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咪唑烷酮Kv1.5钾通道抑制剂
相关申请案的交叉参考
本申请案主张2006年6月20日申请的美国临时申请案第60/815,091号的权益，所述专利以全文引用的方式并入本文。
技术领域
本发明尤其涉及有效用作Kv1.5钾通道抑制剂的化合物。本发明另外特别涉及包含所述Kv1.5钾通道抑制剂的组合物以及治疗心律失常的方法。
背景技术
心房纤颤(AF)是临床上最常见的心律失常。其影响美国近三百万人，并且其发病率随着人群年龄的增长而增加。AF最常用在心房和心室水平上都有作用的III类抗心律失常剂治疗。常用或处方抗心律失常药物抑制各种钾通道，并延长心室复极化。而此延长作用又会促成危及生命的室性心律失常(主要为尖端扭转型(Torsades de Pointe，TdP))的发生。
心房选择性抗心律失常剂通过使传统抗心律失常疗法中固有的致心律失常作用减到最小，从而提供增加治疗功效和安全性的可能性。
因此，迫切需要不影响心室节律的心房选择性抗心律失常剂。此外，还迫切需要可与其它心脏装置、方案、疗法和药物治疗相容的心房选择性抗心律失常剂。本发明将针对这一需求和其它需求。
发明内容
本发明的1-N-氨基-2-咪唑烷酮是一类新的化合物。已发现此类化合物可抑制Kv1.5钾通道功能。
本发明的示范性化合物具有式(I)：

式(I)
其中R为任选取代的苯基；
R¹为任选取代的苯基、任选取代的C₁-C₆直链或支链烷基、任选取代的C₃-C₇环烷基或任选取代的杂芳基；
R^1a为氢或C₁-C₆直链或支链烷基；
R²为氢或选自：
i)-SO₂[C(R^5aR^5b)]_jR⁴；
ii)-C(O)[C(R^5aR^5b)]_kR⁴；或
iii)-[C(R^5aR^5b)]_nR⁴；
R³为氢或选自：
i)C₁-C₄直链或支链烷基或C₃-C₇环烷基；
ii)-SO₂[C(R^5aR^5b)]_jR⁴；或
iii)-[C(R^5aR^5b)]_nR⁴；或
R²和R³连同其所结合的原子一起形成具有3到7个环原子且任选含有一个或一个以上选自N、O或S的额外杂原子环原子的任选取代的环；
R^5a和R^5b各自独立地为氢或C₁-C₄直链烷基；
R⁴选自
i)氢；
ii)-N(R^6aR^6b)；
iii)-SO₂R⁷；
iv)-C(O)N(R^8aR^8b)；
v)任选取代的C₁-C₆直链或支链烷基，或任选取代的C₃-C₆环烷基；
vi)任选取代的C₂-C₆直链或支链烯基；
vii)任选取代的C₁-C₆直链或支链烷氧基；
viii)任选取代的C₆或C₁₀芳基；
ix)任选取代的C₆或C₁₀芳氧基；
x)任选取代的杂芳基；
xi)任选取代的杂环；或
xii)任选取代的C(O)O(芳烷基)；
R^6a和R^6b各自独立地为氢、任选取代的C₁-C₆直链或支链烷基、任选取代的C₃-C₆环烷基、任选取代的苯甲基、任选取代的苯基或-C(O)OR^7a；或R^6a和R^6b与其所结合的原子一起形成具有3到7个环原子且任选含有一个或一个以上选自N、O或S的额外杂原子环原子的环；
R⁷为氢、任选取代的C₁-C₆直链或支链烷基、任选取代的C₃-C₆环烷基或N(R^7a)₂；
R^7a每次出现时独立地为氢、任选取代的C₁-C₆直链或支链烷基或任选取代的C₃-C₆环烷基；
R^8a和R^8b各自独立地为氢、任选取代的C₁-C₆直链或支链烷基、任选取代的C₃-C₆环烷基；或R^8a和R^8b与其所结合的原子一起形成具有3到7个环原子且任选含有一个或一个以上选自N、O或S的额外杂原子环原子的环；
L和L¹独立地为-[C(R^9aR^9b)]_m-；
R^9a和R^9b每次出现时各自独立地为氢或甲基；或R^9a和R^9b连同其所结合的原子一起形成环丙基；
x和y独立地为0或1；
m每次出现时独立地为0到4；
j每次出现时独立地为0到4；且
k和n每次出现时独立地为0到3；或其医药学上可接受的盐形式。
本发明的化合物包括具有式(II)的化合物：

其中R为苯基或经取代苯基；
R¹为苯基或经取代苯基；
R²为氢或选自：
i)-SO₂[C(R^5aR^5b)]_jR⁴；
ii)-C(O)[C(R^5aR^5b)]_kR⁴；或
iii)-[C(R^5aR^5b)]_nR⁴；
R³为氢或选自：
i)C₁-C₄直链或支链烷基或C₃-C₄环烷基；
ii)-SO₂[C(R^5aR^5b)]_jR⁴；或
iii)-[C(R^5aR^5b)]_nR⁴；或
R²和R³连同其所结合的原子一起形成具有3到7个环原子且任选含有一个或一个以上选自N、O或S的额外杂原子环原子的任选取代的环；
R^5a和R^5b各自独立地为氢或C₁-C₄直链烷基；
R⁴选自
i)氢；
ii)-N(R^6aR^6b)；
iii)-SO₂R⁷；
iv)-C(O)N(R^8aR^8b)；
v)任选取代的C₁-C₆直链或支链烷基，或任选取代的C₃-C₆环烷基；
vi)任选取代的C₂-C₆直链或支链烯基；
vii)任选取代的C₁-C₆直链或支链烷氧基，或任选取代的C₃-C₆环烷氧基；
viii)任选取代的C₆或C₁₀芳基；
ix)任选取代的C₆或C₁₀芳氧基；
x)任选取代的C₁-C₁₀杂芳基；或
xi)任选取代的C₁-C₁₀杂环；或
R^6a和R^6b各自独立地为氢、任选取代的C₁-C₆直链或支链烷基、任选取代的C₃-C₆环烷基、任选取代的苯甲基或-C(O)OR⁷；或R^6a和R^6b与其所结合的原子一起形成具有3到7个环原子且任选含有一个或一个以上选自N、O或S的额外杂原子环原子的环；
R⁷为氢、任选取代的C₁-C₆直链或支链烷基、任选取代的C₃-C₆环烷基、NH₂、-NH(C₁-C₄烷基)或-N(C₁-C₄烷基)₂；
R^8a和R^8b各自独立地为氢、任选取代的C₁-C₆直链或支链烷基、任选取代的C₃-C₆环烷基；或R^8a和R^8b与其所结合的原子一起形成具有3到7个环原子且任选含有一个或一个以上选自N、O或S的额外杂原子环原子的环；
L为-[C(R^9aR^9b)]_m-；
R^9a和R^9b各自独立地为氢或甲基；
x和y独立地为0或1；
m为0到4；
j为1到4；且
k和n独立地为0到3；或其医药学上可接受的盐形式。
本发明另外涉及组合物，其包含：有效量的一种或一种以上根据本发明的化合物和赋形剂。
本发明还涉及一种治疗或预防心律失常(例如包括心房纤颤和心房扑动)的方法，所述方法包含对个体投与有效量的根据本发明的化合物或组合物。
本发明还涉及一种治疗或预防心律失常(例如包括心房纤颤或心房扑动)的方法，其中所述方法包含对个体投与包含有效量的一种或一种以上根据本发明的化合物和赋形剂的组合物。
本发明还涉及一种治疗或预防与心律失常有关的疾病或病状(例如包括血栓栓塞、中风和心力衰竭)的方法。所述方法包含对个体投与有效量的根据本发明的化合物或组合物。
本发明还涉及一种治疗或预防与心律失常相关的疾病或病状(例如包括血栓栓塞、中风和心力衰竭)的方法，其中所述方法包含对个体投与包含有效量的一种或一种以上根据本发明的化合物和赋形剂的组合物。
本发明还涉及一种用于疗法中的本发明的化合物以及本发明的化合物用于制造治疗或预防本文所提及的病状的药物的用途。
本发明另外涉及一种制备本发明的Kv1.5钾通道抑制剂的方法。
所属领域技术人员将从阅读以下具体实施方式和随附权利要求而对这些和其它目标、特征和优势显而易见。除非另作说明，否则本文中的所有百分比、比率和比例都以重量计。除非另作说明，否则所有温度都为摄氏度(℃)。所引用的所有文献都以引用的方式并入相关部分；任何文献的引述都不应解释为承认其为关于本发明的现有技术。
具体实施方式
本发明的Kv1.5钾通道抑制剂能选择性预防人类心脏的心房部分或某些动物的心脏的心律失常。已发现，功能性Kv1.5钾通道见于人类心房组织而非人类心室肌细胞中。不希望受理论束缚，据悉选择性抑制Kv1.5电压门控沙克样(Shaker-like)钾(K⁺)离子通道可在不延长心室复极化的情况下改善、减少或以其它方式引起受控制的心房纤颤/扑动。
在本发明全文中，当描述组合物具有、包括或包含特定组分时，或当描述方法具有、包括或包含特定方法步骤时，涵盖本发明的组合物也基本上由所述组分组成或由所述组分组成，并且本发明的方法也基本上由所述方法步骤组成或由所述方法步骤组成。
在本申请案中，当提及一要素或组分包括在所述要素或组分列表中和/或选自所述要素或组分列表时，应了解，这一要素或组分可为所述要素或组分中的任一者并且可选自由两个或两个以上的所述要素或组分组成的群组。
除非另作具体说明，否则本文中单数形式的使用包括复数形式(且反之，复数形式包括单数形式)。此外，除非另作具体说明，否则当在数量值之前使用术语“约”时，本发明还包括特定数量值本身。
应了解，步骤次序或进行某些操作的次序并不重要，只要本发明保持可操作性即可。另外，两个或两个以上步骤或操作可同时进行。
除非另作说明，否则如本文所使用，“烷基”无论单独使用还是作为取代基的部分使用，都指具有1到20个或在此范围内的任何数量的碳原子(例如1到6个碳原子或1到4个碳原子)的直链和支链碳链。碳原子的指定数量(例如C_1-6)应独立地指烷基部分或更大的含烷基取代基的烷基部分中碳原子的数量。烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔厂基等。烷基可任选取代。经取代烷基的非限制性实例包括羟甲基、氯甲基、三氟甲基、氨甲基、1-氯乙基、2-羟基乙基、1，2-二氟乙基、3-羧基丙基等。在具有多个烷基的取代基(诸如(C_1-6烷基)₂氨基)中，烷基可相同或不同。
如本文所使用，术语“烯基”和“炔基”无论单独使用还是作为取代基的部分使用都指具有两个或两个以上碳原子、优选2到20个碳原子的直链和支链碳链，其中烯基链在链中具有至少一个双键而炔基链在链中具有至少一个三键。烯基和炔基可任选取代。烯基的非限制性实例包括乙烯基、3-丙烯基、1-丙烯基(也称为2-甲基乙烯基)、异丙烯基(也称为2-甲基乙烯-2-基)、丁烯-4-基等。经取代烯基的非限制性实例包括2-氯乙烯基(2-chloroethenyl)(也称为2-氯乙烯基(2-chlorovinyl))、4-羟基丁烯-1-基、7-羟基-7-甲基辛-4-烯-2-基、7-羟基-7-甲基辛-3，5-二烯-2-基等。炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙-2-炔基(也称为炔丙基)、丙炔-1-基和2-甲基-己-4-炔-1-基。经取代炔基的非限制性实例包括5-羟基-5-甲基己-3-炔基、6-羟基-6-甲基庚-3-炔-2-基、5-羟基-5-乙基庚-3-炔基等。
如本文所使用，“环烷基”无论单独使用还是作为另一基团的部分都指例如具有3到14个环碳原子、优选3到7个或3到6个环碳原子或者甚至3到4个环碳原子并且任选含有一个或一个以上(例如1、2或3个)双键或三键的非芳香族含碳环，包括环状烷基、烯基和炔基。环烷基可为单环(例如，环己基)或多环(例如，含有稠环、桥环和/或螺环系统)，其中碳原子位于环系统内部或外部。环烷基的任何适合的环位置都可与指定化学结构共价连接。环烷基环可任选取代。环烷基的非限制性实例包括：环丙基、2-甲基-环丙基、环丙烯基、环丁基、2，3-二羟基环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环戊二烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、十氢萘基、2，5-二甲基环戊基、3，5-二氯环己基、4-羟基环己基、3，3，5-三甲基环己-1-基、八氢并环戊二烯基(octahydropentalenyl)、八氢-1H-茚基、3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-4-基、十氢甘菊环烃基(decahydroazulenyl)、双环[6.2.0]癸基、十氢萘基和十二氢-1H-芴基。术语“环烷基”还包括呈双环烃环的碳环，其非限制性实例包括双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.1.1]庚基、1，3-二甲基[2.2.1]庚-2-基、双环[2.2.2]辛基和双环[3.3.3]十一烷基。
“卤烷基”意欲包括经一个或一个以上卤素取代的具有指定数量碳原子的支链和直链饱和脂肪族烃基。卤烷基包括全卤烷基，其中烷基中的所有氢都已被卤素置换(例如，-CF₃、-CF₂CF₃)。卤烷基可经一个或一个以上除卤素外的取代基任选取代。卤烷基的实例包括(但不限于)氟甲基、二氯乙基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基和五氯乙基。
术语“烷氧基”是指基团-O-烷基，其中烷基如上文所定义。烷氧基可任选取代。术语C₃-C₆环烷氧基是指含有3到6个碳原子和至少一个氧原子的环(例如，四氢呋喃、四氢-2H-吡喃)。C₃-C₆环烷氧基可任选取代。
术语“芳基”无论单独使用还是作为另一基团的部分使用，在本文中都定义为具有6个碳成员的不饱和芳香族单环，或具有10到14个碳成员的不饱和芳香族多环。芳环例如可为各自经一个或一个以上能够置换一个或个以上氢原子的部分任选取代的苯环或萘环。芳基的非限制性实例包括：苯基、萘-1-基、萘-2-基、4-氟苯基、2-羟基苯基、3-甲基苯基、2-氨基-4-氟苯基、2-(N，N-二乙基氨基)苯基、2-氰基苯基、2，6-二-叔丁基苯基、3-甲氧基苯基、8-羟基萘-2-基、4，5-二甲氧基萘-1-基和6-氰基-萘-1-基。芳基例如还包括与一个或一个以上饱和或部分饱和碳环稠合的苯环或萘环(例如，双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯基、茚满基)，其可在芳香族和/或饱和或部分饱和环的一个或一个以上碳原子处进行取代。
术语“芳基烷基”或“芳烷基”是指基团-烷基-芳基，其中烷基和芳基如本文所定义。本发明的芳烷基可任选取代。芳基烷基的实例包括苯甲基、1-苯乙基、2-苯乙基、3-苯丙基、2-苯丙基、芴甲基等。
术语“杂环的”和/或“杂环”无论单独使用还是作为另一基团的部分使用，都在本文中定义为具有3到20个原子的一个或一个以上环(例如，2或3个环)，其中至少一个环中至少一个原子为选自氮(N)、氧(O)或硫(S)的杂原子，且另外其中包括杂原子的环为非芳香族环。在包括两个或两个以上稠环的杂环基团中，不含杂原子的环可为芳基(例如，吲哚啉基、四氢喹啉基、色满基)。示范性杂环基团具有3到14个环原子，其中有1到5个环原子为独立地选自氮(N)、氧(O)或硫(S)的杂原子。杂环基团中一个或一个以上N或S原子可经氧化。杂环基团可任选取代。
具有单一环的杂环单元的非限制性实例包括：双吖丙啶基(diazirinyl)、氮丙啶基、脲唑基、吖丁啶基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑啉基、氧杂噻唑烷酮基、噁唑烷酮基、乙内酰脲基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、哌啶-2-酮基(戊内酰胺)、2，3，4，5-四氢-1H-氮杂卓基、2，3-二氢-1H-吲哚和1，2，3，4-四氢喹啉。具有两个或两个以上环的杂环单元的非限制性实例包括：六氢-1H-吡咯嗪基、3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-苯并[d]咪唑基、3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-吲哚基、1，2，3，4-四氢喹啉基、色满基、异色满基、吲哚啉基、异吲哚啉基和十氢-1H-辛环并[b]吡咯基。
术语“杂芳基”无论单独使用还是作为另一基团的部分使用，都在本文中定义为具有5到20个原子的一个或一个以上环，其中至少一个环中至少一个原子为选自氮(N)、氧(O)或硫(S)的杂原子，且另外其中包括杂原子的环中至少一个为芳香族环。在包括两个或两个以上稠环的杂芳基中，不含杂原子的环可为碳环(例如，6，7-二氢-5H-戊环并嘧啶)或芳基(例如，苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基)。示范性杂芳基具有5到14个环原子，且含有1到5个独立地选自氮(N)、氧(O)或硫(S)的环杂原子。杂芳基中一个或一个以上N或S原子可经氧化。杂芳基可经取代。含有单一环的杂芳基环的非限制性实例包括：1，2，3，4-四唑基、[1，2，3]三唑基、[1，2，4]三唑基、三嗪基、噻唑基、1H-咪唑基、噁唑基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、2-苯基嘧啶基、吡啶基、3-甲基吡啶基和4-二甲基氨基吡啶基。含有两个或两个以上稠环的杂芳基环的非限制性实例包括：苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、噌啉基、萘啶基、菲啶基、7H-嘌呤基、9H-嘌呤基、6-氨基-9H-嘌呤基、5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶基、7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶基、吡啶并[2，3-d]嘧啶基、2-苯基苯并[d]噻唑基、1H-吲哚基、4，5，6，7-四氢-1H-吲哚基、喹喔啉基、5-甲基喹喔啉基、喹唑啉基、喹啉基、8-羟基-喹啉基和异喹啉基。
如上文所述的杂芳基的一个非限制性实例为C₁-C₅杂芳基，其具有1到5个碳环原子和至少一个额外环原子，所述额外环原子为独立地选自氮(N)、氧(O)或硫(S)的杂原子(优选1到4个额外环原子为杂原子)。C₁-C₅杂芳基的实例包括(但不限于)三嗪基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、咪唑-1-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基、异噁唑啉-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基。
除非另作说明，否则当两个取代基一起形成具有指定数量环原子的环(例如，R^-2和R³与其所连接的N一起形成具有3到7个环成员的环)时，所述环可具有碳原子和任选的一个或一个以上(例如1到3个)独立地选自氮(N)、氧(O)或硫(S)的额外杂原子。所述环可为饱和或部分饱和且可任选取代。
如本文所使用，术语“治疗”是指部分或完全减轻、抑制、改善和/或缓解怀疑患者所患的病状。
如本文所使用，“治疗有效”是指引起所需生物活性或作用的物质或量。
除非作出说明，否则术语“个体”或“患者”可互换使用并且指哺乳动物(诸如，人类患者和非人类患者)以及实验动物(诸如，兔、大鼠和小鼠)和其它动物。因此，如本文所使用，术语“个体”或“患者”意指可投与本发明的化合物的任何哺乳动物患者或个体。在本发明的示范性实施例中，为鉴别供根据本发明的方法治疗的个体患者，使用公认的筛选方法来确定与目标或可疑疾病或病状有关的风险因素或者确定个体现有疾病或病状的状况。这些筛选方法例如包括用于确定可能与目标或可疑疾病或病状有关的风险因素的常规病情检查。这些和其它常规方法能够使临床医生选择需要使用本发明的方法和化合物治疗的患者。
出于本发明的目的，将包含单一杂原子的稠环单元以及螺环、双环等视为属于对应于含有杂原子的环的环家族。举例来说，出于本发明的目的，将具有下式的1，2，3，4-四氢喹啉

视为杂环单元。出于本发明的目的，将具有下式的6，7-二氢-5H-戊环并嘧啶

视为杂芳基单元。当稠环单元在饱和环和芳环中都含有杂原子时，芳环将占优势且决定为环指派的类型。举例来说，出于本发明的目的，将具有下式的1，2，3，4-四氢-[1，8]萘啶：

视为杂芳基单元。
当一术语或其前缀词根中任一者出现于一取代基的名称中时，这一名称应解释为包括本文所提供的那些限制。举例来说，当术语“烷基”或“芳基”或者其前缀词根中任一者出现于取代基(例如，芳基烷基、烷基氨基)的名称中时，所述名称应解释为包括上文关于“烷基”和“芳基”所提供的那些限制。
术语“经取代”用于本说明书全文中。术语“经取代”在本文中定义为非环状或环状部分，其有一个或一个以上氢原子被如下文中所定义的一个取代基或若干个(例如1到10个)取代基置换。取代基一次能置换单一部分中的个或两个氢原子。此外，这些取代基可置换两个相邻碳上的两个氢原子以形成所述取代基、新部分或单元。举例来说，需要单一氢原子置换的经取代单元包括卤素、羟基等。两个氢原子的置换包括羰基、肟基等。来自相邻碳原子的两个氢原子的置换包括环氧基等。术语“经取代”在本说明书全文中用于指示：某一部分的一个或一个以上氢原子可被取代基置换。当将某一部分描述为“经取代”时，可置换任何数量的氢原子。举例来说，二氟甲基为经取代C₁烷基；三氟甲基为经取代C₁烷基；4-羟基苯基为经取代芳香族环；(N，N-二甲基-5-氨基)辛基为经取代C₈烷基；3-胍基丙基为经取代C₃烷基；以及2-羧基吡啶基为经取代杂芳基。
例如本文所定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基、芳氧基、芳基、杂环和杂芳基等本文所定义的可变基团无论单独使用还是作为另一基团的部分使用，都可任选取代。任选取代的基团将如所述。
以下为可取代某一部分上的氢原子的取代基的非限制性实例：卤素(F、Cl、Br、I)、-CN、-NO₂、氧代基(＝O)、-OR¹⁵、-SR¹⁵、-N(R¹⁵)₂、-NR¹⁵C(O)R¹⁵、-SO₂R¹⁵、-SO₂OR¹⁵、-SO₂N(R¹⁵)₂、-C(O)R¹⁵、-C(O)OR¹⁵、-C(O)N(R¹⁵)₂、C_1-6烷基、C_1-6卤烷基、C_1-6烷氧基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-14环烷基、芳基、杂环或杂芳基，其中烷基、卤烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环和杂芳基中每一个经1-10(例如，1-6或1-4)个独立地选自卤素、-CN、-NO₂、氧代基和R¹⁵的基团任选取代；其中R¹⁵在每次出现时独立地为氢、-OR¹⁶、-SR¹⁶、-C(O)R¹⁶、-C(O)OR¹⁶、-C(O)N(R¹⁶)₂、-SO₂R¹⁶、-S(O)₂OR¹⁶、-N(R¹⁶)₂、-NR¹⁶C(O)R¹⁶、C_1-6烷基、C_1-6卤烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、环烷基(例如，C_3-6环烷基)、芳基、杂环或杂芳基，或者两个R¹⁵单元与其所结合的原子一起形成任选取代的碳环或杂环，其中所述碳环或杂环具有3到7个环原子；其中R¹⁶在每次出现时独立地为氢、C_1-6烷基、C_1-6卤烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、环烷基(例如，C_3-6环烷基)、芳基、杂环或杂芳基，或者两个R¹⁶单元与其所结合的原子一起形成任选取代的碳环或杂环，其中所述碳环或杂环优选具有3到7个环原子。
在一些实施例中，取代基选自：
i)-OR¹⁷，例如，-OH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-OCH₂CH₂CH₃；
ii)-C(O)R¹⁷，例如，-COCH₃、-COCH₂CH₃、-COCH₂CH₂CH₃；
iii)-C(O)OR¹⁷，例如，-CO₂CH₃、-CO₂CH₂CH₃、-CO₂CH₂CH₂CH₃；
iv)-C(O)N(R¹⁷)₂，例如，-CONH₂、-CONHCH₃、-CON(CH₃)₂；
v)-N(R¹⁷)₂，例如，-NH₂、-NHCH₃、-N(CH₃)₂、-NH(CH₂CH₃)；
vi)卤素：-F、-Cl、-Br和-I；
vii)-CH_mX_n，其中X为卤素，m为0到2，m+n＝3；例如-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、-CCl₃或-CBr₃；
viii)-SO₂R¹⁷，例如，-SO₂H、-SO₂CH₃、-SO₂C₆H₅；
ix)C₁-C₆直链、支链或环状烷基；
x)氰基；
xi)硝基；
xii)N(R¹⁷)C(O)R¹⁷；
xiii)氧代基(＝O)；
xiv)杂环；和
xv)杂芳基，
其中各R¹⁷独立地为氢、任选取代的C₁-C₆直链或支链烷基(例如，任选取代的C₁-C₄直链或支链烷基)或者任选取代的C₃-C₆环烷基(例如，任选取代的C₃-C₄环烷基)；或两个R¹⁷单元可一起形成包含3-7个环原子的环。在某些方面，各R¹⁷独立地为氢、经卤素或C₃-C₆环烷基任选取代的C₁-C₆直链或支链烷基，或C₃-C₆环烷基。
在本说明书各处，化合物的取代基以群组或范围形式揭示。特别预期，所述描述包括所述群组和范围的成员的每一个别的子组合。举例来说，特别预期术语“C_1-6烷基”个别地揭示C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C₁-C₆、C₁-C₅、C₁-C₄、C₁-C₃、C₁-C₂、C₂-C₆、C₂-C₅、C₂-C₄、C₂-C₃、C₃-C₆、C₃-C₅、C₃-C₄、C₄-C₆、C₄-C₅和C₅-C₆烷基。
出于本发明的目的，术语“化合物”、“类似物”和“组合物”都同等地表示本文所述的Kv1.5钾通道抑制剂，包括所有对映异构体形式、非对映异构体形式、盐等，并且术语“化合物”、“类似物”和“组合物”在本说明书全文中可互换使用。
本文所述的化合物可含有不对称原子(也称为手性中心)，并且所述化合物中有一些可含有一个或一个以上不对称原子或中心，因此可产生光学异构体(对映异构体)和非对映异构体。本发明和本文所揭示的化合物包括所述对映异构体和非对映异构体，外消旋和已拆分的对映异构纯R和S立体异构体，以及R和S立体异构体的其它混合物，和其医药学上可接受的盐。可通过所属领域技术人员已知的标准程序获得纯形式的光学异构体，其包括(但不限于)非对映异构盐形成、动力学拆分和不对称合成。本发明还涵盖含有烯基部分的化合物(例如，烯烃和亚胺)的顺式和反式异构体。还应了解，本发明涵盖所有可能的区域异构体和其混合物，其可通过所属领域技术人员已知的标准分离程序以纯形式获得，并且包括(但不限于)柱色谱法、薄层色谱法和高效液相色谱法。
可具有酸性部分的本发明化合物的医药学上可接受的盐可使用有机和无机碱形成。视可用于去质子化的酸性氢的数量而定，涵盖单阴离子盐和聚阴离子盐。与碱形成的适合的盐包括金属盐，诸如碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾或镁盐；氨盐和有机胺盐，诸如与吗啉、硫吗啉、哌啶、吡咯烷、单-、二-或三低碳烷基胺(例如，乙基-叔丁胺、二乙胺、二异丙胺、三乙胺、三丁胺或二甲基丙胺)或单-、二-或三羟基低碳烷基胺(例如，单-、二-或三乙醇胺)形成的盐。无机碱的特定非限制性实例包括NaHCO₃、Na₂CO₃、KHCO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃、LiOH、NaOH、KOH、NaH₂PO₄、Na₂HPO₄和Na₃PO₄。还可形成内盐。类似地，当本文所揭示的化合物含有碱性部分时，可使用有机酸和无机酸形成盐。举例来说，可由以下酸形成盐：乙酸、丙酸、乳酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、二氯乙酸、乙烯磺酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲烷磺酸、粘液酸、萘磺酸、硝酸、草酸、扑酸、泛酸、磷酸、邻苯二甲酸、丙酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、甲苯磺酸和樟脑磺酸，以及其它己知的医药学上可接受的酸。
当任何变量在任何组成中或任何式中出现不止一次时，其在每次出现时的定义与其在所有其它情形出现时的定义无关(例如，在N(R¹⁵)₂中，各R¹⁵可彼此相同或不同)。只要取代基和/或变量组合能产生稳定的化合物，其即被允许。
Kv1.5钾通道抑制剂
本发明的Kv1.5钾通道抑制剂为2-咪唑烷酮并包括所有对映异构体和非对映异构体形式和其盐，其具有下式：

其中核心构架以以下方式编号：

为证明在本文中命名和提及本发明化合物的方式，具有下式的化合物：

化学名为4-(4-甲氧基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-[(吡啶-2-基甲基)氨基]-咪唑烷-2-酮。
出于本发明的目的，例如以下外消旋式所描述的化合物：

