毫摩尔)及催化量的DMAP(5毫克)提供标题化合物，为黄色固体(169毫克，64％)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.67(d，J＝8.4，2H)；7.59(br.s，1H)；7.43(d，J＝8.7，2H)；4.46(br.s.，2H)；3.73(br.s，1H)；3.69(br.s，1H)；2.12(d，J＝7.8，1H)；1.99(d，J＝7.5，2H)；1.72(d，J＝8.7，1H)；1.24(s，9H)；1.30-1.20(m，2H)。MS(m/z)：386.52([M+H]⁺)。
实施例40：N5-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-3-(4-氯-2-氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺的制备：
标题化合物通过与对于实施例36所述相似的方法合成。中间体38(150毫克，0.49毫摩尔)、干燥的二氯甲烷(15毫升)、草酰氯(51μl，0.58毫摩尔)、中间体113(74毫克，0.49毫摩尔)、Et₃N(165μl，1.17毫摩尔)及催化量的DMAP(5毫克)提供标题化合物，为白色泡沫状(160毫克，81％)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.71(t，J＝9.0，1H)；7.54(br.s，1H)；7.30-7.23(m，2H)；4.47-4.43(m，2H)；3.72(br.s，1H)；3.49(br.s，1H)；2.08(d，J＝6.0，1H)；1.96(d，J＝6.0，2H)；1.68(d，J＝9.0，1H)；1.23(s，9H)；1.28-1.20(m，2H)。
实施例41：N5-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-3-(2，4，6-三氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺的制备：
标题化合物通过与对于实施例36所述相似的方法合成。中间体42(150毫克，0.48毫摩尔)、干燥的二氯甲烷(15毫升)、草酰氯(51μl，0.58毫摩尔)、催化量的干燥的DMF、中间体113(73毫克，0.48毫摩尔)、Et₃N(165μl，1.17毫摩尔)及催化量的DMAP(5毫克)提供标题化合物，为白色泡沫状(170毫克，86％)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.48(br.s，1H)；6.91-6.82(m，2H)；4.43(t，J＝4.5，2H)；3.74(br.s，1H)；3.29(br.s，1H)；2.19-2.08(m，1H)；1.96-1.85(m，2H)；1.68(d，J＝9.0，1H)；1.22(s，9H)；1.28-1.20(m，2H)。
实施例42：4-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基-甲酰胺基]-2，2-二甲基-3-氧代丁酸乙酯的制备：
标题化合物通过与对于实施例36所述相似的方法合成。中间体3(300毫克，1.03毫摩尔)、干燥的二氯甲烷(20毫升)、草酰氯(107μl，1.24毫摩尔)、催化量的干燥的DMF、中间体117(216毫克，1.03毫摩尔)、Et₃N(343μl，2.48毫摩尔)及催化量的DMAP(10毫克)提供标题化合物，为黄色油状物(300毫克，65％)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.76-7.64(m，1H)；7.44(br.s，1H)；7.08-6.92(m，2H)；4.45(d，J＝4.8，2H)；4.21(q，J＝6.9，2H)；3.72(br.s，1H)；3.46(br.s，1H)；2.08(d，J＝7.5，1H)；1.96(d，J＝8.1，2H)；1.68(d，J＝8.7，1H)；1.46(s，6H)；1.27(t，J＝7.2，3H)；1.32-1.20(m，2H)。MS(m/z)：446.58([M+H]⁺)。
实施例43：4-[(1S，7R)-5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基-甲酰胺基]-2，2-二甲基-3-氧代丁酸乙酯的制备：
标题化合物通过与对于实施例36所述相似的方法合成。中间体5(400毫克，1.37毫摩尔)、干燥的二氯甲烷(20毫升)、草酰氯(143μl，1.65毫摩尔)、催化量的干燥的DMF、中间体117(346毫克，1.65毫摩尔)、Et₃N(458μl，3.31毫摩尔)及催化量的DMAP(10毫克)提供标题化合物，为黄色油状物(578毫克，94％)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.73-7.63(m，1H)；7.42(br.s，1H)；7.02-6.94(m，2H)；4.43(d，J＝6.0，2H)；4.19(q，J＝6.9，2H)；3.71(br.s，1H)；3.45(br.s，1H)；2.07(d，J＝9.0，1H)；1.95(d，J＝9.0，2H)；1.67(d，J＝9.0，1H)；1.46(s，6H)；1.30-1.22(m，5H)。MS(m/z)：446.72([M+H]⁺)。
实施例44：4-[(1R，7S)5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基-甲酰胺基]-2，2-二甲基-3-氧代丁酸乙酯的制备：
标题化合物通过与对于实施例36所述相似的方法合成。中间体4(400毫克，1.37毫摩尔)、干燥的二氯甲烷(20毫升)、草酰氯(143μl，1.65毫摩尔)、催化量的干燥的DMF、中间体117(346毫克，1.65毫摩尔)、Et₃N(458μl，3.31毫摩尔)及催化量的DMAP(10毫克)产生标题化合物，为黄色油状物(562毫克，92％)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.72-7.62(m，1H)；7.42(br.s，1H)；7.02-6.94(m，2H)；4.43(d，J＝4.2，2H)；4.22(q，J＝6.9，2H)；3.71(br.s，1H)；3.45(br.s，1H)；2.07(d，J＝8.1，1H)；1.95(d，J＝7.8，2H)；1.68(d，J＝8.1，1H)；1.46(s，6H)；1.30-1.22(m，5H)。MS(m/z)：446.65([M+H]⁺)。
实施例45：N5-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-3-(4-氯-2-氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺的制备：
标题化合物通过与对于实施例36所述相似的方法合成。中间体38(150毫克，0.49毫摩尔)、干燥的二氯甲烷(15毫升)、草酰氯(51μl，0.58毫摩尔)、中间体113(74毫克，0.49毫摩尔)、Et₃N(165μl，1.17毫摩尔)及催化量的DMAP(5毫克)提供标题化合物，为白色泡沫状(160毫克，81％)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.71(t，J＝9.0，1H)；7.54(br.s，1H)；7.30-7.23(m，2H)；4.47-4.43(m，2H)；3.72(br.s，1H)；3.49(br.s，1H)；2.08(d，J＝6.0，1H)；1.96(d，J＝6.0，2H)；1.68(d，J＝9.0，1H)；1.23(s，9H)；1.28-1.20(m，2H)。
实施例46a：(1S，7R)-或(1R，7S)-N5-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-3-(4-氯-2-氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺的制备：
标题化合物通过与对于实施例17所述相似的方法合成。中间体39(150毫克，0.49毫摩尔)、Et₃N(170μl，1.17毫摩尔)、BOP试剂(227毫克，1.05毫摩尔)、干燥的DMF(1.0毫升)及中间体113(81毫克，0.53毫摩尔)提供标题化合物，为白色泡沫状(160毫克，81％)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.69(t，J＝8.7，1H)；7.50(br.s，1H)；7.32-7.20(m，2H)；4.48-4.42(m，2H)；3.71(br.s，1H)；3.48(br.s，1H)；2.07(d，J＝6.0，1H)；1.95(d，J＝6.0，2H)；1.67(d，J＝8.4，1H)；1.23(s，11H)。
实施例46b：(1R，7S)或(1S，7R)-N5-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-3-(4-氯-2-氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺的制备：
标题化合物通过与对于实施例17所述相似的方法合成。中间体40(150毫克，0.49毫摩尔)、Et₃N(170μl，1.17毫摩尔)、BOP试剂(227毫克，1.05毫摩尔)、干燥的DMF(1.0毫升)及中间体113(81毫克，0.53毫摩尔)提供标题化合物，为白色泡沫状(160毫克，81％)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.68(t，J＝9.0，1H)；7.50(br.s，1H)；7.30-7.20(m，2H)；4.46-4.43(m，2H)；3.71(br.s，1H)；3.48(br.s，1H)；2.07(d，J＝6.0，1H)；1.96(d，J＝6.0，2H)；1.67(d，J＝7.8，1H)；1.23(s，11H)。
实施例47：N5-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-3-(4-甲氧基苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺的制备：
标题化合物通过与对于实施例17所述相似的方法合成。中间体44(250毫克，0.82毫摩尔)、Et₃N(290μl，2.05毫摩尔)、BOP试剂(382毫克，0.86毫摩尔)、干燥的DMF(2.5毫升)及中间体113(185毫克，1.23毫摩尔)提供标题化合物，为灰白色固体(210毫克，65％)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.59(d，J＝8.7，2H)；7.56(br.s，1H)；6.95(d，J＝8.7，2H)；4.47-4.42(m，2H)；3.71(br.s，1H)；3.64(br.s，1H)；2.10(d，J＝8.7，1H)；1.96(d，J＝7.8，2H)；1.69(d，J＝9.0，1H)；1.23(s，11H)。
实施例48：N5-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-3-(4-溴苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺的制备：
标题化合物通过与对于实施例17所述相似的方法合成。中间体46(250毫克，0.75毫摩尔)、Et₃N(265μl，1.88毫摩尔)、BOP试剂(350毫克，0.79毫摩尔)、干燥的DMF(2.5毫升)及中间体113(170毫克，1.12毫摩尔)提供标题化合物，为黄色固体(290毫克，94％)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.62-7.52(m，4H)；4.46-4.42(m，2H)；3.72(br.s，1H)；3.68(br.s，1H)；2.12(d，J＝9.0，1H)；1.98(d，J＝8.1，2H)；1.71(d，J＝8.7，1H)；1.24(s，9H)；0.89-0.80(m，2H)。
实施例49：N5-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-3-(4-硝基苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺的制备：
标题化合物通过与对于实施例17所述相似的方法合成。中间体50(237毫克，0.79毫摩尔)、Et₃N(270μl，1.98毫摩尔)、BOP试剂(385毫克，0.87毫摩尔)、干燥的DMF(2.5毫升)及中间体113(120毫克，0.79毫摩尔)提供标题化合物，为淡黄色固体(306毫克，96％)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：8.32(d，J＝9.0，2H)；7.90(d，J＝9.0，2H)；7.58(br.s，1H)；4.47-4.44(m，2H)；3.78(br.s，1H)；3.75(br.s，1H)；2.14(d，J＝8.7，1H)；2.03(d，J＝9.0，2H)；1.75(d，J＝9.0，1H)；1.24(s，11H)。
实施例50：N5-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-3-(4-氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺的制备：
标题化合物通过与对于实施例36所述相似的方法合成。中间体32(200毫克，0.73毫摩尔)、草酰氯(76μl，0.88毫摩尔)、中间体118(121毫克，0.80毫摩尔)、E₃N(242μl，1.75毫摩尔)、DMAP(5毫克)及二氯甲烷(20毫升)被使用以获得标题化合物，为白色泡沫状(202毫克，75％)。M.P.：62-65℃。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.72-7.65(m，2H)；7.59(br.s，1H)；7.68(t，J＝8.7，2H)；4.48-4.43(m，2H)；3.73(br.s，1H)；3.67(br.s，1H)；2.12(d，J＝8.4，1H)；1.99(d，J＝8.1，2H)；1.72(d，J＝8.7，1H)；1.24(s，9H)；1.26-1.18(m，2H)。IR(cm^-1，KBr)：3401(m)，2968(s)，2871(m)，1720(m)，1666(s)，1550(w)，1517(s)，1491(m)，1359(m)，1276(w)，1221(m)，1154(w)，1128(w)，1093(w)，836(m)。MS(m/z)：370.44([M+H]⁺)。
实施例51：N5-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-3-(2，4-二氟苯基)-1，10，10-三甲基-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺的制备：
标题化合物通过与对于实施例36所述相似的方法合成。中间体73(250毫克，0.75毫摩尔)、草酰氯(78μl，0.90毫摩尔)、中间体113(123毫克，0.82毫摩尔)、E₃N(249μl，1.80毫摩尔)、催化量的DMAP(5毫克)及二氯甲烷(25毫升)提供标题化合物，为白色泡沫状(254毫克，78％)。M.P.：73-75℃。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.55-7.42(m，2H)；7.05-6.92(m，2H)；4.43(d，J＝4.8，2H)；3.19(br.s，1H)；2.20-2.08(m，1H)；1.89-1.76(m，1H)；1.40-1.20(m，2H)；1.22(s，9H)；0.99(s，3H)；0.91(s，3H)；0.78(s，3H)。IR(cm^-1，KBr)：3409(m)，2968(s)，2873(m)，1717(w)，1669(s)，1614(w)，1525(s)，1494(m)，1389(w)，1367(w)，1270(m)，1225(w)，1144(m)，1118(w)，1100(w)，1017(w)，851(w)。MS(m/z)：430.58([M+H]⁺)。
实施例52：N12-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-10-(2，4-二氟苯基)-10，11-二氮杂四环[6.5.2.1.0^2，7]十五碳-2，4，6，9(13)，11-五烯-12-甲酰胺的制备：
标题化合物通过与对于实施例36所述相似的方法合成。中间体86(100毫克，0.28毫摩尔)、干燥的二氯甲烷(1.5毫升)、草酰氯(29μl，0.33毫摩尔)、催化量的干燥的DMF及中间体113(51毫克，0.33毫摩尔)提供标题化合物，为白色泡沫状(60毫克，47％)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.62-7.49(m，2H)；7.31(d，J＝6.3，1H)；7.18-7.00(m，5H)；4.97(s，1H)；4.47-4.36(m，3H)；1.83-1.75(m，4H)；1.22(s，9H)。MS(m/z)：450.60([M+H]⁺)。
实施例53：N7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-5-(4-氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.1^3，11.0^4，8]十四碳-4(8)，6-二烯-7-甲酰胺的制备：
标题化合物通过与对于实施例36所述相似的方法合成。中间体89(100毫克，0.29毫摩尔)、干燥的二氯甲烷(2毫升)、草酰氯(30μl，0.34毫摩尔)、催化量的干燥的DMF及中间体113(53毫克，0.34毫摩尔)提供标题化合物，为白色泡沫状(72毫克，56％)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.57(br.s，1H)；7.42(d，J＝8.1，2H)；7.29(d，J＝8.7，2H)；4.40(d，J＝5.1，2H)；3.89(br.s，1H)；3.01(br.s，1H)；2.19(br.s，2H)；2.04-1.78(m，8H)；1.30-1.19(m，2H)；1.21(s，9H)。MS(m/z)：440.60([M+H]⁺)。
实施例54：5-(叔丁基)-2-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3基]-1，3-噁唑的制备：
于干燥的甲苯(4毫升)中的实施例36(130毫克，0.33毫摩尔)的搅拌溶液用POCl₃(92μl，1.00毫摩尔)处理并回流过夜。冷却至室温后，混合物用乙酸乙酯稀释，并用碳酸氢钠饱和溶液洗涤，随后用盐水洗涤，并用Na₂SO₄干燥。通过SiO₂柱色谱纯化提供标题化合物，为灰白色固体(110毫克，89％)。M.P.：58-60℃。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.85-7.60(m，1H)；7.04-6.94(m，2H)；6.82(s，1H)；3.73(br.s，1H)；3.50(br.s，1H)；2.14(d，J＝8.4，1H)；2.05-1.92(m，2H)；1.72(d，J＝8.4，1H)；1.36(s，9H)；1.32-1.21(m，2H)。IR(cm^-1，KBr)：3444(m)，2967(s)，2872(m)，1608(m)，1525(s)，1458(w)，1366(m)，1270(s)，1234(w)，1144(m)，1119(m)，1077(m)，1038(w)，964(m)，849(m)。MS(m/z)：370.47([M+H]⁺)。
实施例55：5-(叔丁基)-2-[(1S，7R)-5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3基]-1，3-噁唑的制备：
