斯柏葛埃林（spergualin）是由umezawa（本发明者之一）等发现的抗菌素（美国专利4，416，899）。由于斯柏葛埃林的发现，umezawa等合成了许多与斯柏葛埃林有关的化合物（美国专利4，529，549，美国专利4，556，735等）。 本发明化合物具有调节免疫功能的作用，并且毒性低，因此予计可作为药物。
普通的免疫功能调节剂通常付作用大。因此，非常需要具有良好的调节免疫功能且付作用少、毒性低的化合物。
本发明的目的是提供毒性低的免疫功能调节剂（免疫抑制剂或免疫促进剂）。可以相信，免疫抑制剂是有作用的，例如在器管移植时需要抑制免疫，或者免疫抑制剂可以作为自身免疫疾病的治疗剂。同时可以相信，免疫促进剂对于治疗由于免疫力弱而引起的各种疾病也是有效的。
由于广泛研究的结果，本发明的发明者发现，以一般式[Ⅰ]表示的与斯柏葛埃林有关的新化合物及其药学上可以接受的盐具有很好的活性、毒性低并且安全性高，
（其中X为-（CH2）3-5-或;R为-H或-CH2OH;R1为-H、;R2为由氨基酸或肽脱去羧基中的羟基而得到的残基，并且如果R1是一基团而不是-H，那么R2与R1相同）。在上述发现的基础上完成了本发明。
作为一般式（Ⅰ）的R2，可以为氢原子、由下述氨基酸或肽脱去羧基中地羟基而得到的残基。应注意到，除甘氨酸，β-丙氨酸和γ-氨基丁酸以外，上述氨基酸残基的立体化学构型可以是L、D或DL。
（1）氨基酸
丙氨酸、精氨酸、鸟氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、半胱氨酸、胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、焦谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、赖氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、苯基取代的苯丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、高丝氨酸、酪氨酸、缬氨酸、苯基甘氨酸、对-羟基苯基甘氨酸、4-羟甲基-3-羟基苯基甘氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酸等。
（2）肽
作为肽，优先选用其中由上述二个～三个相同或不同的氨基酸缩合的二肽或三肽。实例详述如下：
丙氨酰丙氨酸、亮氨酰亮氨酸、缬氨酰缬氨酸、苯丙氨酰苯丙氨酸、酪氨酰酪氨酸、苯基甘氨酰苯基甘氨酸、甘氨酰甘氨酸、异亮氨酰异亮氨酸、亮氨酰苯丙氨酸、苯丙氨酰亮氨酸、亮氨酰苯基甘氨酸、苯基甘氨酰亮氨酸、甘氨酰甘氨酸、苯基甘氨酰苯基甘亮氨酰苯基甘氨酸、苯丙氨酰苯丙氨酰苯丙氨酸、亮氨酰亮氨酰亮氨酸等。
优先选用的氨基酸或肽是例如苯基甘氨酸、苯丙酸、亮氨酸、天冬氨酸、色氨酸和丙氨酸，以及由2～3个上述氨基酸缩合形成的肽。苯基甘氨酸、苯丙氨酸、亮氨酰亮氨酸等更好。
R2的典型实例叙述如下。
（1）以下式表示的基团，
（其中n为0或1;X1为-H或-OH;并且X2为-H或-CH2OH），
（2）以下式表示的基团，
（其中m为整数0～4;X3为-H、-COOH、-OH、-NH2或-CONH2;X4为-H或-NH2;并且X3和X4中至少有一个为-NH2），
（3）以下式表示的基团，
H-（A）y-
（其中y为1或2;A为并且如果y为2，二个A形成肽键），
（4）以下式表示的基团，
较好的式[Ⅰ]化合物或其药学上可以接受的盐是下述化合物，例如，在一般式[Ⅰ]中X为，R为-CH2OH，R1为-H或
药学上可以接受的盐。
由式[Ⅰ]表示的与斯柏葛埃林有关的新化合物可以与酸一起形成盐。只要该酸无毒，它们可以是无机酸或有机酸。对于无机酸没有任何的限制，但是优先选用盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等。对于有机酸也没有任何的限制，但是优先选用乙酸、丙酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苹果酸、酒石酸、戊二酸、柠檬酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等。
本发明具有一般式[Ⅰ]的化合物的实例见表1。在本说明书中，缩写字的定义说明如下。
TAD：三氮癸烷
GP：胍基苯基
GHe P：胍基庚酰基
For：4-羟甲基-3-羟基苯基甘氨酰基
氨基酸残基
Ala：丙氨酰基
Leu：亮氨酰基
Phe：苯基丙氨酰基
Asp：天冬氨酰基
Asn：天冬酰胺酰基
Lys：赖氨酰基
PhG：苯基甘氨酰基
Pro：脯氨酰基
Tyr：酪氨酰基
Ser：亮氨酰基
β-Ala：β-丙氨酰基
AHPA：3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰基
Gly：甘氨酰基
Glu：谷氨酰基
γ-ABA：γ-氨基丁酰基
保护基：
Z：苄氧基羰基
Boc：叔-丁氧基羰基
PMZ：对-甲氧基苄氧基羰基
Aoc：叔-戊氧基羰基
含有保护基的氨基酸残基：
Asp（OBzl）：β-苄基天冬氨酰基
Asp（OBut）：β-叔丁基天冬氨酰基
Ser（Bzl）：O-苄基丝氨酰基
Ser（But）：O-叔-丁基丝氨酰基
Z-Lys：ε-苄氧基羰基赖氨酰基
Tyr（But）：O-叔-丁基酪氨酰基
表1的化合物中，较好的是化合物1、2、4～8、13、14和28。更好的是化合物1、2、5、13、14。
一般式[Ⅰ]的化合物可通过从一般式[Ⅱ]表示的含有保护基的化合物中脱去保护基而合成，
[其中X为-（CH2）3-5-或;R3为-H或-CH2-O-Y-（其中Y为-H或-OH保护基）;R4为-H、其中氨基被保护的苯基甘氨酰基、其中氨基被保护的亮氨酰基;R5为从氨基受保护的氨基酸或肽中通过脱去羧基中的羟基而得到的残基（残基的支链可以被保护），并且当R4为其中氨基受保护的苯基甘氨酰基或为其中氨基受保护的亮氨酰基时，R5为其中氨基受保护的苯基甘氨酰基或亮氨酰基]。
通过例如还原、酸分解、水解等方法，可以脱去保护基。
脱去保护基的反应通常在惰性溶剂中于-60℃～溶剂沸点温度，最好在约-50℃～约100℃进行。作为惰性溶剂，可以应用的有水及亲水性有机溶剂，如低级醇类（例如甲醇、乙醇）、酮类（例如丙酮、甲基乙基酮）、酰胺类（例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺）、环醚（例如四氢呋喃、二噁烷）、低级脂肪酸（例如乙酸、三氟乙酸）、液态氨、液态氟化氢等。
在完成脱去保护基的反应之后，接着使反应混合物纯化，以便分离出与斯柏葛埃林有关的新化合物[Ⅰ]。例如，如果应用钯黑通过催化还原进行脱去保护基，那么使反应混合物过滤，以便除去催化剂;滤液在减压下浓缩;残余物通过已知的纯化方法，用CM-Sephadex（Na+）和SephadexLH-20进行纯化[T.Takeuchi等，J.Antibiotics，34，1619（1981）]，以便得到所需化合物。如果应用三氟乙酸进行脱去保护基，那么反应混合物在减压下浓缩，残余物通过与上述相同的纯化方法进行纯化，以便得到所需化合物。