将同等地表示具有下式：

或下式的两种对映异构体中的任一个：

或者在存在第二个手性中心的情况下，表示所有非对映异构体。然而，术语1-N-氨基-2-咪唑烷酮在本说明书全文中通常用于指涵盖本发明化合物的一类化合物。
本文中与本发明特定方面有关的特定实施例和描述可组合于本发明的化合物中。
在本发明中，R为任选取代的苯基。苯基可经本文所提供的任一取代基取代。适合的取代基的实例包括(但不限于)卤素、任选取代的C₁-C₆直链或支链烷基、任选取代的C₁-C₆直链或支链卤烷基、任选取代的C₃-C₆环烷基、-OR¹³、-CN、-N(R¹³)₂、-CO₂R¹³、-C(O)N(R¹³)₂、-NR¹³C(O)R¹³、-NO₂和-SO₂R¹³；各R¹³独立地为氢、任选取代的C₁-C₆(例如C₁-C₄)直链或支链烷基、任选取代的C₁-C₆(例如C₁-C₄)直链或支链卤烷基、任选取代的C₃-C₆环烷基(例如C₃-C₄环烷基)、任选取代的芳基、任选取代的杂环或任选取代的杂芳基，或两个R¹³单元可一起形成包含3-7个环原子的环。当两个R¹³单元一起形成环时，所述环可包含独立地选自氧、氮或硫的额外杂原子且可任选取代。两个R¹³单元所衍生的环的非限制性实例包括哌啶基、哌嗪基、吗啉基和吡咯烷基。在某些方面，任选取代的直链或支链烷基上的取代基为C₃-C₆环烷基。苯基可在环上任何位置(例如，间位、对位和/或邻位)进行取代。
本发明的示范性实施例包括式(I)-(XIX)化合物或其医药学上可接受的盐形式，其中R为经-OCH₃和-OCHF₂任选取代的苯基，例如4-甲氧基苯基或4-二氟-甲氧基苯基。
本发明的示范性实施例包括式(I)-(XIX)化合物或其医药学上可接受的盐形式，其中R为苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2，3，4-三氟苯基、2，3，5-三氟苯基、2，3，6-三氟苯基、2，4，5-三氟苯基、3，4，5-三氟苯基、2，4，6-三氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，3，4-三氯苯基、2，3，5-三氯苯基、2，3，6-三氯苯基、2，4，5-三氯苯基、3，4，5-三氯苯基或2，4，6-三氯苯基。
本发明的示范性实施例包括式(I)-(XIX)化合物或其医药学上可接受的盐形式，其中R为经卤素任选取代的烷氧基单元取代的苯基，其非限制性实例包括2-氟甲氧基苯基、3-氟甲氧基苯基、4-氟甲氧基苯基、2-二氟甲氧基苯基、3-二氟甲氧基苯基、4-二氟甲氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基或4-三氟甲氧基苯基。
本发明的示范性实施例包括式(I)-(XIX)化合物或其医药学上可接受的盐形式，其中R为2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2，3-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、2，3，4-三甲基苯基、2，3，5-三甲基苯基、2，3，6-三甲基苯基、2，4，5-三甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基、3，4，5-三甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、2，3-二乙基苯基、2，4-二乙基苯基、2，5-二乙基苯基、2，6-二乙基苯基、3，4-二乙基苯基、2，3，4-三乙基苯基、2，3，5-三乙基苯基、2，3，6-三乙基苯基、2，4，5-三乙基苯基、3，4，5-三乙基苯基或2，4，6-三乙基苯基。
本发明的示范性实施例包括式(I)-(XIX)化合物或其医药学上可接受的盐形式，其中R为2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2，3-二甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、2，3，4-三甲氧基苯基、2，3，5-三甲氧基苯基、2，3，6-三甲氧基苯基、2，4，5-三甲氧基苯基、2，4，6-三甲氧基苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、2，3-二羟基苯基、2，4-二羟基苯基、2，5-二羟基苯基、2，6-二羟基苯基、3，4-二羟基苯基、2，3，4-三羟基苯基、2，3，5-三羟基苯基、2，3，6-三羟基苯基、2，4，5-三羟基苯基、3，4，5-三羟基苯基或2，4，6-三羟基苯基。
本发明的示范性实施例包括式(I)-(XIX)化合物或其医药学上可接受的盐形式，其中R为2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2，3-二氰基苯基、2，4-二氰基苯基、2，5-二氰基苯基、2，6-二氰基苯基、3，4-二氰基苯基、3，5-二氰基苯基、2，3，4-三氰基苯基、2，3，5-三氰基苯基、2，3，6-三氰基苯基、2，4，5-三氰基苯基、3，4，5-三氰基苯基或2，4，6-三氰基苯基。
本发明的示范性实施例包括式(I)-(XIX)化合物或其医药学上可接受的盐形式，其中R为2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2，3-二硝基苯基、2，4-二硝基苯基、2，5-二硝基苯基、2，6-二硝基苯基、3，4-二硝基苯基、3，5-二硝基苯基、2，3，4-三硝基苯基、2，3，5-三硝基苯基、2，3，6-三硝基苯基、2，4，5-三硝基苯基、3，4，5-三硝基苯基或2，4，6-三硝基苯基。
本发明的示范性实施例包括式(I)-(XIX)化合物或其医药学上可接受的盐形式，其中R为2，6-二甲基-4-氟苯基、2，6-二甲基-3-氟苯基、2，6-二甲基-4-氯苯基、2，6-二叔丁基-4-羟基苯基、2，6-二氟-4-氯苯基、2，6-二氟-3-氯苯基、2-羟基-4-甲基苯基、2-羟基-5-甲基苯基、2，6-二羟基-4-叔丁基苯基或2，6-二氟-4-氰基苯基。
本发明的示范性实施例包括式(I)-(XIX)化合物或其医药学上可接受的盐形式，其中R为3-二甲基氨基苯基、4-二甲基氨基苯基、3-二乙基氨基苯基、4-二乙基氨基苯基、3-甲硫基苯基、4-甲硫基苯基、3-乙硫基苯基、4-乙硫基苯基、3-丙硫基苯基或4-丙硫基苯基。
本发明的示范性实施例包括式(I)-(XIX)化合物或其医药学上可接受的盐形式，其中R为2-氨基苯基、2-(N-甲基氨基)苯基、2-(N，N-二甲基氨基)苯基、2-(N-乙基氨基)苯基、2-(N，N-二乙基氨基)苯基、3-氨基苯基、3-(N-甲基氨基)苯基、3-(N，N-二甲基氨基)苯基、3-(N-乙基氨基)苯基、3-(N，N-二乙基氨基)苯基、4-氨基苯基、4-(N-甲基氨基)苯基、4-(N，N-二甲基氨基)苯基、4-(N-乙基氨基)苯基或4-(N，N-二乙基氨基)苯基。
在本发明中，R¹为任选取代的苯基、任选取代的C₁-C₆直链或支链烷基、任选取代的C₃-C₇环烷基或任选取代的杂芳基。
在某些方面，R¹为任选取代的苯基。苯基可经本文所提供的任一取代基取代。适合的取代基的实例包括(但不限于)卤素、任选取代的C₁-C₆直链或支链烷基、任选取代的C₁-C₆直链或支链卤烷基、任选取代的C₃-C₆环烷基、-OR¹³、-CN、-N(R¹³)₂、-CO₂R¹³、-C(O)N(R¹³)₂、-NR¹³C(O)R¹³、-NO₂和-SO₂R¹³；各R¹³独立地为氢、任选取代的C₁-C₆(例如C₁-C₄)直链或支链烷基、任选取代的C₁-C₆(例如C₁-C₄)直链或支链卤烷基、任选取代的C₃-C₆环烷基(例如C₃-C₄环烷基)、任选取代的芳基、任选取代的杂环或任选取代的杂芳基，或两个R¹³单元可一起形成包含3-7个环原子的环。当两个R¹³单元一起形成环时，所述环可包含独立地选自氧、氮或硫的额外杂原子且可任选取代。两个R¹³单元所衍生的环的非限制性实例包括哌啶基、哌嗪基、吗啉基和吡咯烷基。在某些方面，任选取代的直链或支链烷基上的取代基为C₃-C₆环烷基。苯基可在环上任何位置(例如，间位、对位和/或邻位)进行取代。
本发明的示范性实施例包括式(I)-(XIX)化合物或其医药学上可接受的盐形式，其中R¹为4-甲基-苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-(氟甲基)苯基、4-(二氟甲氧基)-苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-甲氧基苯基、3-甲基-4-甲氧基苯基、3-甲氧基-4-甲基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4-二甲基苯基、4-环丙基-苯基、4-叔丁基苯基或4-(2-甲氧基乙氧基)苯基。
本发明的示范性实施例包括式(I)-(XIX)化合物或其医药学上可接受的盐形式，其中R¹为任选取代的苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3，4-二氟苯基、2，3，4-三氟苯基、2，3，5-三氟苯基、2，3，6-三氟苯基、2，4，5-三氟苯基、2，4，6-三氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，3，4-三氯苯基、2，3，5-三氯苯基、2，3，6-三氯苯基、2，4，5-三氯苯基、3，4，5-三氯苯基或2，4，6-三氯苯基。
本发明的示范性实施例包括式(I)-(XIX)化合物或其医药学上可接受的盐形式，其中R¹为2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2，3-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、2，3，4-三甲基苯基、2，3，5-三甲基苯基、2，3，6-三甲基苯基、2，4，5-三甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基-苯基、4-乙基苯基、2，3-二乙基苯基、2，4-二乙基苯基、2，5-二乙基苯基、2，6-二乙基苯基、3，4-二乙基苯基、2，3，4-三乙基苯基、2，3，5-三乙基苯基、2，3，6-三乙基苯基、2，4，5-三乙基苯基、2，4，6-三乙基苯基、2-异丙基苯基、3-异丙基苯基或4-异丙基苯基。
本发明的示范性实施例包括式(I)-(XIX)化合物或其医药学上可接受的盐形式，其中R¹具有下式：

其中R¹⁰和R¹¹或R¹¹和R¹²连同其所结合的原子一起形成具有5到7个环原子且任选含有一个或一个以上独立地选自N、O或S的杂原子的任选取代的环。根据此方面的R¹单元的非限制性实例包括苯并[1，3]-二氧杂环戊烯-4-基、2-甲基苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基、2，2-二氟苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基、2-甲基苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、2，2-二甲基苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、2，2-二氟苯并[1，3]-二氧杂环戊烯-5-基、2-甲基-2，3-二氢苯并[1，4]-二氧杂环己烯-5-基、2-羟甲基-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基、2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基、2-甲基-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基和2-羟甲基-2，3-二氢苯并[1，4]-二氧杂环己烯-6-基。
本发明的示范性实施例包括式(I)-(XIX)化合物或其医药学上可接受的盐形式，其中R¹为2-氨基苯基、2-(N-甲基氨基)苯基、2-(N，N-二甲基氨基)苯基、2-(N-乙基氨基)苯基、2-(N，N-二乙基氨基)苯基、3-氨基苯基、3-(N-甲基氨基)苯基、3-(N，N-二甲基氨基)苯基、3-(N-乙基氨基)苯基、3-(N，N-二乙基氨基)苯基、4-氨基苯基、4-(N-甲基氨基)苯基、4-(N，N-二甲基氨基)苯基、4-(N-乙基氨基)苯基和4-(N，N-二乙基氨基)苯基。
本发明化合物包括式(I)-(XIX)化合物或其医药学上可接受的盐形式，其中R¹为厂基、环己基、喹啉基、吡咯烷基或6-甲氧基吡啶-3-基。
本发明化合物包括R^8a和R^8b的任选取代的C₁-C₆直链或支链烷基上的取代基为C₃-C₆环烷基的化合物。
本发明化合物包括R^1a为氢的化合物。
本发明化合物包括R⁴的杂芳基为C_1-10杂芳基以及R⁴的杂环为C_1-10杂环的化合物。
本发明化合物包括R²和R³都为氢的化合物。本发明还包括R²和R³不都为氢的化合物。本发明还包括当R²和R³中的一个为氢或任选取代的烷基时，R²和R³中的另一个不为氢或任选取代的烷基的化合物。
本发明化合物包括R²和R³可一起形成经-C(O)NH₂或-C(O)CH₃任选取代的二氧代异噻唑烷基或哌嗪基的化合物。
本发明化合物包括本发明的杂芳基和杂环基团独立地选自吡啶基、呋喃基、异噁唑基、喹啉基、咪唑基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基或吡嗪基的化合物。
本发明化合物包括R²为-SO₂[C(R^5aR^5b)]_jR⁴且j为0(即，R²为-SO₂R⁴)且R⁴为-N(R^6aR^6b)、任选取代的C₁-C₆直链或支链烷基或任选取代的C₃-C₆环烷基的化合物。R⁴的非限制性实例包括-NH₂、甲基、氟甲基、二氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、乙基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔厂基和环丁基。
本发明化合物包括R²为SO₂[C(R^5aR^5b)]_jR⁴(其中R⁴为任选取代的苯基、任选取代的C₄-C₅杂环或任选取代的C₃-C₅杂芳基，且j为0、1、2或3)的化合物。R⁴的非限制性实例包括苯基、呋喃-2-基、异噁唑-5-基、咪唑-1-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡嗪-2-基、哌啶-1-基、4-甲基哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基和吗啉-4-基。在某些实施例中，j为1、2或3。在一些实施例中，R^5a和R^5b各自为氢(即，R²为-SO₂(CH₂)_jR⁴)。
本发明化合物包括R²为(哌啶-1-基-乙基)磺酰基、(4-甲基哌啶-1-基-乙基)磺酰基、(哌嗪-1-基-乙基)磺酰基、(4-甲基哌嗪-1-基-乙基)磺酰基或(吗啉-4-基-乙基)磺酰基的化合物。
本发明化合物包括R²为-SO₂[C(R^5aR^5b)]_jR⁴且j为0(即，R²为-SO₂R⁴)(其中R⁴为任选取代的C₁-C₆直链或支链烷基、任选取代的C₃-C₆环烷基或任选取代的C₂-C₆直链或支链烯基)的化合物。R⁴的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、氟甲基、氯甲基、氰基甲基、三氟甲基、CH₂CF₃、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和烯基。本发明化合物包括R²为甲烷磺酰基的化合物。
本发明化合物包括R²为甲烷磺酰基和R³为氢的化合物。
本发明化合物包括R²为-C(O)[C(R^5aR^5b)]_kR⁴且k为0(即，R²为-C(O)R⁴)且R⁴为任选取代的C₁-C₆直链或支链烷基或任选取代的C₃-C₆环烷基的化合物。R⁴的非限制性实例包括甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(N-甲基-N-苯甲基)氨基甲基、(N-甲基-N-叔丁氧羰基)氨基甲基、乙基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基甲基和环丁基。
本发明化合物包括R²为-C(O)[C(R^5aR^5b)]_kR⁴且R⁴为任选取代的苯基或萘基的化合物。在一些实施例中，R^5a和R^5b各自为氢(即，R²为-C(O)(CH₂)_kR⁴)。R⁴的非限制性实例包括苯基、4-氟-苯基、4-氯苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-甲氧基苯基和4-(三氟甲氧基)苯基。
本发明化合物包括R²为-C(O)[C(R^5aR^5b)]_kR⁴；R⁴为任选取代的C₁-C₁₀杂芳基或任选取代的C₁-C₁₀杂环；且k为0到2的化合物。在一些实施例中，R^5a和R^5b各自为氢(即，R²为-C(O)(CH₂)_kR⁴)。R⁴的非限制性实例包括呋喃-2-基、异噁唑-5-基、咪唑-1-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡嗪-2-基、哌啶-1-基、4-甲基哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基和吗啉-4-基。
本发明化合物包括R²为-C(O)[C(R^5aR^5b)]_kR⁴；R⁴为任选取代的甲氧基、任选取代的乙氧基、任选取代的正丙氧基、任选取代的异丙氧基、任选取代的正丁氧基、任选取代的异丁氧基或任选取代的叔厂氧基；且k为1或2的化合物。在一些实施例中，R^5a和R^5b各自为氢(即，R²为-C(O)(CH₂)_kR⁴)。
本发明化合物包括R²为-[C(R^5aR^5b)]_nR⁴；R⁴为任选取代的芳基、任选取代的芳氧基、任选取代的C₃-C₉杂环或任选取代的C₃-C₉杂芳基；且n为1或2的化合物。在一些实施例中，R^5a和R^5b各自为氢(即，R²为-(CH₂)_nR⁴)。R⁴的非限制性实例包括苯基、喹啉-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、4-二甲基氨基苯基、4-二乙基氨基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-(咪唑-1-基)苯基和4-氰基苯基。
本发明化合物包括R²为-C(O)[C(R^5aR^5b)]_kN(R^6aR^6b)(其中R^6b为氢或甲基；R^6b为-C(O)OR^7a且R^7a为甲基、乙基或叔丁基)的化合物。R²的非限制性实例包括-C(O)CH₂NHC(O)OC(CH₃)₃、-C(O)CH₂N(CH₃)C(O)OC(CH₃)₃和-C(O)CH₂N(CH₃)C(O)OCH₃。
本发明化合物包括R²为-C(O)[C(R^5aR^5b)]_kN(R^6aR^6b)(其中R^6b为氢或甲基，且R^6a为任选取代的苯甲基)的化合物。
本发明化合物包括R²为C(O)CH₃、C(O)OCH₃、-C(O)环丙基、C(O)OC(CH₃)₃、C(O)CH₂N(CH₃)苯甲基、C(O)CH₂N(CH₃)C(O)OR^7a、-C(O)呋喃-2-基、C(O)C₆H₅、C(O)CH₂C₆H₅、C(O)CH₂OC₆H₅、-C(O)异噁唑-5-基、-C(O)吡嗪-2-基、-CH₂(环丙基)、CH₂C₆H₅、CH₂CH₂C₆H₅、CH₂C₆H₄(4-CN)、CH₂C₆H₄(4-F)、-CH₂C₆H₄[4-N(CH₃)₂]、-CH₂C₆H₄[4-N(C₂H₅)₂]、-CH₂C₆H₄[4-咪唑基]、-CH₂(咪唑-1-基)、-CH₂(吡啶-2-基)、CH₂(吡啶-3-基)或CH₂(吡啶-4-基)且R^7a为叔厂基的化合物。
本发明化合物包括R²为SO₂R₄、SO₂CH₂C(O)N(R^8aR^8b)、SO₂[C(R^5aR^5b)]_jSO₂-R⁷或SO₂[C(R^5aR^5b)]_jR⁴的化合物。
本发明化合物包括R³为氢、任选取代的C₁-C₄直链或支链烷基或任选取代的C₃-C₄环烷基的化合物。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基和环丙基。
本发明化合物包括R²为氢、SO₂R₄、SO₂CH₂C(O)N(R^8aR^8b)、SO₂[C(R^5aR^5b)]_jSO₂-R⁷或SO₂[C(R^5aR^5b)]_jR⁴；R⁴为-NH₂、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₂CH₂、-CH₂F、-CH₂Cl、-CCl₃、-CH₂CH₂F、-CH₂CHF₂、-CH₂CF₃、-环丙基、-CH＝CH₂、CHF₂、CHCl₂、-CH₂CN、-(吡啶-2-基)、-(吡啶-3-基)、-(吡啶-4-基)或-C₆H₅；R^8a为氢、-CH₃、-环丙基或-CH₂(环丙基)；R^8b为氢、-CH₃、-环丙基或-CH₂(环丙基)；R^5a为氢；R^5b为氢；R⁷为-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₂CH₃或-环丙基且j为0、1或2的化合物。
本发明化合物包括当R²或R³为-[C(R^5aR^5b)]_nR⁴时，R⁴不为芳氧基的化合物。
本发明化合物包括R²和R³一起形成具有3到7个环原子的任选取代的环，则R为经至少一个烷氧基取代基任选取代的苯基的化合物。
本发明化合物包括j为0的化合物。
本发明化合物包括j为1到4的化合物。
本发明化合物包括当R²为-C(O)[C(R^5aR^5b)]_kR⁴(其中R⁴为任选取代的直链或支链烷氧基)时，R³不为-[C(R^5aR^5b)]_nR⁴(其中R⁴为任选取代的喹啉基)的化合物。
本发明化合物包括当R²为-C(O)[C(R^5aR^5b)]_kR⁴(其中R⁴为任选取代的直链或支链烷氧基)时，R³不为-[C(R^5aR^5b)]_nR⁴(其中R⁴为任选取代的杂芳基)的化合物。
本发明化合物包括当R³为氢时，R²不为-C(O)[C(R^5aR^5b)]_kR⁴(其中R⁴为任选取代的芳氧基)的化合物。
本发明化合物包括当R³为氢时，R²不为-SO₂[C(R^5aR^5b)]_jR⁴(其中R⁴为-N(R^6aR^6b)，且R^6a和R^6b中的一个为氢而另一个为-C(O)OR^7a，其中R^7a为任选取代的直链或支链烷基)的化合物。
本发明化合物包括当R²和R³为氢时，R为经取代苯基的化合物。
本发明化合物包括当R²为-SO₂[C(R^5aR^5b)]_jR⁴(其中R⁴为苯基或萘基)时，R³不为SO₂[C(R^5aR^5b)]_jR⁴(其中R⁴为苯基或萘基)的化合物。
本发明化合物包括当R³为-C(O)[C(R^5aR^5b)]_kR⁴(其中R⁴为苯基或萘基)时，R²不为氢的化合物。
本发明化合物包括当R³为-C(O)[C(R^5aR^5b)]_kR⁴(其中R⁴为-N(R^6aR^6b)，且R^6a和R^6b中的一个为氢而另一个为苯基)时，R²不为氢的化合物。
本发明化合物包括当R²为-SO₂[C(R^5aR^5b)]_jR⁴(其中R⁴为氢或者直链或支链烷基)时，R³不为-[C(R^5aR^5b)]_nR⁴(其中R⁴为任选取代的咪唑基)的化合物。
本发明化合物包括当R²为-SO₂[C(R^5aR^5b)]_jR⁴(其中R⁴为氢或者直链或支链烷基)时，R³不为-[C(R^5aR^5b)]_nR⁴(其中R⁴为任选取代的杂芳基)的化合物。
本发明化合物包括当R²为-SO₂[C(R^5aR^5b)]_jR⁴(其中R⁴为吡啶基)时，R³不为氢的化合物。
本发明化合物包括当R²为-SO₂[C(R^5aR^5b)]_jR⁴(其中R⁴为任选取代的杂芳基)时，R³不为氢的化合物。
本发明化合物包括当R²为-C(O)[C(R^5aR^5b)]_kR⁴(其中R⁴为氢或者直链或支链烷基)时，R³不为氢的化合物。
本发明化合物包括当R²为-SO₂[C(R^5aR^5b)]_jR⁴(其中R⁴为C(O)NR^8aR^8b且R^8aR^8b形成经乙酰基取代的哌嗪基环)时，R³不为氢的化合物。
本发明化合物包括当R²为-SO₂[C(R^5aR^5b)]_jR⁴(其中R⁴为C(O)NR^8aR^8b且R^8aR^8b形成具有3到7个环原子的环)时，R³不为氢的化合物。
在本文所提供的所有实施例中，适合的任选取代基的实例不打算限制本发明的范围。本发明的化合物可含有本文所提供的取代基中的任一个或取代基组合。
本发明化合物包括R⁷为氢、任选取代的C₁-C₆直链或支链烷基、任选取代的C₃-C₆环烷基、NH₂、-NH(C₁-C₄烷基)或-N(C₁-C₄烷基)₂的化合物。
本发明化合物包括R^9a和R^9b在每次出现时各自独立地为氢或甲基，或者当m为1时，R^9a和R^9b可与其所结合的原子一起形成环丙基环的化合物。
本发明化合物包括L和L¹独立地为-[C(R^9aR^9b)]_m-，且R^9a和R^9b在每次出现时各自独立地为氢或甲基，或R^9a和R^9b可一起形成环丙基环的化合物。
在一些实施例中，y为0(即，L¹不存在)。在其它实施例中，y为1且L¹为-CH₂-。在其它实施例中，y为1且L¹为：

在某些方面，L为-[C(R^9aR^9b)]_m-，其中R^9a和R^9b在每次出现时各自独立地为氢或甲基；x为0或1，且m为0到4。当x等于0时，连接基L不存在；当x等于1时，连接基L存在。
本发明化合物包括L为-CH₂CH₂-(亚乙基)(即，R^9a和R^9b各自为氢且m为2)的化合物。
本发明化合物包括具有式III或IV的化合物或其医药学上可接受的盐形式：

式III                 式IV
其中R、R¹、R^1a、R²和R³与本文所定义相同。
本发明化合物包括L为-CH₂-(亚甲基)(即，R^9a和R^9b各自为氢且m为1)的化合物。
本发明化合物包括具有式V或VI的化合物或其医药学上可接受的盐形式：

式V                  式VI
其中R、R¹、R^1a、R²和R³与本文所定义相同。
本发明化合物包括L为-CH₂CH₂CH₂-(亚丙基)(即，R^9a和R^9b各自为氢且m为3)的化合物。
本发明化合物包括具有式VII或VIII的化合物或其医药学上可接受的盐形式：

式VII                   式VIII
其中R、R¹、R^1a、R²和R³与本文所定义相同。
本发明化合物包括具有式IX的化合物或其医药学上可接受的盐形式：

式IX
其中R²和R³各自为氢而R、R¹和L的非限制性实例描述于表I和下文实例中。
表I

  R  R¹  L  4-甲氧基苯基  4-叔丁基苯基  -CH₂CH₂-  4-甲氧基苯基  4-环丙基苯基  -CH₂CH₂-  4-甲氧基苯基  3，4-二甲基苯基  -CH₂CH₂-  4-甲氧基苯基  4-甲氧基苯基  -CH₂CH₂-  4-甲氧基苯基  4-二氟甲氧基苯基  -CH₂CH₂-  4-甲氧基苯基  4-异丙氧基苯基  -CH₂CH₂-  4-甲氧基苯基  4-(二乙基氨基)苯基  -CH₂CH₂-  4-甲氧基苯基  苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基  -CH₂CH₂-  4-甲氧基苯基  2，2-二氟苯并[1，3]-二氧杂环戊烯-5-基  -CH₂CH₂-  4-甲氧基苯基  2，2-二甲基苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基  -CH₂CH₂-  4-甲氧基苯基  2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基  -CH₂CH₂-  苯基  4-叔丁基苯基  -CH₂CH₂CH₂-
  苯基  4-环丙基苯基  -CH₂CH₂CH₂-  苯基  3，4-二甲基苯基  -CH₂CH₂CH₂-  苯基  4-甲氧基苯基  -CH₂CH₂CH₂-  苯基  4-二氟甲氧基苯基  -CH₂CH₂CH₂-  苯基  4-异丙氧基苯基  -CH₂CH₂CH₂-  苯基  4-(二乙基氨基)苯基  -CH₂CH₂CH₂-  苯基  苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基  -CH₂CH₂CH₂-  苯基  2，2-二氟苯并[1，3]-二氧杂环戊烯-5-基  -CH₂CH₂CH₂-  苯基  2，2-二甲基苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基  -CH₂CH₂CH₂-  苯基  2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基  -CH₂CH₂CH₂-
本发明化合物包括具有式X的化合物或其医药学上可接受的盐形式：

式X
本发明化合物包括具有式XI的化合物或其医药学上可接受的盐形式：

式XI
其中R、R¹和R⁴的非限制性实例于下表II中定义。
表II
  R  R¹  R⁴  4-甲氧基苯基  3，4-二甲基苯基  -NH₂  4-甲氧基苯基  3，4-二甲基苯基  -CH₃  4-甲氧基苯基  3，4-二甲基苯基  -CH₂CH₃  4-甲氧基苯基  3，4-二甲基苯基  -CH₂CH₂CH₃  4-甲氧基苯基  3，4-二甲基苯基  -CH₂CH₂CH₂CH₃  4-甲氧基苯基  3，4-二甲基苯基  -CH₂F  4-甲氧基苯基  3，4-二甲基苯基  -CHF₂
  4-甲氧基苯基  3，4-二甲基苯基  -CH₂Cl  4-甲氧基苯基  3，4-二甲基苯基  -CHCl₂  4-甲氧基苯基  3，4-二甲基苯基  -CCl₃  4-甲氧基苯基  3，4-二甲基苯基  -CH₂CH₂F  4-甲氧基苯基  3，4-二甲基苯基  -CH₂CHF₂  4-甲氧基苯基  3，4-二甲基苯基  -CH₂CF₃  4-甲氧基苯基  3，4-二甲基苯基  -环丙基  4-甲氧基苯基  3，4-二甲基苯基  -CH＝CH₂  4-甲氧基苯基  4-叔丁基苯基  -NH₂  4-甲氧基苯基  4-叔丁基苯基  -CH₃  4-甲氧基苯基  4-叔丁基苯基  -CH₂CH₃  4-甲氧基苯基  4-叔丁基苯基  -CH₂CH₂CH₃  4-甲氧基苯基  4-叔丁基苯基  -CH₂CH₂CH₂CH₃  4-甲氧基苯基  4-叔丁基苯基  -CH₂F  4-甲氧基苯基  4-叔丁基苯基  -CHF₂  4-甲氧基苯基  4-叔丁基苯基  -CH₂Cl  4-甲氧基苯基  4-叔丁基苯基  -CHCl₂  4-甲氧基苯基  4-叔丁基苯基  -CCl₃  4-甲氧基苯基  4-叔丁基苯基  -CH₂CH₂F  4-甲氧基苯基  4-叔丁基苯基  -CH₂CHF₂  4-甲氧基苯基  4-叔丁基苯基  -CH₂CF₃  4-甲氧基苯基  4-叔丁基苯基  -环丙基  4-甲氧基苯基  4-叔丁基苯基  -CH＝CH₂  4-甲氧基苯基  4-环丙基苯基  -NH₂  4-甲氧基苯基  4-环丙基苯基  -CH₃  4-甲氧基苯基  4-环丙基苯基  -CH₂CH₃  4-甲氧基苯基  4-环丙基苯基  -CH₂CH₂CH₃  4-甲氧基苯基  4-环丙基苯基  -CH₂CH₂CH₂CH₃  4-甲氧基苯基  4-环丙基苯基  -CH₂F  4-甲氧基苯基  4-环丙基苯基  -CHF₂  4-甲氧基苯基  4-环丙基苯基  -CH₂Cl  4-甲氧基苯基  4-环丙基苯基  -CHCl₂  4-甲氧基苯基  4-环丙基苯基  -CCl₃  4-甲氧基苯基  4-环丙基苯基  -CH₂CH₂F  4-甲氧基苯基  4-环丙基苯基  -CH₂CHF₂  4-甲氧基苯基  4-环丙基苯基  -CH₂CF₃  4-甲氧基苯基  4-环丙基苯基  -环丙基  4-甲氧基苯基  4-环丙基苯基  -CH＝CH₂  4-甲氧基苯基  4-甲氧基苯基  -NH₂  4-甲氧基苯基  4-甲氧基苯基  -CH₃  4-甲氧基苯基  4-甲氧基苯基  -CH₂CH₃  4-甲氧基苯基  4-甲氧基苯基  -CH₂CH₂CH₃  4-甲氧基苯基  4-甲氧基苯基  -CH₂CH₂CH₂CH₃  4-甲氧基苯基  4-甲氧基苯基  -CH₂F
  4-甲氧基苯基  4-甲氧基苯基  -CHF₂  4-甲氧基苯基  4-甲氧基苯基  -CH₂Cl  4-甲氧基苯基  4-甲氧基苯基  -CHCl₂  4-甲氧基苯基  4-甲氧基苯基  -CCl₃  4-甲氧基苯基  4-甲氧基苯基  -CH₂CH₂F  4-甲氧基苯基  4-甲氧基苯基  -CH₂CHF₂  4-甲氧基苯基  4-甲氧基苯基  -CH₂CF₃  4-甲氧基苯基  4-甲氧基苯基  -环丙基  4-甲氧基苯基  4-甲氧基苯基  -CH＝CH₂
本发明化合物包括具有式XII的化合物或其医药学上可接受的盐形式：

式XII
其中R、R¹、R⁴和L的非限制性实例于下表III中定义。
表III
  R  L  R¹  R⁴  苯基  -CH₂CH₂CH₂-  4-叔丁基苯基  -NH₂  苯基  -CH₂CH₂CH₂-  4-叔丁基苯基  -CH₃  苯基  -CH₂CH₂CH₂-  4-叔丁基苯基  -CH₂CH₃  苯基  -CH₂CH₂CH₂-  4-叔丁基苯基  -CH₂CH₂CH₃  苯基  -CH₂CH₂CH₂-  4-叔丁基苯基  -CH₂CH₂CH₂CH₃  苯基  -CH₂CH₂CH₂-  4-叔丁基苯基  -CH₂F  苯基  -CH₂CH₂CH₂-  4-叔丁基苯基  -CHF₂  苯基  -CH₂CH₂CH₂-  4-叔丁基苯基  -CH₂Cl  苯基  -CH₂CH₂CH₂-  4-叔丁基苯基  -CHCl₂  苯基  -CH₂CH₂CH₂-  4-叔丁基苯基  -CCl₃  苯基  -CH₂CH₂CH₂-  4-叔丁基苯基  -CH₂CN  苯基  -CH₂CH₂CH₂-  4-叔丁基苯基  -CH₂CH₂F  苯基  -CH₂CH₂CH₂-  4-叔丁基苯基  -CH₂CHF₂  苯基  -CH₂CH₂CH₂-  4-叔丁基苯基  -CH₂CF₃  4-甲氧基苯基  -CH₂CH(CH₃)-  4-叔丁基苯基  -NH₂  4-甲氧基苯基  -CH₂CH(CH₃)-  4-叔丁基苯基  -CH₃  4-甲氧基苯基  -CH₂CH(CH₃)-  4-叔丁基苯基  -CH₂CH₃  4-甲氧基苯基  -CH₂CH(CH₃)-  4-叔丁基苯基  -CH₂CH₂CH₃  4-甲氧基苯基  -CH₂CH(CH₃)-  4-叔丁基苯基  -CH₂CH₂CH₂CH₃
  4-甲氧基苯基  -CH₂CH(CH₃)-  4-叔丁基苯基  -CH₂F  4-甲氧基苯基  -CH₂CH(CH₃)-  4-叔丁基苯基  -CHF₂  4-甲氧基苯基  -CH₂CH(CH₃)-  4-叔丁基苯基  -CF₃  4-甲氧基苯基  -CH₂CH(CH₃)-  4-叔丁基苯基  -CH₂Cl  4-甲氧基苯基  -CH₂CH(CH₃)-  4-叔丁基苯基  -CHCl₂  4-甲氧基苯基  -CH₂CH(CH₃)-  4-叔丁基苯基  -CCl₃  4-甲氧基苯基  -CH₂CH(CH₃)-  4-叔丁基苯基  -CH₂CN  4-甲氧基苯基  -CH₂CH(CH₃)-  4-叔丁基苯基  -CH₂CH₂F  4-甲氧基苯基  -CH₂CH(CH₃)-  4-叔丁基苯基  -CH₂CHF₂  4-甲氧基苯基  -CH₂CH(CH₃)-  4-叔丁基苯基  -CH₂CF₃
本发明化合物包括具有式XIII的化合物或其医药学上可接受的盐形式：