标题化合物通过与对于实施例54所述相似的方法合成。实施例37(200毫克，0.36毫摩尔)、干燥的甲苯(4毫升)及POCl₃(141μl，1.55毫摩尔)提供标题化合物，为灰白色固体(159毫克，84％)。M.P.：93-96℃。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.85-7.60(m，1H)；7.04-6.94(m，2H)；6.82(s，1H)；3.73(br.s，1H)；3.50(br.s，1H)；2.14(d，J＝8.4，1H)；2.05-1.92(m，2H)；1.72(d，J＝8.4，1H)；1.36(s，9H)；1.32-1.21(m，2H)。IR(cm^-1，KBr)：3436(m)，2967(s)，2871(m)，1608(m)，1581(m)，1525(s)，1496(m)，1460(m)，1388(w)，1367(m)，1270(s)，1234(w)，1159(m)，1144(s)，1119(s)，1077(s)，964(s)，849(m)，830(m)。MS(m/z)：370.47([M+H]⁺)。
实施例56：5-(叔丁基)-2-[(1R，7S)-5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3基]-1，3-噁唑的制备：
标题化合物通过与对于实施例54所述相似的方法合成。实施例38(140毫克，0.36毫摩尔)、干燥的甲苯(5毫升)及POCl₃(92μl，1.00毫摩尔)提供标题化合物，为灰白色固体(100毫克，75％)。M.P.：98-100℃。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.85-7.60(m，1H)；7.04-6.94(m，2H)；6.82(s，1H)；3.73(br.s，1H)；3.50(br.s，1H)；2.14(d，J＝8.4，1H)；2.05-1.92(m，2H)；1.72(d，J＝8.4，1H)；1.36(s，9H)；1.32-1.21(m，2H)。IR(cm^-1，KBr)：3436(m)，2967(s)，2871(m)，1608(m)，1581(m)，1525(s)，1496(m)，1460(m)，1388(w)，1367(m)，1270(s)，1234(w)，1159(m)，1144(s)，1119(s)，1077(s)，964(s)，849(m)，830(m)。MS(m/z)：370.47([M+H]⁺)。
实施例57：2-{2-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基]-1，3-噁唑-5-基}-2-甲基丙酸乙酯的制备：
标题化合物通过与对于实施例54所述相似的方法合成。实施例42(280毫克，0.62毫摩尔)、干燥的甲苯(5毫升)及POCl₃(172μl，1.87毫摩尔)被使用以获得标题化合物，为黄色油状物(185毫克，69％)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.84-7.76(m，1H)；7.08-6.94(m，3H)；4.20-4.10(m，2H)；3.71(br.s，1H)；3.50(br.s，1H)；2.13(d，J＝9.0，1H)；1.98(d，J＝6.9，2H)；1.71(d，J＝9.0，1H)；1.25(s，6H)；1.30-1.18(m，5H)。IR(cm^-1，KBr)：3445(m)，2983(s)，2873(m)，1734(s)，1607(m)，1524(s)，1495(m)，1386(m)，1365(m)，1270(s)，1250(m)，1147(m)，1112(m)，1077(m)，1036(w)，965(m)，850(m)。MS(m/z)：428.75([M+H]⁺)。
实施例58：2-{2-[(1S，7R)-5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基]-1，3-噁唑-5-基}-2-甲基丙酸乙酯的制备：
标题化合物通过与对于实施例54所述相似的方法合成。实施例43(550毫克，1.23毫摩尔)、干燥的甲苯(10毫升)及POCl₃(339μl，3.70毫摩尔)被使用以获得标题化合物，为黄色油状物(435毫克，82％)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.83-7.70(m，1H)；7.02-6.92(m，3H)；4.14(q，J＝6.6，2H)；3.70(br.s，1H)；3.49(br.s，1H)；2.13(d，J＝9.0，1H)；1.98(d，J＝7.8，2H)；1.71(d，J＝9.0，1H)；1.24(s，6H)；1.30-1.20(m，5H)。MS(m/z)：428.84([M+H]⁺)。
实施例59：2-{2-[(1R，7S)-5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基]-1，3-噁唑-5-基}-2-甲基丙酸乙酯的制备：
标题化合物通过与对于实施例54所述相似的方法合成。实施例44(550毫克，1.23毫摩尔)、干燥的甲苯(10毫升)及POCl₃(339μl，3.70毫摩尔)被使用以获得标题化合物，为黄色油状物(435毫克，82％)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.84-7.72(m，1H)；7.02-6.92(m，3H)；4.14(q，J＝7.2，2H)；3.70(br.s，1H)；3.49(br.s，1H)；2.13(d，J＝9.0，1H)；1.98(d，J＝9.0，2H)；1.71(d，J＝9.0，1H)；1.24(s，6H)；1.30-1.22(m，5H)。MS(m/z)：428.89([M+H]⁺)。
实施例60：2-{2-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基]-1，3-噁唑-5-基}-2-甲基丙酸的制备：
使用与对于中间体3所述相似的方法。自实施例57(400毫克，0.93摩尔)、异丙醇(3.5毫升)、KOH(68毫克，1.21毫摩尔)和水(1.0毫升)起始，获得标题化合物(300毫克，80％)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.80-7.70(m，1H)；7.02-6.92(m，3H)；3.71(br.s，1H)；3.46(br.s，1H)；2.42-2.36(m，1H)；2.11(d，J＝7.8，1H)；2.05-1.85(m，2H)；1.69(d，J＝9.0，1H)；1.64(s，6H)；1.32-1.20(m，2H)。
实施例61：2-{2-[(1R，7S)-5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基]-1，3-噁唑-5-基}-2-甲基丙酸的制备：
标题化合物通过与对于中间体3所述相似的方法合成。实施例59(167毫克，0.39摩尔)、异丙醇(1.3毫升)、KOH(28毫克，0.50毫摩尔)和水(0.5毫升)产生标题化合物，为白色固体(105毫克，67％)。对映异构体过量：93.19％。¹H-NMR(δppm，DMSO-d₆，300MHz)：12.76(br.s，1H)；7.82-7.72(m，1H)；7.63-7.54(m，1H)；7.26(t，J＝7.8，1H)；7.15(s，1H)；3.59(br.s，1H)；3.49(br.s，1H)；2.03(d，J＝8.1，1H)；1.96(d，J＝6.3，2H)；1.69(d，J＝8.7，1H)；1.52(s，6H)；1.22-1.05(m，2H)。IR(cm^-1，KBr)：3446(w)，3079(m)，3008(m)，2957(m)，2939(m)，2869(m)，1703(s)，1604(w)，1518(s)，1496(m)，1454(w)，1408(w)，1363(w)，1273(s)，1142(m)，1112(m)，964(m)，834(m)。MS(m/z)：400.27([M+H]⁺)。
实施例62：2-{2-[(1S，7R)-5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基]-1，3-噁唑-5-基}-2-甲基丙酸的制备：
此化合物通过与对于中间体3所述相似的方法合成。实施例58(197毫克，0.46摩尔)、异丙醇(1.5毫升)、KOH(33毫克，0.59毫摩尔)和水(0.5毫升)产生标题化合物，为白色固体(120毫克，65％)。对映异构体过量：90.61％。¹H-NMR(δppm，DMSO-d₆，300MHz)：12.76(br.s，1H)；7.82-7.72(m，1H)；7.57(q，J＝8.7，1H)；7.26(t，J＝7.8，1H)；7.15(s，1H)；3.59(br.s，1H)；3.49(br.s，1H)；2.03(d，J＝8.1，1H)；1.96(d，J＝6.0，2H)；1.69(d，J＝9.0，1H)；1.52(s，6H)；1.24-1.05(m，2H)。IR(cm^-1，KBr)：3445(w)，3079(m)，3008(m)，2957(m)，2939(m)，2869(m)，1700(s)，1604(w)，1518(s)，1496(m)，1454(w)，1408(w)，1363(w)，1273(s)，1142(m)，1112(m)，964(m)，834(m)。MS(m/z)：400.25([M+H]⁺)。
实施例63：2-{2-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3基]-1，3-噁唑-5-基}-2-甲基-1-丙醇的制备：
实施例57(140毫克，0.32毫摩尔)及硼氢化锂(14毫克，0.65毫摩尔)于干燥的THF内回流4小时。浓缩反应混合物，获得的残留物用水稀释，用1NHCl酸化并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤并用Na₂SO₄干燥。粗品通过SiO₂柱色谱纯化提供标题化合物，为灰白色固体(102毫克，80％)。M.P.：66-68℃。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.84-7.72(m，1H)；7.04-6.95(m，2H)；6.94(s，1H)；3.72(br.s，1H)；3.68(s，2H)；3.50(br.s，1H)；2.14(d，J＝9.0，1H)；1.99(d，J＝8.7，2H)；1.72(d，J＝8.4，1H)；1.36(s，6H)；1.29-1.23(m，2H)。IR(cm^-1，KBr)：3430(s)，2928(m)，2872(m)，1607(m)，1522(s)，1442(m)，1388(m)，1365(m)，1327(w)，1271(s)，1234(m)，1144(m)，1077(m)，1054(m)，964(m)，848(m)。MS(m/z)：386.59([M+H]⁺)。
实施例64：(1S，7R)-2-{2-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3基]-1，3-噁唑-5-基}-2-甲基-1-丙醇的制备：
标题化合物通过与对于实施例63所述相似的方法合成。实施例58(150毫克，0.35毫摩尔)、硼氢化锂(15毫克，0.70毫摩尔)和干燥的THF(5毫升)提供标题化合物，为灰白色固体(123毫克，91％)。M.P.：68-69℃。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.82-7.72(m，1H)；7.02-6.90(m，2H)；6.92(s，1H)；3.71(br.s，1H)；3.67(s，2H)；3.49(br.s，1H)；2.13(d，J＝8.1，1H)；1.98(d，J＝9.0，2H)；1.72(d，J＝8.7，1H)；1.36(s，6H)；1.30-1.22(m，2H)。IR(cm^-1，KBr)：3399(s)，3080(w)，2967(s)，2871(s)，1724(w)，1608(m)，1524(s)，1497(m)，1442(m)，1389(w)，1364(m)，1271(s)，1234(w)，1144(m)，1122(m)，1078(m)，964(s)，848(m)，831(m)。MS(m/z)：386.59([M+H]⁺)。
实施例65：(1R，7S)-2-{2-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3基]-1，3-噁唑-5-基}-2-甲基-1-丙醇的制备：
标题化合物通过与对于实施例63所述相似的方法合成。实施例59(150毫克，0.35毫摩尔)、硼氢化锂(15毫克，0.70毫摩尔)和干燥的THF(5毫升)提供标题化合物，为灰白色固体(129毫克，95％)。M.P.：70-72℃。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.81-7.70(m，1H)；7.02-6.93(m，2H)；6.92(s，1H)；3.70(br.s，1H)；3.67(s，2H)；3.49(br.s，1H)；2.13(d，J＝9.0，1H)；1.98(d，J＝9.0，2H)；1.71(d，J＝8.7，1H)；1.35(s，6H)；1.30-1.22(m，2H)。IR(cm^-1，KBr)：3399(s)，2967(s)，2871(m)，1724(m)，1608(m)，1524(s)，1442(m)，1389(w)，1364(w)，1271(s)，1234(w)，1144(m)，1078(m)，964(m)，848(m)，831(m)。MS(m/z)：386.63([M+H]⁺)。
实施例66：2-{2-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基]-1，3-噁唑-5-基}-2-甲基丙酰胺的制备：
标题化合物通过与对于中间体16所述相似的方法合成。实施例60(100毫克，0.25毫摩尔)、干燥的二氯甲烷(1.5毫升)、草酰氯(26μl，0.30毫摩尔)、催化量的干燥的DMF、干燥的丙酮(5毫升)及氨水(15毫升)提供标题化合物，为白色固体(90毫克，90％)。M.P.：221-223℃。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.80-7.70(m，1H)；7.06-6.94(m，3H)；5.67(br.s，1H)；5.34(br.s，1H)；3.70(br.s，1H)；3.50(br.s，1H)；2.14(d，J＝8.7，1H)；2.00(d，J＝8.7，2H)；1.73(d，J＝8.7，1H)；1.64(s，6H)；1.32-1.20(m，2H)。IR(cm^-1，KBr)：3470(m)，3162(m)，1691(s)，1607(m)，1516(s)，1494(m)，1454(w)，1393(w)，1362(w)，1270(m)，1140(w)，1111(w)，1078(m)，961(w)，845(m)，835(w)。MS(m/z)：399.72([M+H]⁺)。
实施例67：5-(叔丁基)-2-[5-(4-氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸2(6)，3-二烯-3基]-1，3-噁唑的制备：
标题化合物通过与对于实施例54所述相似的方法合成。实施例50(140毫克，0.37毫摩尔)、干燥的甲苯(4.0毫升)及POCl₃(104μl，1.13毫摩尔)产生标题化合物，为灰白色泡沫状(113毫克，85％)。M.P.：64-65℃。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.75-7.69(m，2H)；7.15(t，J＝8.7，2H)；6.81(s，1H)；3.73(br.s，1H)；3.70(br.s，1H)；2.17(d，J＝8.7，1H)；2.04(d，J＝5.4，2H)；1.75(d，J＝9.0，1H)；1.36(s，9H)；1.32-1.10(m，2H)。IR(cm^-1，KBr)：3436(m)，2966(s)，2870(m)，1601(w)，1581(w)，1516(s)，1493(m)，1386(w)，1366(m)，1288(m)，1229(m)，1159(w)，1125(m)，1089(w)，1076(w)，970(m)，834(m)。MS(m/z)：352.56([M+H]⁺)。
实施例68：5-(叔丁基)-2-[-5-(4-氯苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3基]-1，3-噁唑的制备：
标题化合物通过与对于实施例54所述相似的方法合成。实施例39(150毫克，0.38毫摩尔)、干燥的甲苯(3毫升)及POCl₃(107μl，1.16毫摩尔)的搅拌溶液提供标题化合物，为淡黄色固体(107毫克，75％)。M.P.：133-135℃。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.72(d，J＝9.0，2H)；7.42(d，J＝8.7，2H)；6.82(s，1H)；3.73(br.s，2H)；2.18(d，J＝8.4，1H)；2.01(d，J＝5.7，2H)；1.75(d，J＝8.7，1H)；1.37(s，9H)；1.31-1.21(m，2H)。IR(cm^-1，KBr)：3413(w)，2996(m)，2967(s)，2937(m)，2867(m)，1642(w)，1594(m)，1581(m)，1504(s)，1498(s)，1446(m)，1405(w)，1366(m)，1285(m)，1252(w)，1223(w)，1206(w)，1155(m)，1124(m)，1089(s)，1077(m)，1040(m)，1007(m)，969(m)，829(s)，806(m)。MS(m/z)：368.49([M+H]⁺)。
实施例69：5-(叔丁基)-2-[5-(4-氯-2-氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3基]-1，3-噁唑的制备：
标题化合物通过与对于实施例54所述相似的方法合成。实施例45(150毫克，0.37毫摩尔)、干燥的甲苯(4毫升)及POCl₃(110μl，1.13毫摩尔)提供标题化合物，为灰白色固体(110毫克，76％)。M.P.：102-104℃。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.83-7.76(m，1H)；7.30-7.22(m，2H)；6.82(s，1H)；3.72(br.s，1H)；3.52(br.s，1H)；2.14(d，J＝9.0，1H)；2.04-1.94(m，2H)；1.71(d，J＝9.0，1H)；1.36(s，9H)；1.32-1.21(m，2H)。IR(cm^-1，KBr)：3436(m)，2966(s)，2870(s)，1589(s)，1508(s)，1491(s)，1460(m)，1446(s)，1410(m)，1366(m)，1326(w)，1286(m)，1223(m)，1159(m)，1116(m)，1078(s)，1037(m)，970(m)，893(m)。MS(m/z)：386.61([M+H]⁺)。
实施例70：5-(叔丁基)-2-[(1R，7S)-或(1S，7R)-5-(4-氯-2-氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3基]-1，3-噁唑的制备：
标题化合物通过与对于实施例54所述相似的方法合成。实施例46a(150毫克，0.37毫摩尔)、干燥的甲苯(4毫升)及POCl₃(102μl，1.11毫摩尔)提供标题化合物，为灰白色固体(90毫克，63％)。对映异构体过量：90％。M.P.：65-70℃。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.75(t，J＝7.5，1H)；7.32-7.20(m，2H)；6.80(s，1H)；3.71(br.s，1H)；3.51(br.s，1H)；2.13(d，J＝9.0，1H)；2.05-1.94(m，2H)；1.71(d，J＝8.7，1H)；1.36(s，9H)；1.33-1.21(m，2H)。IR(cm^-1，KBr)：3436(s)，2954(s)，2925(s)，2870(m)，1590(s)，1508(s)，1491(s)，1460(m)，1410(m)，1366(m)，1324(w)，1286(m)，1223(m)，1159(m)，1116(m)，1077(m)，1037(m)，971(m)，893(m)。MS(m/z)：386.38([M+H]⁺)。