在上述纯化中，与斯柏葛埃林有关的新化合物[Ⅰ]以盐酸盐形式得到。该盐酸盐可按下述方法中的一个方法转变为其他的盐。将盐酸盐溶于水中;使水溶液通过强碱离子交换树脂，收集含有所需化合物流份;将所需酸，含所需酸的水溶液、或所需酸溶于亲水有机溶剂（例如甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、二噁烷）的溶液加到流份中进行中和;中和的混合物于减压下干燥，或者如果含有机溶剂，那么将中和的混合物进行减压蒸馏以除去溶剂，然后进行冷却干燥。另外，可使盐酸盐与氢氧化银或氧化银水溶液混合，以中和盐酸盐中的氢氯酸;过滤反应混合物，以除去不溶的氯化银;滤液与所需酸混合，以形成盐;使反应混合物冷冻干燥。
按上述方法得到的除盐酸盐以外的盐，根据处理的情况还可以形成水和物，
用作为本发明的起始原料的与斯柏葛埃林有关的受保护的化合物[Ⅱ]可以按下述方法进行合成。
（a）一般式[Ⅱ]化合物的合成，其中R4为氢原子，R5为从氨基受保护的氨基酸脱去羧基中的羟基而得到的残基（残基支链可以被保护）。
以一般式[Ⅲ]表示的与斯柏葛埃林有关的化合物
（其中X和R各自的定义同前），可以按照日本专利申请（公开）42356/1984和185758/1985的方法得到，[Ⅲ]与以一般式[Ⅳ]表示的N-保护的-α-或ω-氨基酸或与其反应衍生物缩合，可以得到标题化合物[Ⅱ]，
[其中R′5为从氨基受保护的氨基酸脱去羧基中的羟基而得到的残基（残基的支链可以被保护）]。
（b）一般式[Ⅱ]化合物的合成，其中R4为氢原子，R5为从氨基受保护的氨基酸脱去羧基中的羟基而得到的残基（残基支链可以被保护）。
以一般式[Ⅲ]表示的化合物与第一个N-保护的氨基酸或其反应衍生物缩合，然后脱去N-保护基;得到的化合物再与第二个N-保护的氨基酸或其反应衍生物缩合，然后脱去N-保护基;这样，可以得到一般式[Ⅱ]化合物，其中R5为从N-保护的二肽脱去羧基中的羟基而得到的残基。
档一般式[Ⅱ]化合物进一步与第三个N-保护的氨基酸缩合并脱去N-保护基时，可以得到一般式[Ⅱ]化合物，其中R5为从N-保护的三肽脱去羧基中的羟基而得到的残基。
（c）一般式[Ⅱ]化合物的合成，其中R4和R5均为N-保护的苯基甘氨酰基或N-保护的亮氨酰基。
以一般式[Ⅴ]表示的化合物，
（其中R′4和R″5均为N-保护的苯基甘氨酰基或N-保护的亮氨酰基），与由一般式[Ⅵ]表示的受保护的氨基酸或其反应衍生物缩合，
（其中R2为保护基，R3的定义同前）
得到由一般式[Ⅶ]表示的化合物，
（其中P2、R3、R′4和R″5各自的定义同前）。然后有选择地脱去保护基P2，得到的化合物与由一般式[Ⅷ]表示的ω-胍基酸衍生物或其反应衍生物缩合，得到标题化合物。
（其中X的定义同前）。
为供参考，一般式[Ⅴ]化合物可按下述一般方法制备。
例如，使1摩尔N-保护的亚精氨（一般式[Ⅸ]），
（其中P1的定义同前）与1摩尔由一般式[Ⅳ]表示的N-保护的氨基酸和1，3-噻唑烷-2-硫酮反应得到的反应衍生物缩合
（其中R″5的定义同前）;然后使缩合产物与由一般式[Ⅹ]表示的N-保护的氨基酸反应，
[其中R′4为从氨基受保护的氨基酸（氨基酸支链可以被保护）中脱去-OH而得到的残基];接着有选择地脱去保护基P1，得到一般式[Ⅴ]化合物。
如果R′4和R″5相同，一般式[Ⅴ]化合物还可由下法制备：使1摩尔N-保护的亚精氨（一般式[Ⅸ]）与至少2摩尔以一般式[Ⅳ]或[Ⅹ]表示的受保护氨基酸或它们的反应衍生物反应，然后有选择地从反应产物中脱去保护基P1。
N-保护的亚精胺（一般式[Ⅸ]）可通过由一般式[Ⅺ]表示的化合物
（其中P1的定义同前）与丙烯腈反应，然后还原腈基而制得。
上述（a）、（b）和（c）的缩合反应可按用于形成肽键的一般方法进行。该方法包括应用二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-（N，N-二甲氨基丙基）碳化二亚胺等的碳化二亚胺法;应用酰肼等的叠氮化物法;应用氯代碳酸乙酯、氯代碳酸异丁酯等的混合酸酐法;应用氰甲基酯、乙烯基酯、取代或未取代的苯基酯、苯硫基酯、羟基琥珀酰亚胺酯等的活化酯法;应用丙酮肟、环己酮肟等的O-酰基羟胺衍生物法;应用羰基二咪唑等的N-酰基化合物法;应用1，3-噻唑烷-2-硫酮的羧酸活性化法。
缩合反应中使用的溶剂可以是形成肽链反应中普通的溶剂。可以应用的溶剂有醚类（例如二乙基醚、四氢呋喃等）;酯类（例如乙酸乙酯等）;酮类（例如丙酮、甲基乙基酮等）;囟代烃类（例如二氯甲烷、氯仿等）;酰胺类（例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等）;腈类（例如乙腈等）。上述溶剂可以单独应用，如果它们可以与水混溶，那么可以和水一起作为混合溶剂应用。
应用于本发明中的氨基保护基有苄氧基羰基、取代的苯氧基羰基（例如对-甲氧基苄氧基羰基）、叔-丁氧基羰基、叔-戊氧基羰基、甲酰基、三苯甲基、邻-硝基苯亚磺酰基。
氨基酸的支链保护基如下所述。羧基的保护基有低级烷基、叔-丁基、苄基和取代的苄基;羟基的保护基有叔-丁基和苄基;巯基的保护基有苄基和对-甲氧基苄基;咪唑的保护基有苄氧基羰基、苄基和甲苯磺酰基;胍基的保护基有硝基、甲苯磺酰基和叔-丁氧基羰基。但是，氨基酸的支链保护基并不局限于以上所述。
在本发明中用作为起始原料的一般式[Ⅱ]化合物的典型实例列于表2。氨基酸残基的立体化学构型为L、D或LD。
氨基酸残基
Ala：丙氨酰基
Leu：亮氨酰基
Phe：苯基丙氨酰基
Asp：天冬氨酰基
Asn：天冬酰胺酰基
Lys：赖氨酰基
Ph G：苯基甘氨酰基
Pro：脯氨酰基
Tyr：酪氨酰基
Ser：丝氨酰基
β-Ala：β-丙氨酰基
AHPA：3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰基
Gly：甘氨酰基
Giu：谷氨酰基
γ-ABA：γ-氨基丁酰基
保护基：
Z：苄氧基羰基
Boc：叔-丁氧基羰基
PMZ：对-甲氧基苄氧基羰基
Aoc：叔-戊氧基羰基
含有保护基的氨基酸残基：
Asp（OBzl）：β-苄基天冬氨酰基
Asp（OBut）：β-叔丁基天冬氨酰基
Ser（Bzl）：O-苄基丝氨酰基
Ser（But）：O-叔-丁基丝氨酰基
Z-Lys：ε-苄氧基羰基赖氨酰基
Tyr（But）：O-叔-丁基酪氨酰基
表2
由一般式[Ⅱ]表示的典型化合物的实例
应用本发明化合物作为药物，可按照一般的方法将它们配制成所需要的制剂，并且使其能口服或肠道外注射给药，如果需要，可以应用赋形剂。
如果配制注射剂，注射剂含有0.1～30%（按重量计）的有效成分通常是合适的，最好含1～10%（按重量计）的有效成分。在口服给药中，可以应用片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、液体剂、无水糖浆剂等。胶囊剂、颗粒剂和粉剂一般含5～100%（按重量计）的有效成分，最好是含25～100%（重量计）的有效成分。