式XIII
其中R、R¹和R⁴的非限制性实例于下表IV中定义。
表IV
  R  R¹  N(R^8aR^8b)  4-甲氧基苯基  4-叔丁基苯基  -NH₂  4-甲氧基苯基  4-环丙基苯基  -NH₂  4-甲氧基苯基  3，4-二甲基苯基  -NH₂  4-甲氧基苯基  4-甲氧基苯基  -NH₂  4-甲氧基苯基  4-二氟甲基苯基  -NH₂  4-甲氧基苯基  4-异丙氧基苯基  -NH₂  4-甲氧基苯基  4-(二乙基氨基)苯基  -NH₂  4-甲氧基苯基  苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基  -NH₂  4-甲氧基苯基  2，2-二氟苯并[1，3]-二氧杂环戊烯-5-基  -NH₂  4-甲氧基苯基  2，2-二甲基苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基  -NH₂  4-甲氧基苯基  2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基  -NH₂  苯基  4-叔丁基苯基  -NHCH₃  苯基  4-环丙基苯基  -NHCH₃  苯基  3，4-二甲基苯基  -NHCH₃  苯基  4-甲氧基苯基  -NHCH₃  苯基  4-二氟甲基苯基  -NHCH₃
  苯基  4-异丙氧基苯基  -NHCH₃  苯基  4-(二乙基氨基)苯基  -NHCH₃  苯基  苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基  -NHCH₃  苯基  2，2-二氟苯并[1，3]-二氧杂环戊烯-5-基  -NHCH₃  苯基  2，2-二甲基苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基  -NHCH₃  苯基  2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基  -NHCH₃  4-甲氧基苯基  4-叔丁基苯基  -N(CH₃)₂  4-甲氧基苯基  4-环丙基苯基  -N(CH₃)₂  4-甲氧基苯基  3，4-二甲基苯基  -N(CH₃)₂  4-甲氧基苯基  4-甲氧基苯基  -N(CH₃)₂  4-甲氧基苯基  4-二氟甲基苯基  -N(CH₃)₂  4-甲氧基苯基  4-异丙氧基苯基  -N(CH₃)₂  4-甲氧基苯基  4-(二乙基氨基)苯基  -N(CH₃)₂  4-甲氧基苯基  苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基  -N(CH₃)₂  4-甲氧基苯基  2，2-二氟苯并[1，3]-二氧杂环戊烯-5-基  -N(CH₃)₂  4-甲氧基苯基  2，2-二甲基苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基  -N(CH₃)₂  4-甲氧基苯基  2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基  -N(CH₃)₂  4-甲氧基苯基  4-叔丁基苯基  -NH(环丙基)  4-甲氧基苯基  4-环丙基苯基  -NH(环丙基)  4-甲氧基苯基  3，4-二甲基苯基  -NH(环丙基)  4-甲氧基苯基  4-甲氧基苯基  -NH(环丙基)  4-甲氧基苯基  4-二氟甲基苯基  -NH(环丙基)  4-甲氧基苯基  4-异丙氧基苯基  -NH(环丙基)  4-甲氧基苯基  4-(二乙基氨基)苯基  -NH(环丙基)  4-甲氧基苯基  苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基  -NH(环丙基)  4-甲氧基苯基  2，2-二氟苯并[1，3]-二氧杂环戊烯-5-基  -NH(环丙基)  4-甲氧基苯基  2，2-二甲基苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基  -NH(环丙基)  4-甲氧基苯基  2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基  -NH(环丙基)  4-甲氧基苯基  4-叔丁基苯基  -NHCH₂(环丙基)  4-甲氧基苯基  4-环丙基苯基  -NHCH₂(环丙基)  4-甲氧基苯基  3，4-二甲基苯基  -NHCH₂(环丙基)  4-甲氧基苯基  4-甲氧基苯基  -NHCH₂(环丙基)  4-甲氧基苯基  4-二氟甲基苯基  -NHCH₂(环丙基)  4-甲氧基苯基  4-异丙氧基苯基  -NHCH₂(环丙基)  4-甲氧基苯基  4-(二乙基氨基)苯基  -NHCH₂(环丙基)  4-甲氧基苯基  苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基  -NHCH₂(环丙基)  4-甲氧基苯基  2，2-二氟苯并[1，3]-二氧杂环戊烯-5-基  -NHCH₂(环丙基)  4-甲氧基苯基  2，2-二甲基苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基  -NHCH₂(环丙基)  4-甲氧基苯基  2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基  -NHCH₂(环丙基)
本发明化合物包括具有式XIV的化合物或其医药学上可接受的盐形式：

式XIV
其中R、R¹、R^5a、R^5b和R⁷的非限制性实例于下表V中定义。
表V
  R  R¹  C(R^5aR^5b)_j  R⁷  4-甲氧基苯基  3，4-二甲基苯基  -CH₂-  -CH₃  4-甲氧基苯基  3，4-二甲基苯基  -CH₂-  -CH₂CH₃  4-甲氧基苯基  3，4-二甲基苯基  -CH₂-  -CH₂CH₂CH₃  4-甲氧基苯基  3，4-二甲基苯基  -CH₂-  -CH₂CH₂CH₂CH₃  4-甲氧基苯基  3，4-二甲基苯基  -CH₂CH₂-  -CH₃  4-甲氧基苯基  3，4-二甲基苯基  -CH₂CH₂-  -CH₂CH₃  4-甲氧基苯基  3，4-二甲基苯基  -CH₂CH₂-  -CH₂CH₂CH₃  4-甲氧基苯基  3，4-二甲基苯基  -CH₂CH₂-  -CH₂CH₂CH₂CH₃  4-甲氧基苯基  4-叔丁基苯基  -CH₂-  -CH₃  4-甲氧基苯基  4-叔丁基苯基  -CH₂-  -CH₂CH₃  4-甲氧基苯基  4-叔丁基苯基  -CH₂-  -CH₂CH₂CH₃  4-甲氧基苯基  4-叔丁基苯基  -CH₂-  -CH₂CH₂CH₂CH₃  4-甲氧基苯基  4-叔丁基苯基  -CH₂CH₂-  -CH₃  4-甲氧基苯基  4-叔丁基苯基  -CH₂CH₂-  -CH₂CH₃  4-甲氧基苯基  4-叔丁基苯基  -CH₂CH₂-  -CH₂CH₂CH₃  4-甲氧基苯基  4-叔丁基苯基  -CH₂CH₂-  -CH₂CH₂CH₂CH₃  4-甲氧基苯基  4-环丙基苯基  -CH₂-  -CH₃  4-甲氧基苯基  4-环丙基苯基  -CH₂-  -CH₂CH₃  4-甲氧基苯基  4-环丙基苯基  -CH₂-  -CH₂CH₂CH₃  4-甲氧基苯基  4-环丙基苯基  -CH₂-  -CH₂CH₂CH₂CH₃  4-甲氧基苯基  4-环丙基苯基  -CH₂CH₂-  -CH₃  4-甲氧基苯基  4-环丙基苯基  -CH₂CH₂-  -CH₂CH₃  4-甲氧基苯基  4-环丙基苯基  -CH₂CH₂-  -CH₂CH₂CH₃  4-甲氧基苯基  4-环丙基苯基  -CH₂CH₂-  -CH₂CH₂CH₂CH₃  4-甲氧基苯基  4-甲氧基苯基  -CH₂-  -CH₃  4-甲氧基苯基  4-甲氧基苯基  -CH₂-  -CH₂CH₃  4-甲氧基苯基  4-甲氧基苯基  -CH₂-  -CH₂CH₂CH₃  4-甲氧基苯基  4-甲氧基苯基  -CH₂-  -CH₂CH₂CH₂CH₃  4-甲氧基苯基  4-甲氧基苯基  -CH₂CH₂-  -CH₃  4-甲氧基苯基  4-甲氧基苯基  -CH₂CH₂-  -CH₂CH₃  4-甲氧基苯基  4-甲氧基苯基  -CH₂CH₂-  -CH₂CH₂CH₃
  4-甲氧基苯基  4-甲氧基苯基  -CH₂CH₂-  -CH₂CH₂CH₂CH₃
本发明化合物包括具有式XV的化合物或其医药学上可接受的盐形式：

式XV
其中R、R¹、R^5a、R^5b和R⁴的非限制性实例于下表VI中定义。
表VI
  R  R¹  C(R^5aR^5b)_j  R⁴  4-甲氧基苯基  3，4-二甲基苯基  -  -(吡啶-2-基)  4-甲氧基苯基  3，4-二甲基苯基  -  -(吡啶-3-基)  4-甲氧基苯基  3，4-二甲基苯基  -  -(吡啶-4-基)  4-甲氧基苯基  3，4-二甲基苯基  -  -C₆H₅  4-甲氧基苯基  3，4-二甲基苯基  -CH₂-  -(吡啶-2-基)  4-甲氧基苯基  3，4-二甲基苯基  -CH₂-  -(吡啶-3-基)  4-甲氧基苯基  3，4-二甲基苯基  -CH₂-  -(吡啶-4-基)  4-甲氧基苯基  3，4-二甲基苯基  -CH₂-  -C₆H₅  4-甲氧基苯基  4-叔丁基苯基  -  -(吡啶-2-基)  4-甲氧基苯基  4-叔丁基苯基  -  -(吡啶-3-基)  4-甲氧基苯基  4-叔丁基苯基  -  -(吡啶-4-基)  4-甲氧基苯基  4-叔丁基苯基  -  -C₆H₅  4-甲氧基苯基  4-叔丁基苯基  -CH₂-  -(吡啶-2-基)  4-甲氧基苯基  4-叔丁基苯基  -CH₂-  -(吡啶-3-基)  4-甲氧基苯基  4-叔丁基苯基  -CH₂-  -(吡啶-4-基)  4-甲氧基苯基  4-叔丁基苯基  -CH₂-  -C₆H₅  4-甲氧基苯基  4-环丙基苯基  -  -(吡啶-2-基)  4-甲氧基苯基  4-环丙基苯基  -  -(吡啶-3-基)  4-甲氧基苯基  4-环丙基苯基  -  -(吡啶-4-基)  4-甲氧基苯基  4-环丙基苯基  -  -C₆H₅  4-甲氧基苯基  4-环丙基苯基  -CH₂-  -(吡啶-2-基)  4-甲氧基苯基  4-环丙基苯基  -CH₂-  -(吡啶-3-基)  4-甲氧基苯基  4-环丙基苯基  -CH₂-  -(吡啶-4-基)  4-甲氧基苯基  4-环丙基苯基  -CH₂-  -C₆H₅  4-甲氧基苯基  4-甲氧基苯基  -  -(吡啶-2-基)  4-甲氧基苯基  4-甲氧基苯基  -  -(吡啶-3-基)
  4-甲氧基苯基  4-甲氧基苯基  -  -(吡啶-4-基)  4-甲氧基苯基  4-甲氧基苯基  -  -C₆H₅  4-甲氧基苯基  4-甲氧基苯基  -CH₂-  -(吡啶-2-基)  4-甲氧基苯基  4-甲氧基苯基  -CH₂-  -(吡啶-3-基)  4-甲氧基苯基  4-甲氧基苯基  -CH₂-  -(吡啶-4-基)  4-甲氧基苯基  4-甲氧基苯基  -CH₂-  -C₆H₅
本发明化合物包括具有式XVI的化合物或其医药学上可接受的盐形式：

式XVI
其中R、R¹、R^5a、R^5b和R⁷的非限制性实例于下表VII中定义。
表VII
  R  R¹  R³  C(R^5aR^5b)_j  R⁷  4-甲氧基苯基  3，4-二甲基苯基  -CH₃  -CH₂-  -CH₃  4-甲氧基苯基  3，4-二甲基苯基  -CH₃  -CH₂-  -CH₂CH₃  4-甲氧基苯基  3，4-二甲基苯基  -CH₃  -CH₂-  -环丙基  4-甲氧基苯基  3，4-二甲基苯基  -CH₃  -CH₂CH₂-  -CH₃  4-甲氧基苯基  3，4-二甲基苯基  -CH₃  -CH₂CH₂-  -CH₂CH₃  4-甲氧基苯基  3，4-二甲基苯基  -CH₃  -CH₂CH₂-  -环丙基  4-甲氧基苯基  4-叔丁基苯基  -CH₃  -CH₂-  -CH₃  4-甲氧基苯基  4-叔丁基苯基  -CH₃  -CH₂-  -CH₂CH₃  4-甲氧基苯基  4-叔丁基苯基  -CH₃  -CH₂-  -环丙基  4-甲氧基苯基  4-叔丁基苯基  -CH₃  -CH₂CH₂-  -CH₃  4-甲氧基苯基  4-叔丁基苯基  -CH₃  -CH₂CH₂-  -CH₂CH₃  4-甲氧基苯基  4-叔丁基苯基  -CH₃  -CH₂CH₂-  -环丙基  4-甲氧基苯基  4-环丙基苯基  -CH₃  -CH₂-  -CH₃  4-甲氧基苯基  4-环丙基苯基  -CH₃  -CH₂-  -CH₂CH₃  4-甲氧基苯基  4-环丙基苯基  -CH₃  -CH₂-  -环丙基  4-甲氧基苯基  4-环丙基苯基  -CH₃  -CH₂CH₂-  -CH₃  4-甲氧基苯基  4-环丙基苯基  -CH₃  -CH₂CH₂-  -CH₂CH₃  4-甲氧基苯基  4-环丙基苯基  -CH₃  -CH₂CH₂-  -环丙基  4-甲氧基苯基  4-甲氧基苯基  -CH₃  -CH₂-  -CH₃  4-甲氧基苯基  4-甲氧基苯基  -CH₃  -CH₂-  -CH₂CH₃  4-甲氧基苯基  4-甲氧基苯基  -CH₃  -CH₂-  -环丙基  4-甲氧基苯基  4-甲氧基苯基  -CH₃  -CH₂CH₂-  -CH₃
  4-甲氧基苯基  4-甲氧基苯基  -CH₃  -CH₂CH₂-  -CH₂CH₃  4-甲氧基苯基  4-甲氧基苯基  -CH₃  -CH₂CH₂-  -环丙基
本发明化合物包括具有式XVII的化合物或其医药学上可接受的盐形式：

式XVII
其中R、R¹和R²的非限制性实例于下文表VIII中定义。
表VIII
  R  R¹  R²  4-甲氧基苯基  3，4-二甲基苯基  -C(O)CH₃  4-甲氧基苯基  3，4-二甲基苯基  -C(O)OCH₃  4-甲氧基苯基  3，4-二甲基苯基  -C(O)(环丙基)  4-甲氧基苯基  3，4-二甲基苯基  -C(O)OC(CH₃)₃  4-甲氧基苯基  3，4-二甲基苯基  -C(O)CH₂N(CH₃)苯甲基  4-甲氧基苯基  3，4-二甲基苯基  -C(O)CH₂N(CH₃)Boc  4-甲氧基苯基  3，4-二甲基苯基  -C(O)呋喃-2-基  4-甲氧基苯基  3，4-二甲基苯基  -C(O)C₆H₅  4-甲氧基苯基  3，4-二甲基苯基  -C(O)CH₂C₆H₅  4-甲氧基苯基  3，4-二甲基苯基  -C(O)CH₂OC₆H₅  4-甲氧基苯基  3，4-二甲基苯基  -C(O)异噁唑-5-基  4-甲氧基苯基  3，4-二甲基苯基  -C(O)吡嗪-2-基  4-甲氧基苯基  4-叔丁基苯基  -C(O)CH₃  4-甲氧基苯基  4-叔厂基苯基  -C(O)OCH₃  4-甲氧基苯基  4-叔丁基苯基  -C(O)(环丙基)  4-甲氧基苯基  4-叔丁基苯基  -C(O)OC(CH₃)₃  4-甲氧基苯基  4-叔丁基苯基  -C(O)CH₂N(CH₃)苯甲基  4-甲氧基苯基  4-叔丁基苯基  -C(O)CH₂N(CH₃)Boc  4-甲氧基苯基  4-叔丁基苯基  -C(O)呋喃-2-基  4-甲氧基苯基  4-叔丁基苯基  -C(O)C₆H₅  4-甲氧基苯基  4-叔丁基苯基  -C(O)CH₂C₆H₅  4-甲氧基苯基  4-叔丁基苯基  -C(O)CH₂OC₆H₅  4-甲氧基苯基  4-叔丁基苯基  -C(O)异噁唑-5-基  4-甲氧基苯基  4-叔丁基苯基  -C(O)吡嗪-2-基  4-甲氧基苯基  4-环丙基苯基  -C(O)CH₃  4-甲氧基苯基  4-环丙基苯基  -C(O)OCH₃
  4-甲氧基苯基  4-环丙基苯基  -C(O)(环丙基)  4-甲氧基苯基  4-环丙基苯基  -C(O)OC(CH₃)₃  4-甲氧基苯基  4-环丙基苯基  -C(O)CH₂N(CH₃)苯甲基  4-甲氧基苯基  4-环丙基苯基  -C(O)CH₂N(CH₃)Boc  4-甲氧基苯基  4-环丙基苯基  -C(O)呋喃-2-基  4-甲氧基苯基  4-环丙基苯基  -C(O)C₆H₅  4-甲氧基苯基  4-环丙基苯基  -C(O)CH₂C₆H₅  4-甲氧基苯基  4-环丙基苯基  -C(O)CH₂OC₆H₅  4-甲氧基苯基  4-环丙基苯基  -C(O)异噁唑-5-基  4-甲氧基苯基  4-环丙基苯基  -C(O)吡嗪-2-基  4-甲氧基苯基  4-(CHF₂O)苯基  -C(O)CH₃  4-甲氧基苯基  4-(CHF₂O)苯基  -C(O)OCH₃  4-甲氧基苯基  4-(CHF₂O)苯基  -C(O)(环丙基)  4-甲氧基苯基  4-(CHF₂O)苯基  -C(O)OC(CH₃)₃  4-甲氧基苯基  4-(CHF₂O)苯基  -C(O)CH₂N(CH₃)苯甲基  4-甲氧基苯基  4-(CHF₂O)苯基  -C(O)CH₂N(CH₃)Boc  4-甲氧基苯基  4-(CHF₂O)苯基  -C(O)呋喃-2-基  4-甲氧基苯基  4-(CHF₂O)苯基  -C(O)C₆H₅  4-甲氧基苯基  4-(CHF₂O)苯基  -C(O)CH₂C₆H₅  4-甲氧基苯基  4-(CHF₂O)苯基  -C(O)CH₂OC₆H₅  4-甲氧基苯基  4-(CHF₂O)苯基  -C(O)异噁唑-5-基  4-甲氧基苯基  4-(CHF₂O)苯基  -C(O)吡嗪-2-基  4-甲氧基苯基  4-(CH₃O)苯基  -C(O)CH₃  4-甲氧基苯基  4-(CH₃O)苯基  -C(O)OCH₃  4-甲氧基苯基  4-(CH₃O)苯基  -C(O)(环丙基)  4-甲氧基苯基  4-(CH₃O)苯基  -C(O)OC(CH₃)₃  4-甲氧基苯基  4-(CH₃O)苯基  -C(O)CH₂N(CH₃)苯甲基  4-甲氧基苯基  4-(CH₃O)苯基  -C(O)CH₂N(CH₃)Boc  4-甲氧基苯基  4-(CH₃O)苯基  -C(O)呋喃-2-基  4-甲氧基苯基  4-(CH₃O)苯基  -C(O)C₆H₅  4-甲氧基苯基  4-(CH₃O)苯基  -C(O)CH₂C₆H₅  4-甲氧基苯基  4-(CH₃O)苯基  -C(O)CH₂OC₆H₅  4-甲氧基苯基  4-(CH₃O)苯基  -C(O)异噁唑-5-基  4-甲氧基苯基  4-(CH₃O)苯基  -C(O)吡嗪-2-基
本发明化合物包括具有式XVII的化合物或其医药学上可接受的盐形式：

式XVII
其中R、R¹和R²的非限制性实例于下文表IX中定义。
表IX
  R  R¹  R²  4-甲氧基苯基  3，4-二甲基苯基  -CH₂(环丙基)  4-甲氧基苯基  3，4-二甲基苯基  -CH₂C₆H₅  4-甲氧基苯基  3，4-二甲基苯基  -CH₂CH₂C₆H₅  4-甲氧基苯基  3，4-二甲基苯基  -CH₂C₆H₄(4-CN)  4-甲氧基苯基  3，4-二甲基苯基  -CH₂C₆H₄(4-F)  4-甲氧基苯基  3，4-二甲基苯基  -CH₂C₆H₄[4-N(CH₃)₂]  4-甲氧基苯基  3，4-二甲基苯基  -CH₂C₆H₄[4-N(C₂H₅)₂]  4-甲氧基苯基  3，4-二甲基苯基  -CH₂C₆H₄(4-咪唑基)  4-甲氧基苯基  3，4-二甲基苯基  -CH₂(咪唑-1-基)  4-甲氧基苯基  3，4-二甲基苯基  -CH₂(吡啶-2-基)  4-甲氧基苯基  3，4-二甲基苯基  -CH₂(吡啶-3-基)  4-甲氧基苯基  3，4-二甲基苯基  -CH₂(吡啶-4-基)  4-甲氧基苯基  4-叔丁基苯基  -CH₂(环丙基)  4-甲氧基苯基  4-叔丁基苯基  -CH₂C₆H₅  4-甲氧基苯基  4-叔丁基苯基  -CH₂CH₂C₆H₅  4-甲氧基苯基  4-叔丁基苯基  -CH₂C₆H₄(4-CN)  4-甲氧基苯基  4-叔丁基苯基  -CH₂C₆H₄(4-F)  4-甲氧基苯基  4-叔丁基苯基  -CH₂C₆H₄[4-N(CH₃)₂]  4-甲氧基苯基  4-叔丁基苯基  -CH₂C₆H₄[4-N(C₂H₅)₂]  4-甲氧基苯基  4-叔丁基苯基  -CH₂C₆H₄(4-咪唑基)  4-甲氧基苯基  4-叔丁基苯基  -CH₂(咪唑-1-基)  4-甲氧基苯基  4-叔丁基苯基  -CH₂(吡啶-2-基)  4-甲氧基苯基  4-叔丁基苯基  -CH₂(吡啶-3-基)  4-甲氧基苯基  4-叔丁基苯基  -CH₂(吡啶-4-基)  4-甲氧基苯基  4-环丙基苯基  -CH₂(环丙基)  4-甲氧基苯基  4-环丙基苯基  -CH₂C₆H₅  4-甲氧基苯基  4-环丙基苯基  -CH₂CH₂C₆H₅  4-甲氧基苯基  4-环丙基苯基  -CH₂C₆H₄(4-CN)  4-甲氧基苯基  4-环丙基苯基  -CH₂C₆H₄(4-F)  4-甲氧基苯基  4-环丙基苯基  -CH₂C₆H₄[4-N(CH₃)₂]  4-甲氧基苯基  4-环丙基苯基  -CH₂C₆H₄[4-N(C₂H₅)₂]  4-甲氧基苯基  4-环丙基苯基  -CH₂C₆H₄(4-咪唑基)  4-甲氧基苯基  4-环丙基苯基  -CH₂(咪唑-1-基)  4-甲氧基苯基  4-环丙基苯基  -CH₂(吡啶-2-基)  4-甲氧基苯基  4-环丙基苯基  -CH₂(吡啶-3-基)  4-甲氧基苯基  4-环丙基苯基  -CH₂(吡啶-4-基)  4-甲氧基苯基  4-(CHF₂O)苯基  -CH₂(环丙基)
  4-甲氧基苯基  4-(CHF₂O)苯基  -CH₂C₆H₅  4-甲氧基苯基  4-(CHF₂O)苯基  -CH₂CH₂C₆H₅  4-甲氧基苯基  4-(CHF₂O)苯基  -CH₂C₆H₄(4-CN)  4-甲氧基苯基  4-(CHF₂O)苯基  -CH₂C₆H₄(4-F)  4-甲氧基苯基  4-(CHF₂O)苯基  -CH₂C₆H₄[4-N(CH₃)₂]  4-甲氧基苯基  4-(CHF₂O)苯基  -CH₂C₆H₄[4-N(C₂H₅)₂]  4-甲氧基苯基  4-(CHF₂O)苯基  -CH₂C₆H₄(4-咪唑基)  4-甲氧基苯基  4-(CHF₂O)苯基  -CH₂(咪唑-1-基)  4-甲氧基苯基  4-(CHF₂O)苯基  -CH₂(吡啶-2-基)  4-甲氧基苯基  4-(CHF₂O)苯基  -CH₂(吡啶-3-基)  4-甲氧基苯基  4-(CHF₂O)苯基  -CH₂(吡啶-4-基)  4-甲氧基苯基  4-(CH₃O)苯基  -CH₂(环丙基)  4-甲氧基苯基  4-(CH₃O)苯基  -CH₂C₆H₅  4-甲氧基苯基  4-(CH₃O)苯基  -CH₂CH₂C₆H₅  4-甲氧基苯基  4-(CH₃O)苯基  -CH₂C₆H₄(4-CN)  4-甲氧基苯基  4-(CH₃O)苯基  -CH₂C₆H₄(4-F)  4-甲氧基苯基  4-(CH₃O)苯基  -CH₂C₆H₄[4-N(CH₃)₂]  4-甲氧基苯基  4-(CH₃O)苯基  -CH₂C₆H₄[4-N(C₂H₅)₂]  4-甲氧基苯基  4-(CH₃O)苯基  -CH₂C₆H₄(4-咪唑基)  4-甲氧基苯基  4-(CH₃O)苯基  -CH₂(咪唑-1-基)  4-甲氧基苯基  4-(CH₃O)苯基  -CH₂(吡啶-2-基)  4-甲氧基苯基  4-(CH₃O)苯基  -CH₂(吡啶-3-基)  4-甲氧基苯基  4-(CH₃O)苯基  -CH₂(吡啶-4-基)
本发明化合物包括具有式XVIII或XIX的化合物或其医药学上可接受的盐形式：