实施例71：5-(叔丁基)-2-[(1S，7R)-或(1R，7S)-5-(4-氯-2-氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3基]-1，3-噁唑的制备：
标题化合物通过与对于实施例54所述相似的方法合成。实施例46b(150毫克，0.37毫摩尔)、干燥的甲苯(4毫升)及POCl₃(102μl，1.11毫摩尔)提供标题化合物，为灰白色固体(80毫克，55％)。对映异构体过量：91.47％。M.P.：65-70℃。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.77(t，J＝7.5，1H)；7.31-7.20(m，2H)；6.80(s，1H)；3.72(br.s，1H)；3.52(br.s，1H)；2.13(d，J＝8.1，1H)；2.05-1.92(m，2H)；1.71(d，J＝8.4，1H)；1.36(s，9H)；1.32-1.21(m，2H)。IR(cm^-1，KBr)：3564(s)，2965(s)，2870(m)，1637(s)，1458(s)，1460(m)，1387(m)，1364(m)，1286(m)，1221(m)，1160(m)，1125(m)，1076(m)，1049(m)，971(m)，893(m)。MS(m/z)：386.33([M+H]⁺)。
实施例72：5-(叔丁基)-2-[5-(2，4，6-三氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3基]-1，3-噁唑的制备：
标题化合物通过与对于实施例54所述相似的方法合成。实施例41(170毫克，0.41毫摩尔)、干燥的甲苯(4毫升)及POCl₃(170μl，1.74毫摩尔)提供标题化合物，为灰白色固体(50毫克，30％)。M.P.：176-178℃。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：6.92-6.80(m，2H)；6.81(s，1H)；3.76(br.s，1H)；3.32(br.s，1H)；2.15(d，J＝9.0，1H)；2.06-1.92(m，2H)；1.72(d，J＝7.5，1H)；1.35(s，9H)；1.32-1.22(m，2H)。IR(cm^-1，KBr)：3424(m)，3060(m)，2974(s)，2929(m)，2870(m)，1644(m)，1602(s)，1537(s)，1491(m)，1453(m)，1370(m)，1348(m)，1287(m)，1184(m)，1131(m)，1115(s)，1094(m)，1079(m)，1035(m)，1001(m)，970(m)，865(m)。MS(m/z)：388.60([M+H]⁺)。
实施例73：5-(叔丁基)-2-[5-(4-甲氧基苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3基]-1，3-噁唑的制备：
标题化合物通过与对于实施例54所述相似的方法合成。实施例47(210毫克，0.55毫摩尔)、干燥的甲苯(4毫升)及POCl₃(153μl，1.65毫摩尔)提供标题化合物，为淡黄色固体(151毫克，68％)。M.P.：110-113℃。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.63(d，J＝8.7，2H)；6.95(d，J＝8.7，2H)；6.78(s，1H)；3.83(s，3H)；3.71(br.s，1H)；3.66(br.s，1H)；2.15(d，J＝8.7，1H)；2.01(d，J＝9.0，2H)；1.72(d，J＝8.7，1H)；1.36(s，9H)；1.33-1.21(m，2H)。IR(cm^-1，KBr)：3431(m)，2965(s)，2986(m)，2881(m)，2907(m)，1610(w)，1582(w)，1519(s)，1492(w)，1460(w)，1474(m)，1366(m)，1291(m)，1252(s)，1212(w)，1162(m)，1122(m)，1112(m)，1097(m)，1046(m)，973(m)，837 9m)。MS(m/z)：364.33([M+H]⁺)。
实施例74：5-(叔丁基)-2-[5-(4-溴苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3基]-1，3-噁唑的制备：
标题化合物通过与对于实施例54所述相似的方法合成。实施例48(150毫克，0.34毫摩尔)、干燥的甲苯(1.5毫升)及POCl₃(97μl，1.44毫摩尔)提供标题化合物，为黄色固体(109毫克，74％)。M.P.：118-121℃。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.63(d，J＝8.7，2H)；7.54(d，J＝8.7，2H)；6.79(s，1H)；3.83(s，3H)；3.71(br.s，2H)；2.17(d，J＝8.7，1H)；2.00(d，J＝5.4，2H)；1.74(d，J＝8.7，1H)；1.36(s，9H)；1.34-1.20(m，2H)。IR(cm^-1，KBr)：3423(m)，2991(m)，2967(s)，2934(m)，2866(m)，1618(w)，1589(m)，1499(s)，1488(s)，1450(m)，1400(w)，1366(s)，1320(w)，1285(m)，1258(w)，1154(m)，1124(m)，1077(m)，1069(m)，1090(m)，1040(m)，1020(m)，1005(m)，970(m)，947(m)，826(s)。MS(m/z)：414.38([M+2H]⁺)。
实施例75：5-(叔丁基)-2-[5-(4-硝基苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3基]-1，3-噁唑的制备：
标题化合物通过与对于实施例54所述相似的方法合成。实施例49(295毫克，0.74毫摩尔)、干燥的甲苯(3.0毫升)及POCl₃(208μl，2.23毫摩尔)提供标题化合物，为黄色固体(162毫克，58％)。M.P.：145-148℃。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：8.32(d，J＝8.4，2H)；7.95(d，J＝8.7，2H)；6.83(s，1H)；3.83(br.s，1H)；3.74(br.s，1H)；2.18(d，J＝7.8，1H)；2.05(d，J＝7.8，2H)；1.79(d，J＝8.7，1H)；1.38(s，9H)；1.33-1.18(m，2H)。IR(cm^-1，KBr)：3444(w)，3121(w)，3078(w)，2968(m)，2869(m)，1596(s)，1517(s)，1508(s)，1490(m)，1442(m)，1415(w)，1368(w)，1334(s)，1285(m)，1157(w)，1125(m)，1088(w)，1077(w)，1040(w)，1011(w)，969(w)，852 9m)。MS(m/z)：379.25([M+H]⁺)。
实施例76：5-(叔丁基)-2-[5-(2，4-二氟苯基)-7，10，10-三甲基-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3基]-1，3-噁唑的制备：
标题化合物通过与对于实施例54所述相似的方法合成。实施例51(190毫克，0.57毫摩尔)、干燥的甲苯(4毫升)及POCl₃(158μl，1.73毫摩尔)提供标题化合物，为灰白色泡沫状(140毫克，71％)。M.P.：78-81℃。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.62-7.46(m，1H)；7.22-6.95(m，2H)；6.80(s，1H)；3.20(br.s，1H)；2.21-2.05(m，1H)；1.85-1.68(m，1H)；1.45-1.20(m，2H)；1.34(s，9H)；1.06(s，3H)；0.94(s，3H)；0.84(s，3H)。IR(cm^-1，KBr)：3435(m)，2966(s)，2872(m)，1608(m)，1526(s)，1498(m)，1461(w)，1367(w)，1270(s)，1233(w)，1204(w)，1143(m)，1121(m)，1090(m)，1061(w)，1012(w)，963(m)。MS(m/z)：412.50([M+H]⁺)。
实施例77：5-(叔丁基)-2-[12-(2，4-二氟苯基)-11，12-二氮杂四环[6.5.2.0^2，7.0^9，13]十五碳-2(7)，3，5，9(13)，10-五烯-10-基]-1，3-噁唑的制备：
标题化合物通过与对于实施例54所述相似的方法合成。实施例52(50毫克，0.11毫摩尔)、干燥的甲苯(1毫升)及POCl₃(31μl，0.33毫摩尔)产生标题化合物，为蜡状物质(38毫克，81％)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.72-7.64(m，1H)；7.33(d，J＝6.3，1H)；7.17(d，6.9，1H)；7.12-6.98(m，4H)；6.82(s，1H)；4.94(br.s，1H)；4.40(br.s，1H)；1.89-1.80(m，4H)；1.37(s，9H)。IR(cm^-1，KBr)：3850(w)，3564(m)，3444(m)，3070(w)，2963(s)，2930(s)，2869(m)，1609(m)，1523(m)，1504(m)，1459(m)，1367(m)，1269(s)，1204(w)，1143(s)，1118(s)，1086(s)，1036(m)，966(m)，848(m)，810(m)。MS(m/z)：432.70([M+H]⁺)。
实施例78：5-(叔丁基)-2-[5-(4-氯苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.1^3，11.0^4，8]十四碳-4(8)，6-二烯-3-基]-1，3-噁唑的制备：
标题化合物通过与对于实施例54所述相似的方法合成。实施例53(50毫克，0.11毫摩尔)、干燥的甲苯(1.0毫升)及POCl₃(51μl，0.34毫摩尔)提供标题化合物，为灰白色固体(32毫克，68％)。M.P.：178-180℃。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.42(d，J＝7.2，2H)；7.33(d，J＝8.1，2H)；6.77(s，1H)；3.80(br.s，1H)；3.03(br.s，1H)；2.22(br.s，2H)；2.12-1.82(m，8H)；1.34(s，9H)；1.32-1.20(m，2H)。IR(cm^-1，KBr)：3840(w)，3503(w)，2951(s)，2928(s)，2906(s)，2847(m)，1596(w)，1583(w)，1497(s)，1459(m)，1405(w)，1364(m)，1289(m)，1236(m)，1088(m)，1008(m)，972(w)，839(m)，824(m)。MS(m/z)：422.85([M+H]⁺)。
实施例79：2-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3基]-4-苯基-1，3-噻唑的制备：
中间体19(100毫克，0.32毫摩尔)及苯酰甲基溴(78毫克，0.39毫摩尔)于干燥的THF(5.0毫升)中混合，混合物在室温下搅拌4小时，并回流加热2小时。溶剂于减压下除去，用碳酸氢钠饱和溶液处理并萃取入二氯甲烷中，合并的有机层用水、盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥。粗品通过SiO₂柱色谱纯化提供标题化合物，为白色固体(118毫克，89％)。M.P.：128-130℃。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：8.02(d，J＝6.9，2H)；7.84-7.74(m，1H)；7.50-7.32(m，4H)；7.08-6.95(m，2H)；3.89(br.s，1H)；3.52(br.s，4H)；2.18(d，J＝7.8，1H)；2.11-1.94(m，2H)；1.74(d，8.7，2H)；1.41-1.24(m，2H)。IR(cm^-1，KBr)：3436(m)，2947(w)，2869(w)，1610(m)，1521(s)，1484(w)，1473(w)，1441(m)，1270(s)，1143(m)，983(m)。MS(m/z)：406.36([M+H]⁺)。
实施例80：4-(叔丁基)-2-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3基]-1，3-噻唑的制备：
标题化合物通过与对于实施例79所述相似的方法合成。中间体19(140毫克，0.45毫摩尔)、1-溴频哪酮(63μl，0.47毫摩尔)及THF(5.0毫升)提供标题化合物，为白色固体(125毫克，71％)。M.P.：102-103℃。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.76(q，J＝8.4，1H)；7.00(t，J＝8.4，2H)；6.85(s，1H)；3.78(br.s，1H)；3.49(br.s，1H)；2.15(d，8.1，1H)；2.08-1.89(m，2H)；1.71(d，J＝9.0，1H)；1.40(s，9H)；1.35-1.22(m，2H)。IR(cm^-1，KBr)：3444(m)，3124(w)，3080(w)，3055(w)，3013(m)，2958(s)，2926(s)，2867(m)，1608(m)，1528(s)，1505(s)，1456(w)，1438(m)，1358(m)，1350(m)，1267(m)，1236(m)，1143(m)，991(m)。MS(m/z)：386.41([M+H]⁺)。
实施例81：5-(叔丁基)-2-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3基]-1，3-噻唑的制备：
标题化合物通过与对于实施例24所述相似的方法合成。实施例36(162毫克，0.41毫摩尔)和P₂S₅(139毫克，0.62毫摩尔)提供标题化合物，为白色固体(132毫克，82％)。M.P.：59-60℃。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.81-7.20(m，1H)；7.55(s，1H)；7.03-6.96(m，2H)；3.77(br.s，1H)；3.49(br.s，1H)；2.13(d，J＝6.6，1H)；2.05-1.85(m，2H)；1.71(d，J＝9.0，1H)；1.42(s，9H)；1.38-1.22(m，2H)。IR(cm^-1，KBr)：3445(m)，2962(s)，2869(m)，1607(m)，1523(s)，1459(w)，1437(w)，1364(w)，1269(m)，1143(m)，1121(w)，1086(w)，1056(w)，981(m)，950(w)，848(m)。MS(m/z)：386.58([M+H]⁺)。
实施例82：5-(叔丁基)-2-[(1S，7R)-5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3基]-1，3-噻唑的制备：
标题化合物通过与对于实施例24所述相似的方法合成。实施例37(310毫克，0.80毫摩尔)及P₂S₅(266毫克，1.20毫摩尔)提供标题化合物，为白色固体(250毫克，81％)。对映异构体过量：87.68％。M.P.：59-61℃。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.82-7.68(m，1H)；7.53(s，1H)；7.02-6.92(m，2H)；3.75(br.s，1H)；3.48(br.s，1H)；2.13(d，J＝8.4，1H)；2.06-1.85(m，2H)；1.70(d，J＝8.7，1H)；1.41(s，9H)；1.30(d，J＝6.0，2H)。IR(cm^-1，KBr)：3434(m)，2962(s)，2869(m)，1607(m)，1523(s)，1460(w)，1437(w)，1364(w)，1269(m)，1143(m)，1121(w)，1086(w)，1056(w)，981(m)，962(m)，950(w)，848(m)。MS(m/z)：386.20([M+H]⁺)。
实施例83：5-(叔丁基)-2-[(1R，7S)-5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3基]-1，3-噻唑的制备：
标题化合物通过与对于实施例24所述相似的方法合成。中间体38(340毫克，0.87毫摩尔)及P₂S₅(292毫克，1.31毫摩尔)提供标题化合物，为白色固体(265毫克，78％)。对映异构体过量：88.7％。M.P.：61-63℃。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.78-7.67(m，1H)；7.52(s，1H)；6.96(t，J＝8.4，2H)；3.75(br.s，1H)；3.48(br.s，1H)；2.12(d，J＝8.7，1H)；2.06-1.85(m，2H)；1.74-1.69(m，1H)；1.41(s，9H)；1.31(d，J＝6.6，2H)。IR(cm^-1，KBr)：3441(s)，3086(w)，2962(s)，2869(m)，1608(m)，1522(s)，1459(w)，1437(w)，1364(w)，1269(m)，1143(m)，1121(w)，1086(w)，1056(w)，981(m)，962(m)，950(w)，848(m)。MS(m/z)：386.28([M+H]⁺)。
实施例84：5-[5-(叔丁基)-1H-2-咪唑基]-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯的制备：
将THF-水(5毫升)(4∶1)中的中间体30(120毫克，0.41毫摩尔)和1-氯-3，3-二甲基丁酮(55μl，0.41毫摩尔)的混合物回流过夜。蒸发溶剂，用水稀释，残留物用二氯甲烷萃取，且有机层用Na₂SO₄干燥。粗品通过SiO₂柱色谱纯化提供标题化合物，为灰白色固体(106毫克，69％)。M.P.：165-167℃。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：9.52(br.s，1H)；7.68-7.60(m，1H)；6.99(t，J＝9.0，2H)；6.85(s，1H)；3.81(br.s，1H)；3.45(br.s，1H)；2.11(d，J＝7.8，1H)；1.99-1.94(m，2H)；1.72-1.66(m，1H)；1.32(s，9H)；1.34-1.28(m，2H)。IR(cm^-1，KBr)：3435(m)，2959(s)，2869(m)，1608(m)，1520(s)，1443(w)，1423(w)，1366(s)，1269(m)，1234(w)，1110(m)，1142(m)，1082(w)，969(w)，845(w)。MS(m/z)：369.71([M+H]⁺)。
实施例85：5-[4-(叔丁基)-1-甲基-1H-2-咪唑基]-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯或5-[5-(叔丁基)-1-甲基-1H-2-咪唑基]-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯的制备：
实施例84(50毫克，0.41毫摩尔)及碘甲烷(55μl，0.41毫摩尔)于THF-水(5毫升)(4∶1)内混合，并加热回流过夜。蒸发溶剂，用水稀释，用二氯甲烷萃取，并用Na₂SO₄干燥。粗品通过SiO₂柱色谱纯化提供单一异构体，为灰白色固体(40毫克，78％)。M.P.：115-117℃。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.69(q，J＝8.1，1H)；6.95(t，J＝8.1，2H)；6.59(s，1H)；3.86(s，3H)；3.70(br.s，1H)；3.47(br.s，1H)；2.14(d，J＝8.1，1H)；1.98-1.85(m，2H)；1.39(s，9H)；1.30-1.22(m，3H)。IR(cm^-1，KBr)：3442(m)，2948(s)，2924(s)，2866(m)，1605(w)，1545(m)，1518(s)，1458(m)，1435(m)，1360(w)，1269(m)，1233(w)，1211(w)，1143(m)，1080(m)，1021(m)，963(m)，841(m)。MS(m/z)：383.53([M+H]⁺)。