服用量根据患者的年令、体重、身体情况及治疗的目的等因素决定，但一般服用量为：肠道外注射给药，1～100毫克/公斤/天;口服，5～500毫克/公斤/天。
另外，本发明化合物的毒性及生理活性试验叙述如下。
1.试验方法
（a）毒性
将本发明化合物溶于生理盐水，配制成不同浓度的溶液。按0.1毫升/10克体重的用量给各组CDF1-SLC雌性小白鼠（一组2～3只）腹膜注射所得到的溶液。本发明化合物溶液的最高浓度为400毫克/10毫升/公斤，从最高浓度溶液开始，低浓度溶液每次按公比2进行稀释。给予本发明化合物最低浓度的溶液，其用量至少使1只小白鼠死亡，将该用量看作为急性中毒的剂量。
（b）抑制抗体形成的活性
给试验组和对照组的CDF1-SLC雌性小白鼠（每组5只）静脉注射1×108/0.2毫升绵羊红细胞（SRBC）致敏。将本发明化合物溶于生理盐水，配制成不同浓度的溶液。从致敏的第2天开始，给试验组动物服用得到的各种浓度溶液。每天一次，连服3天，剂量为0.1毫升/10克（体重）/天。给对照组动物服用生理盐水溶液。
在致敏的第4天，小白鼠全部活杀，测定每只小白鼠脾细胞中抗SRBC空斑形成细胞（PFC）的数量。从该数量可从计算出每106脾细胞中PFC的数量。本发明化合物的作用是以与对照组相比试验组PFC数量的抑制百分率（%）表示。
抑制百分率（%）
＝[1-（试验组PFC数量）/（对照组PFC数量）]×100
（c）对小白鼠白血病细胞L1210，本发明化合物延长寿命的作用和它的毒性
将1×105/0.2毫升/小白鼠的小白鼠白血病细胞L1210通过腹膜注射移植到试验组和对照组的CDF1-SLC雌性小白鼠中（每组4只）。将本发明化合物溶于生理盐水，配制成不同浓度的溶液，并给试验组服用得到的各种浓度溶液，从移植的第2天开始，每天一次，连续9天，用量为0.1毫升/10克（体重）/天。给对照组生理盐水溶液。
从L1210移植的第2天起观察所有试验组和对照组小白鼠，以检查其存活天数，计算各试验组平均存活的天数（T）和对照组平均存活的天数（C）。本发明化合物延长寿命的百分率以T/C×100表示。
T/C×100为125或125以上，认为是有效的。
2.试验结果
给小白鼠服用本发明化合物引起急性死亡的用量见表3。本发明部分典型化合物对抗体形成的抑制作用见表4。本发明典型化合物抗肿瘤的作用见表5。在表4和表5中有对照化合物。该化合物为在一般式[Ⅰ]中，，R为-CH2OH，并且R1和R2均为-H。
表3
本发明化合物引起小白鼠急性死亡的服用量
化合物号 服用量（毫克/公斤）
1 100
3 100
4 100
5 100
6 100
7 100
9 >100
10 100
12 100
13 100
14 200
表4
本发明化合物对抗体形成的抑制作用
抑制百分率
化合物号 服用量 服用量
1.56毫克/公斤 6.25毫克/公斤
1 87 97
2 60 92
4 68 95
13 53 88
14 -50＊ -75＊
对照
X＝
R＝-CH2OH 39 86
R1＝R2＝H
＊负数表示增加了抗体形成
表5
本发明化合物对小鼠白血病L1210延长寿命的作用
从上述试验可以清楚看出，服用本发明化合物引起小白鼠急性死亡的用量是较大的，因此它们是较安全的。此外，本发明化合物具有很好的生理活性。因此，预计本发明化合物可以用作为例如免疫抑制剂或抗肿瘤剂。本发明部分化合物，如一般式[Ⅰ]中R2为中性氨基酸或由中性氨基酸组成的肽的化合物是较好的，因为它们具有良好的作用并且毒性低。
其次，本发明化合物将通过实例具体地加以说明。在实例中，通过应用硅胶60F254薄板（厚度为0.25毫米）（由Merck公司制造），可以得到TLC（薄板层析）的Rf值，Rf值是由指定化合物（本发明化合物）的起始点到斑点中心的距离除以由展开剂起点到前沿的距离的商，应用下面叙述的展开剂，含有本发明化合物样品展开的距离约为8厘米。用紫外吸收光谱进行检查，或者用茚三酮与坂口（Sakaguchi）试剂进行检查。
实例1
10-｛N-[4-（4-GP）丁酰基]-L-Ser｝-1-L-Ph G-1，5，10-TAD三盐酸盐（化合物1）
将0.76克（0.98毫摩尔）10-｛N-[4-（4-GP）丁酰基]-L-Ser｝-1-（Z-L-Ph G）-1，5，10-TAD三盐酸盐白色结晶溶于30毫升甲醇中。加入0.15克钯黑。在常压下于室温将混合物催化还原5小时。
反应后，过滤反应混合物，以除去催化剂。滤液于减压下浓缩，得0.7克油状物质（产率是定量的）。
油状物质溶于6毫升蒸馏水，并使其在装有105毫升CM-SephadexC-25（Na+）的柱上进行层析。然后用500毫升蒸馏水～500毫升1.0摩尔氯化钠水溶液按梯度洗脱法进行洗脱，收集含有所需化合物的流份。将收集的流份减压浓缩至干。残余物中加入甲醇，得到的溶液过滤，以除去氯化钠。将得到的油状物按下法纯化，以便得到所需化合物。
为了除去少量剩余的氯化钠，使油状物溶于4毫升甲醇，并使其在装有70毫升SephadexLH-20的柱上进行层析。用甲醇进行洗脱，收集含所需化合物的流份。收集的流份减压浓缩。为了进一步除去少量的杂质，使得到的油状物质溶于4毫升蒸馏水，并使其在装有70毫升HP-20（Mitsubishi Chemical Industries，Ltd.）的柱上进行层析。用蒸馏水进行洗脱，收集含所需化合物的流份。收集的流份减压浓缩。得到的油状物质溶于5毫升蒸馏水中并过滤溶液，以除去不溶物。滤液冷冻干燥，得0.37克所需化合物，产率为55.63%。
NMR（D2O，外标TMS）
δ＝1.6～4.0（m，21H），4.1～4.5（d，2H，J＝5Hz），4.6～4.9（t，H，J＝5Hz），5.63（s，H），7.5～8.1（m，4H），8.05（s，5H）
IR（KBr）
ν（cm-1）＝3325，2950，1650，1510，1250
TLC（氯仿∶甲醇∶17%氢氧化铵水溶液＝6∶4∶1V/V）
Rf＝0.15
[α]20D+15.3℃（C＝1.03，H2O）
在实例2-24中，一般式[Ⅰ]的其他化合物可由一般式[Ⅱ]的其他化合物按实例1类似的方法制备。
在实例2-24中，如果由一般式[Ⅱ]所表示化合物的1-氨基酸的氨基保护基不是苄氧基羰基，而是叔-丁氧基羰基、对-甲氧基苄氧基羰基或叔-戊氧基羰基，并且羧基或羟基保护基是叔-丁基，那么脱去保护基的处理方法不是用催化还原，而是用（a）三氟乙酸，或者如果一般式[Ⅱ]化合物既含苄氧基羰基又含叔-丁基，那么可用（b）催化还原，接着用三氟乙酸处理;后面的处理按实例1的方法进行，可分别得到各个所需化合物。
实例2～24的结果列于表6。
表 6
实例号 一般式[Ⅱ]的化合物 一般式[Ⅰ]的化合物
2 10-｛N-[4-（4-GP）丁 10-｛N-[4-（4-GP）丁
酰基]-L-Ser｝-1-（Z- 酰基]-L-Ser｝-1-L-
L-Leu）-1，5，10-TAD二 Leu）-1，5，10-TAD三盐酸
盐酸盐 盐
NMR（D2O，外标TMS） （化合物号2）
δ＝1.1-1.6（m，6H）， NMR（D2O，外标TMS）
1.7-4.0（m，23H）， δ＝1.2-1.7（b，6H），
4.1-5.0（m，4H）， 1.8-4.1（m，23H），
5.53（s，2H）， 4.1-4.5（m，3H），