式XVIII                    式XIX
其中R、R¹、n和R⁴已于本文定义。
式IX的示范性化合物可通过下文实例1中所概述的程序制备。所属领域技术人员将了解如何替代使用所属领域技术人员已知的适当试剂、原材料和纯化方法以便制备本发明的其它化合物。
实例1
化合物1：1-氨基-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-(3，4-二甲基苯基)-2-咪唑烷酮
步骤A：3，4-二甲基-[(1E)-2-硝基乙烯基]苯的制备：使3，4-二甲基苯甲醛(20mL，0.15mol)、乙酸铵(12.5g，0.16mol)、冰乙酸(65mL)、硝基甲烷(34mL，0.63mol)和乙酸酐(3.0mL，0.032mol)的溶液回流2小时。将反应物浓缩成油状物，随后添加二氯甲烷(100mL)且用水(2次)和盐水洗涤溶液。将有机相干燥(MgSO₄)，且浓缩成深绿色固体。将此物质由50％环己烷/己烷重结晶(用达阔(Darco)处理)，得到17.6g(66％产率)所需化合物。¹H NMR(CDCl₃)δ8.08(dd，J＝2.4Hz，13.5Hz，1H)，7.61(dd，J＝2.4Hz，13.5Hz，1H)，7.31-7.36(m，2H)，7.25(d，J＝7.8Hz，1H)，2.36(s，3H)，2.35(s，3H)；MS 329(MH⁺)。
步骤B：N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-3，4-二甲基-(α-硝基苯基)-苯甲胺盐酸盐的制备：在21℃下，向3，4-二甲基-[(1E)-2-硝基乙烯基]苯(10.1g，0.057mol)于THF(28mL)中的溶液中经6分钟逐滴添加4-甲氧基苯基乙胺(3.0mL，0.055mol)，用水浴保持温度低于30℃。在环境温度下，将反应物搅拌24分钟，在冰浴中冷却，用乙醚(80mL)稀释，且缓慢添加2N HCl/乙醚(34mL，0.1068mol)，保持温度低于15℃。将混合物在所述冷却条件下搅拌30分钟，且通过过滤收集形成的灰白色固体，得到18.4g(89％产率)所需化合物。¹H NMR(CDCl₃)δ10.7(m，1H)，10.3(m，1H)，7.39-7.44(m，2H)，7.25(d，J＝7.2Hz，1H)，7.12(m，2H)，6.82(m，2H)，5.77(m，1H)，5.23(m，1H)，4.87(m，1H)，3.79(s，3H)，3.29(m，1H)，3.15(m，1H)，3.02(m，2H)，232(s，3H)，2.30(s，3H)；MS 329(MH⁺)。
步骤C：N¹-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-(3，4-二甲基苯基)-1，2-乙二胺的制备：在室温下，向N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-3，4-二甲基-(α-硝基甲基)-苯甲胺于无水乙醇(76mL)中的混合物中缓慢添加浓HCl(76mL)，用水浴保持温度低于37℃。将混合物在冰浴中冷却到5℃，且在低于12℃下，经50分钟分数份添加锌粉(11g，0.17mol)(以0.5g添加开始)。将反应物搅拌5分钟且移开冰浴。将反应温度迅速升高到约20℃，且用冰浴使反应物保持低于约32℃。在20℃到27℃下将反应物搅拌70分钟，且通过过滤去除任何未反应的锌。在真空中减少滤液体积，随后用水(25mL)和二氯甲烷(150mL)稀释。向搅拌的混合物中添加浓氢氧化铵(140mL)，用冰浴保持温度低于约32℃。将有机相分离，用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)且浓缩，得到12g(定量产率)呈油状物的所需化合物。MS 299(MH⁺)。
步骤D：1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-5-(3，4-二甲基苯基)-2-咪唑烷酮的制备：向N¹-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-(3，4-二甲基苯基)-1，2-乙二胺(10.6g，0.0356mol)于无水DMF(55mL)中的溶液中添加1，1′-羰基二咪唑(6.4g，0.0395mol)。在50℃下将反应物搅拌30分钟，冷却，用乙酸乙酯(300mL)稀释且用0.5N HCl和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO₄)并浓缩。将残余物由乙酸乙酯(70mL)重结晶，得到7.5g(65％产率)所需化合物。¹H NMR(CDCl₃)δ7.16(d，J＝7.8Hz，2H)，7.05(m，4H)，6.84(d，J＝7.8Hz，2H)，4.50(t，J＝8.1Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.73-3.65(m，2H)，3.27(t，J＝8.4Hz，1H)，2.91(m，1H)，2.78(m，1H)，2.68(m，1H)，2.30(s，6H)。MS 325(MH⁺)。C₂₀H₂₄N₂O₂·1/4H₂O的分析计算值：C，73.03；H，7.51；N，8.52；实验值：C，73.29；H，7.19；N，8.32。
步骤E：1-氨基-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-(3，4-二甲基苯基)-2-咪唑烷酮盐酸盐的制备：在室温下，经2分钟向1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-5-(3，4-二甲基苯基)-2-咪唑烷酮(2.0g，0.0062mol)于冰乙酸(21mL)中的溶液中添加亚硝酸钠(0.58g，0.0084mol)于H₂O(2.8mL)中的溶液。将溶液搅扦30分钟且随后冷却到8℃。在8℃到18℃下，分数份添加锌粉(0.84g，0.013mol)且在12℃到18℃下，将混合物搅拌2小时。将反应物在冰浴中冷却，且添加二氯甲烷(20mL)和H₂O(20mL)。随后缓慢添加浓氢氧化铵(34mL)，保持温度低于25℃。将有机层分离，用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，用2M HCl/乙醚(3.3mL)处理且浓缩。将残余物在乙酸乙酯(8mL)中加热且用己烷(30mL)缓慢稀释。收集所得固体，且用20％乙醚/己烷(50mL)湿磨。收集固体且由乙酸乙酯(8mL)重结晶，得到1.88g(81％产率)所需化合物。¹H NMR(CDCl₃)δ7.06(m，3H)，6.95(d，J＝8.1Hz，2H)，6.74(d，J＝8.1Hz，2H)，4.42(m，1H)，4.25(m，1H)，390(m，1H)，3.75(s，3H)，3.60(m，1H)，2.89(m，1H)，2.71(m，1H)，2.58(m，1H)，2.21(s，3H)，2.20(s，3H)。MS 340(MH⁺)。C₂₀H₂₅N₃O₂HCl的分析计算值：C，63.91；H，6.97；N，11.18；实验值：C，63.71；H，6.67；N，11.18。
可利用以下实例2中关于制备适用于制备本发明化合物的中间体(诸如，N¹-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-(4-甲氧基苯基)-1，2-乙二胺)所述的程序制备本发明的示范性化合物。将此程序与实例1步骤(D)和(E)结合来制备本发明的示范性1-N-氨基-2-咪唑烷酮化合物。
实例2
N¹-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-(4-甲氧基苯基)-1，2-乙二胺
(4-甲氧基苯基)-三甲基硅烷基氧基乙腈的制备：向4-甲氧基苯甲醛(1mL，8.2mmol)和氰基三甲基硅烷(1.3mL，10.25mmol)的溶液中添加碘化锌(50mg，0.15mmol)。使用冰浴控制所得放热反应。使温度保持低于65℃。使反应物冷却且不经分离即使用粗物质。
(4-甲氧基苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]乙腈的制备：将4-甲氧基苯乙基胺(1.2mL，8.2mmol)和甲醇(0.5mL)添加到上文获得的粗物质中。将溶液在微波反应容器中加热到125℃历时15分钟，此后将溶液在真空中浓缩且不经进一步纯化即使用所获得的粗产物。
N¹-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-(4-甲氧基苯基)-1，2-乙二胺的制备：将上述程序中获得的(4-甲氧基苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-乙腈粗品溶解于乙醚(20mL)中，且将此溶液缓慢添加到冰冷的氢化铝钾(1.0M，16mL，16mmol)于乙醚中的溶液中。移开冷却浴且使溶液搅拌1小时。随后将反应溶液再冷却到5℃且添加水(4mL)，接着添加3N NaOH(3mL)。接着，从所得固体倾析出乙醚，且再用乙醚(20mL)洗涤固体。将合并的乙醚洗涤液干燥(Na₂SO₄)，且在真空中浓缩，得到2.5g(定量产率)所需化合物。MS 301(MH⁺)。
以下是式IX化合物的非限制性实例。
化合物2：1-氨基-4-[4-(叔丁基)苯基]-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-咪唑烷酮。所述化合物的另一名称为1-氨基-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-[4-(叔厂基)苯基]-2-咪唑烷酮。¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ7.47(d，J＝8.1Hz，2H)，7.33(d，J＝8.1Hz，2H)，7.04(d，J＝8.4Hz，2H)，6.82(d，J＝8.4Hz，2H)，4.67(t，J＝7.8Hz，1H)，3.87(t，J＝7.8Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.55(m，1H)，3.34(t，J＝8.1Hz，1H)，2.64(m，5H)，1.29(s，9H)。MS m/z(ESI，正)：368[M+H]⁺。
化合物3：1-氨基-4-(4-甲氧基苯基)-3-[3-(4-甲氧基苯基)丙基]-2-咪唑烷酮。所述化合物的另一名称为1-氨基-3-[3-(4-甲氧基苯基)丙基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-咪唑烷酮：¹HNMR(DMSO-d₆)δ7.49(d，J＝8.1Hz，2H)，7.32(d，J＝9.0Hz，2H)，7.11(d，J＝8.1Hz，2H)，7.03(d，J＝8.7Hz，2H)，6.99(d，J＝8.4Hz，2H)，6.80(d，J＝9.0Hz，2H)，4.78(t，J＝7.8Hz，1H)，3.86(t，J＝7.8Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.70(s，3H)，3.29(m，2H)，2.51(m，1H)，2.39(m，2H)，2.28(s，3H)，1.56(m，2H)。MS 356(MH⁺)。C₂₇H₃₃N₃O₆S的分析计算值；C，61.46；H，6.30；N，7.96；实验值：C，61.92；H，6.29；N，7.86。
化合物4：1-氨基-4-(4-环丙基苯基)-3-[3-(4-甲氧基苯基)丙基]-2-咪唑烷酮。所述化合物的另一名称为1-氨基-3-[3-(4-甲氧基苯基)丙基]-4-(4-环丙基苯基)-2-咪唑烷酮：¹HNMR(DMSO-d₆)δ7.55(d，J＝8.1Hz，2H)，7.28(d，J＝8.1Hz，2H)，7.13(m，4H)，7.03(d，J＝8.7Hz，2H)，6.81(d，J＝8.7Hz，2H)，4.80(t，J＝7.8Hz，1H)，3.90(t，J＝7.8Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.32(m，2H)，2.67(m，1H)，2.40(m，2H)，2.29(s，3H)，1.93(m，1H)，1.57(m，2H)，0.96(m，2H)，0.69(m，2H)。MS 366(MH⁺)。C₂₉H₃₅N₃O₅S的分析计算值：C，64.78；H，6.56；N，7.82；实验值：C，63.90；H，6.43；N，7.52。
化合物5：1-氨基-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-(4-二氟甲氧基苯基)-2-咪唑烷酮4-甲基苯磺酸盐。¹H NMR(CDCl₃)δ7.79(d，J＝8.1Hz，2H)，7.06(m，4H)，6.91(m，4H)，6.75(d，J＝8.7Hz，2H)，6.49(t，J＝73.5Hz，1H)，4.27(t，J＝8.1，1H)，3.98(t，J＝8.1Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.52(m，2H)，2.73(m，1H)，2.64(m，1H)，2.50(m，1H)，2.28(s，3H)。MS378(MH⁺)。C₁₉H₂₁F₂N₃O₃·C₇H₈O₃S的分析计算值：C，56.82；H，5.32；N，7.65；实验值：C，57.04；H，5.22；N，7.52。
化合物6：1-氨基-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-(4-环丙基苯基)-2-咪唑烷酮4-甲基苯磺酸盐。¹H NMR(CDCl₃)δ7.50(m，2H)，7.27(d，J＝8.4Hz，2H)，7.14(m，4H)，7.05(d，J＝8.4Hz，2H)，6.84(d，J＝8.7Hz，2H)，4.68(t，J＝8.1Hz，1H)，3.84(t，J＝7.8Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.56(m，1H)，3.23(t，J＝8.1Hz，1H)，2.77(m，1H)，2.65(m，1H)，2.62(m，1H)，2.21(s，3H)，2.30(s，3H)，1.95(m，1H)，0.98(m，2H)，0.71(m，2H)。MS 352(MH⁺)。C₂₁H₂₅N₃O₂·C₇H₈O₃S·1/4H₂O的分析计算值；C，63.68；H，6.39；N，7.96；实验值：C，63，65；H，6.35；N，7.94。
可通过下文实例3中所述的程序制备具有式XI的示范性化合物。所属领域技术人员将了解如何替代使用所属领域技术人员已知的适当试剂、原材料和纯化方法以便制备本发明的其它化合物。
实例3
化合物7：1-(甲基磺酰基氨基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-(3，4-二甲基苯基)-2-咪唑烷酮
1-(甲基磺酰基氨基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-(3，4-二甲基苯基)-2-咪唑烷酮的制备：在冰浴中冷却1-氨基-3-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-4-(3，4-二甲基苯基)-2-咪唑烷酮盐酸盐(300mg，0.80mmol)于二氯甲烷(3.0mL)和汉格氏碱(Hunig′s base)(0.31mL，1.8mmol)中的溶液，且逐滴添加甲烷磺酰氯(0.068mL，0.88mmol)。将反应物冷却搅拌45分钟且用0.1N HCl(2次)和H₂O洗涤。将有机相干燥(Na₂SO₄)并浓缩成白色泡沫状物。将粗物质经二氧化硅(1.5％MeOH/二氯甲烷)纯化，得到161mg(48％产率)所需化合物。¹H NMR(CDCl₃)δ7.17(d，J＝8.1Hz，1H)，7.07(m，2H)，7.00(m，2H)，6.85(m，3H)，4.45(t，J＝8.1Hz，1H)，3.96(t，J＝8.1Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.74(m，1H)，3.33(t，J＝8.4Hz，1H)，3.06(s，3H)，2.97(m，1H)，2.76(m，1H)，2.67(m，1H)，2.30(s，6H)。MS 418(MH⁺)。C₂₁H₂₇N₃O₄S·1/4H₂O的分析计算值：C，59.77；H，6.57；N，9.96；实验值：C，59.82；H，6.06；N，9.85。FAB-HRMS：C₂₁H₂₇N₃O₄S分析计算值：418.18005；实验值：418.17960。
以下是式XI化合物的非限制性实例。
化合物8：1-(氨基磺酰基氨基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-(3，4-二甲基苯基)-2-咪唑烷酮：¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.59(s，1H)，7.17(d，J＝8.4Hz，2H)，7.06(m，4H)，6.84(d，J＝9Hz，2H)，5.37(s，2H)，4.49(t，J＝8.1Hz，1H)，4.00(t，J＝8.1Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.42(t，J＝8.1Hz，1H)，2.95(m，1H)，2.7(m，2H)，2.29(d，J＝2.7Hz，6H)。MS m/z(ESI，正)：418[M+H]^-，440[M+Na]⁺。C₂₀H₂₆N₄O₄S的分析计算值：C，57.40；H，6.26；N，13.39；实验值：C，57.64；H，6.40；N，13.10。
化合物9：1-(氨基磺酰基氨基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-[4-(叔丁基)苯基]-2-咪唑烷酮：¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.93(s，1H)，7.39(d，J＝7.2Hz，2H)，7.22(d，J＝7.5Hz，2H)，705(d，J＝7.5Hz，2H)，6.81(d，J＝7.2Hz，2H)，5.67(s，2H)，4.52(t，J＝8.4Hz，1H)，4.01(t，J＝8.4Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.65(m，1H)，3.44(t，J＝8，4Hz，1H)，2.96(m，1H)，2.71(m，2H)，1.33(s，9H)。MS m/z(ESI，正)：447[M+H]⁺。C₂₂H₃₀N₄O₄S的分析计算值：C，59.17；H，6.77；N，12.55；实验值：C，59.52；H，6.98；N，12.46。
化合物10：1-(氨基磺酰基氨基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-[4-(环丙基)苯基]-2-咪唑烷酮：¹H NMRδ(DMSO-d₆)8.6(s，1H)，7.25(d，J＝7.8Hz，1H)，7.15(d，J＝7.8Hz，2H)，7.0(m，4H)，6.85(d，J＝7.8Hz，2H)，4.55(t，J＝7Hz，1H)，3.9(t，J＝6Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.4(m，2H)，2.7(m，2H)，2.45(m，1H)，1.9(m，1H)，1.0(m，2H)，0.75(m，2H)。C₂₁H₂₆N₄O₄S·0.25H₂O的分析计算值：C，57.99；H，6.13；N，12.88；实验值：C，53.11；H，6.17；N，12.52。FAB-HRMS计算值：431.1753；实验值431.1757(MH⁺)。
化合物11：1-(甲基磺酰基氨基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-[4-(叔丁基)苯甲基]-2-咪唑烷酮：¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.4(s，1H)7.35(d，J＝7.8Hz，2H)，7.2(d，J＝7.8Hz，2H)，7.1(d，J-7.8Hz，2H)，6.8(d，J＝7.8Hz，2H)，3.8(m，1H)，3.7(s，3H)，3.5(m，1H)，3.3(m，1H)，3.25-3.1(m，2H)，3.0(m，1H)，2.85(s，3H)，2.8-2.5(m，3H)，1.25(s，9H)。C₂₄H₃₃N₃O₄S的分析计算值：C，62.72；H，7.24；N，9.14；实验值：C，62.49；H，7.01；N，8.91。FAB-HRMS计算值：460.2270；实验值460.2284(MH⁺)。
化合物12：1-(甲基磺酰基氨基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-[(3-甲基-4-甲氧基)苯基]-2-咪唑烷酮：¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.5(s，1H)，7.16(d，J＝78Hz，1H)，7.12(s，1H)7.05(d，J＝7.8Hz，2H)，6.95(d，J＝7.8Hz，1H)，6.8(d，J＝7.8Hz，2H)，4.55(t，J＝8Hz，1H)，3.85(m，1H)，3.8(s，3H)，3.7(s，3H)，3.5(m，1H)，3.25(m，1H)，3.0(s，3H)，2.85-2.55(m，3H)，2.2(s，3H)。C₂₁H₂₇N₃O₅S的FAB-HRMS计算值：434.1750；实验值434.1751(MH⁺)。
化合物13：1-(甲基磺酰基氨基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-[(3-甲氧基-4-甲基)苯基]-2-咪唑烷酮：¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.5(s，1H)，7.2(d，J＝7.8Hz，1H)，7.1(d，J＝8.4Hz，2H)，6.95(s，1H)，6.85(m，3H)，4.6(t，J＝8Hz，1H)，3.85(m，1H)，3.8(s，3H)，3.7(s，3H)，3.5(m，1H)，3.3(m，1H)，3.0(s，3H)，2.85-2.55(m，3H)，2.2(s，3H)。C₂₁H₂₈N₃O₅S的分析计算值：C，58.18；H，6.28；N，9.69；实验值：C，57.94；H，6.45；N，9.32。FAB-HRMS计算值：434.1750；实验值434.1752(MH⁺)。
化合物14：1-(甲基磺酰基氨基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-[(4-异丙氧基)-苯基]-2-咪唑烷酮：¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.5(s，1H)，7.3(d，J＝7.8Hz，2H)，7.1(d，J＝8.4Hz，2H)，7.0(d，J＝8.4Hz，2H)，6.9(d，J＝7.8Hz，2H)，4.6(m，1H)，3.85(m，1H)，3.75(s，3H)，3.4(m，1H)，3.25(m，1H)，3.0(s，3H)，2.8-2.5(m，3H)，1.3(d，6H)。C₂₂H₂₉N₃O₅S·0.25H₂O的分析计算值：C，58.46；H，6.57；N，9.29；实验值：C，58.42；H，6.56；N，9.15。FAB-HRMS计算值：448.1906；实验值448.1912(MH⁺)。
化合物15：1-(甲基磺酰基氨基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-咪唑烷酮：¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.45(s，1H)，7.05(d，J＝7.8Hz，2H)，6.9-6.8(m，5H)，6.0(s，2H)，4.6(t，J＝6Hz，1H)，3.8(t，J＝6Hz，1H)，3.7(s，3H)，3.5(m，1H)，3.3(t，J＝7Hz，1H)，3.0(s，3H)，2.85-2.55(m，3H)。C₂₀H₂₃N₃O₆S·0.5H₂O的分析计算值：C，54.29；H，5.46；N，9.49；实验值：C，54.67；H，5.31；N，9.41。FAB-HRMS计算值：434.1386；实验值434.1365(MH⁺)。
化合物16：1-(甲基磺酰基氨基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-(2，2-二氟苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-咪唑烷酮：¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.5(s，1H)，7.45(d，J＝7.8Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.25(d，J＝7.8Hz，1H)，7.1(d，J＝7.8Hz，2H)，6.8(d，J＝7.8Hz，2H)，4.7(t，J＝6Hz，1H)，3.9(t，J＝7Hz，1H)，3.8(s，3H)，3.5(m，1H)，3.25(t，J＝7Hz，1H)，3.0(s，3H)，2.9-2.55(m，3H)。C₂₀H₂₁F₂N₃O₆S的分析计算值：C，51.17；H，4.51；N，8.95；实验值：C，51.20；H，4.66；N，8.63。FAB-HRMS计算值：470.1197；实验值470.1190(MH⁺)。
化合物17：1-(甲基磺酰基氨基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)]-2-咪唑烷酮：¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.5(s，1H)，7.1(d，J＝7.8Hz，2H)，6.9-6.8(m，5H)，4.55(t，J＝8Hz，1H)，4.25(s，4H)，3.8(t，J＝8Hz，1H)，3.7(s，3H)，3.5(m，1H)，3.25(t，J＝8Hz，1H)，2.8-2.55(m，3H)。C₂₁H₂₅N₃O₆S·0.5H₂O的分析计算值：C，55.25；H，5.73；N，9.20；实验值：C，55.58；H，5.67；N，9.22。FAB-HRMS计算值：448.1542；实验值448.1538(MH⁺)。
化合物18：1-(甲基磺酰基氨基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-(2，2-二甲基苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-咪唑烷酮：¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.45(s，1H)，7.1(d，J＝7.8Hz，2H)，6.9-6.8(m，5H)，4.6(t，J＝6Hz，1H)，3.8(t，J＝6Hz，1H)，3.7(s，3H)，3.5(m，1H)，3.3(t，J＝7Hz，1H)，3.0(s，3H)，2.85-2.55(m，3H)，1.8(s，6H)。C₂₂H₂₇N₃O₆S·0.2H₂O的分析计算值：C，56.81；H，5.93；N，9.03；实验值：C，57.14；H，5.94；N，8.68；FAB-HRMS计算值：462.1699；实验值：462.1718(MH⁺)。
化合物19：1-(甲基磺酰基氨基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-(4-环丙基苯基)-2-咪唑烷酮：¹H NMR(CDCl₃)δ7.34(s，1H)，7.12(q，J＝8.4Hz，6.3Hz，4H)，7.01(d，J＝8.1Hz，2H)，6.84(d，J＝7.8Hz，2H)，4.80(d，J＝14.7Hz，1H)，4.34(t，J＝8.4Hz，1H)，3.94(t，J＝8.4Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.58(d，J＝14.7Hz，1H)，3.40(t，J＝8.4Hz，1H)，3.18(s，3H)，1.93(m，1H)，1.02(m，2H)，0.73(m，2H)。(MS)416(MH⁺)，438(MNa⁺)。C₂₁H₂₆N₃O₄S的HRMS实验值。
化合物20：1-(甲基磺酰基氨基)-3-[(4-甲氧基苯基)乙基]-4-(4-甲基苯基)-2-咪唑烷酮：¹H NMR(CDCl₃)δ7.31(s，1H)，7.22(d，J＝8.1Hz，2H)，7.17(d，J＝8.4Hz，2H)，7.06(d，J＝8.4Hz，2H)，6.84(d，J＝8.7Hz，2H)，4.47(t，J＝8.4Hz，1H)，3.97(t，J＝8.4Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.72(m，1H)，3.36(t，J＝8.4Hz，1H)，3.08(s，3H)，2.96(m，1H)，2.76(m，1H)，2.66(m，1H)，2.39(s，3H)。MS 404(MH⁺)。C₂₀H₂₅N₃O₄S的分析计算值：C，59.53；H，6.25；N，10.41；实验值：C，59.91；H，6.44；N，10.55。
化合物21：1-(甲基磺酰基氨基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-(4-氯苯基)-2-咪唑烷酮：¹H NMR(CDCl₃)δ7.37(d，J＝8.4Hz，2H)，7.19(m，3H)，7.04(d，J＝8.4Hz，2H)，6.83(d，J＝8.7Hz，2H)，4.44(t，J＝7.8Hz，1H)，3.95(t，J＝8.4Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.72(m，1H)，3.32(t，J＝8.1Hz，1H)，3.07(s，3H)，2.93(m，1H)，2.69(m，2H)。MS(424)(MH⁺)，446(MNa⁺)，422(M-H)。C₁₉H₂₂ClN₃O₄S的分析计算值：C，53.83；H，5.23；N，9.91；实验值：C，55.51；H，5.56；N，9.38。
化合物22；1-(甲基磺酰基氨基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-(4-三氟甲基苯基)-2-咪唑烷酮：¹H NMR(CDCl₃)δ7.67(d，J＝8.1Hz，2H)，7.37(d，J＝8.1Hz，2H)，7.13(s，1H)，7.05(d，J＝8.4Hz，2H)，6.83(d，J＝8.7Hz，2H)，4.50(t，J＝8.1Hz，1H)，3.98(t，J＝8.4Hz，1H)，3.77(m，4H)，3.56(t，J＝8.1Hz，1H)，3.08(s，3H)，2.94(m，1H)，2.72(m，2H)。(MS)458(MH⁺)，480(MNa⁺)。C₂₀H₂₃N₃O₄SF₃的HRMS实验值。
化合物23：1-(甲基磺酰基氨基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-咪唑烷酮：¹H NMR(CDCl₃)δ7.20(d，J＝8.7Hz，3H)，7.05(d，J＝8.7Hz，2H)，6.93(d，J＝8.7Hz，2H)，6.84(d，J＝8.7Hz，2H)，4.45(t，J＝8.4Hz，1H)，3.96(t，J＝8.25，1H)，3.84(s，3H)，3.80(s，3H)，3.69(m，1H)，3.35(t，J＝8.55Hz，1H)，3.08(s，3H)，2.96(m，1H)，2.76(m，1H)，2.65(m，1H)。MS(m/z ESI)：420(MH⁺)，418[M-H]^-。C₂₀H₂₅N₃O₅S的分析计算值：C，57.26；H，6.01；N，10.02；实验值：C，57.18；H，6.06；N，9.98。
化合物24：1-(甲基磺酰基氨基)-3-[(4-甲氧基苯基)乙基]-4-[4-(叔丁基)苯基]-咪唑烷酮：化合物24的另一名称为1-(甲基磺酰基氨基)-3-[(4-甲氧基苯基)乙基]-4-[4-(叔丁基)苯基]-2-咪唑烷酮。¹H NMR(CDCl₃)δ7.70(d，J＝8.4Hz，2H)，7.44(d，J＝8.4Hz，2H)，7.21(d，J＝8.4Hz，2H)，7.11(s，1H)，6.85(d，J＝9Hz，2H)，4.49(t，J＝8.4Hz，1H)，3.97(t，J＝8.4Hz，1H)，3.89(t，J＝8.4Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.76(m，1H)，3.08(s，3H)，2.99(m，1H)，2.71(m，2H)，1.36(s，9H)。MS m/z(ESI，正)：446(MH⁺)。C₂₃H₃₁N₃O₄S的分析计算值：C，62.00；H，7.01；N，9.43；实验值：C，61.93，61.77；H，6.62，6.83；N，9.11，9.13。
化合物25：1-(甲基磺酰基氨基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-[(4-二乙基氨基)-苯基]-2-咪唑烷酮：¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.45(s，1H)，7.1(d，J＝7.8Hz，2H)，7.0(d，J＝7.8Hz，2H)，6.8(d，J＝7.8Hz，2H)，6.65(d，J＝7.8Hz，2H)，4.5(t，J＝8Hz，1H)，3.75(t，J＝8Hz，1H)，3.7(s，3H)，3.45(m，2H)，3.35(q，J＝8Hz，4H)，3.2(t，J＝8Hz，1H)，3.0(s，3H)，2.8-2.6(m，2H)，1.1(t，J＝8Hz，6H)。C₂₃H₃₂N₄O₄S·0.5H₂O的分析计算值：C，58.83；H，7.07；N，11.93；实验值：C，58.85；H，7.04；N，11.80。FAB-HRMS计算值：461.2223；实验值461.2243(MH⁺)。
化合物26：1-[(甲基磺酰基)氨基]-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-(4-二氟甲氧基苯基)-2-咪唑烷酮：¹H NMR(CDCl₃)δ7.26(d，J＝8.7Hz，2H)，7.17(d，J＝8.4Hz，3H)，7.05(d，J＝8.7Hz，2H)，6.93(s，1H)，6.84(d，J＝8.4Hz，2H)，6.56(t，J＝73.5Hz，1H)，4.76(t，J-8.1，1H)，3.96(t，J＝8.7Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.72(m，1H)，3.34(t，J＝81Hz，1H)，3.07(s，3H)，2.96(m，1H)，2.75(m，1H)，2.71(m，1H)。MS 456(MH⁺)。C₂₀H₂₃F₂N₃O₅S·1/4H₂O的分析计算值：C，52.22；H，5.15；N，9.14；实验值：C，52.12；H，4.87；N，8.92。
化合物27：1-[(甲基磺酰基)氨基]-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-(4-三氟甲氧基苯基)-2-咪唑烷酮：¹H NMR(CDCl₃)δ7.28(s，4H)，7.03(d，J＝8.4Hz，2H)，685(d，J＝8.4Hz，2H)，6.72(s，1H)，4.47(t，J＝84，1H)，3.97(t，J＝8.4Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.76(m，1H)，3.35(t，J＝8.4Hz，1H)，3.07(s，3H)，2.97(m，1H)，2.76(m，1H)，2.70(m，1H)。MS496(MH⁺)。C₂₀H₂₂F₃N₃O₅S的分析计算值：C，50.74；H，4.68；N，8.87；实验值：C，50.74；H，4.80；N，8.46。
化合物28：1-[(甲基磺酰基)氨基]-3-[(4-甲氧基苯基)乙基]-4-(4-环丙基苯基)-2-咪唑烷酮：¹H NMR(CDCl₃)δ7.11(m，7H)，6.83(d，J＝8.7Hz，2H)，4.45(t，J＝8.4Hz，1H)，3.95(t，J＝8.4Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.72(m，1H)，3.34(t，J＝8.4Hz，1H)，3.07(s，3H)，2.97(m，1H)，2.68(m，2H)，1.93(m，1H)，1.02(m，2H)，0.74(m，2H)。MS m/z(ESI，正)：430(MH⁺)。C₂₂H₂₇N₃O₄S的分析计算值：C，61.52；H，6.34；N，9.78；实验值：C，61.74；H，6.20；N，9.91。
化合物29：1-(环丙基磺酰基氨基)-3-[(4-甲氧基苯基)乙基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-咪唑烷酮：¹H NMR(CDCl₃)δ7.37(s，1H)，7.17(d，J＝8.1Hz，2H)，7.04(d，J＝8.1Hz，2H)，6.91(d，J＝7.8Hz，2H)，6.81(d，J＝7.8Hz，2H)，4.40(t，J＝8.1Hz，1H)，3.91(t，J＝8.1Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.75(m，5H)，3.34(t，J＝8.1Hz，1H)，2.93(m，1H)，2.71(m，1H)，2.63(m，2H)，1.23(m，2H)，1.05(m，2H)。MS 446(MH⁺)。
化合物30：1-(丙基磺酰基氨基)-3-[(4-甲氧基苯基)乙基]-4-(4-环丙基苯基)-2-咪唑烷酮：¹H NMR(CDCl₃)δ7.11(m，6H)，6.84(m，3H)，4.45(t，J＝8.4Hz，1H)，3.96(t，J＝8.4Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.72(m，1H)，3.34(t，J＝8.4Hz，1H)，3.16(t，J＝7.8Hz，2H)，2.96(m，1H)，2.71(m，2H)，1.99(m，3H)，1.12(t，J＝7.5Hz，3H)，1.02(m，2H)，0.75(m，2H)。MS m/z(ESI，正)：458(MH⁺)，(ESI负)：456[M-H]^-。C₂₄H₃₁N₃O₄S的分析计算值：C，63.00；H，6.83；N，9.18；实验值：C，62.84；H，7.05；N，9.31。
化合物31：1-(丁基磺酰基氨基)-3-[(4-甲氧基苯基)乙基]-4-(4-环丙基苯基)-2-咪唑烷酮：¹H NMR(CDCl₃)δ7.07(m，6H)，6.84(m，3H)，4.43(t，J＝8.4Hz，1H)，3.94(t，J＝8.4Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.70(m，1H)，3.33(t，J＝8.4Hz，1H)，3.18(t，J＝7.8Hz，2H)，2.94(m，1H)，2.68(m，2H)，1.92(m，3H)，1.50(m，2H)，1.00(m，5H)，0.72(m，2H)。MS m/z(ESI，正)：472(MH⁺)，494[M+Na]⁺。C₂₅H₃₃N₃O₄S的分析计算值：C，63.67；H，7.05；N，8.91；实验值：C，63.92；H，6.80；N，9.04。
化合物32：1-(丁基磺酰基氨基)-3-[(4-甲氧基苯基)-乙基]-4-[4-(叔丁基)苯基]-2-咪唑烷酮：¹H NMR(CDCl₃)δ7.43(d，J＝8.1Hz，2H)，7.20(d，J＝8.4Hz，2H)，7.05(m，3H)，6.84(d，J＝8.7Hz，2H)，4.47(t，J＝8.1Hz，1H)，3.97(t，J＝8.1Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.72(m，1H)，3.39(t，J＝8.4Hz，1H)，3.21(t，J＝7.8Hz，2H)，2.98(m，1H)，2.75(m，2H)，1.95(m，2H)，1.52(m，2H)，1.36(s，9H)，1.02(t，J＝7.5Hz，3H)。MS m/z(ESI，正)：488(MH⁺)，510[M+Na]⁺，(ESI负)：486[M-H]^-。C₂₆H₃₇N₃O₄S的分析计算值：C，64.04；H，7.65；N，8.62；实验值：C，63.94；H，7.48；N，8.90。
化合物33：1-(乙烯基磺酰基氨基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-[(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)]-2-咪唑烷酮：¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.7(s，1H)，7.1(d，J＝7.8Hz，2H)，6.9-6.9(m，6H)，6.2(d，J＝9Hz，1H)，6.1(d，J＝8Hz，1H)，4.5(m，1H)，4.25(s，4H)，3.8(m，1H)，3.75(s，3H)，3.4(m，2H)，3.2(m，1H)，2.75(m，2H)。C₂₂H₂₅N₃O₆S的FAB-HRMS计算值：460.1542；实验值460.1554(MH⁺)。
化合物34：1-(氟甲基磺酰基氨基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-(4-环丙基-苯基)-2-咪唑烷酮：¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.2(s，1H)，7.2(d，J＝7.8Hz，2H)，7.15(d，J＝7.8Hz，2H)，7.0(d，J＝7.8Hz，2H)，6.8(d，J＝7.8Hz，2H)，5.5(m，1H)，5.3(m，1H)，4.6(t，J＝8Hz，1H)，3.8(t，J＝8Hz，1H)，3.65(s，3H)，3.4(m，1H)，3.2(m，1H)，2.8-2.6(m，2H)1.9(m，1H)，0.9(d，J＝8Hz，2H)，0.7(d，J＝4Hz，2H)。C₂₂H₂₆FN₃O₄S的分析计算值：C，59.04；H，5.86；N，9.39；实验值：C，59.02；H，5.62；N，9.11。FAB-HRMS计算值：448.1706；实验值448.1710(MH⁺)。