实施例86：E或Z-1-{5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6.]癸-2(6)，3-二烯-3-基}}-3，3，-二甲基-1-丁酮-O-甲基-肟的制备：
向于干燥的乙醇中的实施例6(75毫克，0.21毫摩尔)的溶液中加入吡啶(200μl，2.35毫摩尔)和甲氧基胺盐酸盐，并将反应在室温下搅拌5小时，然后回流过夜。蒸发溶剂，残留物用水稀释并萃取入乙酸乙酯中。有机萃取物用盐水洗涤，并用Na₂SO₄干燥。通过色谱纯化提供标题化合物(58毫克，71％)，为油状物。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.63-7.56(m，1H)；6.94(t，J＝8.4，2H)；3.93(s，3H)，3.57(br.s，1H)；3.42(br.s，1H)；2.82，2.71(AB，J＝12.2，2H)；2.06(d，J＝8.4，2H)；1.90(d，J＝7.8，2H)；1.62(d，J＝8.7，1H)；1.28-1.16(m，2H)；0.96(s，9H)。MS(m/z)：374.28([M+H]⁺)。
实施例87：5-[4-(叔丁基)苯基]-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯的制备：
于二噁烷(5毫升)-水(2.5毫升)中的中间体12(200毫克，0.53毫摩尔)、4-叔丁基苯基硼酸(144毫克，0.80毫摩尔)和碳酸钠(284毫克，2.68毫摩尔)用氮气脱气10分钟。加入四(三苯基膦)钯(0)(62毫克，0.05毫摩尔)，并将反应于100℃加热过夜。蒸发二噁烷，用水稀释，用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用盐水洗涤，并用Na₂SO₄干燥。除去溶剂，残留物接受SiO₂柱色谱而提供标题化合物，为淡黄色固体(120毫克，59％)。M.P.：130-132℃。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.77(d，J＝8.4，2H)；7.74-7.70(m，1H)；7.41(d，J＝9.0，2H)；7.00-6.94(m，2H)；3.65(br.s，1H)；3.47(br.s，1H)；2.11(d，J＝7.5，1H)；1.96(d，J＝8.4，2H)；1.69(d，J＝8.7，1H)；1.34(s，9H)；1.28(d，J＝7.8，2H)。IR(cm^-1，KBr)：3445(m)，3074(m)，3029(m)，2961(s)，2869(s)，1606(s)，1514(s)，1455(s)，1365(s)，1321(w)，1265(s)，1233(m)，1142(s)，1086(s)，1061(m)，1024(m)，1005(m)，960(m)，845(m)，829(m)。MS(m/z)：379.30([M+H]⁺)。
实施例88：3-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基]苯甲醛的制备：
标题化合物通过与对于实施例87所述相似的方法合成。中间体12(200毫克，0.53毫摩尔)、3-甲酰基苯基硼酸(121毫克，0.80毫摩尔)和碳酸钠(284毫克，2.68毫摩尔)、二噁烷(5毫升)-水(2.5升)及四(三苯基)钯(0)(31毫克，0.05毫摩尔)提供标题化合物，为灰白色固体(120克，63％)。M.P.：98-100℃。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：10.05(br.s，1H)；8.34(br.s，1H)；8.12(d，J＝7.5，1H)；7.83-7.73(m，2H)；7.56(t，J＝7.8，1H)；7.02-6.96(m，2H)；3.72(br.s，1H)；3.51(br.s，1H)；2.14(d，J＝8.4，1H)；2.04-1.85(m，2H)；1.74(d，J＝8.4，1H)；1.30(d，J＝8.4，2H)。IR(cm^-1，KBr)：3072(m)，2970(m)，2953(w)，2871(m)，1699(s)，1606(m)，1523(s)，1444(s)，1397(m)，1397(m)，1269(m)，1167(m)，1121(m)，1087(m)，1060(m)，963(m)，861(m)。MS(m/z)：351.27([M+H]⁺)。
实施例89：3-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基]苯基甲醇的制备：
将实施例88(120毫克，0.34毫摩尔)和硼氢化钠(26毫克，0.68毫摩尔)于干燥的THF中回流1小时。浓缩反应混合物，获得的残留物用水稀释，用1N HCl酸化并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，并用Na₂SO₄干燥。粗品通过SiO₂柱色谱纯化提供标题化合物，为灰白色固体(70毫克，58％)。M.P.：113-115℃。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.86(br.s，1H)；7.80-7.64(m，2H)；7.42-7.23(m，2H)；7.02-6.95(m，2H)；4.74(br.s，2H)；3.68(br.s，1H)；3.49(br.s，1H)；2.12(d，J＝8.4，1H)；1.98(d，J＝9.0，2H)；1.72(d，J＝8.1，1H)；1.30(d，J＝7.5，2H)。IR(cm^-1，KBr)：3376(m)，2975(m)，2875(m)，1677(s)，1603(w)，1557(m)，1508(s)，1453(m)，1386(m)，1368(m)，1253(w)，1224(m)，1100(m)，945(m)。MS(m/z)：353.39([M+H]⁺)。
实施例90：N1-(叔丁基)-3-[4-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基]丙酰胺或N1-(叔丁基)-3-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基]丙酰胺的制备：
将三乙胺(40μl，0.28毫摩尔)和BOP试剂(117毫克，0.26毫摩尔)加入到于干燥的DMF(1.0毫升)中的中间体81(77毫克，0.24毫摩尔)中。在室温下搅拌30分钟后，加入叔丁基胺(25μl，0.24毫摩尔)，将混合物搅拌过夜，用水稀释，用乙酸乙酯萃取，有机萃取物用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥。蒸发溶剂并通过SiO₂柱色谱纯化粗品提供标题化合物，为粘稠糊状物(78毫克，86％)。¹H-NMR(αppm，DMSO-d₆，300MHz)：7.65(q，J＝9.0，1H)；7.56-7.44(m，2H)；7.21(t，J＝8.4，1H)；3.41-3.28(m，2H，在H₂O信号下)；2.73(t，J＝7.2，2H)；2.37(t，J＝7.2，2H)；1.87(d，J＝6.9，3H)；1.59(d，J＝7.8，1H)；1.24(s，9H)；1.06(d，J＝6.9，2H)。IR(cm^-1，KBr)：3435(m)，3078(w)，2967(m)，2871(m)，1647(s)，1530(s)，1454(s)，1364(s)，1269(m)，1224(m)，1143(m)，1110(m)，1121(m)，1080(m)，965(m)，850(m)。MS(m/z)：374.45([M+H]⁺)。
实施例91：N1-(叔丁基)-3-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基]丙酰胺或N1-(叔丁基)-3-[4-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基]丙酰胺的制备：
标题化合物通过与对于实施例90所述相似的方法合成。中间体82(70毫克，0.21毫摩尔)、三乙胺(36μl，0.28毫摩尔)、BOP试剂(106毫克，0.24毫摩尔)、干燥的DMF(1.0毫升)和叔丁基胺(23μl，0.21毫摩尔)提供标题化合物，为粘稠糊状物(60毫克，73％)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.46-7.38(m，1H)；6.95(t，J＝8.1，2H)；5.21(br.s，1H)；3.36(br.s，2H)；2.75(t，J＝7.8，2H)；2.43(t，J＝7.2，2H)；1.99-1.91(m，3H)；1.68(d，J＝8.7，1H)；1.32(s，9H)；1.33-1.20(m，2H)。IR(cm^-1，KBr)：3360(m)，3088(w)，2978(m)，2928(m)，2871(m)，1670(s)，1599(m)，1520(s)，1487(m)，1455(w)，1415(w)，1376(w)，1360(w)，1271(m)，1252(m)，1220(m)，1141(m)，1109(m)，1091(m)，962(m)，850(m)。MS(m/z)：374.35([M+H]⁺)。
实施例92a：(2S)-2-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0.^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基甲酰胺基]-2-(4-氟苯基)乙酸甲酯的制备
标题化合物通过与对于实施例17所述相似的方法合成。中间体3(400毫克，1.37毫摩尔)、DMF(4.0毫升)、Et₃N(450μl，3.31毫摩尔)、BOP试剂(670毫克，1.51毫摩尔)和(S)-(-)-2-(4-氟苯基)甘氨酸甲基酯盐酸盐(302毫克，1.37毫摩尔)提供标题化合物(543毫克，86％)。M.P.：51-52℃。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.78-7.68(m，2H)；7.44-7.41(m，2H)；7.06-6.95(m，4H)；5.63(d，J＝6.9，1H)；3.77，3.76(2s，3H)；3.70(br.s，1H)；3.44(br.s，1H)；2.10-2.02(m，1H)；2.00-1.90(m，2H)；1.67(d，J＝7.8，1H)；1.30-1.19(m，2H)。
实施例92b：N5-[(1S)-2-羟基-1-(4-氟苯基)乙基3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0.^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺的制备
标题化合物通过与对于实施例63所述相似的方法合成。实施例92a(400毫克，0.87毫摩尔)、THF(6毫升)和LiBH₄(38毫克，1.75毫摩尔)提供标题化合物(288毫克，76％)。M.P.：116-119℃。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.65(q，J＝8.4，1H)；7.49-7.41(m，1H)；7.40-7.32(m，2H)；7.08-6.96(m，4H)；5.24-5.18(m，1H)，3.96(d，J＝5.1，2H)；3.72(br.s，1H)；3.44(br.s，1H)；2.12-2.02(m，2H)；1.99-1.92(m，2H)；1.68(d，J＝8.7，1H)；1.28-1.20(m，2H)。
实施例93：N5-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺的制备：
将中间体3(500毫克，1.72毫摩尔)溶于干燥的DMF(5.0毫升)中，将Et₃N(267μl，2.58毫摩尔)和BOP试剂(800毫克，1.81毫摩尔)加入到此溶液中。在室温下搅拌30分钟后，加入2-氨基-2-甲基丙醇(247μl，2.58毫摩尔)，将混合物在室温下搅拌过夜。然后，反应用水稀释，用乙酸乙酯萃取，合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥。粗品通过柱色谱纯化提供标题化合物，为灰白色固体(410毫克，65％)。M.P.：127-129℃。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.70-7.61(m，1H)；7.06-6.96(m，2H)；6.93(br.s，1H)；5.01(br.s，1H)；3.69(br.s，3H)；3.44(br.s，1H)；2.08(d，J＝9.0，1H)；2.04-1.94(m，2H)；1.69(d，J＝9.0，1H)；1.39(s，6H)；1.30-1.20(m，2H)。IR(cm^-1，KBr)：3405(s)，3377(s)，3054(w)，2976(m)，2936(m)，2870(m)，1652(s)，1608(m)，1549(s)，1523(s)，1493(s)，1447(s)，1394(w)，1372(w)，1360(w)，1273(s)，1255(m)，1236(w)，1146(m)，1093(m)，1062(m)，965(m)，827(w)。MS(m/z)：362.33([M+H]⁺)。
实施例94：(1R，7S)-N5-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺的制备
此化合物自中间体5(250毫克，0.86毫摩尔)、干燥的二甲基甲酰胺(1-5毫升)、三乙胺(134μL，0.94毫摩尔)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(400毫克，0.90毫摩尔)及2-氨基-2-甲基丙醇(99μL，1.03毫摩尔)根据实施例93所述的方法制备，获得灰白色固体状的标题化合物。M.P.：148-152℃。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.66(q，J＝9.0，1H)；7.03(t，J＝9.0，2H)；6.96(br.s，1H)；3.72(br.s，1H)；3.70(br.s，2H)；3.45(br.s，1H)；2.09(d，J＝9.0，1H)；2.04-1.92(m，2H)；1.70(d，J＝8.7，1H)；1.40(s，6H)，1.32-1.20(m，2H)。IR(cm^-1，KBr)：3421(m)，3379(s)，3054(w)，2975(m)，2870(m)，1652(s)，1606(w)，1548(m)，1522(s)，1492(m)，1447(m)，1396(w)，1273(s)，1145(m)，1060(m)，965(m)。MS(m/z)：362.28([M+H]⁺)。
实施例95：(1S，7R)-N5-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺的制备
此化合物自中间体4(100毫克，0.34毫摩尔)、干燥的二甲基甲酰胺(1-5毫升)、三乙胺(58μL，0.41毫摩尔)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(160毫克，0.36毫摩尔)和2-氨基-2-甲基丙醇(43μL，0.44毫摩尔)根据实施例93所述方法制备，并提供标题化合物，为灰白色固体。M.P.：142-144℃。
¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.66(q，J＝9.0，1H)；7.02(t，J＝9.0，2H)；6.95(br.s，1H)；3.70(br.s，3H)；3.44(br.s，1H)；2.09(d，J＝9.0，1H)；2.04-1.92(m，2H)；1.69(d，J＝8.4，1H)；1.40(s，6H)，1.33-1.22(m，2H)。IR(cm^-1，KBr)：3415(m)，3378(s)，3055(w)，2976(m)，2870(m)，1652(s)，1608(w)，1548(m)，1523(s)，1493(m)，1447(m)，1396(w)，1273(s)，1146(m)，1061(m)，965(m)。MS(m/z)：362.29([M+H]⁺)。
实施例96：N5-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-3-(4-氯苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺的制备
此化合物自中间体34(100毫克，0.34毫摩尔)、干燥的二甲基甲酰胺(1-5毫升)、三乙胺(52μL，0.38毫摩尔)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(159毫克，0.35毫摩尔)和2-氨基-2-甲基-1-丙醇(49μL，0.51毫摩尔)根据实施例93所述方法制备，并提供标题化合物，为白色固体。M.P.：181-184℃。
¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.62(d，J＝9.0，1H)；7.44(d，J＝9.0，2H)；6.98(br.s，1H)；5.03(t，J＝6.0，1H)；3.71(br.s，2H)；3.69(br.s，2H)；2.12(d，J＝8.4，1H)；2.06-1.95(m，2H)；1.73(d，J＝8.4，1H)；1.41(s，6H)；1.29-1.20(m，2H)。IR(cm^-1，KBr)：3325(m)，3099(w)，3001(m)，2969(m)，2950(m)，2864(m)，1635(s)，1593(m)，1551(s)，1503(s)，1491(s)，1438(w)，1404(w)，1388(w)，1354(m)，1276(m)，1257(m)，1171(m)，1122(m)，1087(m)，1072(m)，1025(w)，1006(w)，869(m)836(m)。MS(m/z)：360.37([M+H]⁺)。
实施例97：(1R，7S)-或(1S，7R)-N5-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-3-(4-氯苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺的制备
此化合物自中间体35(70毫克，0.24毫摩尔)、干燥的二甲基甲酰胺(1-5毫升)、三乙胺(37μL，0.26毫摩尔)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(112毫克，0.25毫摩尔)和2-氨基-2-甲基丙醇(35μL，0.36毫摩尔)根据实施例93所述方法制备，并提供标题化合物，为白色固体。M.P.：167-169℃。
¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.63(d，J＝8.4，2H)；7.45(d，8.4，2H)；5.04(t，J＝6.6，1H)；3.72(m，2H)；3.70(br.s，2H)；2.13(d，J＝7.8，1H)；2.01(d，J＝7.2，2H)；1.73(d，J＝9.0，1H)；1.41(s，6H)；1.30-1.21(m，2H)。IR(cm^-1，KBr)：3332(s)，3097(m)，2999(m)，2967(m)，2868(m)，1640(s)，1593(w)，1551(s)，1502(s)，1449(s)，1405(w)，1388(w)，1368(w)，1353(m)，1277(m)，1256(m)，1171(m)，1122(m)，1087(m)，1072(m)，1025(m)，953(m)，869(m)，836(m)。MS(m/z)：360.25([M+H]⁺)。
实施例98：(1S，7R)-或(1R，7S)-N5-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-3-(4-氯苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺的制备