7.4-8.1（m，4H）， 4.6-4.9（t，H，J＝5Hz），
7.81（s，5H） 7.5-8.1（m，4H）
IR（KBr） IR（KBr）
ν（cm-1）＝3290，2965， ν（cm-1）＝3320，2960，
1650，1520，1445，1250， 1650，1545，1515，1455，
1040 1255
TLC（氯仿∶甲醇∶17%氢 TLC（氯仿∶甲醇∶17%氢
氧化铵水溶液 氧化铵水溶液
＝6∶4∶1v/v） ＝6∶4∶1v/v）
Rf＝0.48 Rf＝0.19
[α]20D-7.9°（C＝1.05，
H2O）
表 6 （续）
实例号 一般式[Ⅱ]的化合物 一般式[Ⅰ]的化合物
3 10-｛N-[4-（4-GP）丁 10-｛N-[4-（4-GP）丁
酰基]-L-Ser｝-1-（Boc 酰基]-L-Ser｝-1-D-
-D-Leu）-1，5，10-TAD Leu-1，5，10-TAD三盐酸
二盐酸盐 盐
NMR（D2O，外标TMS） （化合物号3）
δ＝1.1-1.6（m，6H）， IR（KBr）
1.7-4.0（m，23H）， ν（cm-1）＝3330，2960，
1.88（s，9H）， 1645，1515，1455，1255
4.1-50（m，4H），
7.4-8.0（m，4H），
[α]20D-19.0°（C＝1.15，
H2O）
表 6 （续）
实例号 一般式[Ⅱ]的化合物 一般式[Ⅰ]的化合物
4 10-｛N-[4-（4-GP）丁 10-｛N-[4-（4-GP）丁
酰基]-L-Ser｝-1-（Boc 酰基]-L-Ser｝-1-D-
-D-Phe）-1，5，10-TAD Phe-1，5，10-TAD三盐酸
二盐酸盐 盐
NMR（D2O，外标TMS） （化合物号4）
ν＝1.6-4.0（m，20H）， NMR（D2O，外标TMS）
1.84（s，9H）， δ＝1.7-4.0（m，21H），
4.1-5.0（d，2H，J＝5Hz）， 4.1-5.0（d，2H，J＝5Hz）
4.5-5.0（t，H，J＝5Hz）， 4.6-4.9（t，H，J＝5Hz）
5.5（s，H）， 5.63（s，H），
7.5-8.0（m，4H）， 7.5-8.1（m，4H），
7.83（s，5H） 8.05（s，5H）
IR（KBr） IR（KBr）
ν（cm-1）＝3280，2930， ν（cm-1）＝3290，2950，
1650，1510，1450，1365， 1650，1510，1450，1250，
1245，1160，1045 1055
TLC（氯仿∶甲醇∶17%氢 TLC（氯仿∶甲醇∶17%氢
氧化铵水溶液 氧化铵水溶液
＝6∶4∶1v/v） ＝6∶4∶1v/v）
Rf＝0.38 Rf＝0.15
[α]20D-10.5°（C＝1.0，
H2O）
表 6 （续）
实例号 一般式[Ⅱ]的化合物 一般式[Ⅰ]的化合物
5 10-｛N-[4-（4-GP）丁 10-｛N-[4-（4-GP）丁
酰基]-L-Ser｝-1-（Z- 酰基]-L-Ser｝-1-L-
L-Phe）-1，5，10-TAD二 Phe-1，5，10-TAD三盐酸
盐酸盐 盐
NMR（D2O，外标TMS） （化合物号5）
δ＝1.4-4.0（b，22H）， NMR（D2O，外标TMS）
4.0-4.5（b，2H）， δ＝1.8-4.0（m，22H）
4.5-5.0（b，2H）， 4.1-4.5（b，3H），
5.33（s，2H）， 4.6-5.0（t，3H，J＝5Hz）
7.65（s，14H） 7.5-8.2（m，9H）
IR（纯的）
ν（cm-1）＝3390，2950，
1640，1445，1350，1045
TLC（氯仿∶甲醇∶17%氢 TLC（氯仿∶甲醇∶17%氢
氧化铵水溶液 氧化铵水溶液
＝6∶4∶1v/v） ＝6∶4∶1v/v）
Rf＝0.37 Rf＝0.18
[α]20D-9.5°（C＝1.05，
H2O）
表 6 （续）
实例号 一般式[Ⅱ]的化合物 一般式[Ⅰ]的化合物
6 10-｛N-[4-（4-GP）丁 10-｛N-[4-（4-GP）丁
酰基]-L-Ser｝-1-（Aoc 酰基]-L-Ser｝-1-L-
-O-叔丁基-L-Tyr）-1， Tyr-1，5，10-TAD三盐酸
5，10-TAD二盐酸盐 盐
NMR（D2O，外标TMS） （化合物号6）
δ＝1.0-1.4（bt，3H， NMR（D2O，外标TMS）
J＝6Hz）， δ＝1.7-4.0（m，22H），
1.73（s，15H）， 4.1-4.4（d，2H，J＝5Hz）
1.6-4.0（m，22H）， 4.4-5.0（m，2H）
4.1-4.5（d，2H，J＝5Hz）， 7.2-7.7（q，4H，J＝8Hz）
4.5-5.0（m，2H）， 7.5-8.1（m，4H）
7.1-7.8（q，4H，J＝8.5Hz），
7.5-8.0（m，4H）
IR（KBr） IR（KBr）
ν（cm-1）＝3290，2980， ν（cm-1）＝3250，2940，
1650，1510，1440，1365， 1645，1510，1440，1250，
1235，1155，1060 1055
TLC（氯仿∶甲醇∶17%氢
氧化铵水溶液
＝6∶4∶1v/v）
Rf＝0.45
[α]20D+13.7°（C＝1.04，
H2O）
表 6 （续）
实例号 一般式[Ⅱ]的化合物 一般式[Ⅰ]的化合物
7 10-｛N-[4-（4-GP）丁 10-｛N-[4-（4-GP）丁
酰基]-L-Ser｝-1-（Z- 酰基]-L-Ser｝-1-L-
β-O-叔丁基-L-Asp）- Asp-1，5，10-TAD三盐酸
1，5，10-TAD二盐酸盐 盐
（化合物号7）
NMR（D2O，外标TMS）
δ＝1.5-4.0（m，22H），
4.1-4.5（d，2H，J＝5Hz）
4.5-5.0（m，2H），
7.4-8.1（m，4H），
IR（KBr）
ν（cm-1）＝3240，1620，
1510，1240，1145，1040
TLC（氯仿∶甲醇∶17%氢 TLC（氯仿∶甲醇∶17%氢
氧化铵水溶液 氧化铵水溶液
＝6∶4∶1v/v） ＝6∶4∶1v/v）
Rf＝0.43 Rf＝0.23
[α]20D-10.2°（C＝1.1，
H2O）
表 6 （续）
实例号 一般式[Ⅱ]的化合物 一般式[Ⅰ]的化合物
8 10-｛N-[4-（4-GP）丁 10-｛N-[4-（4-GP）丁
酰基]-L-Ser｝-1-（Boc 酰基]-L-Ser｝-1-L-
-L-Ala）-1，5，10-TAD Ala-1，5，10-TAD三盐酸
二盐酸盐 盐
NMR（D2O，外标TMS） （化合物号8）
δ＝1.5-4.0（m，23H）， NMR（D2O，外标TMS）
1.6-2.0（d，3H，J＝7Hz）， δ＝1.9-2.2（d，3H，
1.9（s，H）， J＝7Hz），
4.1-5.0（m，4H）， 1.8-4.1（m，20H），
7.5-8.0（m，4H）， 4.1-4.5（d，2H，J＝5Hz）
4.5-4.9（m，2H）
7.5-8.1（m，4H）
IR（KBr） IR（KBr）