化合物35：1-(氟甲基磺酰基氨基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-(4-甲氧基-苯基)-2-咪唑烷酮：¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.2(s，1H)，7.3(d，J＝7.8Hz，2H)，7.05(d，J＝7.8Hz，2H)，7.0(d，J＝7.8Hz，2H)，6.85(s，J＝7.8Hz，2H)，5.5(m，1H)，5.35(m，1H)，4.6(t，J＝8Hz，1H)，3.8(t，J＝8Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.7(s，3H)，3.4(m，1H)，3.35(s，1H)，3.2(t，J＝8Hz，1H)，2.8-2.6(m，2H)。C₂₀H₂₄FN₃O₅S的分析计算值：C，54.91；H，5.53；N，9.60；实验值：C，54.63；H，5.43；N，9.67。FAB-HRMS计算值：438.1449；实验值438.1509(MH⁺)。
化合物36：1-(氟甲基磺酰基氨基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-(4-叔丁基-苯基)-2-咪唑烷酮：¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.2(s，1H)7.5(d，J＝7.8Hz，2H)，7.3(d，J＝7.8Hz，2H)，7.05(d，J＝7.8Hz，2H)，6.8(d，J＝7.8Hz，2H)，5.5(m，1H)，5.3(m，1H)，4.6(t，J＝8Hz，1H)，3.85(t，J＝8Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.5(m，1H)，3.3(t，J＝8Hz，1H)，2.8-2.6(m，2H)1.3(s，9H)。C₂₃H₃₀FN₃O₄S的分析计算值：C，59.59；H，6.52；N，9.06；实验值：C，59.61；H，6.55；N，8.89。FAB-HRMS计算值：464.2019；实验值464.2023(MH⁺)。
化合物37：1-(氟甲基磺酰基氨基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-[(2，3-二氢-苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)]-2-咪唑烷酮：¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.2(s，1H)，7.05(d，J＝7.8Hz，2H)，6.9(d，J＝78Hz 1H)，6.85(m，4H)，5.55(m，1H)，5.35(m，1H)，4.55(t，J＝7Hz，1H)，4.25(s，4H)，3.8(t，J＝7Hz，1H)，3.7(s，3H)，3.5(m，2H)，3.2(t，J＝7Hz，1H)，2.8-2.55(m，2H)。C₂₁H₂₄FN₃O₆S的分析计算值：C，54.18；H，5.20；N，9.03；实验值：C，54.53；H.5.24；N，8.78。FAB-HRMS计算值：466.1448；实验值466.1458(MH⁺)。
化合物38：1-(2，2，2-三氟乙烷磺酰基氨基)-4-[4-(叔丁基)苯基]-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-咪唑烷酮。¹H NMR(CDCl₃)δ8.04(s，1H)，7.44(d，J＝8.1Hz，2H)，7.22(d，J＝8.1Hz，2H)，7.08(d，J＝8.4Hz，2H)，6.85(d，J＝8.1Hz，2H)，4.54(t，J＝8.7Hz，1H)，4.04(m，3H)，3.79(s，3H)，3.74(m，1H)，3.40(t，J＝8.4Hz，1H)，2.99(m，1H)，2.70(m，2H)，1.36(s，9H)。MS m/z(ESI，正)：514(MH⁺)，536[M+Na]⁺，(ESI负)：512[M-H]^-。
化合物39：1-(氯甲基磺酰基氨基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-(4-叔丁基-苯基)-2-咪唑烷酮：¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.45(d，J＝7.8Hz，2H)，7.2(d，J＝7.8Hz，2H)，7.1(s，1H)，7.05(d，J＝7.8Hz，2H)，6.85(d，J＝7.8Hz，2H)，4.65(m，2H)，4.45(t，J＝8Hz，1H)，3.95(t，J＝8Hz，1H)，3.8(s，3H)，3.7(m，1H)，3.4(t，J＝8Hz，1H)，3.0(m，1H)，2.8-2.6(m，2H)1.5(s，9H)。C₂₃H₃₀ClN₃O₄S的分析计算值：C，57.55；H，6.30；N，8.75；实验值：C，57.71；H，6.13；N，8.50。FAB-HRMS计算值：480.1724；实验值480.1737(MH⁺)。
化合物40：1-(氰基甲基磺酰基氨基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-[(2，3-二氢-苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)]-2-咪唑烷酮：¹H NMR(DMSO-d₆)δI0.45(s，1H)，7.05(d，J＝7.8Hz，2H)，6.9(m，5H)，4.75(d，J＝9Hz，2H)，4.6(t，J＝7Hz，1H)，4.3(s，4H)，3.8(t，J＝7Hz，1H)，3.7(s，3H)，3.45(m，1H)，3.2(t，J＝7Hz，1H)，2.7(m，2H)，2.55(m，1H)。C₂₂H₂₄N₄O₆S·0.8H₂O的分析计算值：C，54.27；H，5.29；N，11.50；实验值：C，54.45；H，5.12；N，11.25。FAB-HRMS计算值：473.1495；实验值473.1501(MH⁺)。
化合物41：1-(氰基甲基磺酰基氨基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-[(4-甲氧基)-苯基]-2-咪唑烷酮：所述化合物的另一名称为1-氰基-N-{4-(4-甲氧基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-氧代咪唑烷-1-基}甲烷磺酰胺。¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.5(s，1H)，7.3(d，J＝7.8Hz，2H)，6.9(m，4H)，6.8(d，J＝7.8Hz，2H)，4.8(d，J＝9Hz，2H)，4.6(t，J＝7Hz，1H)，3.9(m，1H)，3.8(s，3H)，3.75(s，3H)，3.5(m，2H)，3.3(m，1H)，2.75(m，2H)。C₂₁H₂₄N₄O₅S的分析计算值：C，56.74；H，5.44；N，12.60；实验值：C，56.91；H，5.66；N，12.42。FAB-HRMS计算值：445.1546；实验值445.1562(MH⁺)。
化合物42：1-[(N-3-吡啶基甲基磺酰基)氨基]-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-(4-二氟甲氧基苯基)-2-咪唑烷酮：¹H NMR(CDCl₃)δ8.84(s，1H)，8.60(s，1H)，8.19(d，J＝7.8Hz，1H)，8.10(bs，1H)，7.48(m，1H)，7.29(d，J＝8.4Hz，2H)，7.17(d，J＝8.7Hz，2H)，7.08(d，J＝8.4Hz，2H)，6.84(d，J＝8.4Hz，2H)，6.56(t，J＝73.8Hz，1H)，4.51(s，2H)，4.48(m，1H)，4.00(t，J＝81Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.72(m，1H)，3.43(t，J＝8.1Hz，1H)，2.96(m，1H)，2.76(m，1H)，2.70(m，1H)。MS 533(MH⁺)。C₂₅H₂₆F₂N₄O₅S的分析计算值：C，56.38；H，4.92；N，10.52；实验值：C，56.08；H，4.82；N，10.28。
化合物43：1-[(苯基甲基)磺酰基氨基]-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-(3，4-二甲基-苯基)-2-咪唑烷酮：¹H NMR(CDCl₃)δ7.55(m，2H)，7.43(m，3H)，7.20(d，J＝7.5Hz，1H)，7.12(d，J＝8.1Hz，2H)，7.04(m，2H)，6.86(m，3H)，4.48(t，J＝8.4Hz，1H)，4.44(s，2H)，3.99(t，J＝8.4Hz，1H)，3.80(m，1H)，3.72(s，3H)，3.36(t，J＝8.4Hz，1H)，3.01(m，1H)，2.78(m，1H)，2.71(m，1H)，2.32(s，6H)。MS 494(MH⁺)。C₂₇H₃₁N₃O₄S的分析计算值：C，65.70；H，6.33；N，8.51；实验值：C，65.45；H，6.19；N，8.38。
实例4描述具有式XII的示范性化合物的合成。可通过上文实例1和2中所述的程序，用3-(4-甲氧基苯基)丙胺取代2-(4-甲氧基苯基)乙胺来制备1-[3-(4-甲氧基苯基)丙基]-5-[(4-甲氧基)-苯基]-2-咪唑烷酮。所属领域技术人员将了解如何替代使用所属领域技术人员已知的适当试剂、原材料和纯化方法以便制备本发明的其它化合物。
实例4
化合物44：1-(氨磺酰基氨基)-3-[3-(4-甲氧基苯基)丙基]-4-[(4-甲氧基)苯基]-2-咪唑烷酮。所述化合物的另一名称为1-(氨基磺酰基氨基)-3-[3-(4-甲氧基苯基)丙基]-4-[(4-甲氧基)苯基]-2-咪唑烷酮。
可通过将3-(4-甲氧基苯基)丙胺取代入如上文所述的实例1或2的步骤(b)中来制备5-(4-甲氧基-苯基)-1-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-咪唑烷-2-酮和其迭代物。配方设计师例如可不经过多的实验用其它3-(经取代芳基)丙胺取代3-(4-甲氧基-苯基)乙胺，以便制备式XII所涵盖的示范性类似物，尤其3-(4-叔丁基苯基)丙胺和3-(4-甲氧基苯基)-1-甲基丙胺。
1-氨基-3-[3-(4-甲氧基苯基)丙基]-4-[(4-甲氧基)苯基]-2-咪唑烷酮的制备：向1-[3-(4-甲氧基苯基)丙基]-5-[(4-甲氧基)苯基]-2-咪唑烷酮(0.6g，1.75mmol)于乙酸(15mL)中的溶液中逐滴添加NaNO₂(0.12g，1.8mmol)于水(1mL)中的溶液。将混合物在冰浴中冷却到5℃，且在低于12℃下，经50分钟分数份(以0.5g添加开始)添加锌粉(0.6g，9mmol)。将反应物搅拌5分钟且移开冰浴。将反应温度迅速升高到约20℃，且用冰浴使反应物保持低于约32℃。在20℃到27℃下，将反应物搅拌70分钟，且通过过滤去除任何未反应的锌。在真空中减少滤液体积，随后用二氯甲烷(15mL)稀释。向搅拌的混合物中添加浓氢氧化铵(2mL)，用冰浴保持温度低于约32℃。将有机相分离，用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)且浓缩，得到0.68g(定量产率)呈无色油状物的所需化合物，不经进一步纯化即加以使用。
1-(氨磺酰基氨基)-3-[3-(4-甲氧基苯基)丙基]-4-[(4-甲氧基)苯基]-2-咪唑烷酮的制备：在-30℃下，向异氰酸氯磺酰酯(0.175mL，2mmol)于CH₂Cl₂(3mL)中的溶液中逐滴添加叔丁醇(150mg，2mmol)于CH₂Cl₂(1mL)中的溶液。使此溶液加温到0℃历时3分钟，随后再冷却到-20℃。将以上述程序制备的1-氨基-3-[3-(4-甲氧基苯基)丙基]-4-[(4-甲氧基)苯基]-2-咪唑烷酮和三乙胺(0.28mL，2mmol)溶解于CH₂Cl₂(2mL)中，且将此溶液添加到含有反应性异氰酸酯中间体的反应容器中。随后，使合并的成分加温到室温，此后在减压下去除溶剂，且经由二氧化硅(己烷/EtOAc)纯化粗产物，得到0.67g白色粉末，将其溶解于CH₂Cl₂(3mL)中，冷却到5℃且添加三氟乙酸(1mL)。使溶液加温到室温且搅拌约30分钟，此后将溶液浓缩至干，再溶解于CH₂Cl₂中，用饱和NaHCO₃水溶液洗涤，且浓缩，得到0.27g(32％产率)所需产物。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.5(s，1H)，7.3(d，J＝7.8Hz，1H)，7.05(d，J＝7.8Hz，2H)，7.0(s，2H)，6.95(d，J＝7.8Hz，2H)，6.8(d，J＝7.8Hz，2H)，4.7(t，J＝7Hz，1H)，3.9(t，J＝6Hz，1H)，3.8(s，3H)，3.7(s，3H)，3.3(m，2H)，2.7(m，1H)，2.5(m，2H)，1.7(m，2H)。C₂₀H₂₆N₄O₅S·0.8H₂O的分析计算值：C，53.51；H，6.19；N，12.48；实验值：C，53.86；H，5.98；N，12.08。FAB-HRMS计算值：435.1702；实验值435.1706(MH⁺)。
以下是式XII化合物的非限制性实例。
化合物45：1-(甲基磺酰基氨基)-3-(3-苯基丙基)-4-(4-环丙基苯基)-2-咪唑烷酮：¹HNMR(CDCl₃)δ7.23(m，6H)，7.11(m，3H)，4.56(t，J＝8.1Hz，1H)，3.94(t，J＝8.1Hz，1H)，3.46(m，2H)，3.17(s，3H)，2.86(m，1H)，2.56(t，J＝7.8Hz，2H)，193(m，1H)，1.77(m，2H)，1.03(m，2H)，0.75(m，2H)。MS m/z(ESI，正)：414(MH⁺)，436[M+Na]⁺，(ESI负)：412[M-H]^-。C₂₂H₂₇N₃O₃S的分析计算值：C，63.90；H，6.58；N，10.16；实验值：C，64.07；H，6.71；N，10.22。
化合物46：1-(甲基磺酰基氨基)-3-(3-苯基丙基)-4-(4-甲氧基苯基)-2-咪唑烷酮：¹H-NMR(CDCl₃)δ7.20(m，8H)，6.93(d，J＝8.4Hz，2H)，4.55(t，J＝8.1Hz，1H)，3.94(t，J＝8.4Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.46(m，2H)，3.17(s，3H)，2.86(m，1H)，2，56(t，J＝7.8Hz，1H)，1.75(m，2H)。(MS)404(MH⁺)，402(M-H^-)。C₂₀H₂₅N₃O₄S的分析计算值：C，59.53；H，6.25；N，10.41；实验值：C，59.90；H，6.39；N，10.50。
化合物47：1-(甲基磺酰基氨基)-3-(3-苯基丙基)-4-[4-(叔丁基)苯基]-2-咪唑烷酮：¹HNMR(CDCl₃)δ7.44(d，J＝8.4Hz，2H)，7.26(m，5H)，7.13(m，2H)，6.90(s，1H)，4.59(t，J＝8.1Hz，1H)，3.94(t，J＝8.4Hz，1H)，3.48(m，2H)，3.18(s，3H)，2.90(m，1H)，2.58(t，J＝7.8Hz，2H)，1.76(m，2H)，1.37(s，9H)。MS m/z(ESI，正)；430(MH¹)。C₂₃H₃₁N₃O₃S的分析计算值：C，64.31；H，7.27；N，9.78；实验值：C，64.52；H，7.56；N，9.90。
化合物48：1-(甲基磺酰基氨基)-3-[3-(4-甲氧基苯基)丙基]-4-[4-(环丙基)苯基]-2-咪唑烷酮：¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.45(s，1H)，7.25(d，J＝7.8Hz，2H)，7.1(d，J＝7.8Hz，2H)，7.0(d.J＝7.8Hz，2H)，6.8(d，J＝7.8Hz，2H)，4.65(t，J＝6Hz，1H)，3.85(t，J＝6Hz，1H)，3.7(s，3H)，3.25(m，2H)，3.0(s，3H)，2.65(m，1H)，2.4(m，2H)，1.95(m，1H)，1.6(m，2H)，0.9(m，2H)，0.7(m，2H)。C₂₃H₂₉N₃O₄S·0.25H₂O的分析计算值：C，61.65；H，6.69；N，9.37；实验值：C，61.52；H，6.49；N，9.35。FAB-HRMS计算值：444.1957；实验值444.1955(MH⁺)。
化合物49：1-(甲基磺酰基氨基)-3-[3-(4-甲氧基苯基)丙基]-4-[(4-甲氧基)-苯基]-2-咪唑烷酮：¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.5(s，1H)，7.3(d，J＝7.8Hz，2H)，7.05(d，J＝78Hz，2H)，6.95(d，J＝7.8Hz，2H)，6.8(d，J＝78Hz，2H)，4.65(t，J＝8.1Hz，1H)，3.85(t，J＝8.1Hz，1H)，3.8(s，3H)，3.7，(s，3H)，3.25(m，2H)，3.05(s，3H)，2.65(m，1H)，2.4(m，2H)，1.6(m，2H)。C₂₁H₂₇N₃O₅S·0.25H₂O的分析计算值：C，57.58；H，6.32；N，9.59；实验值：C，57.73；H，6.26；N，9.54。FAB-HRMS计算值：434.1750；实验值434.1763(MH⁺)。
化合物50：1-(甲基磺酰基氨基)-3-[3-(4-甲氧基苯基)丙基]-4-[(4-叔丁基)苯基]-2-咪唑烷酮：¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.2(s，1H)7.5(d，J＝7.8Hz，2H)，7.3(d，J＝7.8Hz，2H)，7.05(d，J＝7.8Hz，2H)，6.8(d，J＝7.8Hz，2H)，5.5(m，1H)，5.3(m，1H)，4.6(t，J＝8Hz，1H)，3.8(t，J＝8Hz，1H)，3.7(s，3H)，3.5(m，1H)，3.3(t，J＝8Hz，1H)，2.8-2.6(m，2H)1.3(s，9H)。C₂₄H₃₃N₄O₃S的FAB-HRMS计算值：460.2270；实验值460.2275(MH⁺)。
实例5描述具有式XIII的示范性化合物的合成。所属领域技术人员将了解如何替代使用所属领域技术人员已知的适当试剂、原材料和纯化方法以便制备本发明的其它化合物。
实例5
化合物51：1-[[2-(环丙基氨基)-2-氧代乙基]磺酰基氨基]-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-(4-环丙基苯基)-2-咪唑烷酮：
氯磺酰基乙酸9H-芴-9-基-甲酯的制备。在-23℃到-19℃下，经11分钟将9-(芴基)甲醇(4.8g，0.0245mol)于二氯甲烷(65mL)中的溶液缓慢添加到氯磺酰基乙酰氯(2.6mL，0.0245mol)于二氯甲烷(24mL)中的溶液中。将反应物在冰浴中搅扦6.5小时，随后在周围温度下搅拌20分钟且浓缩。将残余物溶解于乙醚(13mL)中且用己烷(26mL)缓慢稀释。将混合物搅拌30分钟，且通过过滤收集形成的固体，得到5.96g(72％产率)所需化合物。¹H NMR(CDCl₃)δ7.81(d，J＝7.5Hz，2H)，7.65(d，J＝7.5Hz，2H)，7.47(m，2H)，7.37(m，2H)，4.67(d，J＝6.6Hz，2H)，4.64(s，2H)，4.31(t，J＝12.9Hz，1H)。
1-[[2-(9H-芴-9-基甲氧基)-2-氧代乙基]磺酰基氨基]-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-(4-环丙基苯基)-2-咪唑烷酮的制备：在15℃到20℃下，经7分钟向1-氨基-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-(4-环丙基苯基)-2-咪唑烷酮对甲苯磺酸盐(2.61g，0.0050mol)、二氯甲烷(12mL)和N-甲基吗啉(1.53mL，0.014mol)的溶液中缓慢添加氯磺酰基乙酸9H-芴-9-基甲酯，14(1.76g，0.0052mol)于二氯甲烷(7mL)中的溶液。在周围温度下将反应物搅拌45分钟，随后用0.1N HCl和水洗涤2次。将有机相干燥(硫酸钠)且浓缩成泡沫状固体。将残余物用二氧化硅(0％-50％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化，得到2.1g所需化合物。¹H NMR(CDCl₃)δ7.81(d，J＝7.5Hz，2H)，7.69(d，J＝7.5Hz，2H)，7.45(m，2H)，736(m，2H)，7.27(s，1H)，7.17(m，2H)，7.10(m，2H)，7.02(m，2H)，6.82(m，2H)，4.63(m，2H)，4.45(t，J＝8.4Hz，1H)，4.35(m，3H)，3.94(t，J＝8.4Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.65(m，1H)，3.38(t，J＝8.1Hz，1H)，2.92(m，1H)，2.74(m，1H)，2.64(m，1H)，194(m，1H)，1.03(m，2H)，0.74(m，2H)。MS 652(MH⁺)。C₃₇H₃₇N₃O₆S·3/4H₂O的分析计算值：C，66.80；H，5.83；N，6.32；实验值：C，66.78；H，5.72；N，6.30。
[[[4-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-氧代-咪唑烷-1-基]氨基]磺酰基]乙酸的制备。在室温下，向1-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基甲基]磺酰基氨基]-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-(4-环丙基苯基)-2-咪唑烷酮(2.0g，0.0031mol)于DMF(15mL)中的溶液中添加1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.35mL)。将反应物搅拌约1小时，用冰冷的0.1N HCl稀释且用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)且浓缩。将残余物在约20mL乙醚中加温且用约20mL己烷缓慢稀释。将液体倾析且所得物质真空干燥，得到1.08g所需化合物。¹H NMR(CDCl₃)δ8.03(bs，1H)，7.19(d，J＝8.4Hz，2H)，7.11(d，J＝8.1Hz，2H)，7.05(m，2H)，6.84(m，2H)，4.51(t，J＝8.4Hz，1H)，4.30(s，2H)，4.01(t，J＝8.7，1H)，3.81(s，3H)，3.66(m，1H)，3.51(m，1H)，2.95(m，1H)，2.64(m，1H)，1.93(m，1H)，1.02(m，2H)，0.74(m，2H)。MS 652(MH⁺)。C₂₃H₂₇N₃O₆S·1/4C₄H₁₀O的分析计算值：C，58.58；H，6.04；N，8.54；实验值：C，58.37；H，6.01；N，8.35。
1-{[2-(环丙基氨基)-2-氧代乙基]磺酰基氨基}-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-(4-环丙基苯基)-2-咪唑烷酮的制备。在10℃下，向[[4-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-氧代-咪唑烷-1-基]-氨基]磺酰基]乙酸(459mg，0.97mmol)于二氯甲烷(20m)中的溶液中添加六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基-鎓(PyBOP)(1053mg，2.0mmol)、汉格氏碱(0.51mL，2.9mmol)和环丙胺(0.20mL，2.9mmol)。在周围温度下将反应物搅拌1小时，且用1.0N HCl、水和盐水洗涤。将有机相干燥(硫酸钠)且浓缩成固体。将残余物经由C18反相色谱柱(用15％-95％乙腈/水(0.1％TFA)洗脱)纯化，得到289mg所需化合物。¹H NMR(CDCl₃)δ8.43(d，J＝3.6Hz，1H)，7.12(m，5H)，7.06(m，2H)，6.83(m，2H)，4.49(t，J＝8.4Hz，1H)，4.00(m，3H)，3.80(s，3H)，3.68(m，1H)，3.42(m，1H)，3.42(m，1H)，2.95(m，1H)，2.86(m，1H)，2.72(m，1H)，2.65(m，1H)，1.93(m，1H)，1.01(m，2H)，0.83(m，2H)，0.74(m，2H)，0.64(m，2H)。MS 513(MH⁺)。C₂₆H₃₂N₄O₅S·1/2H₂O的分析计算值：C，59.87；H，6.38；N，10.74；实验值：C，59.62；H，6.14；N，10.49。
以下是式XIII化合物的非限制性实例。
化合物52：1-[(2-氨基-2-氧代乙基)磺酰基氨基]-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-(4-环丙基苯基)-2-咪唑烷酮：¹H NMR(CDCl₃)δ8.86(d，J＝12.9Hz，2H)，7.19(d，J＝8.1Hz，2H)，7.11(d，J＝8.4Hz，2H)，7.07(m，2H)，6.88(s，1H)，683(m，2H)，4.50(t，J＝8.4Hz，1H)，4.11(m，2H)，3.99(t，J＝8.4Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.66(m，1H)，3.48(m，1H)，2.94(m，1H)，2.75(m，1H)，2.64(m，1H)，1.94(m，1H)，1.02(m，2H)，0.74(m，2H)。MS 473(MH⁺)。FAB-HRMS：C₂₃H₂₈N₄O₅S分析计算值：473.1859；实验值：473.1875。
化合物53：2-(N-(4-(4-环丙基苯基)-3-(4-甲氧基苯乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)氨磺酰基)-N-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)乙酰胺：¹H NMR(CDCl₃)δ9.63(d，J＝4.5Hz，1H)，8.16(d，J＝8.7Hz，1H)，7.26(d，J＝8.1Hz，2H)，7.14(J＝8.4Hz，2H)，7.04(d，J＝8.4Hz，2H)，6.83(d，J＝8.7Hz，2H)，4.65(t，J＝8.1Hz，1H)，4.36(d，J＝5.7Hz，1H)，4.03(m，2H)，3.89(m，1H)，3.77(m，1H)，3.72(s，3H)，3.48(m，1H)，3.33(m，2H)，2.73(m，2H)，2.57(m，1H)，1.95(m，1H)，1.82(m，1H)，1.11(s，3H)，1.08(s，3H)，1.07(s，1.5H)，1.05(s，1.5H)，0.97(m，2H)，0.70(m，2H)。MS 559(MH⁺)。FAB-HRMS：C₂₈H₃₈N₄O₆S分析计算值：559.2590；实验值：559.2593。
化合物54：1-[[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]磺酰基氨基]-3-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-4-(4-环丙基苯基)-2-咪唑烷酮：¹H NMR(CDCl₃)δ8.21(s，1H)，7.16(d，J＝8.1Hz，2H)，7.10(d，J＝8.4Hz，2H)，7.03(d，J＝8.4Hz，2H)，6.83(d，J＝8.4Hz，2H)，4.44(m，3H)，3.98(t，J＝8.4Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.61(m，1H)，3.48(t，J＝8.1Hz，1H)，3.07(s，3H)，3.06(s，3H)，2.90(m，1H)，2.70(m，1H)，2.64(m，1H)，1.93(m，1H)，1.02(m，2H)，0.73(m，2H)。MS 501(MH⁺)。FAB-HRMS：C₂₅H₃₂N₄O₅S分析计算值：501.2172；实验值：501.2175。
化合物55：1-[[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]磺酰基氨基]-3-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-咪唑烷酮：¹H NMR(CDCl₃)δ8.21(s，1H)，7.21(m，2H)，7.02(m，2H)，6 93(m，2H)，6 83(m，2H)，4.43(m，2H)，3.98(t，J＝8.7Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.81(s，3H)，3.61(m，1H)，3.49(t，J＝8.4Hz，1H)，3.07(s，6H)，2.90(m，1H)，2.73(m，1H)，2.63(m，1H)。MS 491(MH⁺)。C₂₃H₃₀N₄O₆S·1/2H₂O的分析计算值：C，55.30；H，6.25；N，11.21；实验值：C，55.11；H，6.13；N，11.12。
化合物56：1-[[2-(环丙基氨基)-2-氧代乙基]磺酰基氨基]-3-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-咪唑烷酮：¹H NMR(CDCl₃)δ8.81(d，J＝3.6Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.21(，J＝8.4Hz，2H)，7.04(d，J＝8.4Hz，2H)，6.93(d，J＝8.4Hz，2H)，6.83(d，J＝8.4Hz，2H)，4.50(t，J＝8.7Hz，1H)，4.07(s，2H)，4.00(t，J＝8.4Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.79(s，3H)，3.64(m，1H)，3.47(m，1H)，2.94(m，1H)，2.87(m，1H)，2.71(m，1H)，2.64(m，1H)。MS503(MH⁺)。FAB-HRMS：C₂₄H₃₀N₄O₆S分析计算值：503.1964；实验值：503.1956。
化合物57：1-[[2-[(环丙基甲基)氨基]-2-氧代乙基]磺酰基氨基]-3-[2-(4-甲氧基-苯基)乙基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-咪唑烷酮：¹H NMR(CDCl₃)δ8.33(m，1H)，7.22(m，2H)，7.07(m，2H)，6.95(m，2H)，6.85(m，2H)，4.50(t，J＝8.4Hz，1H)，4.07(s，2H)，4.00(t，J＝8.4Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.80(s，3H)，3.68(m，1H)，3.45(m，1H)，3.24(m，2H)，2.97(m，1H)，2.74(m，1H)，2.68(m，1H)，1.08(m，1H)，0.57(m，2H)，0.30(m，2H)。MS 517(MH⁺)。C₂₅H₃₂N₄O₆S·3/4H₂O的分析计算值：C，56.64；H，6.37；N，10.57；实验值：C，56.77；H，6.07；N，10.49。
化合物58：N-(环丙基甲基)-2-(N-(4-(4-环丙基苯基)-3-(4-甲氧基苯乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)氨磺酰基)乙酰胺。¹H NMR(CDCl₃)δ8.24(t，J＝4.8Hz，1H)，7.16(d，J＝8.4Hz，2H)，7.12(d，J＝8.4Hz，2H)，7.07(m，2H)，6.98(s，1H)，6.84(m，2H)，4.50(t，J＝8.4Hz，1H)，4.05(m，2H)，4.00(t，J＝8.4Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.71(m，1H)，3.43(m，1H)，3.24(m，2H)，2.97(m，1H)，2.74(m，1H)，2.67(m，1H)，1.94(m，1H)，1.05(m，3H)，0.74(m，2H)，0.56(m，2H)，0.30(m，2H)。MS 527(MH⁺)。C₂₇H₃₄N₄O₅S·1/2H₂O的分析计算值：C，60.54；H，6.59；N，10.75；实验值：C，57.69；H，6.19；N，10.46。
化合物59：1-[[2-(环丁基氨基)-2-氧代乙基]磺酰基氨基]-3-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-咪唑烷酮：¹H NMR(CDCl₃)δ8.47(d，J＝7.2Hz，1H)，7.22(d，J＝8.7Hz，2H)，7.08(d，J＝8.7Hz，2H)，6.98(s，1H)，6.95(d，J＝8.7Hz，2H)，6.84(d，J＝8.4Hz，2H)，4.48(m，2H)，4.01(m，3H)，3.86(s，3H)，3.80(s，3H)，3.71(m，1H)，3.43(m，1H)，2.98(m，1H)，2.74(m，1H)，2.65(m，1H)，2.37(m，2H)，2.03(m，2H)，1.79(m，2H)。MS517(MH⁺)。C₂₇H₃₄N₄O₅S·H₂O的分析计算值：C，56.17；H，6.41；N，10.48；实验值：C，56.18；H，6.07；N，10.33。
化合物60：1-[[2-[(双(甲氧基乙基)氨基)]-2-氧代乙基]磺酰基氨基]-3-[2-(4-甲氧基-苯基)乙基]-4-(4-环丙基苯基)-2-咪唑烷酮：¹H NMR(CDCl₃)δ8.13(bs，1H)，7.16(m，2H)，7.08(m，2H)，7.03(m，2H)，6.83(m，2H)，4.68(d，J＝15.3Hz，1H)，4.59(d，J＝15.3Hz，1H)，4.41(t，J＝8.4Hz，1H)，3.96(t，J＝8.4Hz，1H)，3.61(s，3H)，3.67-3.53(m，9H)，3.47(m，1H)，3.38(s，3H)，3.38(s，3H)，2.90(m，1H)，2.73(m，1H)，2.64(m，1H)，1.93(m，1H)，1.02(m，2H)，0.73(m，2H)。MS 589(MH⁺)。C₂₉H₄₀N₄O₇S的分析计算值：C，59.16；H，6.85；N，9.52；实验值：C，58.78；H，6.72；N，9.55。
以下是式XIV化合物的非限制性实例。可根据上文实例3中概述的程序，通过以所属领域技术人员已知的方式调整条件来制备具有式XIV的示范性化合物。
化合物61：1-[(甲基磺酰基甲基)磺酰基]氨基-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-(4-环丙基苯基)-2-咪唑烷酮。¹H NMR(CDCl₃)δ8.11(s，1H)，7.18(d，J＝8.1Hz，2H)，7.10(d，J＝8.1Hz，2H)，7.05(d，J＝8.4Hz，2H)，6.84(d，J＝8.7Hz，2H)，4.95(m，2H)，4.49(t，J＝8.4Hz，1H)，3.96(t，J＝8.4Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.70(m，1H)，3.41(t，J＝8.1Hz，1H)，3.26(s，3H)，2.93(m，1H)，2.65(m，2H)，1.93(m，1H)，1.02(m，2H)，0.74(m，2H)。MS 508(MH⁺)，506(MH^-)。C₂₃H₂₉N₃O₆S₂的分析计算值：C，54.42；H，5.76；N，8.28；实验值：C，53.99；H，5.74；N，7.97。
实例6描述具有式XV的示范性化合物的合成。所属领域技术人员将了解如何替代使用所属领域技术人员已知的适当试剂、原材料和纯化方法以便制备本发明的其它化合物。
实例6
化合物62：1-[(吡啶-3-基)磺酰基氨基]-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-咪唑烷酮
1-[(吡啶-3-基)磺酰基氨基]-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-咪唑烷酮：在二氯甲烷(6mL)中搅拌1-氨基-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-咪唑烷酮甲苯磺酸(0.3g，0.58mmol)，且添加3-吡啶基磺酰氯盐酸盐(135mg，0.63mmol)，随后添加4-甲基吗啉(0.2mL)。将混合物在微波烘箱中于80℃下加热25分钟。将混合物蒸发且经由二氧化硅(己烷/乙酸乙酯)纯化得到0.12g(41％产率)呈白色固体状的所需产物。¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.3(s，1H)，9.0(s，1H)，8.9(d，J＝6Hz，1H)，8.2(d，J＝7.8Hz，1H)，7.65(m，1H)，7.2(d，J＝7.8Hz，2H)，7.05，(d，J＝7.8Hz，2H)，6.95(d，J＝7.8Hz，2H)，6.8(d，J＝7.8Hz，2H)，4.5(t，J＝7Hz，1H)，3.8(s，3H)，3.75(s，3H)，3.3(m，1H)，3.2(m，1H)，2.75(m，2H)，2.4(m，2H)。C₂₄H₂₆N₄O₅S的分析计算值：C，59.74；H，543；N，11.61；实验值：C，59.60；H，5.47；N，11.37。FAB-HRMS计算值：483.1702；实验值483.1720(MH⁺)。
化合物63：1-[(苯基甲基)磺酰基氨基]-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-咪唑烷酮。¹H NMR(CDCl₃)δ7.55(m，2H)，7.42(m，3H)，7.21(d，J＝8.4Hz，2H)，7.10(m，3H)，6.94(d，J＝8.4Hz，2H)，6.84(d，J＝8.1Hz，2H)，4.47(m，3H)，3.97(t，J＝8.3Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.72(m，4H)，3.36(t，J＝8.3Hz，1H)，2.99(m，1H)，2.76(m，1H)，2.68(m，1H)。(MS)496(MH⁺)，494(M-H)。C₂₆H₂₉N₃O₅S的分析计算值：C，63.01；H，5.90；N，8.48；实验值：C，62.57；H，5.82；N，8.14。
化合物64：1-[(吡啶-3-基)甲烷磺酰基]氨基-3-[(4-甲氧基苯基)乙基]-4-(4-环丙基苯基)-咪唑烷-2-酮：¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.78(s，1H)，8.54(d，J＝7.8Hz，1H)，7.94(d，J＝78Hz，1H)，7.32(m，1H)，7.17(m，2H)，7.09(t，J＝7.8Hz，4H)，6.82(d，J＝8.7Hz，2H)，4.48(m，3H)，3.98(t，J＝8.4Hz，1H)，3.74(m，4H)，3.39(t，J＝8.4Hz，1H)，2.97(m，1H)，2.72(m，2H)，1.93(m，1H)，1.03(m，2H)，0.74(m，2H)。MS m/z(ESI，正)：507[M+H]⁺。C₂₇H₃₀N₄O₄S的分析计算值：C，64.01；H，5.97；N，11.06；实验值：C，63.82；H，5.70；N，11.24。
化合物65：1-[(吡啶-3-基)甲基磺酰基]氨基-3-[(4-甲氧基苯基)乙基]-4-(4-甲基苯基)-2-咪唑烷酮：¹H NMR(CDCl₃)δ8.80(s，1H)，8.48(d，J＝4.8Hz，1H)，7.92(d，J＝8.1Hz，1H)，7.19(m，6H)，7.06(d，J＝7.8Hz，2H)，6.81(d，J＝8.1Hz，2H)，4.49(m，2H)，3.99(t，J＝8.1Hz，1H)，3.74(m，4H)，3.42(t，J＝8.4Hz，1H)，2.95(m，1H)，2.76(m，1H)，2.66(m，1H)，2.37(s，3H)。(MS)481(MH⁺)，479(M-H)。C₂₅H₂₈N₄O₄S的分析计算值；C，62.48；H，5.87；N，11.66；实验值：C，62.59；H，6.03；N，11.54。
化合物66：1-[(吡啶-3-基)甲基磺酰基]氨基-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-咪唑烷酮。¹H NMR(CDCl₃)δ8.79(s，1H)，8.49(d，J＝4.2Hz，1H)，7.92(d，J＝7.8Hz，1H)，7.28(m，1H)，7.19(dd，J＝2.1，8.7Hz，2H)，7.05(dd，J＝2.1，8.4Hz，6.90(dd，J＝2.1，8.7Hz，2H)，6.80(dd，J＝2.1，8.7Hz，2H)，4.47(m，3H)，3.97(t，J＝8.4Hz，1H)，3.82(ss，J＝2.1Hz，3H)，3.69(m，4H)，3.40(t，J＝8.4Hz，1H)，2.93(m，1H)，2.67(m，2H)。(MS)497(MH⁺)，495(M-H^-)。C₂₅H₂₈N₄O₅S的分析计算值：C，60.47；H，5.68；N，11.28；实验值：C，60.59；H，5.83；N，11.20。
实例7描述R³为-SO₂[C(R^5aR^5b)]_jR⁴的本发明示范性化合物的合成。所属领域技术人员将了解如何替代使用所属领域技术人员已知的适当试剂、原材料和纯化方法以便制备本发明的其它化合物。
实例7
化合物67：1-[(N-甲基-N-苯甲基磺酰基)氨基]-3-[2-(4-甲氧基-苯基)乙基]-4-(3，4-二甲基苯基)-2-咪唑烷酮