此化合物自中间体36(70毫克，0.32毫摩尔)、干燥的二甲基甲酰胺(1-5毫升)、三乙胺(37μL，0.26毫摩尔)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(113毫克，0.25毫摩尔)和2-氨基-2-甲基丙醇(35μL，0.36毫摩尔)根据实施例93所述的方法制备，并提供标题化合物，为白色固体。M.P.：166-168℃。
¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.62(d，J＝8.4，2H)；7.44(d，8.7，2H)；5.04(t，J＝6.6，1H)；3.71(m，2H)；3.69(br.s，2H)；2.12(d，J＝8.1，1H)；2.01(d，J＝7.2，2H)；1.72(d，J＝8.7，1H)；1.41(s，6H)；1.30-1.21(m，2H)。IR(cm^-1，KBr)：3331(m)，3097(w)，2999(w)，2967(m)，2869(w)，1640(s)，1593(w)，1551(s)，1503(s)，1492(s)，1449(w)，1404(w)，1388(w)，1353(m)，1277(m)，1256(m)，1171(w)，1122(w)，1087(m)，1072(m)，1007(m)，869(m)，836(m)。MS(m/z)：360.53([M+H]⁺)。
实施例99：N5-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-3-(4-溴苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺的制备
此化合物自中间体46(100毫克，0.30毫摩尔)、干燥的二甲基甲酰胺(1-5毫升)、三乙胺(47μL，0.33毫摩尔)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(140毫克，0.31毫摩尔)和2-氨基-2-甲基-1-丙醇(43μL，0.45毫摩尔)根据实施例93所述方法制备，并提供标题化合物，为白色固体。M.P.：184-186℃。
¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.62-7.52(m，4H)；6.98(br.s，1H)；5.05(t，J＝6.3，1H)；3.71(br.s，2H)；3.69(br.s，2H)；2.12(d，J＝9.0，1H)；2.06-1.95(m，2H)；1.72(d，J＝8.7，1H)；1.41(s，6H)；1.30-1.20(m，2H)。IR(cm^-1，KBr)：3407(m)，3377(m)，3054(m)，2976(m)，2937(m)，2870(w)，1651(m)，1608(w)，1548(m)，1523(s)，1492(m)，1447(m)，1372(m)，1273(w)，1146(m)，1093(w)，1061(m)，965(m)，827(m)。MS(m/z)：406.41([M+H]⁺)。
实施例100：N5-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-3-(4-氯-2-氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺的制备
此化合物自中间体38(100毫克，0.32毫摩尔)、干燥的二甲基甲酰胺(1-5毫升)、三乙胺(51μL，0.35毫摩尔)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(150毫克，0.34毫摩尔)和2-氨基-2-甲基丙醇(40μL，0.42毫摩尔)根据实施例93所述方法制备，并提供标题化合物，为白色固体。M.P.：158-160℃。
¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.64(t，J＝8.1，1H)；7.32-7.24(m，2H)；6.94(br.s，1H)；5.02(t，J＝6.0，1H)；3.71(br.s，3H)；3.46(br.s，1H)；2.08(d，J＝9.0，1H)；2.04-1.80(m，2H)；1.69(d，J＝9.0，1H)；1.40(s，6H)；1.28-1.20(m，2H)。IR(cm^-1，KBr)：3390(s)，3350(s)，3083(w)，2968(m)，2937(m)，2866(s)，1633(s)，1590(m)，1554(m)，1511(m)，1444(m)，1406(w)，1386(w)，1356(m)，1278(m)，1225(m)，1167(m)，1108(m)，1077(m)，1068(m)，984(m)。MS(m/z)：378.32([M+H]⁺)。
实施例101：N5-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-3-(2，4，6-三氟苯基)-3，4二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺的制备
此化合物自中间体42(100毫克，0.32毫摩尔)、干燥的二甲基甲酰胺(1-5毫升)、三乙胺(51μL，0.35毫摩尔)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(150毫克，0.34毫摩尔)和2-氨基-2-甲基丙醇(37μL，0.38毫摩尔)根据实施例93所述方法制备，并提供标题化合物，为白色固体。M.P.：122-125℃。
¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：6.91-6.82(m，3H)；5.05(t，J＝6.0，1H)；3.74(br.s，1H)；3.69(d，J＝6.0，2H)；3.28(br.s，1H)；2.11(d，J＝7.5，1H)；2.06-1.85(m，2H)；1.69(d，J＝8.4，1H)；1.38(s，6H)；1.30-1.21(m，2H)。IR(cm^-1，KBr)：3435(s)，3390(s)，3071(w)，2968(m)，2949(m)，2870(s)，1654(s)，1607(m)，1551(m)，1537(s)，1496(m)，1450(m)，1372(w)，1343(w)，1278(w)，1253(m)，1182(m)，1163(m)，1133(m)，1119(m)，1063(m)，1039(m)，998(m)，871(m)，844(m)。MS(m/z)：380.45([M+H]⁺)。
实施例102：(1R，7S)-或(1S，7R)-N5-(叔丁基)-3-(4-溴苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺的制备
此化合物自中间体47(75毫克，0.22毫摩尔)、干燥的二甲基甲酰胺(1-5毫升)、三乙胺(34μL，0.24毫摩尔)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(102毫克，0.24毫摩尔)和叔丁基胺(36μL，0.33毫摩尔)根据实施例93所述方法制备，并提供标题化合物，为白色固体。M.P.：148-149℃。
¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.57(s，4H)；6.78(br.s，1H)；3.75(br.s，1H)；3.66(br.s，1H)；2.12(d，J＝8.4，1H)；1.98(d，J＝8.1，2H)；1.71(d，J＝9.0，1H)；1.48(s，9H)；1.30-1.18(m，2H)。IR(cm^-1，KBr)：3331(m)，3070(m)，2968(m)，2955(w)，2922(m)，2868(m)，1655(s)，1590(w)，1547(s)，1499(s)，1453(w)，1437(w)，1400(w)，1351(m)，1276(m)，1253(m)，1214(m)，1174(m)，1005(m)，834(m)。MS(m/z)：388.49([M+H]⁺)。
实施例103：(1S，7R)-或(1R，7S)-N5-(叔丁基)-3-(4-溴苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺的制备
此化合物自中间体48(100毫克，0.30毫摩尔)、干燥的二甲基甲酰胺(1-5毫升)、三乙胺(47μL，0.33毫摩尔)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(140毫克，0.31毫摩尔)和叔丁基胺(47μL，0.45毫摩尔)根据实施例93所述方法制备，并提供标题化合物，为白色固体。M.P.：149-151℃。
¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.57(s，4H)；6.78(br.s，1H)；3.75(br.s，1H)；3.66(br.s，1H)；2.11(d，J＝7.2，1H)；1.96(d，J＝8.1，2H)；1.70(d，J＝8.7，1H)；1.48(s，9H)；1.30-1.18(m，2H)。IR(cm^-1，KBr)：3331(m)，3070(w)，2968(m)，2955(m)，2869(w)，1656(s)，1590(w)，1547(m)，1499(s)，1489(s)，1400(w)，1351(m)，1310(w)，1276(m)，1254(m)，1214(m)，1162(w)，1074(w)，1005(w)，868(w)，833(m)。MS(m/z)：388.49([M+H]⁺)。
实施例104：(1R，7S)-或(1S，7R)-N5-(叔丁基)-3-(4-氯苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺的制备
此化合物自中间体35(100毫克，0.34毫摩尔)、干燥的二甲基甲酰胺(1-5毫升)、三乙胺(53μL，0.37毫摩尔)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(161毫克，0.35毫摩尔)及叔丁基胺(55μL，0.51毫摩尔)根据实施例93所述方法制备，并提供标题化合物，为白色固体。M.P.：159-162℃。
¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.62(d，J＝8.4，2H)；7.43(d，J＝8.4，2H)；6.79(br.s，1H)；3.75(br.s，1H)；3.65(br.s，1H)；2.11(d，J＝8.7，1H)；1.98(d，J＝8.4，2H)；1.70(d，J＝8.7，1H)；1.48(s，9H)；1.30-1.16(m，2H)。IR(cm^-1，KBr)：3333(m)，3073(w)，2966(m)，2968(m)，1655(s)，1594(s)，1547(m)，1502(m)，1489(s)，1443(m)，1406(w)，1390(w)，1359(m)，1276(m)，1256(m)，1218(m)，1120(m)，1087(m)，836(m)。MS(m/z)：344.42([M+H]⁺)。
实施例105：(1S，7R)-或(1R，7S)-N5-(叔丁基)-3-(4-氯苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺的制备
此化合物自中间体36(87毫克，0.30毫摩尔)、干燥的二甲基甲酰胺(1-5毫升)、三乙胺(47μL，0.33毫摩尔)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(140毫克，0.31毫摩尔)及叔丁基胺(48μL，0.45毫摩尔)根据实施例93所述方法制备，并提供标题化合物，为白色固体。M.P.：158-160℃。
¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.62(d，J＝8.4，2H)；7.43(d，J＝8.7，2H)；6.78(br.s，1H)；3.75(br.s，1H)；3.66(br.s，1H)；2.11(d，J＝8.1，1H)；1.98(d，J＝7.8，2H)；1.71(d，J＝8.7，1H)；1.48(s，9H)；1.32-1.15(m，2H)。IR(cm^-1，KBr)：3333(m)，3073(w)，2966(m)，2968(m)，1655(s)，1594(s)，1547(m)，1502(m)，1489(s)，1443(m)，1406(w)，1390(w)，1359(m)，1276(m)，1256(m)，1218(m)，1120(m)，1087(m)，836(m)。MS(m/z)：344.45([M+H]⁺)。
实施例106：N5-(叔丁基)-3-[2，4-二氟苯基]-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺的制备：
标题化合物自中间体3(100毫克，0.34毫摩尔)、二甲基甲酰胺(1-5毫升)、三乙胺(57μL，0.40毫摩尔)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(165毫克，0.37毫摩尔)及2-氨基-2-甲基丙烷(36μL，0.34毫摩尔)根据实施例93所述的方法制备，并提供标题化合物。M.P.：109-111℃。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.71-7.62(m，1H)，7.04-6.97(m，2H)；6.74(br.s，1H)；3.75(br.s，1H)；3.43(br.s，1H)；2.10-2.04(m，1H)；2.01-1.90(m，2H)；1.67(d，J＝8.4，1H)；1.46(s，9H)；1.33-1.19(m，2H)。IR(cm^-1，KBr)：3323(m)，2968(m)，1652(s)，1609(s)，1547(s)，1522(s)，1495(w)，1448(m)，1391(w)，1360(m)，1272(m)1258(w)，1145(w)，1109(m)，965(m)，849(m)。MS(m/z)：346.0(M+H⁺)。
实施例107：N5-(叔丁基)-3-[4-硝基苯基]-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺的制备
此化合物自中间体50(120毫克，0.40毫摩尔)、干燥的二甲基甲酰胺(1-5毫升)、三乙胺(66μL，0.48毫摩尔)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(194毫克，0.44毫摩尔)及叔丁基胺(46μL，0.44毫摩尔)根据实施例93所述方法制备，并提供标题化合物，为黄色固体。M.P.：224-226℃。
¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：8.35(d，J＝8.7，2H)；7.88(d，J＝9.0，2H)；6.78(br.s，1H)；3.77(br.s，2H)；2.15(d，J＝8.4，1H)；2.03(d，J＝8.1，2H)；1.74(d，J＝9.0，1H)；1.49(s，9H)；1.24(d，J＝7.8，2H)。IR(cm^-1，KBr)：3365(m)，3080(w)，2941(m)，2965(m)，1660(s)，1594(s)，1547(m)，1522(m)，1487(s)，1455(w)，1332(s)，1276(m)，1257(m)，1216(w)，1104(m)，853(m)。MS(m/z)：355.26([M+H]⁺)。
实施例108：N5-(叔丁基)-3-[4-氨基苯基]-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺的制备：
实施例107(340毫克，0.96毫摩尔)和10％钯/碳(40-50毫克)被置于甲醇中，并于约40PSI氢化约90分钟。然后，将反应混合物经由硅藻土过滤，并用甲醇洗涤，于减压下浓缩，粗品被用于下步骤。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.42(d，J＝8.4，2H)；6.80(br.s，1H)；6.74(d，J＝9.0，2H)；3.73(br.s，1H)；3.57(br.s，1H)；2.08(d，J＝8.7，1H)；2.00-1.90(m，2H)；1.67(d，J＝8.4，1H)；1.46(s，9H)；1.28-1.16(m，2H)。
实施例109：N1-{4-[5-(叔丁基氨基甲酰基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-3-基]苯基}乙酰胺的制备
于干燥的吡啶(1-5毫升)中的实施例108(75毫克，0.23毫摩尔)于约0℃用乙酸酐(24μL，0.25毫摩尔)及催化量的4-二甲基氨基吡啶(1毫克)处理，并将反应混合物于环境温度搅拌约1小时。反应混合物被倒入1N盐酸中，并用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用水、盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。除去溶剂后，残留物于二氧化硅柱色谱纯化，提供标题化合物，为淡黄色固体。M.P.：122-124℃。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.62(s，4H)；7.38(br.s，1H)；6.81(br.s，1H)；3.74(br.s，1H)；3.65(br.s，1H)；2.21(s，3H)；2.09(d，J＝9.0，1H)；2.02-1.90(m，2H)；1.69(d，J＝8.4，1H)；1.47(s，9H)；1.29-1.15(m，2H)。IR(cm^-1，KBr)：3401(w)，3277(m)，3138(w)，3076(w)，2966(m)，2870(m)，1656(s)，1608(w)，1547(s)，1519(s)，1445(w)，1409(w)，1365(m)，1310(m)，1256(m)，1217(m)，1108(m)，833(m)。MS(m/z)：367.10([M+H]⁺)。
实施例110：N1-{4-[5-(叔丁基氨基甲酰基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-3-基]苯基}氨基甲酸乙酯的制备
此化合物自实施例108(75毫克，0.30毫摩尔)、干燥的吡啶(1毫升)和氯甲酸乙酯(30μL，0.32毫摩尔)根据实施例109所述的方法制备，并提供标题化合物，为黄色固体。M.P.：103-104℃。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.60(d，J＝8.7，2H)；7.48(d，J＝8.7，2H)；6.80(br.s，1H)；6.68(br.s，1H)；4.22(q，J＝7.2，2H)；3.76(br.s，1H)；3.65(br.s，1H)；2.08(d，J＝8.7，1H)；2.02-1.90(m，2H)；1.69(d，J＝8.7，1H)；1.46(s，9H)；1.26(s，3H)；1.29-1.20(m，2H)。IR(cm^-1，KBr)：3397(w)，3288(s)，3137(w)，3072(w)，2966(m)，1731(m)，1658(s)，1544(m)，1524(s)，1445(s)，1311(s)，1277(m)，1222(s)，1065(m)，838(m)。MS(m/z)：397.41([M+H]⁺)。
实施例111：N5，N5-二异丙基-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺的制备