ν（cm-1）＝3310，2940， ν（cm-1）＝3290，2950，
1635，1425，1245，1150， 1650，1540，1510，1445，
1040 1255，1060
TLC（氯仿∶甲醇∶17%氢 TLC（氯仿∶甲醇∶17%氢
氧化铵水溶液 氧化铵水溶液
＝6∶4∶1v/v） ＝6∶4∶1v/v）
Rf＝0.34 Rf＝0.18
[α]20D-9.1°（C＝0.97，
H2O）
表 6 （续）
实例号 一般式[Ⅱ]的化合物 一般式[Ⅰ]的化合物
9 10-｛N-[4-（4-GP）丁 10-｛N-[4-（4-GP）丁
酰基]-L-Ser｝-1-（Z- 酰基]-L-Ser｝-1-L-
O-叔丁基-L-Ser）-1，5， Ser-1，5，10-TAD三盐酸
10-TAD二盐酸盐 盐
（化合物号9）
IR（KBr） IR（KBr）
ν（cm-1）＝3300，2980， ν（cm-1）＝3280，2945，
1655，1525，1455，1365， 1650，1545，1510，1455，
1255，1190，1075 1260，1060
TLC（氯仿∶甲醇∶17%氢 TLC（氯仿∶甲醇∶17%氢
氧化铵水溶液 氧化铵水溶液
＝6∶4∶1v/v） ＝6∶4∶1v/v）
Rf＝0.31 Rf＝0.11
[α]20D-9.2°（C＝1.08，
H2O）
表 6 （续）
实例号 一般式[Ⅱ]的化合物 一般式[Ⅰ]的化合物
10 10-｛N-[4-（4-GP）丁 10-｛N-[4-（4-GP）丁
酰基]-L-Ser｝-1-（Boc 酰基]-L-Ser｝-1-L-
-L-Pro）-1，5，10-TAD Pro-1，5，10-TAD三盐酸
二盐酸盐 盐
（化合物号10）
TLC（氯仿∶甲醇∶17%氢 TLC（氯仿∶甲醇∶17%氢
氧化铵水溶液 氧化铵水溶液
＝6∶4∶1v/v） ＝6∶4∶1v/v）
Rf＝0.19 Rf＝0.23
[α]20D-25.8°（C＝1.04，
H2O）
表 6 （续）
实例号 一般式[Ⅱ]的化合物 一般式[Ⅰ]的化合物
11 10-｛N-[4-（4-GP）丁 10-｛N-[4-（4-GP）丁
酰基]-L-Ser｝-1-（Boc 酰基]-L-Ser｝-1-β-
-β-Ala）-1，5，10-TAD Ala-1，5，10-TAD三盐酸
二盐酸盐 盐
（化合物号11）
IR（KBr） IR（KBr）
ν（cm-1）＝3300，2940， ν（cm-1）＝3280，2950，
1645，1515，1445，1365， 1645，1510，1450，1250
1250，1160，1055
TLC（氯仿∶甲醇∶17%氢
氧化铵水溶液
＝6∶4∶1v/v）
Rf＝0.2
[α]20D-13.5°（C＝1.02，
H2O）
表 6 （续）
实例号 一般式[Ⅱ]的化合物 一般式[Ⅰ]的化合物
12 10-｛N-[4-（4-GP）丁 10-｛N-[4-（4-GP）丁
酰基]-L-Ser｝-1-[ 酰基]-L-Ser｝-1-[
（2S，3R）-3-N-乙-氨基 （2S，3R）-AHPA]-1，5，
-2-羟基-4-苯基-丁酰基] 10-TAD三盐酸盐
-1，5，10-TAD二盐酸盐 （化合物号12）
IR（KBr） IR（KBr）
ν（cm-1）＝3300，2950， ν（cm-1）＝3290，2945，
1645，1535，1445，1255， 1645，1535，1515，1445，
1045 1255，1065
TLC（氯仿∶甲醇∶17%氢 TLC（氯仿∶甲醇∶17%氢
氧化铵水溶液 氧化铵水溶液
＝6∶4∶1v/v） ＝6∶4∶1v/v）
Rf＝0.34 Rf＝0.17
[α]20D-18.5°（C＝1.03，
H2O）
表 6 （续）
实例号 一般式[Ⅱ]的化合物 一般式[Ⅰ]的化合物
13 10-｛N-[4-（4-GP）丁 10-｛N-[4-（4-GP）丁
酰基]-L-Ser｝-1-（Boc- 酰基]-L-Ser｝-1-L-
L-Leu-Leu）-1，5，10- Leu-L-Leu-1，5，10-
TAD二盐酸盐 TAD三盐酸盐
NMR（丙酮-d6） （化合物号13）
δ＝0.6-1.0（m，12H）， NMR（D2O，外标TMS）
1.1-4.7（m，31H）， δ＝1.2-1.7（m，6H），
1.4（s，9H）， 1.7-4.1（m，26H），
6.0-6.6（b，H）， 4.1-5.0（m，5H），
7.0-7.5（m，4H）， 7.5-8.1（m，4H），
7.4-9.0（b，10H）
IR（KBr） IR（KBr）
ν（cm-1）＝3300，2950， ν（cm-1）＝3290，2950，
1655，1510，1365，1250， 1650，1545，1460，1365，
1175，1130，1040 1255，1060
TLC（氯仿∶甲醇∶17%氢 TLC（氯仿∶甲醇∶17%氢
氧化铵水溶液 氧化铵水溶液
＝6∶4∶1v/v） ＝6∶4∶1v/v）
Rf＝0.66 Rf＝0.14
[α]20D-11.0°（C＝1.05，
H2O）
实例号 一般式[Ⅱ]的化合物 一般式[Ⅰ]的化合物
14 10-｛N-[4-（4-GP）丁 10-｛N-[4-（4-GP）丁
酰基]-L-Ser｝-1，5-（二 酰基]-L-Ser｝-1，5-二
-N-Z-L-PhG）-1，5， -L-Ph G-1，5，10-TAD
10-TAD二盐酸盐 三盐酸盐
NMR（CDCl3） （化合物号14）
δ＝0.8-3.5（b，20H）， NMR（D2O，外标TMS）
3.5-4.1（b，2H）， δ＝1.4-4.0（m，20H），
4.3-4.8（b，H）， 4.1-4.5（d，2H，J＝5Hz）
4.47（s，2H）， 4.6-5.0（t，H，J＝5Hz）
5.03（s，4H）， 5.5-5.8（d，H，J＝4Hz）
5.1-8.1（b，11H） 5.8-6.1（d，H，J＝4Hz）
7.33（s，29H） 7.5-8.1（m，4H）
IR（KBr） 8.03（s，5H），8.06（s，5H）
ν（cm-1）＝3300，2930， IR（KBr）
1645，1515，1450，1235， ν（cm-1）＝3270，3050，
1045 2930，1640，1510，1370，
TLC（氯仿∶甲醇∶17%氢 1250，1185，1070，700
氧化铵水溶液 TLC（氯仿∶甲醇∶17%氢
＝6∶4∶1v/v） 氧化铵
Rf＝0.28 ＝6∶4∶1v/v）
10-｛N-[4-（4-GP）丁 Rf＝0.47
酰基]-O-叔丁基-L- [α]20D+39.0°（C＝1.01，
Ser｝-1，5-（二-N-Boc- H2O）
L-Ph G）-1，5，10-TAD＊
＊于室温下用酸（三氟乙酸）处理
表 6 （续）
实例号 一般式[Ⅱ]的化合物 一般式[Ⅰ]的化合物
15 10-｛N-[4-（4-GP）丁 10-｛N-[4-（4-GP）丁
酰基]-L-Ser｝-1-（Boc 酰基]-L-Ser｝-1-L-
-L-Asn）-1，5，10-TAD Asn-1，5，10-TAD三盐酸盐
二盐酸盐 （化合物号15）
IR（KBr） IR（KBr）