1-[(N-甲基-N-苯甲基磺酰基)氨基]-3-[2-(4-甲氧基-苯基)乙基]-4-(3，4-二甲基苯基)-2-咪唑烷酮的制备：在冰浴中冷却1-[(N-苯甲基磺酰基)氨基]-3-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-4-(3，4-二甲基苯基)-2-咪唑烷酮(500mg，1.0mmol)于无水DMF(5.5mL)中的溶液，且添加矿物油中的60％NaH (52mg，1.3mmol)。将反应物冷却搅拌15分钟且添加碘甲烷(0.082mL，1.3mmol)。移开冰浴且将反应物搅拌30分钟。将反应物用EtOAc稀释且用水和盐水洗涤。将有机相干燥(Na₂SO₄)并浓缩。将残余物用二氧化硅(0％到60％EtOAc/己烷梯度)纯化，得到253mg所需产物。¹H NMR(CDCl₃)δ7.61(m，2H)，7.42(m，3H)，7.14(d，J＝8.1Hz，1H)，7.10(d，J＝8.1Hz，3H)，7.01(bs，1H)，6.85(d，J＝8.7Hz，2H)，4.76-4.30(m，3H)，3.95(m，0.5H)，3.84-3.66(m，4H)，3.29(m，0.5H)，3.09(m，3H)，2.97(m，1H)，2.78(m，1H)，2.72(m，1H)，2.31(s，6H)。MS 508(MH⁺)。C₂₈H₃₃N₃O₄S的分析计算值：C，66.25；H，6.55；N，8.28；实验值：C，66.26；H，6.44；N，8.21。
以下是R³为-SO₂[C(R^5aR^5b)]_jR⁴的本发明化合物的非限制性实例。
化合物68：1-[(N-甲氧基乙基-N-甲基磺酰基)氨基]-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-(4-环丙基苯基)-2-咪唑烷酮。¹H NMR(CDCl₃)δ7.26(d，J＝8.1Hz，2H)，7.13(m，2H)，7.09(m，2H)，6.83(m，2H)，4.65(m，1H)，3.90(t，J＝9.0Hz，0.5H)，384(t，J＝8.4Hz，0.5H)，3.73(s，1.5H)，3.72(s，15H)，3.67(m，2H)，3.48(m，2H)，3.40(m，2H)，3.28(s，1.5H)，3.23(s，1.5H)，3.18(s，1.5H)，3.04(s，1.5H)，2.66(m，2H)，2.56(m，1H)，1.94(m，1H)，0.97(m，2H)，0.70(m，2H)。MS 488(MH^-)。FAB-HRMS：C₂₅H₃₃N₃O₅S分析计算值：488.2219；实验值：488.2213。
实例8描述一种制备具有式XVII的示范性化合物的方法。所属领域技术人员将了解如何替代使用所属领域技术人员已知的适当试剂、原材料和纯化方法以便制备本发明的其它化合物。
实例8
化合物69：1-(乙酰基氨基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-(3，4-二甲基苯基)-2-咪唑烷酮
1-(乙酰基氨基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-(3，4-二甲基-苯基)-2-咪唑烷酮的制备：在冰浴中冷却化合物1-氨基-3-[2-(4-甲氧基-苯基)乙基]-4-(3，4-二甲基苯基)-2-咪唑烷酮盐酸盐(300mg，0.80mmol)于二氯甲烷(3.0mL)中的溶液，且添加三乙胺(0.26mL，1.8mmol)，随后逐滴添加乙酰氯(0.068mL，0.96mmol)。将反应物在冷却条件下搅拌45分钟且用0.1N HCl水溶液、H₂O、10％NaHCO₃水溶液和盐水洗涤。将有机相干燥(Na₂SO₄)并减压浓缩。将残余物经二氧化硅(2.5％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到237mg(78％产率)所需化合物。¹H NMR(CDCl₃)δ9.18(s，1H)，7.12(m，3H)，7.07(d，J＝8.4Hz，2H)，6.83(d，J＝8.4Hz)，4.41(t，J＝8.4Hz，1H)，3.91(t，J＝8.4Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.71(m，1H)，3.59(t，J＝8.1Hz，1H)，2.94(m，1H)，2.80(m，1H)，2.67(m，1H)，2.29(s，6H)，2.09(s，3H)。MS 382(MH⁺)。C₂₂H₂₇N₃O₃·1/4H₂O的分析计算值：C，68.46；H，7.18；N，10.89；实验值：C，68.72；H，6.97；N，10.85。
以下是式XVII化合物的非限制性实例。
化合物70：{2-氧代-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-(3，4-二甲基苯基)-咪唑烷-1-基}-脲：¹H NMR(CDCl₃)δ8.87(bs，1H)，7.12(m，5H)，6.85(m，2H)，6.31(bs，2H)，4.44(t，J＝8.4Hz，1H)，3.92(t，J＝8.4Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.66(m，2H)，2.97(m，1H)，2.80(m，1H)，2.72(m，1H)，2.31(s，6H)。MS 383(MH⁺)。C₂₁H₂₆N₄O₃·H₂O的分析计算值：C，62.98；H，7.05；N，13.99；实验值：C，63.34；H，6.92；N，13.66。
化合物71：1-(乙酰基氨基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-[4-(叔丁基)苯甲基]-2-咪唑烷酮：¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.65(s，1H)7.3(d，J＝7.8Hz，2H)，7.15(d，J＝7.8Hz，2H)，7.0(d，J＝7.8Hz，2H)，6.8(d，J＝7.8Hz，2H)，3.75(m，2H)，3.7(s，3H)，3.45(m，1H)，3.25(m，1H)，3.2-3.0(m，3H)，2.65(m，1H)，2.6(m，1H)，2.5(s，3H)，1.3(s，9H)。C₂₅H₃₃N₃O₅的分析计算值：C，70.89；H，7.85；N，9.92；实验值：C，71.12；H，7.98；N，9.76。FAB-HRMS计算值：424.2600；实验值424.2615(MH⁺)。
化合物72：环丙烷甲酸N-{3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-(3，4-二甲基苯基)-2-氧代-咪唑烷-1-基}-酰胺：¹H NMR(CDCl₃)δ9.00(s，1H)，7.11(m，4H)，6.83(m，3H)，4.43(t，J＝9.0Hz，1H)，3.84(m，4H)，3.68(m，1H)，3.61(m，1H)，2.91(m，1H)，2.78(m，1H)，2.67(m，1H)，2.30(s，6H)，1.68(m，1H)，1.11(m，2H)，0.86(m，2H)。MS 408(MH⁺)。C₂₄H₂₉N₃O₃·1/4H₂O的分析计算值：C，69.96；H，7.22；N，10.20；实验值；C，70.14；H，6.83；N，9.95。
化合物73：1-环丙烷羰基氨基-4-[4-(叔丁基)苯基]-3-[2-(4-甲氧基-苯基)乙基]-2-咪唑烷酮：¹H NMR(CDCl₃)δ：7.42(d，J＝8.4Hz，2H)，7.33(d，J＝8.1Hz，2H)，7.05(d，J＝8.4Hz，2H)，6.83(d，J＝8.4Hz，2H)，3.87(t，J＝8.4Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.64(m，2H)，2.95(m，1H)，2.80(m，1H)，2.66(m，1H)，1.70(m，1H)，1.34(s，6H)，1.09(m，2H)，0.86(m，2H)。MS m/z(ESI，正)：436[M+H]⁺。C₂₆H₃₃N₃O₃的分析计算值：C，71.70；H，7.64；N，9.65；实验值：C，71.51；H，7.84；N，9.71。
化合物74：1-(2-呋喃酰基氨基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-(3，4-二甲基苯基)-2-咪唑烷酮：¹H NMR(CDCl₃)δ8.96(bs，1H)，7.97(s，1H)，7.78(m，1H)，7.71(s，1H)，7.58(m，5H)，7.31(d，J＝7.2Hz，2H)，7.00(s，1H)，4.88(t，J＝8.7Hz，1H)，4.41(t，J＝7.8Hz，1H)，4.29(s，3H)，4.21(m，1H)，4.09(m，1H)，3.41(m，1H)，3.29(m，1H)，3.18(m，1H)，2.77(s，9H)。MS 434(MH⁺)。C₂₅H₂₇N₃O₄·1/4H₂O的分析计算值：C，68.56；H，6.33；N，9.59；实验值：C，68.74；H，6.02；N，9.19。
化合物75：1-(苯甲酰基氨基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-(3，4-二甲基苯基)-2-咪唑烷酮：¹H NMR(CDCl₃)δ9.49(s，1H)，7.85(m，2H)，7.46(m，1H)，7.38(m，2H)，7.17(s，3H)，7.10(m，2H)，6.86(m，2H)，4.46(t，J＝8.7Hz，1H)，3.94(t，J＝8.4Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.75(m，1H)，3.68(m，1H)，2.94(m，1H)，2.86(m，1H)，2.74(m，1H)，2.31(s，6H)。MS444(MH⁺)。C₂₇H₂₉N₃O₃·1/4H₂O的分析计算值：C，72.38；H，6.64；N，9.38；实验值：C，72.51；H，6.09；N，9.16。FAB-HRMS：C₂₇H₂₉N₃O₃分析计算值：444.2287；实验值：444.2298。
化合物76：N-{3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-(3，4-二甲基苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基}-2-苯氧基乙酰胺：¹H NMR(CDCl₃)δ8.45(s，1H)，7.37(t，J＝6Hz，2H)，7.16(d，J＝7.5Hz，1H)，7.08(m，5H)，6.99(m，2H)，6.84(d，J＝8.4Hz，2H)，4.65(s，2H)，4.38(t，J＝8.1Hz，1H)，3.90(t，J＝8.1Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.76(m，1H)，3.53(t，J＝8.1Hz，1H)，2.94(m，1H)，2.84(m，1H)，2.70(m，1H)，2.30(s，6H)。MS 474(MH⁺)。C₂₈H₃₁N₃O₄的分析计算值：C，71.01；H，6.60；N，8.87；实验值：C，70.68；H，6.46；N，8.67。
化合物77：N-{3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-[(3，4-二甲基苯基)]-2-氧代咪唑烷-1-基}-2-苯基乙酰胺：¹H NMR(CDCl₃)δ9.49(s，1H)，7.85(m，2H)，7.46(m，1H)，7.35(m，2H)，7.17(s，3H)，7.10(m，2H)，6.86(m，2H)，4.46(t，J＝8.7Hz，1H)，3.94(t，J＝8.4Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.75(m，1H)，3.68(t，J＝8.1Hz，1H)，2.94(m，1H)，2.86(m，1H)，2.74(m，1H)，2.31(s，6H)。MS 444(MH⁺)。C₂₇H₂₉N₃O₃·1/4H₂O的分析计算值：C，72.38；H，6.64；N，9.38；实验值：C，72.43；H，6.08；N，9.18。FAB-HRMS：C₂₇H₂₉N₃O₃分析计算值：444.2287；实验值：444.2298。
化合物78：1-(异噁唑-5-基羰基氨基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-4-(3，4-二甲基苯基)-2-咪唑烷酮：¹H-NMR(CDCl₃)：δ9.90(s，1H)，8.31(s，1H)，7.09(m，6H)，6.84(d，J＝8.4Hz，2H)，4.46(t，J-8.4Hz，1H)，3.94(t，J＝8.4Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.69(m，5H)，2.98(m，1H)，2.82(m，1H)，2.70(m，1H)，229(s，6H)。MS m/z(ESI，正)：435[M+H]⁺，(ESI负)：433[M-H]^-。C₂₄H₂₆N₄O₄的分析计算值：C，66.34；H，6.03；N，12.89；实验值：C，66.62；H，5.80；N，13.04。
化合物79：1-(异噁唑-5-基羰基氨基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-4-(4-(叔丁基)苯基]-2-咪唑烷酮：¹H-NMR(CDCl₃)δ：9.78(s，1H)，8.32(d，J＝1.8Hz，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，2H)，7.32(d，J＝8.4Hz，2H)，7.01(d，J＝1.8Hz，1H)，6.84(d，J＝8.4Hz，2H)，4.49(t，J＝8.4Hz，1H)，3.96(t，J＝8.4Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.67(m，2H)，3.00(m，1H)，2.84(m，1H)，2.68(m，1H)，1.34(s，9H)。MS m/z(ESI，正)：463[M+H]⁺，(ESI负)：461[M-H]^-。C₂₆H₃₀N₄O₄的分析计算值：C，67.51；H，6.54；N，12.11；实验值：C，67.80；H，6.26；N，12.31。
化合物80：1-(甲氧基羰基氨基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-[4-(叔丁基)苯基]-2-咪唑烷酮：¹H NMR(CDCl₃)δ7.21(d，J＝7.8Hz，2H)，7.06(m，4H)，6.98(bs，1H)，6.85(m，2H)，4.34(t，J＝8.4Hz，1H)，3.83(m，1H)，3.81(s，6H)，3.68(m，1H)，3.48(m，1H)，2.89(m，1H)，2.78(m，1H)，2.67(m，1H)，1.92(m，1H)，1.01(m，2H)，0.73(m，2H)。MS 410(MH⁺)。C₂₃H₂₇N₃O₄·1/4H₂O的分析计算值：C，66.73；H，6.70；N，10.15；实验值：C，66.81；H，6.62；N，10.12。
化合物81：2-(苯甲基甲基氨基)-N-{4-[4-(叔丁基)苯基]-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-氧代-咪唑烷-1-基}-乙酰胺：¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.73(s，1H)，7.36(m，8H)，7.07(d，J＝8.4Hz，2H)，6.83(d，J＝8.7Hz，2H)，4.39(t，J＝8.1Hz，1H)，3.83(m，4H)，3.69(m，3H)，3.48(t，J＝7.8Hz，2H)，3.21(m，2H)，2.87(m，2H)，2.65(m，1H)，2.42(s，3H)，1.35(s，9H)。MS m/z(ESI，正)：529[M+H]⁺。C₃₂H₄₀N₄O₃的分析计算值：C，72.70；H，7.63；N，10.60；实验值：C，72.61；H，7.80；N，10.65。
化合物82：N-(4-(4-环丙基苯基)-3-(4-甲氧基苯乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-2-(N，N-二甲基氨磺酰基)乙酰胺。¹H NMR(CDCl₃)δ8.92(s，0.5H)，8.31(s，0.5H)，7.19(m，2H)，7.08(m，2H)，7.03(d，J＝8.4Hz，2H)，6.82(m，2H)，4.44(s，1H)，4.42(m，1H)，4.03(s，1H)，3.98(t，J＝8.7Hz，0.5H)，3.88(t，J＝8.4Hz，0.5H)，3.80(s，3H)，3.62(m，1H)，3.50(m，1H)，3.08(s，1.5H)，3.06(s，1.5H)，2.99(s，3H)，2.90(m，1H)，2.72(m，1H)，2.63(m，1H)，1.92(m，1H)，1.01(m，2H)，0.73(m，2H)。MS 501(MH⁺)。FAB-HRMS：C₂₅H₃₂N₄O₅S分析计算值：501.2172；实验值：501.2161。
实例9和10描述用于制备具有式XVII的示范性化合物的其它方法。所属领域技术人员将了解如何替代使用所属领域技术人员已知的适当试剂、原材料和纯化方法以便制备本发明的其它化合物。
实例9
化合物83：1-[(4-氰基苯甲基)氨基]-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-(3，4-二甲基苯基)-2-咪唑烷酮：
1-[(4-氰基苯甲基)氨基]-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-(3，4-二甲基苯基)-2-咪唑烷酮的制备：在50℃下，将1-氨基-3-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-4-(3，4-二甲基苯基)-2-咪唑烷酮盐酸盐(350mg，0.93mmol)、THF(4.5mL)和4-氰基苯甲醛(131mg，1.0mmol)的溶液搅拌30分钟，随后在冰浴中冷却且添加冰乙酸(3.5mL)。向所得混合物中添加NaCNBH₃(183mg，2.9mmol)。将反应物在冷却条件下搅拌2小时且添加乙酸乙酯和H₂O。用固体NaHCO₃使混合物呈碱性，且用10％NaHCO₃水溶液和盐水洗涤有机相。将有机相干燥(Na₂SO₄)并减压浓缩。将残余物经二氧化硅(45％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到167mg(40％产率)所需产物。¹H NMR(CDCl₃)δ7.65(m，2H)，7.56(d，J＝8.4Hz，2H)，7.12(d，J＝7，8Hz，1H)，7.05(m，2H)，6.89(m，2H)，6.84(m，2H)，4.20(m，3H)，3.82(s，3H)，3.67(m，1H)，3.48(t，J n＝8.4Hz，1H)，3.06(t，J＝8.1Hz，1H)，2.91(m，1H)，2.76(m，1H)，2.67(m，1H)，2.29(s，3H)，2.26(s，3H)。MS 455(MH⁺)。C₂₈H₃₀N₄O₂的分析计算值：C，73.98；H，6.65；N，12.33；实验值：C，73.68；H，6.65；N，12.08。
实例10
化合物84：4-(3，4-二甲基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-咪唑烷-2-酮
化合物85：{4-(3，4-二甲基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-氧代-咪唑烷-1-基}-氨基甲酸叔丁酯
{4-(3，4-二甲基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-氧代-咪唑烷-1-基}-氨基甲酸叔丁酯的制备：向1-氨基-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-(3，4-二甲基苯基)-2-咪唑烷酮盐酸盐(500mg，1.3mmol)于CH₂Cl₂(2.0mL)中的溶液中添加汉克氏碱(0.28mL，1.6mmol)，随后添加二碳酸二叔丁酯(312mg，1.4mmol)于CH₂Cl₂(1.0mL)中的溶液。将溶液搅拌18小时且用0.1N HCl水溶液(2次)和10％NaHCO₃水溶液洗涤。将有机相干燥(Na₂SO₄)并浓缩。将残余物在己烷中湿磨，在-20℃下短时间冷却，倾析溶剂且收集所得固体，得到500mg(87％产率)所需化合物。¹H NMR(CDCl₃)δ7.16(d，J＝8.4Hz，1H)，7.05(m，4H)，6.82(m，2H)，4.35(t，J＝8.4Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.70(m，2H)，3.46(m，1H)，2.89(m，1H)，2.75(m，1H)，2.67(m，1H)，2.29(s，6H)，1.53(s，9H)。MS 440(MH⁺)。C₂₅H₃₃N₃O₄的分析计算值：C，68.31；H，7.57；N，9.56；实验值：C，68.09；H，7.48；N，9.24。
N-{4-(3，4-二甲基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-氧代-咪唑烷-1-基}-3，3-二甲基-N-吡啶-4-基甲基丁酰胺的制备：在冰浴中冷却{4-(3，4-二甲基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-氧代-咪唑烷-1-基}-氨基甲酸叔丁酯(459mg，1.04mmol)、4-吡啶甲基氯盐酸盐(257mg，1.57mmol)与DMF(5.5mL)的混合物，且添加矿物油中的60％NaH(165mg，4.13mmol)。将反应物在冰浴中搅拌3小时且用冰/水中止反应。用乙酸乙酯萃取所得混合物且用pH 5.8的磷酸盐缓冲液和盐水洗涤乙酸乙酯层。将有机相干燥(Na₂SO₄)并减压浓缩。将粗产物经二氧化硅(80％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到210mg(38％产率)所需产物，直接用于下一步。MS 531(MH⁺)。
4-(3，4-二甲基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-咪唑烷-2-酮的制备：在冰浴中冷却N-{4-(3，4-二甲基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-氧代-咪唑烷-1-基}-3，3-二甲基-N-吡啶-4-基甲基-丁酰胺(205mg，0.386mmol)于CH₂Cl₂(1.5mL)中的溶液，且添加三乙基硅烷(0.129mL，0.81mmol)，随后添加三氟乙酸(1.5mL)。移开冰浴且在环境温度下将反应物搅拌2.5小时。将反应物浓缩成油状物，溶解于乙酸乙酯中且用10％NaHCO₃水溶液和盐水洗涤。将有机相干燥(Na₂SO₄)，用2N HCl/乙醚(0.7mL)处理并减压浓缩。将所得固体由二氯甲烷/乙醚重结晶，得到174mg(76％产率)所需化合物。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.92(d，J＝6.0Hz，2H)，8.21(d，J＝6.0Hz，2H)，7.14(d，J＝7.5Hz，1H)，7.00(m，4H)，6.82(d，J＝8.1Hz，2H)，4.38(m，3H)，3.74(s，3H)，3.72(m，1H)，3.44(m，1H)，3.14(t，J＝7.8Hz，1H)，2.68(m，1H)，2.52(m，1H)，2.24(s，3H)，2.20(s，3H)。MS 431(MH⁺)。C₂₆H₃₀N₄O₂·2HCl的分析计算值：C，62.03；H，6.41；N，11.13；实验值：C，61.99；H，6.41；N，11.13。
以下是具有式IV的化合物的非限制性实例。
化合物86：1-(环丙基甲基氨基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-(3，4-二甲基苯基)-2-咪唑烷酮：¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.53(s，2H)，7.15(d，J＝7.5Hz，1H)，7.03(m，4H)，6.82(d，J＝8.7Hz，2H)，4.32(t，J＝8.1Hz，1H)，3.84(t，J＝8.1Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.68(m，1H)，3.38(t，J＝8.1Hz，1H)，2.95(m，3H)，2.69(m，2H)，2.28(s，6H)，1.05(m，1H)，0.58(m，2H)，0.32(m，2H)。C₂₆H₃₂F₃N₃O₄的分析计算值：C，61.53；H，6.35；N，8.28；实验值：C，61.89；H，6.57；N，8.04。
化合物87：1-苯甲基氨基-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-[4-(叔丁基)苯基]-2-咪唑烷酮：¹H NMR(CDCl₃)δ7.39(m，6H)，7.11(d，J＝8.1Hz，2H)，7.04(d，J＝8.4Hz，2H)，6.83(d，J＝8.7Hz，2H)，5.35(s，2H)，4.24(t，J＝8.1Hz，1H)，4.17(d，J＝3.3Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.66(m，1H)，3.53(t，J＝8.1Hz，1H)，3.13(t，J＝8.1Hz，1H)，2.79(m，3H)，1.37(s，9H)。MS m/z(ES I，正)：458[M+H]⁺。C₃₁H₃₅F₃N₃O₃的分析计算值：C，67.13；H，6.36；N，7.58；实验值：C，67.40；H，6.09；N，7.76。
化合物88：1-苯甲基氨基-4-(3，4-二甲基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-咪唑烷酮：¹H NMR(CDCl₃)δ：7.44(d，J＝8.4Hz，1H)，7.34(m，3H)，7.11(d，J＝7.2Hz，1H)，7.04(d，J＝8.7Hz，2H)，6.89(m，5H)，4.18(m，3H)，3.81(s，3H)，3.66(m，1H)，3.53(t，J＝8.4Hz，1H)，3.12(t，J＝8.1Hz，1H)，2.91(m，1H)，2.70(m，2H)，2.27(d，J＝5.4Hz，6H)。MS m/z(ESI，正)：430[M+H]⁺。C₂₉H₃₂F₃N₃O₄的分析计算值：C，66.15；H，5.93；F，10.82；N，7.98；实验值：C，66.50；H，6.09；F，11.13；N，8.21。
化合物89：1-[(4-氟苯基甲基)氨基]-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-(3，4-二甲基苯基)-2-咪唑烷酮：¹H NMR(CDCl₃)δ7.38(m，2H)，7.12(d，J＝7.5Hz，1H)，7.05(m，4H)，6.93(m，2H)，6.83(m，2H)，4.20(t，J＝8.1Hz，1H)，4.14(d，J＝12.3Hz，1H)，4.08(d，J＝12.6Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.68(m，1H)，3.48(t，J＝8.4Hz，1H)，2.93(m，1H)，2.76(m，1H)，2.68(m，1H)，2.29(s，3H)，2.27(s，3H)。MS 448(MH⁺)。C₂₇H₃₀FN₃O₂的分析计算值：C，72.46；H，6.76；N，9.39；实验值：C，72.36；H，6.42；N，9.12。
化合物90：1-[(4-(二甲基氨基)苯基甲基)氨基]-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-咪唑烷酮：¹H NMR(CDCl₃)δ7.47(d，J＝7.8Hz，2H)，7.22(d，J＝8.4Hz，4H)，6.98(m，5H)，6.82(d，J＝8.4Hz，2H)，4.55(t，J＝7.8Hz，1H)，4.25(d，J＝13.2Hz，1H)，4.19(d，J＝13.2Hz，1H)，3.81(m，1H)，3.77(s，3H)，3.71(s，3H)，3.43(m，1H)，3.30t，J＝7.8Hz，1H)，3.04(m，1H)，3.01(s，6H)，2.68(m，2H)。MS 475(MH⁺)。C₂₈H₃₄N₄O₃·1¹/₂HCl的分析计算值：C，63.54；H，6.76；N，10.59；实验值：C，63.19；H，6.65；N，10.30。
化合物91：1-[(4-(二甲基氨基)苯基甲基)氨基]-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-[4-(叔丁基)苯基]-2-咪唑烷酮：¹H NMR(CDCl₃)δ7.90(s，4H)，7.37(d，J＝8.4Hz，2H)，7.20(d，J＝8.1Hz，2H)，6.94(d，J＝8.4Hz，2H)，6.77(d，J＝8.7Hz，2H)，4.68(m，2H)，4.37(t，J＝8.1Hz，1H)，3，98(t，J＝7.8Hz，1H)，3.78(m，4H)，3.60(m，1H)，3.16(s，6H)，2.72(m，3H)，1.29(s，9H)。MS m/z(ESI，正)：501(MH⁺)。C₃₁H₄₂Cl₂N₄O₂的分析计算值：C，64.91；H，7.38；N，9.77；实验值：C，65.24；H，7.71；N，10.02。
化合物92：1-[(4-(二甲基氨基)苯基甲基]氨基]-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-(3，4-二甲基苯基)-2-咪唑烷酮：¹H NMR(CDCl₃)δ7.52(d，J＝7.8Hz，2H)，7.33(bs，2H)，7.16(d，J＝7.8Hz，4H)，6.82(d，J，8.4Hz，2H)，4.52(t，J＝7.8Hz，1H)，4.27(d，J＝13.5Hz，1H)，4.22(d，J＝13.5Hz，1H)，3.84(t，J＝8.1Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.50(m，1H)，3.34(t，J＝7.5Hz，1H)，3.07(m，1H)，3.03(s，6H)，2.73(m，1H)，2.64(m，1H)，2.23(s，3H)，2.21(s，3H)。MS473(MH⁺)。C₂₉H₃₆N₄O₂·2HCl的分析计算值：C，63.85；H，7.02；N，10.27；实验值：C，64.18；H，6.78；N，10.07。
化合物93：1-[(吡啶-2-基甲基)氨基]-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-(3，4-二甲基苯基)-2-咪唑烷酮：¹H NMR(CDCl₃)δ8.78(s，1H)，8.43(m，2H)，7.89(bs，3H)，7.08(d，J＝7.5Hz，1H)，6.96(m，4H)，6.74(d，J＝8.1Hz，2H)，4.86(s，2H)，4.41(m，1H)，4.10(m，1H)，3.76(s，3H)，3.56(m，1H)，3.42(m，1H)，2.84(m，1H)，2.61(m，1H)，2.53(m，1H)，2.24(s，3H)，2.23(s，3H)。MS 431(MH⁺)。C₂₆H₃₀N₄O₂·2HCl·H₂O的分析计算值：C，59.89；H，6.58；N，10.74；实验值：C，59.73；H，6.62；N，10.48。
化合物94：1-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-(3，4-二甲基苯基)-2-咪唑烷酮：¹H NMR(DMSO-d₆+1％TFA-d)δ9.07(s，1H)，8.91(d，J＝5.7Hz，1H)，8.67(d，J＝8.1Hz，1H)，8.10(dd，J＝5.7，7.8Hz，1H)，7.13(d，J＝7.5Hz，1H)，6.95(m，4H)，6.79(d，J＝8.4Hz，2H)，4.37(t，J＝8.1Hz，1H)，4.27(s，2H)，3.71(s，3H)，3.69(m，1H)，3.42(m，1H)，3.13(t，J＝7.8Hz，1H)，2.69(m，1H)，2.58(m，1H)，2.46(m，1H)，2.21(s，3H)，2.19(s，3H)。).MS 431(MH⁺)。C₂₆H₃₀N₄O₂·2HCl·3H₂O的分析计算值：C，56.01；H，6.87；N，10.05；实验值：C，56.19；H，6.47；N，9.81。
化合物95：1-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-(4-(叔丁基)苯基)-2-咪唑烷酮：¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.89(d，J＝6.3Hz，2H)，8.17(d，J＝6.6Hz，2H)，7.39(2H，J＝8.4Hz，2H)，7.18(d，J＝8.1Hz，2H)，6.98(d，J＝8.4Hz，2H)，6.78(d，J＝8.7Hz，2H)，4.39(t，J＝8.1Hz，1H)，4.34(s，2H)，3.71(s，3H)，3.69(m，1H)，3.43(m，1H)，3.12(m，1H)，2.72(m，1H)，2.49(m，1H)，1.29(s，9H)。MS 459(MH⁺)。C₂₈H₃₄N₄O₂·2HCl·1/2H₂O的分析计算值：C，62.22；H，6.90；N，10.37；实验值：C，62.54；H，6.69；N，10.18。
对于以下化合物，根据美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)(1955)，第77卷，1054-1055(以引用方式包括在本文中)中的方法制备原材料3-氯甲基喹啉盐酸盐。
化合物96：4-(3，4-二甲基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-[(喹啉-3-基甲基)-氨基]-2-咪唑烷酮：¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.44(d，J＝1.5Hz，1H)，9.19(s，1H)，8.49(d，J＝8.4Hz，1H)，8.34(d，J＝8.1Hz，1H)，8.16(t，J＝7.2Hz，1H)，7.98(t，J＝7.5Hz，1H)，7.09(d，J＝7.8Hz，1H)，6.92(m，4H)，6.74(d，J＝8.7Hz，2H)，4.45(s，2H)，4.40(t，J＝8.1Hz，1H)，3.79(t，J＝8.1Hz，1H)，3.67(s，3H)，3.40(m，1H)，3.24(t，J＝7.8Hz，1H)，2.65(m，1H)，2.58(m，1H)，2.40(m，1H)，2.19(s，3H)，2.13(s，3H)。MS 481(MH⁺)。FAB-HRMS：C₃₀H₃₂N₄O₂分析计算值：481.2604；实验值：481.2583。
化合物97：1-[(苯基乙基)氨基]-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-(3，4-二甲基苯基)-2-咪唑烷酮：¹H NMR(CDCl₃)δ7.34(m，2H)，7.28(m，3H)，7.21(d，J＝7.8Hz，1H)，7.12(m，2H)，7.05(m，2H)，6.84(m，2H)，4.60(t，J＝8.1Hz，1H)，3.88(t，J＝8.1Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.52(m，1H)，3.31(m，3H)，2.88(m，2H)，2.78(m，1H)，2.65(m，1H)，2.56(m，1H，与DMSO重叠)，2.25(s，6H)。MS 444(MH⁺)。FAB-HRMS：C₂₈H₃₃N₃O₂分析计算值：444.2651；实验值：444.2636。
化合物98：1-[(4-(1H-咪唑-1-基)苯基甲基)氨基]-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-(3，4-二甲基苯基)-2-咪唑烷酮：¹H NMR(DMSO-d₆+1％TFA-d)δ9.85(s，1H)，8.39(d，J＝1.5Hz，1H)，8/01(d，J＝1.8Hz，1H)，7.91(d，J＝8.7Hz，2H)，7.80(d，J＝8.4Hz，2H)，7.19(d，J＝7.2Hz，1H)，7.06(m，4H)，7.84(d，J＝7.5Hz，2H)，4.60(t，J＝7.5Hz，1H)，4.47(m，2H)，3.72(s，3H)，3.54(m，1H)，2.79(m，1H)，2.65(m，1H)，2.58(m，1H，与DMSO重叠)，2.25(s，3H)，2.23(s，3H)。MS 496(MH⁺)。C₃₀H₃₃N₅O₂·2HCl·1/2H₂O的分析计算值：C，62.39；H，6.28；N，12.13；实验值：C，62.72；H，6.27；N，11.75。
以下是根据本发明的化合物的非限制性实例。
化合物99；1-N-[2-(咪唑-1-基)乙基]-N-[异丁酰基]氨基-3-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-4-[(4-叔丁基)苯基]-2-咪唑烷酮：¹H NMR(DMSO-d₆)7.8(brd，1H)，7.6(brd，1H)，7.4(brm，4H)，7.25(brd，1H)，7.1(brd，2H)，6.9(brd，2H)，4.4(m，2H)，4.0(m，2H)，3.75(s，3H)，3.7(m，4H)，2.8-2.4(m，3H)，1.3(b rs，15H)。C₃₁H₄₁N₅O₃的FAB-HRMS计算值：532.3288；实验值532.3267(MH⁺)。
化合物100：1-N-[2-(咪唑-1-基)乙基]-N-[乙酰基]氨基-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-[(4-叔厂基)苯基]-2-咪唑烷酮：¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.6(brs，1H)，7.45(brm，3H)，7.33-72(brm，2H)，7.05(brm，2H)，6.8(brm，3H)，4.6(brm，1H)，4.3-4.0(brm，2H)，38(brm，1H)，3.65(s，3H)，3.5(brm，2H)，3.3(brm，3H)，2.8-2.6(brm，2H)，1.8(m，3H)1.3(s，9H)。C₂₉H₃₇N₅O₃的FAB-HRMS计算值：504.2975；实验值504.2959(MH⁺)。
化合物101：1-[(吡啶-3-基)甲基磺酰基]氨基-3-(3-苯基丙基)-4-(4-甲氧基苯基)-2-咪唑烷酮：¹H NMR(CDCl₃)δ8.84(d，J＝1.5Hz，1H)，8.47(dd，J＝1.2，36Hz，1H)，7.95(dt，J＝1.8，7.8Hz，1H)，7.23(m，6H)，7.11(d，J＝8.4Hz，2H)，6.92(d，J＝8.4Hz，2H)，4.60(s，2H)，4.54(t，J＝8.4Hz ，1H)，3.97(m，1H)，3.83(s，3H)，3.46(m，2H)，2.86(m，1H)，2.56(M，2H)，1.74(m，2H)。(MS)481(MH⁺)，479(M-H^-)。C₂₅H₂₈N₄O₄S的分析计算值：C，62.48；H，5.87；N，11.66；实验值：C，62.89；H，5.93；N，11.58。
化合物102：1-[[2-(9H-芴-9-基甲氧基)-2-氧代乙基]磺酰基氨基]-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-(4-环丙基苯基)-2-咪唑烷酮：HPLC滞留时间6.011分钟，(MS)652(MH+)。
化合物103：N-{4-(3，4-二甲基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-氧代-咪唑烷-1-基}-3，3-二甲基-N-吡啶-4-基甲基丁酰胺：
化合物104：1-[(2-氨基-2-氧代乙基)磺酰基氨基]-3-[3-(4-甲氧基苯基)丙基]-4-(4-环丙基苯基)-2-咪唑烷酮：¹H NMR(CDCl₃)δ8.82(s，1H)，8.67(s，1H)，7.21(d，J＝8.1Hz，2H)，7.10(d，J＝8.1Hz，2H)，7.02(d，J＝8.7Hz，2H)，6.81(d，J＝8.7Hz，2H)，6.60(s，1H)，4.57(t，J＝8.1Hz，1H)，4.18(m，2H)，3.98(t，J＝8.7Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.54(m，1H)，3.41(m，1H)，2.82(m，1H)，2.49(m，2H)，1.93(m，1H)，1.70(m，2H)，1.03(m，2H)，0.73(m，2H)。MS 487(MH⁺)。C₂₄H₃₀N₄O₅S·3/4H₂O的分析计算值：C，57.64；H，6.35；N，11.20；实验值：C，57.73；H，6.11；N，10.91。
对映选择性合成
可通过利用下文方案I和实例11中概述的方法制备1-N-氨基-2-咪唑烷酮中间体，以增高的对映异构体纯度制备本发明的化合物。实例12示范将手性化合物转化成具有增高的对映异构体纯度的本发明的Kv1.5钾通道抑制剂的程序。术语“增高的对映异构体纯度”在本文中意指终产物，其中在本发明方法的步骤(c)中形成的最终2-噁唑烷酮占分离的以一种光学异构体；R或S对映异构体形式存在的材料的至少90％。在许多情况下，光学纯度为至少95％一种光学异构体，且在下文实例11中所述的程序中，所分离的材料中有99.5％为R构型。然而，使用所属领域技术人员已知的程序，可使步骤(c)中所形成的产物的光学纯度在其对映异构体纯度方面进一步增强。
方案I
以下是用于制备具有增强的对映异构体纯度的本发明的示范性化合物的程序的第一个迭代过程。单元R、R¹和L与上文所定义相同。
a)(i)在存在碱的情况下，使具有下式的手性2-氨基酰胺：