于二氯甲烷(10-20毫升)中的中间体3(150毫克，0.46毫摩尔)用催化量的干燥的二甲基甲酰胺处理，并于冰浴中冷却。滴加入草酰氯(179μL，2.06毫摩尔)，并将反应混合物于环境温度下搅拌约3小时。蒸发溶剂，将残留物溶于二氯甲烷(5-10毫升)，并滴加到于二氯甲烷(5-10毫升)中的二异丙基胺(480μL，3.44毫摩尔)和三乙胺(285μL，2.06毫摩尔)的冷溶液中，反应混合物于环境温度搅拌约1小时。反应混合物用水、盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。粗品通过二氧化硅柱色谱纯化提供标题化合物，为灰白色固体。M.P.：107-109℃。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.67(q，J＝9.0，1H)；7.97(t，J＝9.0，2H)；4.70(br.s，1H)；3.53(br.s，2H)；3.47(br.s，1H)；2.07(d，J＝9.0，1H)；2.04-1.89(m，2H)；1.68-1.60(m，1H)，1.53(s，12H)，1.32-1.20(m，2H)。IR(cm^-1，KBr)：3395(m)，3084(w)，2962(s)，2847(s)，2902(s)，1671(s)，1607(w)，1513(s)，1486(m)，1454(m)，1386(m)，1361(m)，1258(m)，1220(m)，1162(m)，1096(m)，1085(s)，1033(m)，1013(m)，869(m)，837(m)。MS(m/z)：374.33([M+H]⁺)。
实施例112：N5-(1，1-二甲基己基)-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺的制备
将三乙胺(114μL，0.81毫摩尔)和苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(160毫克，0.36毫摩尔)加入到于干燥的二甲基甲酰胺(1.0-5.0毫升)中的中间体3(100毫克，0.34毫摩尔)中。于环境温度搅拌约30分钟后，加入1，1-二甲基-正己基胺(86毫克，0.51毫摩尔)。将反应混合物搅拌过夜，用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂并通过二氧化硅柱色谱纯化粗品而提供N5-(1，1-二甲基己基)-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺，为灰白色固体。M.P.：76-78℃。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.67(q，J＝9.0，1H)；7.05-6.92(m，2H)；6.67(br.s，1H)；3.74(br.s，1H)；3.43(br.s，1H)；2.07(d，J＝9.0，1H)；2.04-1.92(m，2H)；1.67(d，J＝8.1，1H)；1.42(s，6H)；1.41-1.20(m，8H)。IR(cm^-1，KBr)：3331(m)，3092(w)，2953(m)，2933(m)，2859(m)，1656(s)，1609(m)，1520(s)，1495(s)，1469(m)，1455(m)，1386(w)，1360(m)，1271(m)，1256(m)，1239(w)，1146(m)，1121(m)，1110(m)，1092(m)，963(m)，857(m)。MS(m/z)：402.18([M+H]⁺)。
实施例113：N5-(2，2，2-三氟乙基)-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺的制备
标题化合物自中间体3(100毫克，0.34毫摩尔)、干燥的二甲基甲酰胺(1-5毫升)、三乙胺(52μL，0.37毫摩尔)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(159毫克，0.35毫摩尔)及2，2，2-三氟乙基胺(41μL，0.51毫摩尔)根据实施例93所述方法制备，并提供标题化合物，为白色固体。M.P.：149-152℃。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.66(q，J＝8.4，1H)；7.13(br.s，1H)；7.03(t，J＝8.1，2H)；4.08(q，J＝6.9，2H)；3.75(br.s，2H)；3.46(br.s，1H)；2.09(d，J＝8.4，1H)；1.96(d，J＝8.4，2H)；1.69(d，J＝9.0，1H)；1.29-1.20(m，2H)。IR(cm^-1，KBr)：3341(m)，3087(m)，2964(m)，2872(w)，1663(s)，1609(w)，1560(s)，1520(s)，1500(m)，1401(w)，1356(w)，1284(m)，1270(m)，1234(m)，1159(s)，1124(m)，1092(m)，1063(w)，1038(w)，962(m)，868(m)。MS(m/z)：372.30([M+H]⁺)。
实施例114：N5-(叔丁基)-3-(4-甲基苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺的制备
此化合物自中间体52(100毫克，0.41毫摩尔)、干燥的二甲基甲酰胺(1-5毫升)及三乙胺(65μL，0.45毫摩尔)及苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(193毫克，0.43毫摩尔)及叔丁基胺(66μL，0.62毫摩尔)根据实施例93所述方法制备，并提供标题化合物，为白色固体。M.P.：135-137℃。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.54(d，J＝8.1，2H)；7.26(br.s，2H)；6.82(br.s，1H)；3.75(br.s，1H)；3.65(br.s，1H)；2.39(s，3H)；2.07(d，J＝9.0，1H)；2.02-1.90(m，2H)；1.69(d，J＝9.0，1H)；1.47(s，9H)；1.32-1.20(m，2H)。IR(cm^-1，KBr)：3324(m)，2992(m)，2966(m)，2923(w)，1651(s)，1613(w)，1543(m)，1521(s)，1493(m)，1445(m)，1355(m)，1275(m)，1256(w)，1225(w)，1106(w)，868(w)，811(w)。
实施例115：N5-(叔丁基)-3-(4-三氟甲基苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺的制备
此化合物自中间体54(100毫克，0.31毫摩尔)、干燥的二甲基甲酰胺(1-5毫升)、三乙胺(48μL，0.34毫摩尔)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(144毫克，0.32毫摩尔)及叔丁基胺(49μL，0.46毫摩尔)根据实施例93所述方法制备，并提供标题化合物，为灰白色固体。M.P.：174-176℃。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.82(d，J＝8.4，2H)；7.72(d，J＝8.4，2H)；6.80(br.s，1H)；3.76(br.s，1H)；3.72(br.s，1H)；2.13(d，J＝9.0，1H)；2.00(d，J＝9.0，2H)；1.72(d，J＝9.0，1H)；1.48(s，9H)；1.32-1.20(m，2H)。IR(cm^-1，KBr)：3344(m)，3080(w)，2967(m)，2950(m)，2933(m)，2868(m)，1664(s)，1614(m)，1525(m)，1494(m)，1443(m)，1325(s)，1276(m)，1163(s)，1129(s)，1106(m)，1068(s)，869(m)，857(m)。MS(m/z)：378.49([M+H]⁺)。
实施例116：N5-(叔丁基)-3-[4-(叔丁基)苯基]-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺的制备
此化合物自中间体56(120毫克，0.38毫摩尔)、干燥的二甲基甲酰胺(1-5毫升)、三乙胺(64μL，0.46毫摩尔)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(188毫克，0.42毫摩尔)及叔丁基胺(44μL，0.42毫摩尔)根据实施例93所述方法制备，并提供标题化合物，为灰白色固体。M.P.：148-150℃。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.58(d，J＝8.7，2H)；7.47(d，J＝9.0，2H)；6.83(br.s，1H)；3.75(br.s，1H)；3.65(br.s，1H)；2.15-2.06(m，1H)；2.00-1.92(m，2H)；1.69(d，J＝8.1，1H)；1.47(s，9H)；1.35(s，9H)；1.30-1.20(m，2H)。IR(cm^-1，KBr)：3397(w)，2960(m)，2871(m)，1673(s)，1609(w)，1547(s)，1523(s)，1497(m)，1447(m)，1364(m)，1346(m)，1163(w)，1277(m)，1254(m)，1228(m)，1219(m)，1107(m)，842(m)。MS(m/z)：366.26([M+H]⁺)。
实施例117：N5-(叔丁基)-3-(苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺的制备
此化合物自中间体119(51毫克，0.20毫摩尔)、干燥的二甲基甲酰胺(1-5毫升)、三乙胺(31μL，0.22毫摩尔)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(93毫克，0.21毫摩尔)及叔丁基胺(32μL，0.30毫摩尔)根据实施例93所述的方法制备，并提供标题化合物，为灰白色固体。M.P.：101-103℃。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.67(d，J＝9.0，2H)；7.47(t，J＝6.0，2H)；7.34-7.27(m，1H)；6.83(br.s，1H)；3.76(br.s，1H)；3.69(br.s，1H)；2.11(d，J＝9.0，1H)；1.97(d，J＝9.0，2H)；1.70(d，J＝9.0，1H)；1.48(s，9H)；1.32-1.20(m，2H)。IR(cm^-1，KBr)：3325(m)，3065(w)，2966(m)，2958(m)，2924(m)，2861(w)，1654(s)，1599(m)，1547(m)，1509(m)，1491(m)，1450(m)，1357(m)，1276(m)，1257(m)，1228(m)，1120(w)，869(w)。MS(m/z)：310.36([M+H]⁺)。
实施例118：N5-(叔丁基)-3-[4-甲氧基苯基]-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺的制备
此化合物自中间体44(100毫克，0.35毫摩尔)、干燥的二甲基甲酰胺(1-5毫升)、三乙胺(53μL，0.38毫摩尔)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(162毫克，0.36毫摩尔)及叔丁基胺(55μL，0.52毫摩尔)根据实施例93所述方法制备，并提供标题化合物，为灰白色固体。M.P.：145-147℃。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.57(d，J＝8.7，2H)；6.98(d，J＝8.7，2H)；6.81(br.s，1H)；3.85(s，3H)；3.75(br.s，1H)；3.61(br.s，1H)；2.14-2.06(m，1H)；2.04-1.90(m，2H)；1.69(d，J＝8.1，1H)；1.47(s，9H)；1.28-1.20(m，2H)。IR(cm^-1，KBr)：3409(m)，3077(w)，2983(m)，2863(m)，2866(m)，1675(m)，1610(w)，1590(w)，1549(m)，1518(s)，1491(s)，1445(m)，1389(w)，1363(w)，1354(w)，1276(w)，1251(m)，1214(m)，1168(m)，1101(w)，868(w)，834(m)。
实施例119：N5-(叔丁基)-3-(4-氯-2-氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺的制备
此化合物自中间体38(100毫克，0.32毫摩尔)、干燥的二甲基甲酰胺(1-5毫升)、三乙胺(50μL，0.35毫摩尔)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(151毫克，0.34毫摩尔)及叔丁基胺(41μL，0.39毫摩尔)根据实施例93所述方法制备，并提供标题化合物，为白色固体。M.P.：170-173℃。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.65(t，J＝8.1，1H)；7.32-7.24(m，2H)；6.74(br.s，1H)；3.74(br.s，1H)；3.45(br.s，1H)；2.07(d，J＝8.4，1H)；2.02-1.85(m，2H)；1.67(d，J＝8.4，1H)；1.46(s，9H)；1.34-1.20(m，2H)。IR(cm^-1，KBr)：3447(w)，3325(m)，3028(w)，2970(m)，2928(m)，2872(m)，1651(s)，1612(w)，1589(m)，1545(m)，1513(s)，1505(s)，1446(m)，1358(m)，1278(m)，1227(m)，1078(m)，894(m)。MS(m/z)：362.30([M+H]⁺)。
实施例120：(1R，7S)-或(1S，7R)-N5-(叔丁基)-3-(4-氯-2-氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺的制备
此化合物自中间体39(100毫克，0.32毫摩尔)、干燥的二甲基甲酰胺(1-5毫升)、三乙胺(42μL，0.35毫摩尔)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(152毫克，0.34毫摩尔)及叔丁基胺(42μL，0.39毫摩尔)根据实施例93所述方法制备，并提供标题化合物，为白色固体。M.P.：148-152℃。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.65(t，J＝8.4，1H)；7.33-7.24(m，2H)；6.74(br.s，1H)；3.74(br.s，1H)；3.45(br.s，1H)；2.07(d，J＝7.8，1H)；2.04-1.85(m，2H)；1.67(d，J＝8.7，1H)；1.47(s，9H)；1.30-1.20(m，2H)。IR(cm^-1，KBr)：3435(w)，3334(m)，3080(w)，2968(m)，2874(m)，1653(s)，1612(w)，1590(m)，1545(m)，1506(s)，1490(m)，1359(m)，1278(m)，1227(m)，1078(m)，894(m)。MS(m/z)：362.30([M+H]⁺)。
实施例121：(1S，7R)-或(1R，7S)-N5-(叔丁基)-3-(4-氯-2-氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺的制备
此化合物自中间体40(100毫克，0.32毫摩尔)、干燥的二甲基甲酰胺(1-5毫升)、三乙胺(42μL，0.35毫摩尔)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(152毫克，0.34毫摩尔)及叔丁基胺(42μL，0.39毫摩尔)根据实施例93所述方法制备，并提供标题化合物，为白色固体。M.P.：148-151℃。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.63(t，J＝8.7，1H)；7.32-7.24(m，2H)；6.72(br.s，1H)；3.73(br.s，1H)；3.44(br.s，1H)；2.06(d，J＝9.0，1H)；2.02-1.85(m，2H)；1.70-1.62(m，1H)；1.46(s，9H)；1.34-1.20(m，2H)。IR(cm^-1，KBr)：3437(w)，3335(m)，3081(w)，2967(m)，2927(m)，2870(m)，1653(s)，1545(m)，1506(m)，1491(m)，1446(m)，1359(m)，1278(m)，1227(m)，1078(m)，894(m)。MS(m/z)：362.35([M+H]⁺)。
实施例122：N5-(叔丁基)-3-(2-氯-4-氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺的制备
此化合物自中间体58(100毫克，0.32毫摩尔)、干燥的二甲基甲酰胺(1-5毫升)、三乙胺(51μL，0.35毫摩尔)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(151毫克，0.34毫摩尔)及叔丁基胺(42μL，0.39毫摩尔)根据实施例93所述方法制备，并提供标题化合物，为白色固体。M.P.：122-124℃。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.47(dd，J＝8.7，5.4，1H)；7.32-7.25(dd，J＝8.1，2.7，1H)；7.15-7.06(td，J＝8.7，2.7 1H)；6.71(br.s，1H)；3.75(br.s，1H)；3.32(br.s，1H)；2.11(d，J＝9.0，1H)；2.00-1.82(m，2H)；1.68(d，J＝8.7，1H)；1.45(s，9H)；1.34-1.20(m，2H)。IR(cm^-1，KBr)：3402(m)，3065(w)，2968(m)，2925(m)，2870(m)，1668(s)，1605(w)，1544(m)，1521(s)，1492(s)，1446(m)，1390(m)，1363(m)，1255(m)，1206(m)，1159(m)，1119(m)，1069(m)，859(m)。MS(m/z)：362.45([M+H]⁺)。
实施例123：N5-(叔丁基)-3-(2，4，6-三氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺的制备
此化合物自中间体42(100毫克，0.32毫摩尔)、干燥的二甲基甲酰胺(1-5毫升)、三乙胺(51μL，0.35毫摩尔)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(150毫克，0.34毫摩尔)及叔丁基胺(41μL，0.39毫摩尔)根据实施例93所述方法制备，并提供标题化合物，为白色固体。M.P.：142-146℃。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：6.86(t，J＝7.8，2H)；6.89(br.s，1H)；3.76(br.s，1H)；3.26(br.s，1H)；2.09(d，J＝9.0，1H)；2.00-1.85(m，2H)；1.67(d，J＝8.7，1H)；1.45(s，9H)；1.27-1.20(m，2H)。IR(cm^-1，KBr)：3412(m)，3060(m)，2967(m)，2928(m)，2871(m)，1677(s)，1643(m)，1608(s)，1538(s)，1497(m)，1450(m)，1389(w)，1341(m)，1363(m)，1277(m)，1255(m)，1221(m)，1185(m)，1161(m)，1133(m)，1117(m)，1041(m)，997(m)，867(m)，838(m)。MS(m/z)：364.37([M+H]⁺)。
实施例124：N5-(叔丁基)-3-(2，4，5-三氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺的制备