ν（cm-1）＝3300，2980， ν（cm-1）＝3300，2940，
1655，1515，1390，1370， 1655，1550，1440，1255，
1250，1165，1050 1060
TLC（正丙醇∶吡啶∶水
∶乙酸＝6∶4∶3
∶2v/v）
Rf＝0.84
[α]20D-4.3°（C＝1.08，
H2O）
表 6 （续）
实例号 一般式[Ⅱ]的化合物 一般式[Ⅰ]的化合物
16 10-｛N-[4-（4-GP）丁 10-｛N-[4-（4-GP）丁
酰基]-L-Ser｝-1-（N， 酰基]-L-Ser｝-1-L-
Nε-二-Z-L-Lys）-1，5， Lys）-1，5，10-TAD三盐酸
10-TAD二盐酸盐 盐
（化合物号16）
IR（KBr） IR（KBr）
ν（cm-1）＝3280，2940， ν（cm-1）＝3280，2940，
1645，1515，1445，1245， 1645，1540，1515，1450，
1130，1040 1250，1055
TLC（氯仿∶甲醇∶17%氢 TLC（正丙醇∶吡啶∶水
氧化铵水溶液 ∶乙酸
＝6∶4∶1v/v） ＝6∶4∶3∶2v/v）
Rf＝0.22 Rf＝0.24
[α]20D-3.7°（C＝1.02，
H2O）
表 6 （续）
实例号 一般式[Ⅱ]的化合物 一般式[Ⅰ]的化合物
17 10-｛N-[4-（4-GP）丁 10-｛N-[4-（4-GP）丁
酰基]-Gly｝-1-（Boc-L 酰基]-Gly｝-1-L-
-Ph G）-1，5，10-TAD二 Ph G-1，5，10-TAD三盐酸
盐酸盐 盐（化合物号18）
IR（KBr） IR（KBr）
ν（cm-1）＝3275，2830， ν（cm-1）＝3250，2853，
1660，1510，1450，1360， 1642，1540，1502，1450，
1240，1160 1245，1018
TLC（氯仿∶甲醇∶17%氢 TLC（氯仿∶甲醇∶17%氢
氧化铵水溶液 氧化铵水溶液
＝6∶4∶1v/v） ＝6∶4∶1v/v）
Rf＝0.16 Rf＝0.52
[α]20D+2.1°（C＝1.95，
H2O）
表 6 （续）
实例号 一般式[Ⅱ]的化合物 一般式[Ⅰ]的化合物
18 10-｛N-（7-GHep）Gly- 10-｛N-（7-GHep）Gly-
1-（Boc-L-Ph G）-1，5， 1-L-Ph G）-1，5，10-TA
10-TAD二盐酸盐 D二盐酸盐
（化合物号18）
IR（KBr）
ν（cm-1）＝3250，3050，
2930，1645，1540，1450，
1370，1255
TLC（氯仿∶甲醇∶17%氢 TLC（氯仿∶甲醇∶17%氢
氧化铵水溶液 氧化铵水溶液
＝6∶4∶1v/v） ＝6∶4∶1v/v）
Rf＝0.53 Rf＝0.21
[α]20D+1.6°（C＝1.0，
H2O）
表 6 （续）
实例号 一般式[Ⅱ]的化合物 一般式[Ⅰ]的化合物
19 10-｛N-（7-GHep）-L- 10-｛N-（7-GHep）-L-
Ser]-1-（Z-L-Ph G）- Ser]-1-L-Ph G-1，5，
1，5，10-TAD二盐酸盐 10-TAD三盐酸盐
（化合物号22）
IR（KBr） IR（KBr）
ν（cm-1）＝3275，2925， ν（cm-1）＝3225，2925，
1640，1520，1442，1240， 1610，1520，1450，1235，
1042，738，695 730，670
TLC（氯仿∶甲醇∶17%氢 TLC（氯仿∶甲醇∶17%氢
氧化铵水溶液 氧化铵水溶液
＝6∶4∶1v/v） ＝6∶4∶1v/v）
Rf＝0.56 Rf＝0.08
[α]20D+9.8°（C＝1.0，
H2O）
表 6（续）
实例号 一般式[Ⅱ]的化合物 一般式[Ⅰ]的化合物
20 10-｛N-[4-（4-GP）丁 10-｛N-[4-（4-GP）丁
酰基]-L-Ser｝-1-（Boc 酰基]-L-Ser｝-1-L-
-L-Pro-L-Pro）-1，5， Pro-L-Pro-1，5，10-
10-TAD二盐酸盐 TAD二盐酸盐
（化合物号24）
IR（KBr） IR（KBr）
ν（cm-1）＝3280，2940， ν（cm-1）＝3280，2940，
1645，1540，1405，1365， 1645，1535，1445，1365，
1250，1160 1250，1050
TLC（氯仿∶甲醇∶17%氢
氧化铵水溶液
＝6∶4∶1v/v）
Rf＝0.18
[α]20D-66.7°（C＝1.08，
H2O）
表 6 （续）
21 10-｛N-（7-GHep）-L- 10-｛N-（7-GHep）-L-
Ser]-1-（N-Z-ν- Ser]-1-γ-ABA-1，5，
ABA）-1，5，10-TAD二盐 10-TAD二盐酸盐
酸盐 （化合物号25）
NMR（CD3OD） NMR（CD3OD）
δ＝1.3-1.5（b，4H）， δ＝1.3-1.5（b，4H），
1.5-2.0（m，12H）， 1.5-1.7（b，10H），
2.2-2.4（m，4H）， 1.7-2.0（m，4H），
2.9-3.1（m，4H）， 2.2-2.4（m，4H），
3.1-3.4（m，8H）， 2.7-2.9（m，6H），
3.7-3.9（d，2H）， 3.0-3.4（m，6H），
4.3-4.4（t，H）， 3.7-3.8（m，2H）
5.08（s，2H） 4.2-4.4（t，H）
7.3（s，5H）
IR（KBr） IR（KBr）
ν（cm-1）＝3350，2950， ν（cm-1）＝3350，2950，
1650，1540，1460，1380， 1660，1560，1480，1380，
1260，1070 1270，1080，600
TLC（正丙醇∶吡啶∶水∶ TLC（正丙醇∶吡啶∶水∶
乙酸＝6∶4∶3∶2v/v） 乙酸＝6∶4∶3∶2v/v）
Rf＝0.65 Rf＝0.39
[α]20D-20.7°（C＝1.0，
H2O）
表 6 （续）
实例号 一般式[Ⅱ]的化合物 一般式[Ⅰ]的化合物
22 10-｛N-（7-GHep）-L- 10-｛N-（7-GHep）-L-
Ser]-1-（Z-Gly）-1，5， Ser]-1-Gly-1，5，10-T
10-TAD二盐酸盐 AD三乙胺时盐（化合物号26
NMR（CD3OD） NMR（CD3OD）
δ＝1.3-1.5（b，4H）， δ＝1.3-1.5（b，4H），
1.5-1.8（m，8H）， 1.5-1.8（m，8H），
1.8-2.0（m，2H）， 1.8-2.0（m，2H），
2.2-2.4（t，2H）， 2.2-2.4（t，2H），
2.8-3.1（m，4H）， 2.9-3.1（m，4H），
3.1-3.4（m，6H）， 3.1-3.4（m，6H），
3.7-3.9（m，4H）， 3.7（s，2H）
4.25-4.4（t，H）， 3.7-3.8（m，2H）
5.0-5.2（s，25H）， 4.3-4.4（t，H）
7.2-7.4（s，5H）
IR（KBr） IR（KBr）
ν（cm-1）＝3350，2950， ν（cm-1）＝3400，2980，