与具有下式的酰氯反应：

L²为具有式-[C(R^9aR^9b)]_j-的单元，指数j为1或2；形成具有下式的手性二酰胺：

b)使步骤(a)中所形成的手性二酰胺与还原剂反应，形成具有下式的二胺：

c)使步骤(b)中形成的二胺与能够引入羰基的试剂反应，形成具有下式的2-咪唑烷酮：

其中所述2-咪唑烷酮具有与步骤(a)的手性2-氨基酰胺至少90％相同的构型；及
d)使步骤(c)中形成的2-咪唑烷酮与能够将氨基单元引到咪唑烷酮环上的试剂反应，形成1-N-氨基-2-咪唑烷酮。
或者，在本发明方法的第二个迭代过程中，可对步骤(a)(i)进行适当改变而代之以下述步骤：
a)(ii)在存在肽偶合试剂的情况下，使具有下式的手性2-氨基酰胺：

与具有下式的酸反应：

L²为具有式-[C(R^9aR^9b)]_j-的单元，指数j为1或2；形成具有下式的手性二酰胺：

以下是有关构成本发明方法的步骤的描述。
步骤(a)具有下式的手性二酰胺的形成：

步骤(a)(i)为本发明方法的第一个迭代过程，且涉及2-氨基酰胺与酰氯偶合形成手性二酰胺。
此步骤可任选在存在不与酰氯或2-氨基酰胺反应的溶剂的情况下进行。所述溶剂的非限制性实例包括选自以下的溶剂：二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、1，2-二甲氧基乙烷、叔丁基甲基醚、2-甲基四氢呋喃、二乙二醇二甲醚、二噁烷和二甲亚砜。在另一迭代过程中，在所属领域技术人员已知的某些条件下，可将水用作本反应的共溶剂。
步骤(a)(i)是在存在碱的情况下进行。作为步骤(a)(i)第一个迭代过程，可用于本发明方法中的碱的非限制性实例包括选自以下的碱：三乙胺、N-甲基吗啉、二异丙基甲胺、二异丙基乙胺、吡啶、二甲基吡啶和N-甲基哌啶。在步骤(a)(i)第二个迭代过程中，且在水作为共溶剂存在的某些条件下，可用于本发明方法中的碱的非限制性实例包括选自以下的碱：碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、碳酸钾和氢氧化钾。
步骤(a)(ii)为本发明方法的第二个迭代过程，且涉及2-氨基酰胺与酸在存在肽偶合试剂的情况下偶合形成手性二酰胺。
可用于此步骤中的偶合试剂为所属领域技术人员已知的试剂，且其包括以下非限制性实例：
i)六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)-鎓(BOP)；
ii)N，N′-羰基二咪唑(CDI)；
iii)二环己基碳化二亚胺(DCC)；
iv)3-(二乙氧基磷酰氧基)-3H-苯并[d][1，2，3]三嗪-4-酮(DEPBT)；
v)N，N′-二异丙基碳化二亚胺(DIC)；
vi)1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(EDC)；
vii)2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸甲铵(HATU)；
viii)O-苯并三唑-N，N，N′，N′-四甲基-脲-六氟磷酸盐(HBTU)；
ix)1H-苯并三唑1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-5-氯-六氟磷酸(1-)，3-氧化物(HCTU)；
x)六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基鎓(PyBOP)；
xi)四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲(TBTU)；和
xii)4，5-二氰基咪唑。
本步骤可任选在存在溶剂的情况下进行，所述溶剂的非限制性实例包括选自以下的溶剂：二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、1，2-二甲氧基乙烷、叔丁基甲基醚、2-甲基四氢呋喃、二乙二醇二甲醚、二噁烷和二甲亚砜。在另一迭代过程中，在所属领域技术人员已知的某些条件下，可将水用作本反应的共溶剂。
步骤(b)具有下式的二胺的形成：

步骤(b)涉及使步骤(a)中形成的手性二酰胺与还原剂反应形成手性二胺。适用于步骤(b)中的还原剂的非限制性实例包括选自BH₃:DMS、BH₃:THF、B₂H₆、AlH₃、AlCl₃-LiAlH₄、NaBH₄-有机酸络合物、NaBH₄-BF₃Et₂O和双(2-甲氧基乙氧基)-铝氢化钠的还原剂。
本步骤可任选在溶剂存在下进行，所述溶剂的非限制性实例包括选自四氢呋喃、乙醚和叔丁基甲基醚的溶剂。
步骤(c)具有下式的手性2-咪唑烷酮的形成：

步骤(c)涉及使步骤(b)中形成的二胺与能够引入羰基的试剂反应。能引入羰基且由此使步骤(b)中形成的化合物环化成2-咪唑烷酮的试剂的非限制性实例为选自1，1′-羰基二咪唑、光气、三光气、焦碳酸二甲酯和二叔丁基焦碳酸酯的试剂。
本步骤可任选在存在溶剂的情况下进行，所述溶剂的非限制性实例包括选自以下的溶剂：乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、1，2-二甲氧基乙烷、叔丁基甲基醚、2-甲基四氢呋喃、二乙二醇二甲醚、二噁烷和二甲亚砜。
步骤(d)具有下式的1-N-氨基-2-咪唑烷酮中间体的形成：