此化合物自中间体60(100毫克，0.32毫摩尔)、干燥的二甲基甲酰胺(1-5毫升)、三乙胺(48μL，0.35毫摩尔)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(148毫克，0.33毫摩尔)及叔丁基胺(51μL，0.48毫摩尔)根据实施例93所述方法制备，并提供标题化合物，为白色固体。M.P.：127-130℃。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.66-7.55(m，1H)；7.18-7.06(m，1H)；6.72(br.s，1H)；3.74(br.s，1H)；3.46(br.s，1H)；2.07(d，J＝8.1，1H)；2.04-1.82(m，2H)；1.67(d，J＝8.4，1H)；1.47(s，9H)；1.32-1.18(m，2H)。IR(cm^-1，KBr)：3471(w)，3330(w)，2965(m)，2974(m)，1654(s)，1527(m)，1452(m)，1414(w)，1365(w)，1345(w)，1247(m)，1189(m)，1138(w)，826(m)。MS(m/z)：364.44([M+H]⁺)。
实施例125：N5-(叔丁基)-3-(3，5-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺的制备
此化合物自中间体62(100毫克，0.34毫摩尔)、干燥的二甲基甲酰胺(1-5毫升)、三乙胺(54μL，0.37毫摩尔)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(160毫克，0.36毫摩尔)及叔丁基胺(44μL，0.41毫摩尔)根据实施例93所述方法制备，并提供标题化合物，为白色固体。M.P.：103-107℃。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.26-7.22(m，2H)；6.75-6.68(m，2H)；3.73(br.s，1H)；3.70(br.s，1H)；2.10(d，J＝9.0，1H)；1.99(d，J＝7.8，2H)；1.71(d，J＝8.7，1H)；1.48(s，9H)；1.26-1.18(m，2H)。IR(cm^-1，KBr)：3325(w)，3058(m)，2971(m)，2873(m)，1661(m)，1625(s)，1548(s)，1510(s)，1482(m)，1450(m)，1390(w)，1364(m)，1339(m)，1230(m)，1205(m)，1156(m)，1126(m)，1113(m)，889(m)，865(m)，831(m)。MS(m/z)：346.40([M+H]⁺)。
实施例126：N5-(叔丁基)-4-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2，5-二烯-5-甲酰胺
标题化合物通过与对于实施例93所述相似的方法合成。中间体70(100毫克，0.34毫摩尔)、干燥的DMF(1.0毫升)、Et₃N(52μl，0.37毫摩尔)、BOP试剂(159毫克，0.36毫摩尔)及叔丁基胺(54μl，0.51毫摩尔)提供标题化合物，为灰白色固体(94毫克，80％)。M.P.：171-173℃。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.51(q，J＝8.7，1H)；7.00-6.85(m，2H)；5.70(br.s，1H)；3.45(br.s，1H)；3.42(br.s，1H)；2.08(d，J＝7.5，1H)；2.01(d，J＝7.5，2H)；1.77(d，J＝9.0，1H)；1.55(d，J＝8.7，2H)；1.40(s，9H)。IR(cm^-1，KBr)：3316(m)，3086(m)，2977(m)，2907(w)，2874(m)，1655(s)，1605(m)，1588(w)，1519(s)，1458(w)，1395(w)，1367(m)，1329(m)，1234(m)，1290(m)，1272(m)，1204(w)，1143(m)，1114(m)，1061(m)，962(m)，855(m)。MS(m/z)：346.30([M+H]⁺)。
实施例127：5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基甲酮的制备
此化合物自中间体3(100毫克，0.34毫摩尔)、干燥的DMF二甲基甲酰胺(1-5毫升)、三乙胺(57μL，0.41毫摩尔)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(167毫克，0.37毫摩尔)及1，2，3，4-四氢异醌(43μL，0.34毫摩尔)根据实施例93所述方法制备，并提供标题化合物，为白色固体。M.P.：134-138℃。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.74-7.62(m，1H)；7.18-7.11(m，4H)；7.10-6.90(m，2H)；5.21(br.s，1H)；4.91(br.s，1H)；4.19(br.s，1H)；4.00(br.s，1H)；3.60(br.s，1H)；3.48(br.s，1H)；2.96(br.s，2H)；2.15-2.05(m，1H)；2.02-1.90(m，2H)；1.68(d，J＝9.0，1H)；1.35-1.20(m，2H)。IR(cm^-1，KBr)：3436(m)，3044(w)，2962(m)，2940(m)，1621(s)，1583(w)，1524(m)，1496(w)，1434(s)，1268(m)，1252(w)，1219(m)，1142(m)，1102(m)，1085(m)，963(m)。MS(m/z)：406.39([M+H]⁺)。
实施例128：5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基1，2，3，4-四氢-1-喹啉基甲酮的制备
此化合物自中间体3(100毫克，0.34毫摩尔)、干燥的DMF二甲基甲酰胺(1-5毫升)、三乙胺(57μL，0.41毫摩尔)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(167毫克，0.37毫摩尔)及1，2，3，4-四氢喹啉(43μL，0.34毫摩尔)根据实施例93所述方法制备，并提供标题化合物，为灰白色固体。M.P.：103-107℃。
¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.75-7.62(m，1H)；7.16(d，J＝6.6，1H)；7.10-6.90(m，5H)；4.15-4.02(m，1H)；4.01-3.90(m，1H)；3.36(br.s，1H)；2.92-2.68(m，3H)；2.15-1.85(m，2H)；1.80-1.72(m，2H)；1.50-1.40(m，1H)；1.26-1.20(m，1H)。IR(cm^-1，KBr)：3435(m)，3016(w)，3075(w)，2985(m)，2926(m)，2951(m)，2865(m)，1639(s)，1604(m)，1519(s)，1493(s)，1453(m)，1427(m)，1385(s)，1345(w)，1271(m)，1206(m)，1145(m)，1088(m)，1078(m)，966(m)。MS(m/z)：406.37([M+H]⁺)。
实施例129：N5-[(1R)-茚满-1-基]-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺的制备
此化合物自中间体3(100毫克，0.34毫摩尔)、干燥的二甲基甲酰胺(1-5毫升)、三乙胺(57μL，0.41毫摩尔)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(167毫克，0.37毫摩尔)及(R)-(-)-1-氨基茚满(44μL，0.34毫摩尔)根据实施例93所述方法制备，并提供标题化合物，为灰白色固体。M.P.：158-161℃。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.69-7.58(m，1H)；7.42-7.32(m，1H)；7.30-7.15(m，2H)；7.09(d，J＝7.2，1H)；7.05-6.92(m，2H)；5.75-5.62(m，1H)；3.76(br.s，1H)；3.46(br.s，1H)；3.10-2.85(m，2H)；2.75-2.60(m，1H)；2.12-2.05(m，1H)；2.02-1.82(m，3H)；1.70(d，J＝9.0，1H)，1.68-1.65(m，1H)；1.40-1.20(m，2H)。IR(cm^-1，KBr)：3412(w)，3285(m)，3076(w)，3005(w)，2960(m)，2872(m)，1644(s)，1609(w)，1547(s)，1524(s)，1495(m)，1458(m)，1361(m)，1272(m)，1163(w)，1141(m)，1090(m)，964(m)。MS(m/z)：406.14([M+H]⁺)。
实施例130：3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-羧N’-叔丁基酰肼的制备
此化合物自中间体3(100毫克，0.34毫摩尔)、干燥的二甲基甲酰胺(1-5毫升)、三乙胺(100μL，0.75毫摩尔)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(160毫克，0.36毫摩尔)及叔丁基肼盐酸盐(47毫克，0.37毫摩尔)根据实施例93所述方法制备，并提供标题化合物，为灰白色固体。M.P.：140-142℃。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：8.01(br.s，1H)；7.66(d，J＝9.0，1H)；7.05-6.96(m，2H)；4.78(br.s，1H)；3.74(br.s，1H)；3.46(br.s，1H)；2.09(d，J＝9.0，1H)；1.97(d，J＝7.8，2H)；1.69(d，J＝8.7，1H)；1.27(d，J＝7.2，2H)；1.16(s，9H)。IR(cm^-1，KBr)：3345(w)，3304(w)，2971(m)，2872(w)，1664(m)，1651(m)，1523(s)，1470(w)，1436(m)，1389(w)，1363(m)，1271(m)，1255(m)，1148(m)，1089(m)，1021(w)，968(m)，870(w)。MS(m/z)：361.29([M+H]⁺)。
实施例131：N5-[(1S)-1-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙基]-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺的制备
碘甲烷(109μL，1.74毫摩尔)加入到于干燥的甲苯(3.0-5.0毫升)中的中间体92(150毫克，0.35毫摩尔)及氧化银(202毫克，0.87毫摩尔)的混悬液中，反应烧瓶以铝箔覆盖，并于约40℃加热过夜。使反应混合物冷却，经由硅藻土过滤并蒸发。粗品通过二氧化硅柱色谱纯化，提供标题化合物，为灰白色固体。M.P.：109-111℃。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.71(q，J＝9.0，1H)；7.50-7.30(m，3H)；7.09-6.92(m，4H)；5.38-5.25(m，1H)；3.71(s，3H)；3.44(br.s，1H)；3.38(br.s，3H)；2.10-2.01(m，1H)；2.00-1.88(m，2H)；1.67(d，J＝8.7，1H)；1.30-1.19(m，2H)。IR(cm^-1，KBr)：3403(m)，3332(m)，2966(w)，2973(m)，2863(w)，1634(s)，1588(w)，1552(s)，1500(s)，1453(w)，1400(m)，1385(w)，1354(m)，1276(m)，1256(w)，1171(m)，1069(s)，1004(w)，834(m)。
实施例132：N5-(2-甲氧基-1，1-二甲基乙基)-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺的制备
标题化合物自实施例93(200毫克，0.55毫摩尔)、氧化银(317毫克，1.37毫摩尔)、干燥的甲苯(4.0毫升)及碘甲烷(172μL，2.77毫摩尔)根据实施例131所述的方法制备，并提供标题化合物，为黄色油状物。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.72-7.66(m，1H)；7.04-6.92(m，3H)；3.73(br.s，1H)；3.51(br.s，2H)；3.48-3.35(m，4H)；2.07(d，J＝8.7，1H)；2.00-1.88(m，2H)；1.67(d，J＝8.7，1H)；1.46(s，6H)；1.32-1.19(m，2H)。IR(cm^-1，KBr)：3406(m)，2974(m)，2930(m)，2874(m)，1672(s)，1611(w)，1525(s)，1495(s)，1447(m)，1392(m)，1361(m)，1271(s)，1232(m)，1145(m)，1110(m)，966(m)，870(m)，851(m)。MS(m/z)：376.59([M+H]⁺)。
实施例133：叔丁基氨基5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基甲硫酮的制备
将实施例106(300毫克，0.86毫摩尔)和五硫化磷(464毫克，2.08毫摩尔)在吡啶中回流约24小时。然后，将反应混合物倒入10％氢氧化钠内，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，并用硫酸钠燥。粗品通过二氧化硅柱色谱纯化提供标题化合物，为黄色固体。M.P.：148-150℃。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：8.61(br.s，1H)；7.64(q，J＝9.0，1H)；7.00(t，J＝9.0，2H)；3.96(br.s，1H)；3.41(br.s，1H)；2.07(d，J＝7.2，1H)；2.00-1.92(m，2H)；1.64(s，10H)；1.36-1.18(m，2H)。IR(cm^-1，KBr)：3441(w)，3338(m)，2965(m)，2871(m)，1612(m)，1523(s)，1450(w)，1401(s)，1363(m)，1270(m)，1211(m)，1144(m)，1121(m)，1095(m)，1062(m)，1013(m)，964(m)。MS(m/z)：362.08([M+H]⁺)。
实施例134：N5-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.2.0^2，6]十一碳-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺的制备
此化合物自中间体104(77毫克，0.25毫摩尔)、干燥的二甲基甲酰胺(1-5毫升)、三乙胺(42μL，0.30毫摩尔)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(122毫克，0.27毫摩尔)及2-氨基-2-甲基丙醇(24μL，0.259毫摩尔)根据实施例93所述的方法制备，并提供标题化合物，为白色固体。M.P.：128-131℃。
¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.64-7.53(m，1H)；7.12-6.94(m，3H)；3.78(br.s，1H)；3.70(br.s，2H)；3.13(br.s，1H)；1.77(d，J＝6.6，4H)；1.52-1.24(m，4H)；1.39(s，6H)。IR(cm^-1，KBr)：3390(m)，3344(m)，3279(m)，3045(w)，2965(m)，2950(m)，2871(m)，1643(s)，1612(w)，1558(s)，1522(s)，1503(m)，1449(m)，1389(w)，1367(w)，1263(m)，1274(m)，1174(s)，1151(m)，1097(m)，1073(m)，957(m)，857(m)。MS(m/z)：376.27([M+H]⁺)。
实施例135：N5-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-3-(4-氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.2.0^2，6]十一碳-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺的制备
此化合物自中间体102(90毫克，0.31毫摩尔)、干燥的二甲基甲酰胺(1-5毫升)、三乙胺(52μL，0.37毫摩尔)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(152毫克，0.34毫摩尔)及2-氨基-2-甲基丙醇(30μL，0.31毫摩尔)根据实施例93所述方法制备，并提供标题化合物，为白色固体。M.P.：165-168℃。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.56-7.44(m，2H)；7.20(d，J＝9.0，2H)；7.08(br.s，1H)；3.79(br.s，1H)；3.70(br.s，2H)；3.39(br.s，1H)；1.80(d，J＝6.0，4H)；1.54-1.28(m，4H)；1.41(s，6H)。IR(cm^-1，KBr)：3336(m)，3295(m)，3082(w)，2936(m)，2957(m)，2936(m)，2866(m)，1639(s)，1535(m)，1556(m)，1515(s)，1500(m)，1451(m)，1364(w)，1262(m)，1218(m)，1173(m)，1071(m)，844(m)。MS(m/z)：358.31([M+H]⁺)。
实施例136：N5-(叔丁基)-3-(4-氯苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.2.0^2，6]十一碳-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺的制备：
此化合物自中间体96(100毫克，0.33毫摩尔)、干燥的二甲基甲酰胺(1-5毫升)、三乙胺(55μL，0.39毫摩尔)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(160毫克，0.36毫摩尔)及叔丁基胺(34μL，0.33毫摩尔)根据实施例93所述方法制备，并提供标题化合物，为白色固体。M.P.：198-200℃。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.47(br.s，4H)；6.87(br.s，1H)；3.83(br.s，1H)；3.42(br.s，1H)；1.78(d，J＝8.4，4H)；1.60-1.52(m，4H)；1.48(s，9H)。IR(cm^-1，KBr)：3397(m)，3059(w)，2952(m)，2932(m)，2866(m)，1664(s)，1597(w)，1552(m)，1534(m)，1507(s)，1489(s)，1439(m)，1363(m)，1261(m)，1226(m)，1089(m)，838(m)。MS(m/z)：358.16([M+H]⁺)。
实施例137：N5-(叔丁基)-3-(4-三氟甲基苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.2.0^2，6]十一碳-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺的制备
此化合物自中间体98(100毫克，0.29毫摩尔)、干燥的二甲基甲酰胺(1-5毫升)、三乙胺(49μL，0.35毫摩尔)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(144毫克，0.32毫摩尔)及叔丁基胺(31μL，0.29毫摩尔)根据实施例93所述方法制备，并提供标题化合物，为白色固体。M.P.：174-176℃。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.76(d，J＝9.0，2H)；7.68(d，J＝9.0，2H)；6.88(br.s，1H)；3.85(br.s，1H)；3.49(br.s，1H)；1.79(d，J＝9.0，4H)；1.62-1.52(m，4H)；1.48(s，9H)。IR(cm^-1，KBr)：3403(m)，3068(w)，2964(m)，2932(m)，2872(m)，1666(s)，1617(w)，1593(m)，1617(m)，1539(s)，1497(s)，1443(m)，1362(m)，1324(m)，1263(m)，1220(m)，1162(s)，1126(s)，1102(s)，1065(s)，1014(m)，856(m)，846(m)。