1660，1540，1460，1260， 1680，1570，1480，1290，
1060 1100，600
TLC（正丙醇∶吡啶∶水∶ TLC（正丙醇∶吡啶∶水∶
乙酸＝6∶4∶3∶2v/v） 乙酸＝6∶4∶3∶2v/v）
Rf＝0.58 Rf＝0.35
[α]20D-19.5°（C＝1.0，
H2O）
表 6 （续）
实例号 一般式[Ⅱ]的化合物 一般式[Ⅰ]的化合物
23 10-[N-（7-GHep）-L- 10-[N-（7-GHep）-L-
Ser]-1-（Z-γ-OBZI Ser]-1-L-Glu-1，5，10-
-L-Glu）-1，5，10- TAD三盐酸盐
TAD二盐酸盐 （化合物号27）
NMR（CD3OD） NMR（CD3OD）
δ＝1.3-2.2（m，25H）， δ＝1.4-1.5（b，4H），
2.2-2.4（t，2H）， 1.5-1.8（m，8H），
2.4-2.6（t，2H）， 1.9-2.0（m，2H），
2.9-3.4（m，10H）， 2.0-2.2（q，2H），
3.7-3.9（m，H）， 2.2-2.5（m，4H），
3.9-4.1（m，H）， 3.0-3.2（m，4H），
4.3-4.5（m，H） 3.2-3.3（t，2H），
5.1-5.2（s，2H）， 3.3-3.5（m，4H），
7.2-7.5（m，5H）， 3.7-3.9（m，2H），
3.9-4.0（m，H），
4.3-4.4（m，H）
IR（KBr） IR（KBr）
ν（cm-1）＝3350，2760， ν（cm-1）＝3450，3000，
1670，1550，1450，1380， 1680，1580，1490，1280，
1260，1180，1060 1100
TLC（正丙醇∶吡啶∶水∶ TLC（正丙醇∶吡啶∶水∶
乙酸＝6∶4∶3∶2v/v） 乙酸＝6∶4∶3∶2v/v）
Rf＝0.72 Rf＝0.35
[α]20D-19.5°（C＝1.0，H2O
表 6 （续）
实例号 一般式[Ⅱ]的化合物 一般式[Ⅰ]的化合物
24 10-｛N-[4-（4-GP）丁 10-｛N-[4-（4-GP）丁
酰基]-OBzl-L-Ser｝ 酰基]-L-Ser｝-1，5-
-1，5-（二-N-Z-L-Leu） （二-N-L-Leu）-1，5，10
-1，5，10-TAD -TAD三盐酸盐
（化合物号28）
NMR（CD3OD） NMR（D2O，外标TMS）
δ＝0.6-1.1（d，12H， δ＝1.2-1.8（bd，12H，
J＝5Hz）， J＝5Hz），
3.9-4.9（m，3H）， 1.8-3.4（m，18H），
3.9-7.6（b，9H）， 3.4-4.1（m，8H），
4.47（s，2H）， 4.1-4.4（d，2H，
5.04（s，4H）， J＝6Hz），
6.8-7.4（m，4H）， 4.2-5.0（m，3H），
7.26（s，15H） 7.5-8.0（m，4H）
IR（KBr） IR（KBr）
ν（cm-1）＝3260，2930， ν（cm-1）＝3240，2940，
1630，1525，1445，1245， 1635，1510，1460，1365，
1100，1035 1255，1170，1125，1060
TLC（氯仿∶甲醇∶17%氢 TLC（氯仿∶甲醇∶17%氢
氧化铵水溶液 氧化铵水溶液
＝6∶2.5∶0.5v/v） ＝6∶2.5∶0.5v/v）
Rf＝0.64 Rf＝0.41
[α]20D-4.9°（C＝1.02，
H2O）
参照实例1
10-｛N-[4-（4-GP）丁酰基]-L-Ser｝-1-（Boc-L-Leu）-1，5，10-TAD二盐酸盐的合成
（1）3-（N-Boc-L-Leu）-1，3-噻唑烷-2-硫酮
将10克（43.23毫摩尔）N-Boc-L-亮氨酸溶于100毫升二氯甲烷。加入5.15克（43.23毫摩尔）噻唑烷-2-硫酮。此外，在冰冷却下加入8.92克（43.23毫摩尔）二环己基碳二亚胺。在冰冷却下使混合物反应6小时。过滤反应混合物，以除去析出的N，N′-二环己基脲。滤液于减压下浓缩，得到淡黄色结晶。将该结晶悬浮在40毫升甲醇中。过滤悬浮液，收集5.38克所需化合物，产率41.32%。
IR（KBr）
ν（cm-1）＝3380，2930，1675，1510，1335，1250，1160，1040，845，755
（2）10-｛N-[4-（4-GP）丁酰基]-L-Ser｝-1-（Boc-L-Leu）-1，5，10-TAD二盐酸盐
将300毫克（0.55毫摩尔）10-｛N-[4-（4-GP）丁酰基]-L-Ser｝-1，5，10-TAD三盐酸盐白色结晶溶于5毫升甲醇。在冰冷却下使混合物反应10分钟。将201毫克（0.61毫摩尔）上面（1）得到的3-（N-Boc-L-Leu）-1，3-噻唑烷-2-硫酮淡黄色结晶加到反应混合物中。于室温下使反应混合物反应5小时。减压浓缩反应混合物。将油状残余物悬浮在30毫升丙酮中。上清液用倾注法倾去，并且用相同的方法重复二次，留下的残余物减压浓缩，得390毫克所需化合物，为白色结晶，产率98.2%。
IR（KBr）
ν（cm-1）＝3280，2950，1640，1510，1365，1250，1165，1045
TLC（氯仿∶甲醇∶17%氢氧化铵水溶液＝6∶4∶1v/v）
Rf＝0.39
在参照实例2～4中，从各种受保护的氨基酸，按参照实例1相同的方法，可以制得除实例14以外具有一般式[Ⅱ]的实例化合物。
参照实例2
10-｛N-[4-（4-GP）丁酰基]-L-Ser｝-1-（Boc-L-Leu-L-Leu）-1，5，10-TAD二盐酸盐的合成
将0.84克（1.28毫摩尔）由实例2得到的10-｛N-[4-（4-GP丁酰基]-L-Ser｝-1-L-Leu-1，5，10-TAD三盐酸盐白色结晶按参照实例1（2）相同的方法处理，得到实例13具有一般式[Ⅱ]的化合物。
参照实例3
10-｛N-[4-（4-GP）丁酰基]-O-苄基-L-Ser｝-1，5-二-（N-Boc-L-Ph G）-1，5，10-TAD的合成
（1）10-Boc-1，5，10-TAD
将18.9克（100毫摩尔）单-N-Boc-1，4-丁二胺[见日本专利申请（公开）192347/1982]溶于150毫升氯仿。在冰冷却下加入5.57克（105毫摩尔）丙烯腈，于室温下使混合物反应3天。反应混合物在减压下浓缩，得23.5克油状物。
将23.4克油状物溶于260毫升用氨饱和的乙醇中。加入20克阮内镍，于室温在60个大气压下氢化5小时。反应后过滤混合物，以除去催化剂。减压浓缩滤液，得到23.7克所需化合物，为油状物质，产率96.7%。
NMR（D2O，外标TMS）
δ＝1.6～2.5（m，6H），1.9（s，9H），2.7～3.3（m，6H），3.4～3.8（m，2H）
（2）10-Boc-1，5-二（N-Z-L-Ph G）-1，5，10-TAD