实施例138：N5-(叔丁基)-3-(4-溴苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.2.0^2，6]十一碳-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺的制备
此化合物自中间体100(100毫克，0.28毫摩尔)、干燥的二甲基甲酰胺(1-5毫升)、三乙胺(47μL，0.34毫摩尔)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(139毫克，0.31毫摩尔)及叔丁基胺(30μL，0.28毫摩尔)根据实施例93所述方法制备，并提供标题化合物，为灰白色固体。M.P.：191-193℃。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.61(d，J＝9.0，2H)；7.42(d，J＝9.0，2H)；6.87(br.s，1H)；3.83(br.s，1H)；3.42(br.s，1H)；1.77(d，J＝9.0，4H)；1.62-1.52(m，4H)；1.48(s，9H)。IR(cm^-1，KBr)：3396(m)，3351(w)，2958(m)，2932(m)，2865(m)，1662(s)，1591(m)，1535(m)，1505(m)，1487(s)，1444(m)，1363(m)，1316(w)，1261(m)，1227(m)，1148(m)，1068(m)，1009(m)，855(m)，835(m)。
实施例139：N5-(叔丁基)-3-(4-氟苯基)-3，4-二氮杂三环[5.2.2.0^2，6]十一碳-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺的制备
此化合物自中间体102(90毫克，0.33毫摩尔)、干燥的二甲基甲酰胺(1-5毫升)、三乙胺(52μL，0.37毫摩尔)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(152毫克，0.35毫摩尔)及叔丁基胺(32μL，0.31毫摩尔)根据实施例93所述方法制备，并提供标题化合物，为灰白色固体。M.P.：190-193℃。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.53-7.47(m，2H)；7.22-7.15(m，2H)；6.88(br.s，1H)；3.83(br.s，1H)；3.38(br.s，1H)；1.78(d，J＝8.4，4H)；1.54-1.25(m，4H)；1.48(s，9H)。IR(cm^-1，KBr)：3401(m)，3059(w)，2966(m)，2944(m)，2864(m)，1664(s)，1606(w)，1554(m)，1536(m)，1517(s)，1496(s)，1442(m)，1364(m)，1263(m)，1222(m)，1170(m)，1150(m)，856(m)，845(m)。MS(m/z)：342.24([M+H]⁺)。
实施例140：(1S，7R)-N5-(叔丁基)-3-(2，4-二氟苯基)-1，10，10-三甲基-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺的制备
此化合物自中间体79(100毫克，0.30毫摩尔)、干燥的二甲基甲酰胺(1-5毫升)及三乙胺(47μL，0.33毫摩尔)及苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(140毫克，0.31毫摩尔)及叔丁基胺(48μL，0.62毫摩尔)根据实施例93所述方法制备，并提供标题化合物，为白色固体。M.P.：161-163℃。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.53-7.43(m，1H)；7.04-6.94(m，2H)；6.71(br.s，1H)；3.22(d，J＝3，1H)；2.18-2.07(m，1H)；1.85-1.73(m，1H)；1.45(s，9H)；1.36-1.24(m，2H)；0.97(s，3H)；0.90(s，3H)；0.78(s，3H)。IR(cm^-1，KBr)：3406(m)，3088(m)，3043(w)，2917(s)，1671(s)，1616(w)，1555(s)，1523(s)，1492(s)，1444(s)，1392(m)，1365(m)，1272(s)，1217(m)，1163(w)，1150(m)，1100(m)，968(w)，861(m)。MS(m/z)：388.42([M+H]⁺)。
实施例141：N5-(2-羟基-1，1-二甲基)-3-(2，4-二氟苯基)-1，10，10-三甲基-3，4-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺的制备
此化合物自中间体79(100毫克，0.30毫摩尔)、干燥的二甲基甲酰胺(1-5毫升)、三乙胺(46μL，0.33毫摩尔)及苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(140毫克，0.35毫摩尔)及2-氨基-2-甲基丙醇(43μL，0.45毫摩尔)根据实施例93所述方法制备，并提供标题化合物，为白色固体。M.P.：130-132℃。¹H-NMR(δppm，DMSO-d₆，300MHz)：7.73(q，J＝9.0，1H)；7.64-7.58(m，1H)；7.32-7.22(m，1H)；7.11(br.s，1H)；3.45-3.30(2H，在H2O信号下)；3.02(br.s，1H)；2.12-1.95(m，2H)；1.90-1.78(m，1H)；1.29(s，6H)；1.08-0.99(m，1H)；0.88(s，6H)；0.73(s，3H)。IR(cm^-1，KBr)：3381(m)，3086(w)，2972(m)，2874(w)，1638(m)，1650(m)，1614(w)，1551(m)，1524(s)，1499(m)，1448(w)，1389(w)，1324(w)，1269(m)，1225(w)，1142(w)，1074(w)，1018(m)，963(w)，846(w)。
实施例142：N(7)-(叔丁基)-5-(2，4-二氟苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.1^3，11.0^4，8]十四碳-4(8)，6-二烯-7-甲酰胺的制备
此化合物自中间体91(150毫克，0.43毫摩尔)、干燥的二甲基甲酰胺(1-5毫升)、三乙胺(72μL，0.52毫摩尔)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(211毫克，0.47毫摩尔)及叔丁基胺(55μL，0.52毫摩尔)根据实施例93所述方法制备，并提供标题化合物，为灰白色固体。M.P.：188-190℃。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.49-7.39(m，1H)；7.05-6.94(m，2H)；6.79(br.s，1H)；3.96(br.s，1H)；2.64(br.s，1H)；2.17(br.s，2H)；2.04-1.72(m，10H)；1.41(s，9H)。IR(cm^-1，KBr)：3398(m)，3089(w)，2963(m)，2922(m)，1672(s)，1613(m)，1570(w)，1520(s)，1525(m)，1485(m)，1442(m)，1389(m)，1362(m)，1261(m)，1228(m)，1144(m)，1099(s)，1083(m)，1030(m)，849(m)。MS(m/z)：400.35([M+H]⁺)。
实施例143：N(7)-(叔丁基)-5-(4-氟苯基)-5，6-二氮杂四环[7.3.1.1^3，11.0^4，8]十四碳-4(8)，6-二烯-7-甲酰胺的制备
此化合物自中间体93(150毫克，0.46毫摩尔)、干燥的二甲基甲酰胺(1-5毫升)、三乙胺(76μL，0.55毫摩尔)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(223毫克，0.50毫摩尔)及叔丁基胺(58μL，0.55毫摩尔)根据实施例93所述方法制备，并提供标题化合物，为灰白色固体。M.P.：214-216℃。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.34-7.20(m，2H)；7.16(t，J＝9.0，2H)；6.84(br.s，1H)；3.98(br.s，1H)；2.94(br.s，1H)；2.18(br.s，2H)；2.04-1.73(m，10H)；1.44(s，9H)。IR(cm^-1，KBr)：3395(m)，3084(w)，2962(s)，2847(s)，2902(s)，1671(s)，1607(w)，1513(s)，1486(m)，1454(m)，1386(m)，1361(m)，1258(m)，1220(m)，1162(m)，1096(m)，1085(s)，1033(m)，1013(m)，869(m)，837(m)。MS(m/z)：382.29([M+H]⁺)。
实施例144：(1R，8R)-N5-(叔丁基)-3-(2，4-二氟苯基)-9，9-二甲基-3，4-二氮杂三环[6.1.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺的制备
此化合物自中间体111(100毫克，0.31毫摩尔)、干燥的二甲基甲酰胺(1-5毫升)、三乙胺(52μL，0.37毫摩尔)及苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(143毫克，0.32毫摩尔)及叔丁基胺(49μL，0.46毫摩尔)根据实施例93所述方法制备提供标题化合物，为灰白色固体。M.P.：168-171℃。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.50(q，J＝9.0，1H)；7.04-6.92(m，2H)；6.78(br.s，1H)；3.04-2.98(m，2H)；2.66(br.s，2H)；2.33(br.s，1H)；1.47(s，9H)；1.38(s，4H)；0.75(s，3H)。IR(cm^-1，KBr)：3406(m)，3088(m)，3043(w)，2917(s)，1671(s)，1616(w)，1555(s)，1523(s)，1492(s)，1444(s)，1392(m)，1365(m)，1272(s)，1217(m)，1163(w)，1150(m)，1100(m)，968(w)，861(m)。MS(m/z)：374.22([M+H]⁺)。
实施例145：(1S，8S)-N5-(叔丁基)-3-(2，4-二氟苯基)-9，9-二甲基-3，4-二氮杂三环[6.1.1.0^2，6]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酰胺的制备
此化合物自中间体107(100毫克，0.31毫摩尔)、干燥的二甲基甲酰胺(1-5毫升)、三乙胺(54μL，0.37毫摩尔)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(145毫克，0.32毫摩尔)及叔丁基胺(50μL，0.46毫摩尔)根据实施例93所述方法制备，并提供标题化合物，为白色固体。M.P.：167-170℃。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.56-7.44(m，1H)；7.08-6.92(m，2H)；3.06-2.97(m，2H)；2.72-2.62(m，2H)；2.33(br.s，1H)；1.53-1.42(m，9H)；1.38(br.s，4H)；0.75(br.s，3H)。IR(cm^-1，KBr)：3406(m)，3088(m)，3043(w)，2917(s)，1671(s)，1616(w)，1555(s)，1523(s)，1492(s)，1444(s)，1392(m)，1365(m)，1272(s)，1217(m)，1163(w)，1150(m)，1100(m)，968(w)，861(m)。MS(m/z)：374.20([M+H]⁺)。
实施例146：2-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-2(6)，3-二烯-3-基]-4，4-二甲基-4，5-二氢-1，3-噁唑的制备：
于乙酸乙酯(2毫升)中的实施例93(100毫克，0.277毫摩尔)的溶液用亚硫酰氯(40μl，0.55毫摩尔)处理，且混合物在室温下搅拌2小时。用水稀释后，混合物被萃取入乙酸乙酯内，且合并的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，并蒸发溶剂。通过柱色谱纯化提供标题化合物，为灰白色固体(60毫克，63％)。M.P.：134-137℃。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，300MHz)：7.77(q，J＝8.4，1H)，6.96(t，J＝8.4，2H)；4.10(s，2H)；3.65(br.s，1H)；3.47(br. s，1H)；2.09(d，J＝8.7，1H)；1.95(d，J＝7.8，2H)；1.68(d，J＝9.0，1H)；1.40，1.39(2s，6H)；1.33-1.24(m，2H)。MS(m/z)：344.43(M+H⁺)。
药理活性
本文所述的化合物可按照本领域普通技术人员已知的任何方法试验其对于大麻素受体的活性。例如，下列方案可用于试验这些化合物。这些方案是说明性的，并不限制本发明的范围。
实施例147：使用脑膜进行大鼠CB1受体结合的体外方案
在该测定中，使用[³H]SR141716A结合存在于大鼠脑膜制备物中的CB1受体，其可以被对CB1受体具有亲和性的未标记的配体替换。
该测定依据Thomas等人，JPET 285：285-292(1998)的改进方法实施。总反应混合物(250ml)含有Tris-BSA缓冲液(50mM Tris，pH7.4，含有1.5％BSA)或未标记的SR141716A(1mM)或测试样品(1mM)、[³H]SR141716A(2nM)及100mg的大鼠脑膜。非特异性的结合通过1mM的SR141716A来界定。将测试混合物于37℃培养1小时。然后通过在真空下使用WhatmanGF/B-96微孔板快速过滤来终止反应。加入闪烁剂，并使用Topcount beta闪烁计数器测量放射性计数。
在含有乙醇或DMSO的试验缓冲液中以1％的终浓度配制标准品及测试样品的稀释液。待测配体所显示的百分替换率(％)通过比较特异性结合的值来计算。
实施例148：使用hCB1-CHO膜的体外测定方案
在该测定中，使用[³H]-CP-55，940作为放射性配体来结合CHO细胞膜上所表达的人类CB1受体(hCB1-CHO细胞系产生于CHO细胞本身(in-house))，其可被对CB1受体具有亲和性的未标记的配体替换。
该测定依据Ross等人，Br.J.Pharmacol.128，735-743(1999)的改进方法实施。该反应以200μl的总体积在以PEI(聚(乙撑亚胺))(0.2％)预先涂覆的Millipore GFB(Glass Fibre-B)过滤板内进行。在DMSO中制备1mM的测试化合物的贮存液，并以300nM的终浓度进行测定。通过0.5μM的CP-55，940测定非特异性的结合。总反应混合物含有Tris-BSA缓冲液(50mM的Tris，5mM的MgCl₂，1mM的EDTA，pH7.4，含有0.1％的BSA)、未标记的CP-55，940(0.5μM)或测试样品、[³H]-CP-55，940(0.75nM)及50μg的人类CB1受体制备物。该测定混合物(含有有或不含测试化合物)于37℃培养1小时。通过在真空下快速过滤来终止反应，通过液体闪烁计数来测量滤器上的放射性。
实施例149：使用脾脏膜进行大鼠CB2受体结合的体外方案
在该测定中，使用[³H]CP55，940结合存在于大鼠脾脏膜制备物中的CB2受体，其可被对CB2受体具有亲和性的未标记配体替换。
该测定依据Rinaldi-Carmona等人，JPET 284：644-650(1998)的改进方法实施。总反应混合物(250ml)含有Tris-BSA缓冲液(50mM Tris，pH7.4，含有1.5％的BSA)或未标记的SR144528(1mM)或测试样品(300nM)、[³H]CP55，940(1nM)及100mg的大鼠脑膜。非特异性的结合通过1mM的SR144528界定。将该测定混合物在37℃下培养1小时。然后通过在真空下使用Whatman GF/B-96微孔板快速过滤来终止反应。加入闪烁液并使用Topcount beta闪烁计数器测量放射性计数。在含有乙醇或DMSO的测定缓冲液中以1％的终浓度配制标准品及测试样品的稀释液。待测配体的替换百分率(％)通过比较特异性结合的值来计算。
实施例150：使用CHO-hCB2膜的体外放射配体结合测定方案
在该测定中，使用[³H]-CP-55，940作为放射性配体来结合CHO细胞膜上所表达的人类CB2受体(hCB2-CHO细胞系自Euroscreen取得)，其可被对CB2受体具有亲和性的未标记的配体替换。
此测定根据Ross等人的Br.J.Pharmacol.128，735-743(1999)的改进方法进行。反应在用PEI(0.2％)预涂覆的Millipore过滤板以200μl总体积进行。含有50mM Tris、5mM MgCl₂、1mM EDTA，pH7.4，具0.1％BSA的Tris-BSA缓冲液被用作测定缓冲液。0.75nM[³H]-CP-55，940被用作放射配体。非特异性结合通过冷的0.5μM Win-55，212-2确定。1mM的测试化合物贮备液在DMSO中制备。结合通过加入0.25μg/100μl hCB2-CHO膜、加入或未加入测试化合物并于30℃培养1小时而起始。反应通过在真空下快速过滤而停止。过滤器上的放射性通过使用microscint PS的液体闪烁计数而测定。使用Graph Pad Prism软件，使用结合曲线的数据计算测试化合物的IC₅₀/Ki值。
试剂及缓冲液的组成：测定缓冲液：50mM Tris、5mM MgCl₂、1mMEDTA、0.1％FAF-BSA和pH7.4；洗涤缓冲液：50mM Tris、0.5％FAF-BSA和pH7.4。
本文所述的化合物在竞争性结合实验中使用[³H]-CP55940作为放射性配体，使用过度表现人类CB₂大麻素受体的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞膜，于300nM筛选活性。IC₅₀值由对来自结合的hCB2受体的[³H]-CP55940替换＞50％的化合物确定。这些数值在约350nM至约1.5nM的范围内，例如，约200nM至约1.5nM，或例如，约100nM至约1.5nM，或例如，约30nM至约1.5nM。
本文所述的某些化合物显示约12.3μM至约43nM的范围的对CB1受体的活性，例如从约5μM至约43nM，或例如从约1μM至约43nM，或例如从约0.5μM至约43nM。
实施例151：药物动力学研究
雄性Sprague-Dawly大鼠在过夜禁食(给药之前12小时)的条件下通过口服灌胃单剂量施用于0.5％甲基纤维素悬浮液中的10毫克/千克体重的测试化合物。禁食持续至给药后4小时。血液样品于给药前和给药后15和30分钟以及1、2、3、4、6、8、12及24小时收集，且保持于冰浴上至进一步处理。这些样品通过于4℃以1000xg离心处理10分钟而与血浆分离，然后，于-70℃贮存至进一步分析。这些样品通过HPLC-UV分析测试化合物的水平，使用这些浓度通过使用WinNonlin软件(Pharsight Inc.，USA，5.1版)计算药物动力学参数。结果显示于下表中。

尽管本发明在此参考具体实施方案进行了说明，但应当了解这些实施方案仅用于说明本发明的原理及应用。因此可以理解，对于所例举的实施方案可以进行许多改变，并且在未偏离所附权利要求中所述的本发明的精神及范围下可以衍生出其他的处理。
本申请中所引用的所有公开物和专利申请在此被引入作为参考，正如每个单个的公开物或专利申请被特别地且单独地说明在此被引入作为参考的程度。