将2.85毫克（11.6毫摩尔）由上述（1）得到的10-Boc-1，5，10-TAD油状物和6.63克（23.2毫摩尔）N-Z-L-苯基甘氨酸溶于50毫升二氯甲烷。在冰冷却下加入5.3克（27.84毫摩尔）1-乙基-3-（N，N′-二甲基氨基丙基）碳化二亚胺盐酸盐。使混合物于室温下反应过夜。反应混合物减压浓缩，得油状物。将油状物溶于200毫升乙酸乙酯。依次用5%碳酸钠水溶液和氯化钠饱和水溶液洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩得10.5克油状物质。
油状物质用硅胶60（由Merck co.制造）进行柱层析。先用氯仿展开，然后用氯仿-甲醇（20∶1）混合液洗脱，得4.9克油状物，产率54.44%。
NMR（CDCl3）
δ＝0.9～1.9（m，6H），1.47（s，9H），2.7～3.8（m，8H），4.5～5.0（b，H），5.2～6.0（m，2H），5.23（s，4H），6.1～6.6（b，2H），6.9～8.0（b，H），7.5（s，10H），7.53（s，10H）。
TLC（氯仿∶甲醇＝10∶1v/v）
Rf＝0.49
（3）1，5-二（N-Z-L-Ph G）-1，5，10-TAD
在冰冷却下将4.9克（6.28毫摩尔）由上述（2）得到的10-Boc-1，5-二（N-Z-L-Ph G）-1，5，10-TAD溶于50毫升三氟乙酸。使溶液反应2小时。反应混合物减压浓缩，得到油状物质。油状物溶于150毫升乙酸乙酯，依次用5%碳酸钠水溶液与饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得4.4克所需化合物，为油状物，产率是定量的。
IR（KBr）
ν（cm-1）＝3290，3030，2920，1700，1635，1490，1445，1325，1230，1145，1035
TLC（氯仿∶甲醇＝1∶1v/v）
Rf＝0.12
（4）10-（N-Boc-O-苄基-L-Ser）-1，5-二（N-Z-L-Ph G）-1，5，10-TAD
将3.2克（4.7毫摩尔）由上述（3）得到的1，5-二（N-Z-L-Ph G）-1，5，10-TAD溶于40毫升二氯甲烷。于冰冷却下加入0.8克（7.9毫摩尔）三乙胺。再加入2.39克（6.09毫摩尔）N-Boc-O-苄基-L-丝氨酸N-羟基琥珀酰亚胺酯。使反应混合物于室温下反应过夜。反应混合物在减压下浓缩，并将残余物溶于200毫升乙酸乙酯。依次用5%磷酸、5%碳酸钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，然后过滤，以除去干燥剂。滤液减压浓缩，得到4.2克所需化合物，为淡黄色油状物，产率93.3%。
IR（KBr）
ν（cm-1）＝3305，2930，1705，1650，1495，1450，1300，1235，1160，1040
TLC（氯仿∶甲醇＝20∶1v/v）
Rf＝0.43
（5）10-（O-苄基-L-Ser）-1，5-二（N-Z-L-Ph G）-1，5，10-TAD
于冰冷却下将4.2克（4.38毫摩尔）由上述（4）得到的10-（N-Boc-O-苄基-L-Ser）-1，5-二-（N-Z-L-Ph G）-1，5，10-TAD溶于20毫升三氟乙酸。使溶液反应2小时。反应混合物减压浓缩，得油状物质。将油状物溶于150毫升乙酸乙酯，并依次用5%碳酸钠水溶液与饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，然后过滤除去干燥剂。滤液减压浓缩，得3.7克所需化合物，为油状物，产率是定量的。
IR（KBr）
ν（cm-1）＝3305，2930，1710，1640，1520，1495，1450，1325，1235，1075，1040
TLC（氯仿∶甲醇＝10∶1v/v）
Rf＝0.13
（6）10-｛N-[4-（4-GP）丁酰基]-O-苄基-L-Ser｝-1，5-二-（N-Z-L-Ph G）-1，5，10-TAD盐酸盐
将1.2克（5.42毫摩尔）4-（4-GP）丁酸棕色结晶分4～5份加到7毫升用冰冷却的亚硫酰氯中。使混合物反应15分钟。反应混合物减压浓缩至干
将3.8克（4.38毫摩尔）由上述（5）得到的10-（O-苄基-L-Ser｝-1，5-二-（N-Z-L-Ph G）-1，5，10-TAD溶于30毫升二甲基甲酰胺。在冰冷却下加入0.65克（8.21毫摩尔）吡啶。再加入由以上制备的4-（4-GP）丁酰氯盐酸盐溶于7毫升二甲基甲酰胺得到的溶液。使混合物于冰冷却下反应30分钟。反应混合物减压浓缩，得到油状残余物。将残余物溶于由300毫升乙酸乙酯和90毫升烟草所组成的混合物，并依次用5%磷酸、5%碳酸钠水溶液与饱和氯化钠水溶液洗涤混合物。由于在洗涤时有少量油状物析出，所以加入乙醇以使析出的油状物溶解。有机层经无水硫酸钠干燥，然后过滤除去干燥剂。滤液于减压下浓缩，得4.8克所需化合物，为淡黄色油状物，产率是定量的。
IR（KBr）
ν（cm-1）＝3300，2930，1645，1515，1450，1235，1045
TLC（氯仿∶甲醇∶17%氢氧化铵水溶液＝6∶1.5∶0.25v/v）
Rf＝0.28
参照实例4
10-｛N-[4-（4-GP）丁酰基]-L-Ser｝-1-（Z-L-PhG）-1，5，10-TAD二盐酸盐的合成
（1）3-（N-Z-L-Ph G）-1，3-噻唑烷-2-硫酮
将5.7克（20毫摩尔）N-Z-L-苯基甘氨酸溶于50毫升二氯甲烷。加入2.38克（20毫摩尔）1，3-噻唑烷-2-硫酮。在冰冷却下再加入4.13克（20毫摩尔）二环己基碳二亚胺。使混合物于冰冷却下反应6小时。过滤反应混合物，以除去析出的N，N′-二环己基脲。滤液减压浓缩，得12.0克淡黄色油状物。使油状物在装有硅胶60（由Merck co.制造）的柱上进行层析。用混合溶剂正-己烷-氯仿-乙酸乙酯（6∶3∶1～2v/v）进行展开，得4.0克所需化合物，为淡黄色油状物，产率51.28%。
IR（KBr）
ν（cm-1）＝3390，1690，1585，1500，1455，1335，1275，1225，1170，1055
TLC（正-己烷∶氯仿∶乙酸乙酯＝6∶3∶2v/v）
Rf＝0.28
（2）10-{N-[4-（4-GP）丁酰基]-L-Ser｝-1-[Z-L-Ph G）-1，5，10-TAD二盐酸盐
将0.55克（1毫摩尔）10-｛N-[4-（4-GP）丁酰基]-L-Ser｝-1，5，10-TAD三盐酸盐白色结晶溶于6毫升甲醇。在冰冷却下加入0.106克（1.05毫摩尔）三乙胺。
使混合物于冰冷却下反应10分钟。将0.41克（1.05毫摩尔）由上述（1）得到的3-（N-Z-L-Ph G）-1，3-噻唑烷-2-硫酮淡黄色油状物加到反应混合物中。使化合物于室温反应5小时，反应混合物减压浓缩。将油状残余物悬浮在30毫升丙酮中。上清液用倾注法倾去。用同样方法重复二次。残余物减压干燥，得0.83克所需化合物，为白色结晶，产率是定量的。
IR（KBr）
ν（cm-1）＝3270，1620，1510，1235，1040
TLC（氯仿：甲醇：17％氢氧化铵水溶液＝（6：4：1v/v）
Rf＝0.51
按参照实例1类似方法，从各种受保护的氨基酸可以制得一般式［Ⅱ］的其他化合物。
如果参照实例1（1）所得产品为淡黄色的结晶，那么无需用柱层析进一步纯化。将结晶悬浮在甲醇中，并用过滤法得到结晶，由此得到的所需化合物具有高的纯度。