步骤(d)涉及在2-咪唑烷酮环的1-位形成氨基的条件下使步骤(c)中形成的2-咪唑烷酮反应。
本步骤的第一个迭代过程涉及通过一种两步骤方法引入氨基单元，第一个步骤(d)(i)涵盖使手性2-咪唑烷酮与亚硝酸钠在存在有机酸(例如冰乙酸)的情况下反应。接着，在第二个步骤(d)(ii)中还原步骤(d)(i)中由此形成的反应中间体。适合使用的还原试剂的非限制性实例包括锌金属。在此迭代过程中，步骤(d)(i)中的有机酸可充当适用于两个步骤的溶剂。
一个迭代过程中的手性1-N-氨基-2-咪唑烷酮是以大于99％对映异构体过量存在且适合直接用于制备本发明的Kv1.5钾通道阻断剂。
以下是制备具有增强的对映异构体纯度的本发明的化合物的具体实例。所属领域技术人员将了解如何替代使用所属领域技术人员已知的适当试剂、原材料和纯化方法以便制备具有增高的对映异构体纯度的本发明的其它化合物。
实例11
化合物105：1-氨基-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-(R)-(4-甲氧基苯基)-2-咪唑烷酮
2-(R)-(4-甲氧基苯基)-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙酰氨基]-乙酰胺的制备：在冰浴中，将(R)-2-氨基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺(200g，1.11mol)、三乙胺(124g，1.22mol)于二甲基甲酰胺(2L)中的溶液冷却到5℃，且以使温度保持在5℃到7℃范围内的速度逐滴添加(4-甲氧基苯基)乙酰氯(225g，187mL，1.22mol)。在冷却条件下搅拌1.5小时后，将反应溶液转移到含有水(12L)的容器中。收集静置后形成的固体且用水漂洗数次。将所收集的材料干燥到恒重，得到323.9g(89％产率)所需产物。通过手性HPLC分析得到98.6％对映异构体纯度。
1-(R)-(4-甲氧基苯基)-N¹-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]乙烷-1，2-二胺的制备：将2-(R)-(4-甲氧基苯基)-2-[2-(4-甲氧基苯基)-乙酰氨基]-乙酰胺(316g，0.96mol)于THF(2L)中的溶液加热到35℃并且经约1小时添加硼烷二甲基硫醚(428mL，4.28mol)，此后，将反应加热到回流历时18小时。将反应溶液冷却到8℃后，添加足够的3N HCl(约400mL)，直到溶液的pH值为约1。随后将反应溶液加热到回流历时1小时。接着将反应物冷却且通过缓慢添加25％NaOH水溶液(300mL)调节pH值到8。将整个反应溶液倒入含有CH₂Cl₂(3L)与水(1.5L)的混合物的容器中。倾析有机层且用CH₂Cl₂(1.5L)处理水层。将有机层合并，用盐水(2.5L)洗涤，随后用Na₂SO₄干燥。在真空中去除溶剂，得到302g(定量产率)呈琥珀色油状物的所需产物。
5-(R)-(4-甲氧基苯基)-1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-咪唑烷酮的制备：将1-(R)-(4-甲氧基苯基)-N¹-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]乙烷-1，2-二胺(446g，1.48mol)于乙酸乙酯(2.25L)中的溶液放入水浴中，并且分数份添加1，1′-羰基二咪唑(264g，1.62mol)。随后，将反应物加热到回流历时1.5小时，此后将溶液冷却，用1N HCl(2×1.5L)、盐水(2×1.5L)处理，用Na₂SO₄干燥且在冷却条件下静置。静置后，通过过滤去除所形成的沉淀，且在减压下去除溶剂，得到468g(96％产率)所需产物。由此获得的产物的手性HPLC具有99.5％所需(R)对映异构体存在。
1-氨基-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-(R)-(4-甲氧基苯基)-2-咪唑烷酮的制备：将5-(R)-(4-甲氧基苯基)-1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-咪唑烷酮(257g，0.79mol)于冰乙酸(2.2L)中的溶液冷却到13℃。逐滴添加亚硝酸钠(76g，1.1mol)于水(380mL)中的溶液，并且将反应物再搅拌1.5小时。随后将溶液冷却到5℃并且经约90分钟分数份添加锌粉(194g，297g-atm)。接着将所得悬浮液倒入水(2L)中并添加CH₂Cl₂(2L)。随后在冰浴中将反应混合物冷却且用浓NH₄OH(2480mL)处理。搅动溶液且倾析有机相。用额外量的CH₂Cl₂(2L)处理水层，合并有机洗涤液，用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，且在减压下去除溶剂，得到粗产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.14(d，J＝8.81，2H，ArH)，7.00(d，J＝8.81，2H，ArH)，6.88(d，J＝8.51，2H，ArH)，6.79(d，J＝8.51，2H，ArH)，4.24(m，1H)，3.81(s，3H，CH₃)，3.77(s，3H，CH₃)，3.51-3.72(m，2H)，3.13(m，1H)，2.51-2.95(m，3H)，1.48-1.80(brs，2H)。
以下是由本发明方法形成的手性1-N-氨基-2-咪唑烷酮的非限制性实例。
实例12
化合物106：1-(甲基磺酰基氨基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-(R)-(4-甲氧基苯基)-2-咪唑烷酮
1-(甲基磺酰基氨基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-(R)-(4-甲氧基苯基)-2-咪唑烷酮的制备：在冰浴中，将1-氨基-3-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-4-(R)-(4-甲氧基苯基)-2-咪唑烷酮(247g，0.72mol)于二氯甲烷(2.35L)和吡啶(174mL，2.15mol)中的溶液冷却到18℃。逐滴添加甲烷磺酰氯(73mL，0.94mol)。将反应物冷却搅拌2.5小时，随后用0.5N HCl(2×1.5L)、盐水(2×1.5L)洗涤，且干燥(Na₂SO₄)。接着在真空中去除溶剂，得到所需产物(75％)和未反应的原材料(25％)的混合物，通过液相色谱法加以分离。[α]²⁰_D-39.83(c 0.89，CHCl₃)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.16(d，J＝8.81，2H，ArH)，7.02(d，J＝8.51，2H，ArH)，6.91(d，J＝8.81，2H，ArH)，6.80(d，J＝8.81，2H，ArH)，4.41(m，1H)，3.92(m，1H)，3.82(s，3H，CH3)，3.77(s，3H，CH3)，3.60-3.72(m，1H)，3.30(m，1H)，3.03(s，3H，CH3)，2.87-2.98(m，1H)，2.53-2.79(m，3H)。MS 418(MH⁺)。C₂₁H₂₇N₃O₄S·1/4H₂O的分析计算值：C，59.77；H，6.57；N，9.96；实验值：C，59.82；H，6.06；N，9.85。FAB-HRMS：C₂₁H₂₇N₃O₄S分析计算值：418.18005；实验值：418.17960。
根据本发明的其它化合物包括：
化合物107：N-{(4S)-4-(4-甲氧基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-氧代咪唑烷-1-基}甲烷磺酰胺；HRMS:C₂₀H₂₅N₃O₅S+H+的计算值：420.15877；实验值(ESI，[M+H]+观察值)420.1592；HPLC滞留时间2.8min。
化合物108：{4-(3，4-二甲基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-氧代咪唑烷-1-基}-(喹啉-3-基甲基)氨基甲酸叔丁酯；HRMS:C₃₅H₄₀N₄O₄+H+的计算值：581.31223；实验值(ESI，[M+H]+观察值)581.3127；HPLC滞留时间3.4min。
化合物109：[2-({4-(4-叔丁基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-氧代咪唑烷-1-基}氨基)-2-氧代乙基]甲基氨基甲酸叔丁酯；CHN分析：C：71.75，H：6.83，N：9.38，C₃₅H₄₀N₄O₄+0.25H₂O的计算值C：71.83，H6.98，N：9.57；HPLC滞留时间5.95min。
化合物110：1-氨基-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-[(4-三氟甲氧基)-苯基]-咪唑烷-2-酮；HRMS:C₁₉H₂₀F₃N₃O₃+H+的计算值：396.15295；实验值(ESI，[M+H]⁺)396.1535；HPLC滞留时间2.9min。
化合物111：N-{4，4-二乙基-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-氧代咪唑烷-1-基}甲烷磺酰胺；HRMS:C₁₇H₂₇N₃O₄S+H+的计算值：370.17950；实验值(ESI，[M+H]+观察值)370.1799；HPLC滞留时间2.8min。
化合物112：4-(4-叔丁基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-哌嗪-1-基咪唑烷-2-酮；HRMS:C₂₆H₃₆N₄O₂+H+的计算值：437.29110；实验值(ESI，[M+H]+观察值)437.2917；HPLC滞留时间3.0min。
化合物113：N-{3-[2-(4-乙氧基苯基)乙基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基}甲烷磺酰胺；HRMS:C₂₁H₂₇N₃O₅S+H+的计算值：434.17442；实验值(ESI，[M+H]+观察值)434.1746；HPLC滞留时间2.9min。
化合物114：N-{4-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-氧代咪唑烷-1-基}-2-(甲基磺酰基)乙烷磺酰胺；HRMS:C₂₄H₃₁N₃O₆S₂+H+的计算值：522.17270；实验值(ESI，[M+H]+观察值)522.1730；HPLC滞留时间3.0min。
化合物115：2-({4-(4-甲氧基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-氧代咪唑烷-1-基}氨磺酰基)乙酰胺；HRMS:C₂₁H₂₆N₄O₆S+H+的计算值：463.16458；实验值(ESI，[M+H]+观察值)463.1651；HPLC滞留时间2.7min。
化合物116：{4-(3，4-二甲基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-氧代咪唑烷-1-基}氨磺酰基)氨基甲酸叔丁酯；HRMS:C₂₅H₃₄N₄O₆S+H+的计算值：519.22718；实验值(ESI，[M+H]+观察值)519.2282；HPLC滞留时间2.9min。
化合物117：4-{4-(4-叔丁基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-氧代咪唑烷-1-基}-N-甲基哌嗪-1-甲酰胺；HRMS:C₂₈H₃₉N₅O₃+H+的计算值：494.31257；实验值(ESI，[M+H]+观察值)494.3130；HPLC滞留时间3.0min。
化合物118：N-[4-(4-叔丁基苯基)-3-(2-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基]甲烷磺酰胺；HRMS:C₂₆H₃₈N₄O₄S+H+的计算值：503.26865；实验值(ESI，[M+H]+计算值)503.2686；HPLC滞留时间2.9min。
化合物119：1-氨基-4-(4-叔丁基苯基)-3-[3-(4-甲氧基苯基)丙基]咪唑烷-2-酮；HRMS:C₂₃H₃₁N₃O₂+H+的计算值：382.24890；实验值(ESI，[M+H]+观察值)382.2495；HPLC滞留时间3.1min。
化合物120：N-{4-(4-氟苯甲基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-氧代咪唑烷-1-基}甲烷磺酰胺；HRMS:C₂₀H₂₄FN₃O₄S+H+的计算值：422.15443；实验值(ESI，[M+H]+观察值)422.1551；HPLC滞留时间2.9min。
化合物121：4-(4-叔丁基苯基)-1-{[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]氨基}-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]咪唑烷-2-酮；HRMS:C₂₇H₃₅N₅O₂+H+的计算值：462.28635；实验值(ESI，[M+H]+观察值)462.2868；HPLC滞留时间3.1min。
化合物122：N-{4-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-氧代咪唑烷-1-基}-2-吡啶-3-基乙酰胺；HRMS:C₂₈H₃₀N₄O₃+H+的计算值：471.23907；实验值(ESI，[M+H]+观察值)471.2397；HPLC滞留时间2.9min。
化合物123：4-(4-叔厂基苯基)-1-{[4-(二乙基氨基)苯甲基]氨基}-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]咪唑烷-2-酮；HRMS:C₃₃H₄₄N₄O₂+H+的计算值：529.35370；实验值(ESI，[M+H]+观察值)529.3545；HPLC滞留时间3.6min。
化合物1244-(4-环丙基苯基)-1-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]咪唑烷-2-酮；HRMS:C₂₄H₂₉N₃O₄S+H+的计算值：456.19515；实验值(ESI，[M+H]+观察值)456.1958；HPLC滞留时间3.0min。
化合物125：N-{4-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-氧代咪唑烷-1-基}-2-吗啉-4-基乙烷磺酰胺；HRMS:C₂₆H₃₄N₄O₇S+H+的计算值：547.22210；实验值(ESI，[M+H]+观察值)547.2225；HPLC滞留时间2.7min。
化合物126：N-{4-(4-甲氧基苯基)-3-[3-(4-甲氧基苯基)丙基]-2-氧代咪唑烷-1-基}-1-(甲基磺酰基)甲烷磺酰胺；HRMS:C₂₂H₂₉N₃O₇S₂+H+的计算值：512.15197；实验值(ESI，[M+H]+观察值)512.1520；HPLC滞留时间2.8min。
化合物127：N-{4-(4-环丙基苯基)-3-[3-(4-甲氧基苯基)丙基]-2-氧代咪唑烷-1-基}-1-(甲基磺酰基)甲烷磺酰胺；HRMS:C₂₄H₃₁N₃O₆S₂+H+的计算值：522.17270；实验值(ESI，[M+H]+观察值)522.1728；HPLC滞留时间3.0min。
化合物128：N-{4-丁基-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-氧代咪唑烷-1-基}甲烷磺酰胺；HRMS:C₁₇H₂₇N₃O₄S+H+的计算值：370.17950；实验值(ESI，[M+H]+观察值)370.1799；HPLC滞留时间2.9min。
化合物129：1-氨基-4-(4-氟苯甲基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]咪唑烷-2-酮；HRMS:C₁₉H₂₂FN₃O₂+H+的计算值：344.17688；实验值(ESI，[M+H]+观察值)344.1774；HPLC滞留时间2.8min。
化合物130；4-{4-(4-叔丁基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-氧代咪唑烷-1-基}-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；HRMS:C₂₉H₄₁N₅O₃+H+的计算值；508.32822；实验值(ESI，[M+H]+观察值)508.3286；HPLC滞留时间3.1min。
化合物131：1-氨基-4-(4-甲氧基苯基)-3-(3-苯基丙基)咪唑烷-2-酮。所述化合物的另一名称为1-氨基-3-(3-苯基丙基)-4-(4-甲氧基苯基)-2-咪唑烷酮；HRMS:C₁₉H₂₃N₃O₂+H+的计算值：326.18630；实验值(ESI，[M+H]+观察值)326.1863；HPLC滞留时间2.8min。
化合物132：2-(N-(4-(4-环丙基苯基)-3-(4-甲氧基苯乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)氨磺酰基)-N-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-N-甲基乙酰胺；HRMS:C₂₈H₃₇N₅O₆S+H+的计算值：572.25373；实验值(ESI，[M+H]+观察值)572.2541；HPLC滞留时间2.9min。
化合物133：N-{4-(3，4-二甲基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-氧代咪唑烷-1-基}-N-(苯基磺酰基)苯磺酰胺；HRMS:C₃₂H₃₃N₃O₆S₂+H+的计算值：620.18835；实验值(ESI，[M+H]+观察值)620.1885；HPLC滞留时间3.5min。
化合物134：N-{3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-氧代-4-(1-苯基环丙基)咪唑烷-1-基}-1-吡啶-3-基甲烷磺酰胺；HRMS:C₂₇H₃₀N₄O₄S+H+的计算值：507.20605；实验值(ESI，[M+H]+观察值)507.2064；HPLC滞留时间2.9min。
化合物135：3-氨基-4-({4-(3，4-二甲基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-氧代咪唑烷-1-基}氨基)苯甲酸甲酯；HRMS:C₂₈H₃₂N₄O₄+H+的计算值：489.24963；实验值(ESI，[M+H]+)489.2495；HPLC滞留时间3.1min。
化合物136：N-(环丙基甲基)-2-({(4R)-4-(4-甲氧基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-氧代咪唑烷-1-基}氨甲酰基)乙酰胺；HRMS:C₂₅H₃₂N₄O₆S+H+的计算值：517.21153；实验值(ESI，[M+H]+观察值)517.2118；HPLC滞留时间2.9min。
化合物137：N-{4-(4-氟苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-氧代咪唑烷-1-基}甲烷磺酰胺；HRMS:C₁₉H₂₂FN₃O₄S+H+的计算值：408.13878；实验值(ESI，[M+H]+观察值)408.1394；HPLC滞留时间2.8min。
化合物138：4-(3，4-二甲基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-{[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]氨基}咪唑烷-2-酮；HRMS:C₂₅H₃₁N₅O₂+H+的计算值；434.25505；实验值(ESI，[M+H]+观察值)434.2550；HPLC滞留时间2.9min。
化合物139：N-{4-(4-氟苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-氧代咪唑烷-1-基}-1-吡啶-3-基甲烷磺酰胺；HRMS:C₂₄H₂₅FN₄O₄S+H+的计算值：485.16533；实验值(ESI，[M+H]+观察值)485.1660；HPLC滞留时间2.9min。
化合物140：N-{3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-氧代-4-(1-苯基环丙基)咪唑烷-1-基}-甲烷磺酰胺；HRMS:C₂₂H₂₇N₃O₄S+H+的计算值：430.17950；实验值(ESI，[M+H]+观察值)430.1801；HPLC滞留时间2.9min。
化合物141：1-氨基-4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]咪唑烷-2-酮；HRMS:C₂₁H₂₇N₃O₄+H+的计算值：386.20743；实验值(ESI，[M+H]+观察值)386.2077；HPLC滞留时间2.6min。
化合物142：N-[3-{2-[4-(二氟甲氧基)苯基]乙基}-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基}甲烷磺酰胺；HRMS:C₂₀H₂₃F₂N₃O₅S+H+的计算值：456.13992；实验值(ESI，[M+H]+观察值)456.1402；HPLC滞留时间2.9min。
化合物143：N-{3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-氧代-4-喹啉-6-基咪唑烷-1-基}甲烷磺酰胺；HRMS:C₂₂H₂₄N₄O₄S+H+的计算值：441.15910；实验值(ESI，[M+H]+观察值)441.1595；HPLC滞留时间2.6min。
化合物144：N-{4-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-3-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-2-氧代咪唑烷-1-基}甲烷磺酰胺；HRMS:C₂₂H₂₇N₃O₇S+H+的计算值：478.16425；实验值(ESI，[M+H]+观察值)478.1648；HPLC滞留时间2.6min。
化合物145：N-{4-环己基-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-氧代咪唑烷-1-基}甲烷磺酰胺；HRMS:C₁₉H₂₉N₃O₄S+H+的计算值：396.19515；实验值(ESI，[M+H]+观察值)3961959；HPLC滞留时间3.0min。
化合物146：{4-(4-叔丁基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-氧代咪唑烷-1-基}[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯；HRMS:C₃₂H₄₃N₅O₄+H+的计算值：562.33878；实验值(ESI，[M+H]+观察值)562.3392；HPLC滞留时间3.3min。
化合物147：N-{4-(4-叔丁基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-氧代咪唑烷-1-基}-吡嗪-2-甲酰胺；HRMS:C₂₇H₃₁N₅O₃+H+的计算值：474.24997；实验值(ESI，[M+H]+观察值)474.2505；HPLC滞留时间3.1min。
化合物148：N-{4-(4-叔丁基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-氧代咪唑烷-1-基}-1，1，1-三氟甲烷磺酰胺；HRMS:C₂₃H₂₈F₃N₃O₄S+H+的计算值：500.18254；实验值(ESI，[M+H]+观察值)500.1827；HPLC滞留时间2.9min。
化合物149：N-{3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧代咪唑烷-1-基}甲烷磺酰胺；HRMS:C₁₉H₂₄N₄O₅S+H+的计算值：421.15402；实验值(ESI，[M+H]+观察值)421.1547；HPLC滞留时间2.6min。
化合物150：4-{4-(4-叔丁基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-氧代咪唑烷-1-基}哌嗪-1-甲酰胺；HRMS:C₂₇H₃₇N₅O₃+H+的计算值：480.29692；实验值(ESI，[M+H]+观察值)480.2971；HPLC滞留时间3.0min。
化合物151：N-{4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-氧代咪唑烷-1-基}甲烷磺酰胺；HRMS:C₂₂H₂₉N₃O₆S+H+的计算值：464.18498；实验值(ESI，[M+H]+观察值)464.1854；HPLC滞留时间2.8min。
化合物152：N-[4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-3-{2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}咪唑烷-1-基]甲烷磺酰胺；HRMS:C₂₀H₂₂F₃N₃O₅S+H+的计算值：474.13050；实验值(ESI，[M+H]+观察值)474.1309；HPLC滞留时间3.1min。
化合物153：N-{4-(4-甲氧基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-氧代咪唑烷-1-基}-1-(甲基磺酰基)甲烷磺酰胺；HRMS:C₂₁H₂₇N₃O₇S₂+H+的计算值：498.13632；实验值(ESI，[M+H]+观察值)498.1366；HPLC滞留时间2.8min。
化合物154：1-氨基-3-{2-[4-(二氟甲氧基)苯基]乙基}-4-(4-甲氧基苯基)咪唑烷-2-酮；HRMS:C₁₉H₂₁F₂N₃O₃+H+的计算值：378.16237；实验值(ESI，[M+H]+观察值)378.1627；HPLC滞留时间2.8min。
化合物155；1-{4-(3，4-二甲基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-氧代咪唑烷-1-基}-3-苯基脲；HRMS:C₂₇H₃₀N₄O₃+H+的计算值：459.23907；实验值(ESI，[M+H]+)459.2393；HPLC滞留时间3.1min。
化合物156：1-氨基-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-(1-苯基环丙基)咪唑烷-2-酮；HRMS:C₂₁H₂₅N₃O₂+H+的计算值：352.20195；实验值(ESI，[M+H]+观察值)352.2025；HPLC滞留时间2.8min。
化合物157：N-{4-(3，4-二甲基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-氧代咪唑烷-1-基}-N-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]甲烷磺酰胺；HRMS:C₂₆H₃₃N₅O₄S+H+的计算值：512.23260；实验值(ESI，[M+H]+观察值)512.2333；HPLC滞留时间3.0min。
化合物158：N-{4-(3，4-二甲氧基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-氧代咪唑烷-1-基}甲烷磺酰胺；HRMS:C₂₁H₂₇N₃O₆S+H+的计算值：450.16933；实验值(ESI，[M+H]+观察值)450.1695；HPLC滞留时间2.7min。
化合物159；1-氨基-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-(4-甲基苯基)咪唑烷-2-酮。所述化合物的另一名称为1-氨基-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-(4-甲基苯基)-2-咪唑烷酮；HRMS:C₁₉H₂₃N₃O₂+H+的计算值：326.18630；实验值(ESI，[M+H]+观察值)326.1866；HPLC滞留时间2.8min。
化合物160：N-{4-丁基-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-氧代咪唑烷-1-基}-1-吡啶-3-基甲烷磺酰胺；HRMS:C₂₂H₃₀N₄O₄S+H+的计算值：447.20605；实验值(ESI，[M+H]+观察值)447.2066；HPLC滞留时间2.9min。
化合物161：4-(3，4-二甲基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-{[(1-氧代吡啶-4-基)甲基]氨基}咪唑烷-2-酮；HRMS:C₂₆H₃₀N₄O₃+H+的计算值：447.23907；实验值(ESI，[M+H]+)447.2398；HPLC滞留时间2.7min。
化合物162：N-{4，4-二乙基-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-氧代咪唑烷-1-基}-1-吡啶-3-基甲烷磺酰胺；HRMS:C₂₂H₃₀N₄O₄S+H+的计算值：447.20605；实验值(ESI，[M+H]+观察值)447.2065；HPLC滞留时间2.8min。
化合物163：1-氨基-4-[1-(4-氟苯基)环丙基]-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]咪唑烷-2-酮；HRMS:C₂₁H₂₄FN₃O₂+H+的计算值：370.19253；实验值(ESI，[M+H]+观察值)370.1929；HPLC滞留时间2.8min。
化合物164：1-氨基-4-(4-异丙氧基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]咪唑烷-2-酮；HRMS:C₂₁H₂₇N₃O₃+H+的计算值：370.21252；实验值(ESI，[M+H]+观察值)370.2131；HPLC滞留时间2.9min。
化合物165：N-{4-[1-(4-氟苯基)环丙基]-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-氧代咪唑烷-1-基}甲烷磺酰胺；HRMS:C₂₂H₂₆FN₃O₄S+H+的计算值：448.17008；实验值(ESI，[M+H]+观察值)448.1707；HPLC滞留时间29min。
化合物166：N-{4-(3，4-二甲基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-氧代咪唑烷-1-基}-4-甲基哌嗪-1-磺酰胺；HRMS:C₂₅H₃₅N₅O₄S+H+的计算值：502.24825；实验值(ESI，[M+H]+观察值)502.2489；HPLC滞留时间8.6min。
化合物167：N-{4-(4-甲氧基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-氧代咪唑烷-1-基}磺酰胺；HRMS:C₁₉H₂₄N₄O₅S+H+的计算值：421.15402；实验值(ESI，[M+H]+观察值)421.1539；HPLC滞留时间2.7min。
化合物168：2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-{4-(4-甲氧基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-氧代咪唑烷-1-基}-2-氧代乙烷磺酰胺；HRMS:C₂₇H₃₅N₅O₇S+H+的计算值：574.23300；实验值(ESI，[M+H]+观察值)574.2327；HPLC滞留时间2.7min。
化合物169：N-[4-(4-叔丁基苯基)-3-{2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]乙基}-2-氧代咪唑烷-1-基]甲烷磺酰胺；HRMS:C₂₈H₄₀N₄O₅S+H+的计算值：545.27922；实验值(ESI，[M+H]+观察值)545.2797；HPLC滞留时间3.0min。
化合物170：N-{(4R)-4-[(4-二氟甲氧基)苯基]-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-氧代咪唑烷-1-基}甲烷磺酰胺：MS 456(MH⁺)；HPLC滞留时间9.2分钟，使用埃斯特拉(Xterra)RP18，3.5u，150×4.6mm柱，梯度为85/15-5/95(甲酸铵缓冲液Ph＝3.5/ACN+MeOH)达10分钟，保持4分钟。
化合物171：N-{(4S)-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-氧代咪唑烷-1-基}甲烷磺酰胺。MS 456(MH⁺)；HPLC滞留时间9.2分钟，使用埃斯特拉(Xterra)RP18，3.5u，150×4.6mm柱，梯度为85/15-5/95(甲酸铵缓冲液Ph＝3.5/ACN+MeOH)达10分钟，保持4分钟。
化合物172：N-{(4R)-4-(4-叔丁基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-氧代咪唑烷-1-基}甲烷磺酰胺；MS 446(M+H)；HPLC滞留时间：10.5分钟于HPLC中，使用埃斯特拉(Xterra)RP18，3.5u，150×4.6mm柱，梯度为85/15-5/95(甲酸铵缓冲液Ph＝3.5/ACN+MeOH)达10分钟，保持4分钟。
化合物173：N-{(4S)-4-(4-叔厂基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-氧代咪唑烷-1-基}甲烷磺酰胺；MS 446(M+H)；HPLC滞留时间：10.5分钟于HPLC中，使用埃斯特拉(Xterra)RP18，3.5u，150×4.6mm柱，梯度为85/15-5/95(甲酸铵缓冲液Ph＝3.5/ACN+MeOH)达10分钟，保持4分钟。
化合物174：[[[4-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-氧代-咪唑烷-1-基]氨基]磺酰基]乙酸。¹H NMR(CDCl₃)δ8.03(bs，1H)，7.19(d，J＝8.4Hz，2H)，7.11(d，J＝8.1Hz，2H)，7.05(m，2H)，6.84(m，2H)，4.51(t，J＝8.4Hz，1H)，4.30(s，2H)，4.01(t，J＝8.7，1H)，3.81(s，3H)，3.66(m，1H)，3.51(m ，1H)，2.95(m，1H)，2.64(m，1H)，1.93(m，1H)，1.02(m，2H)，0.74(m，2H)。MS 652(MH⁺)。C₂₃H₂₇N₃O₆S·1/4C₄H₁₀O的分析计算值：C，58.58；H，6.04；N，8.54；实验值：C，58.37；H，6.01；N，8.35。
化合物175；1-氨基-4-(4-甲氧基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]咪唑烷-2-酮：¹H-NMR(DMSO-d₆)：？7.50(d，J＝8.1Hz，2H)，7.33(d，J＝8.1Hz，2H)，7.14(d，J＝8.2Hz，2H)，7.04(d，J＝8.4Hz，2H)，7.01(d，J＝8.2Hz，2H)，6.82(d，J＝8.4Hz，2H)，4.68(t，J＝7.8Hz，1H)，3.84(t，J＝7.8Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.71(s，3H)，3.55(m，1H)，3.24(t，J＝8.1Hz，1H)，2.64(m，3H)，2.52(m，2H)，2.30(s，3H)。MS m/z(ESI，正)：342[M+H]⁺。本化合物是以对甲苯磺酸盐的形式分离。
化合物176：1-(氨基磺酰基氨基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)丙基]-4-[(4-甲氧基)苯基]-2-咪唑烷酮；
化合物177：1-({[(2，2-二甲基-2-羟基-1-甲基乙基)氨基]-2-氧代乙基}磺酰基氨基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-(4-环丙基苯基)-2-咪唑烷酮；
化合物178：1-[[2-[(环丙基甲基)氨基]-2-氧代乙基]磺酰基氨基]-3-[2-(4-环丙基苯基)乙基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-咪唑烷酮；
化合物179：N-{4-(环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-氧代-咪唑烷-1-基}-2-二甲基氨磺酰基-乙酰胺；
化合物180：1-[(2-氨基-2-氧代乙基)磺酰基氨基]-3-[2-(4-甲氧基苯基)丙基]-4-(4-环丙基苯基)-2-咪唑烷酮；
化合物181：1-[(N-甲基-N-甲基磺酰基)氨基]-3-[2-(4-甲氧基-苯基)乙基]-4-(3，4-二甲基苯基)-2-咪唑烷酮；
化合物182：1-[(N-甲基-N-苯基磺酰基)氨基]-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-(3，4-二甲基苯基)-2-咪唑烷酮；
化合物183；(S)-1-[[2-[(环丙基甲基)氨基]-2-氧代乙基]磺酰基氨基]-3-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-咪唑烷酮；
化合物184：1-(甲基磺酰基氨基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-(R)-(3，4-二甲基苯基)-2-咪唑烷酮；
化合物185：1-(甲基磺酰基氨基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-(R)-(4-甲氧基苯基)-2-咪唑烷酮；
化合物186：1-(甲基磺酰基氨基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-(R)-(4-叔丁基苯基)-2-咪唑烷酮；MS：46(M+H)；HPLC滞留时间：10.5分钟于HPLC中，使用埃斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，梯度为85/15-5/95(甲酸铵缓冲液Ph＝3.5/ACN+MeOH)达10分钟，保持4分钟。
化合物187：1-(甲基磺酰基氨基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-(R)-(4-环丙基苯基)-2-咪唑烷酮；
化合物188：1-(甲基磺酰基氨基)-3-(3-苯基丙基)-4-(R)-(3，4-二甲基苯基)-2-咪唑烷酮；
化合物189：1-(甲基磺酰基氨基)-3-(3-苯基丙基)-4-(R)-(4-甲氧基苯基)-2-咪唑烷酮；
化合物190：1-(甲基磺酰基氨基)-3-(3-苯基丙基)-4-(R)-(4-叔丁基苯基)-2-咪唑烷酮；
化合物191：1-(甲基磺酰基氨基)-3-(3-苯基丙基)-4-(R)-(4-环丙基苯基)-2-咪唑烷酮；
化合物192：1-(甲基磺酰基氨基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-(S)-(3，4-二甲基苯基)-2-咪唑烷酮；
化合物193：1-(甲基磺酰基氨基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-(S)-(4-甲氧基苯基)-2-咪唑烷酮；
化合物194：1-(甲基磺酰基氨基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-(S)-(4-叔丁基苯基)-2-咪唑烷酮；MS：46(M+H)；HPLC滞留时间：10.5分钟于HPLC中，使用埃斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，梯度为85/15-5/95(甲酸铵缓冲液Ph＝3.5/ACN+MeOH)达10分钟，保持4分钟。
化合物195：1-(甲基磺酰基氨基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-(S)-(4-环丙基苯基)-2-咪唑烷酮；
化合物196：1-(甲基磺酰基氨基)-3-(3-苯基丙基)-4-(S)-(3，4-二甲基苯基)-2-咪唑烷酮；
化合物197：1-(甲基磺酰基氨基)-3-(3-苯基丙基)-4-(S)-(4-甲氧基苯基)-2-咪唑烷酮；
化合物198：1-(甲基磺酰基氨基)-3-(3-苯基丙基)-4-(S)-(4-叔丁基苯基)-2-咪唑烷酮；
化合物199：1-(甲基磺酰基氨基)-3-(3-苯基丙基)-4-(S)-(4-环丙基苯基)-2-咪唑烷酮；
化合物200：(R)-1-[[2-[(环丙基甲基)氨基]-2-氧代乙基]磺酰基氨基]-3-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-咪唑烷酮；
化合物201：1-{[2-(环丙基氨基)-2-氧代乙基]磺酰基氨基}-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-(4-环丙基苯基)-2-咪唑烷酮：¹H NMR(CDCl₃)δ8.43(d，J＝3.6Hz，1H)，7.12(m，5H)，7.06(m，2H)，6.83(m，2H)，4.49(t，J＝8.4Hz，1H)，4.00(m，3H)，3.80(s，3H)，3.68(m，1H)，3.42(m，1H)，3.42(m，1H)，2.95(m，1H)，2.86(m，1H)，2.72(m，1H)，2.65(m，1H)，1.93(m，1H)，1.01(m，2H)，0.83(m，2H)，0.74(m，2H)，0.64(m，2H)。MS 513(MH⁺)。C₂₆H₃₂N₄O₅S·1/2H₂O的分析计算值：C，59.87；H，6.38；N，10.74；实验值：C，59.62；H，6.14；N，10.49。
化合物202：1-[[(二甲基氨基)磺酰基]乙酰氨基]-3-[2-(4-甲氧基-苯基)乙基]-4-(4-环丙基苯基)-2-咪唑烷酮；
化合物203：1-[[2-[(环丙基甲基)氨基]-2-氧代乙基]磺酰基氨基]-3-[2-(4-环丙基苯基)乙基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-咪唑烷酮。
化合物109-169的HPLC条件如下：柱：BDS Hypersil C8；流动相A：95％水/5％ACN中的10mM NH₄OAC(将6.67mL 7.5M NH₄OAC溶液用移液管加入4743mL H₂O中，随后将250mL ACN添加到所述溶液中并混合)；流动相B：5％水/95％ACN中的10mMNH₄OAC(将6.67mL 7.5M NH₄OAC溶液用移液管加入243mL H₂O中，随后将4750mLACN添加到所述溶液中并混合)；流速：0.800mL/min；柱温：40℃；注射体积：5μL；UV：监测214nm和254nm；梯度表(时间(min)/％B)：0.0/0；2.5/100；4.0/100；4.1/0；5.5/0。
已发现在许多情况下，本文所列和描述的化合物在低于1微摩尔(μM)的浓度下展现活性(例如，在本文所述或所参考的检定中的IC₅₀)。对于本发明的某些化合物，在本文所述的Kv1.5膜片钳EP检定中，无法检测到1.0μM下的活性水平。尽管未在更高浓度下测试这些化合物，但据悉，其在更高浓度下将展现可测量的活性。
本发明化合物可有效用作Kv1.5钾通道抑制剂。因此，本发明化合物可用于预防或治疗会受抑制Kv1.5钾通道影响的病状。
本发明化合物可用于治疗或预防心律失常，包括心房纤颤和扑动。在优选实施例中，本发明化合物能够抑制Kv1.5钾通道，而同时对心脏中的其它离子通道(例如包括心室中的离子通道)具有极小或无抑制作用。因此，在优选实施例中，本发明化合物将预防或治疗心律失常，同时避免一些通常与抑制心脏中的离子通道有关的常见并发症(例如包括延长QT间隔和危及生命的室性心律失常的倾向增加)。
本发明化合物可用于治疗或预防房性心律失常，包括心房纤颤和心房扑动；以及与房性心律失常有关的病状，例如包括血栓栓塞、中风和心力衰竭。
本发明化合物可用于在患有持久性或慢性房性心律失常的患者体内产生长期以及短期的无心律失常维持期。
本发明化合物还可用于预防性治疗术后房性心律失常。
因此，本发明方法包括抑制Kv1.5钾通道的方法；抑制Kv1.5钾通道同时对心脏中的其它离子通道(例如包括心室中的离子通道)具有极小或无抑制作用的方法；治疗或预防心律失常(包括心房纤颤和扑动)的方法；治疗或预防与房性心律失常有关的病状(例如包括血栓栓塞、中风和心力衰竭)的方法；用于在患有持久性或慢性房性心律失常的患者体内产生长期以及短期无心律失常维持期的方法；和用于预防性治疗术后房性心律失常的方法。所述方法可包含对个体投与有效量的根据本发明的化合物或组合物。
本发明还涉及根据本发明的化合物在制造治疗或预防房性心律失常和相关病症的药物中的用途。
调配物
本发明还涉及包含根据本发明的Kv1.5钾通道抑制剂的组合物或调配物。一般来说，本发明的组合物包含有效量的一种或一种以上根据本发明的1-N-氨基-2-咪唑烷酮和其盐，其可有效提供心房选择性抗心律失常；以及一种或一种以上赋形剂。
出于本发明的目的，术语“赋形剂”和“载剂”在本发明整个描述中可互换使用，并且所述术语在本文中定义为“用于调配安全且有效的医药组合物的成分”。
配方设计师将了解，赋形剂主要用于传递安全、稳定的功能性医药，不仅充当供传递用的总体媒剂的一部分，而且还是实现活性成分被接收者有效吸收的一种手段。赋形剂可简单而直接的用作惰性填充剂；或者如本文所使用，赋形剂可为pH值稳定系统或包衣的一部分以确保将各成分安全地传递到胃部。配方设计师还可利用本发明化合物具有改进的细胞效力、药物动力学特性以及改进的口服生物可用性的事实。
本发明还提供包括至少一种本文所述的化合物和一种或一种以上医药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂的医药组合物。所述载剂的实例已为所属领域技术人员众所周知并且可根据诸如雷氏药学大全(Remington′s Pharmaceutical Sciences)第17版(阿方索R.杰纳罗(Alfonoso R.Gennaro)编，宾州伊斯顿，迈克出版公司(Mack PublishingCompany，Easton，PA)(1985))中所述的可接受的医药程序制备，所述文献的完整揭示内容出于所有目的以引用的方式并入本文中。如本文所使用，“医药学上可接受”是指从毒理学方面看在医药应用中可接受并且不会与活性成分发生不利相互作用的物质。因此，医药学上可接受的载剂为与调配物中的其它成分相容并且生物学上可接受的载剂。还可将补充活性成分并入医约组合物中。
本发明的化合物可以纯形式或与常规医药载剂的组合形式经口或不经肠投与。可应用的固体载剂包括一种或一种以上也可充当调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、压缩助剂、粘合剂或片剂崩解剂的物质、或封装材料。化合物可以常规方式调配，例如以与用于已知抗心律失常剂类似的方式调配。含有本文所揭示化合物的口服调配物可包含任何常用的口服形式，包括片剂、胶囊、经口腔(buccal)形式、锭剂、含片和口服液、悬浮液或溶液。对于散剂，载剂可为细粉状固体，其与细粉状化合物形成混合物。对于片剂，本文所揭示的化合物可与具有所需压缩特性的载剂以适当比例混合且压缩成所需形状和尺寸。散剂和片剂可含有多达99％的所述化合物。
胶囊可含有一种或一种以上本文所揭示的化合物与惰性填充剂和/或稀释剂的混合物，所述惰性填充剂和/或稀释剂诸如为医药学上可接受的淀粉(例如，玉米、马铃薯或木薯淀粉)、糖、人工甜味剂、粉末状纤维素(例如，结晶和微晶纤维素)、面粉、明胶、树胶等。
有用的片剂调配物可通过常规压缩、湿法制粒或干法制粒方法制备并且利用医药学上可接受的稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、表面改性剂(包括表面活性剂)、悬浮剂或稳定剂，其包括(但不限于)硬脂酸镁、硬脂酸、十二烷基硫酸钠、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷酮、褐藻酸、阿拉伯胶、黄原胶、柠檬酸钠、复合硅酸盐、碳酸钙、甘氨酸、蔗糖、山梨糖醇、磷酸氢钙、硫酸钙、乳糖、高岭土(kaolin)、甘露糖醇、氯化钠、低熔点蜡和离子交换树脂。表面改性剂包括非离子型和阴离子型表面改性剂。表面改性剂的代表性实例包括(但不限于)泊洛沙姆188(poloxamer 188)、苯扎氯铵(benzalkonium chloride)、硬脂酸钙、十八烷醇(cetostearl alcohol)、聚西托醇(cetomacrogol)乳化蜡、山梨聚糖酯、胶状二氧化硅、磷酸盐、十二烷基硫酸钠、硅酸镁铝和三乙醇胺。本文中的口服调配物可利用标准的延迟或限时释放调配物来改变活性化合物的吸收。口服调配物还可由以水或果汁(需要时含有适当的增溶剂或乳化剂)投与本文所述的化合物组成。
液体载剂可用于制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆、酏剂且用于吸入传递。可将本发明的化合物溶解或悬浮于医药学上可接受的液体载剂(诸如，水、有机溶剂或二者的混合物，或医药学上可接受的油或脂肪)中。液体载剂可含有其它适合的医药添加剂，诸如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂和渗透压调节剂。用于经口和不经肠投与的液体载剂的实例包括(但不限于)水(尤其含有如上所述的添加剂，例如纤维素衍生物，诸如羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括单羟基醇和多羟基醇，例如二醇类)和其衍生物，和油(例如，分馏椰子油和花生油)。对于不经肠投药，载剂也可以是油状酯(oily ester)，诸如油酸乙酯和豆蔻酸异丙酯。在用于不经肠投药的无菌液体形式的组合物中使用无菌液体载剂。用于加压组合物的液体载剂可以是卤代烃或其它医药学上可接受的推进剂。
可例如通过肌肉内、腹膜内或皮下注射来利用呈无菌溶液或悬浮液形式的液体医药组合物。无菌溶液也可经静脉内投与。经口投与的组合物可为液体或固体形式。
优选地，所述医药组合物为单位剂型，例如片剂、胶囊、散剂、溶液、悬浮液、乳液、颗粒剂或栓剂。对于所述形式，可将医药组合物再分成含有适量活性化合物的单位剂量。所述单位剂型可为经封装的组合物，例如成包散剂、小瓶、安瓿、预填充注射器或含有液体的小袋。另外，单位剂型可本身可为例如胶囊或片剂，或者其可为适当数量的封装形式的任何所述组合物。所述单位剂型可含有约1mg/kg化合物到约500mg/kg化合物，并且可以单次剂量或以两次或两次以上剂量给与。所述剂量可以适用于将化合物引入接受者血流中的任何方式投与，包括经口、经植入物、不经肠(包括静脉内、腹膜内和皮下注射)、经直肠、经阴道和透皮投与。
当投药用于治疗或抑制特定疾病状态或病症时，应了解，有效剂量可视所利用的特定化合物、投药模式和所治疗病状的严重程度以及与所治疗个体有关的各种身体因素而变化。对于治疗应用来说，可将本发明的化合物以足以治愈或至少部分改善患者所患疾病的症状和其并发症的量提供给所述患者。用于治疗特定个体的剂量通常必须由主治医师主观确定。所涉及的变量包括特定病状和其状态以及患者的体格、年龄和反应模式。
在某些情况下，需要使用诸如(但不限于)定剂量吸入器、呼吸操作的吸入器、多剂量干粉吸入器、泵、挤压致动的喷雾分配器、气雾剂分配器和气雾剂喷雾器等装置将化合物直接投至患者的气道。对于经鼻内或经支气管内吸入投药来说，可将本发明的化合物调配成液体组合物、固体组合物或气雾剂组合物。举例来说，液体组合物可包括一种或一种以上溶解、部分溶解或悬浮于一种或一种以上医药学上可接受的溶剂中的本发明化合物，并且可例如通过泵或挤压致动的喷雾分配器投与。溶剂可例如为等渗生理盐水或抑菌水。举例来说，固体组合物可为包括一种或一种以上与乳糖或其它可接受用于支气管内使用的惰性粉末混合的本发明化合物的粉末制剂，并且可例如通过气雾剂分配器或者破坏或剌破包装固体组合物的胶囊且传递固体组合物以供吸入的装置投与。举例来说，气雾剂组合物可包括一种或一种以上本发明的化合物、推进剂、表面活性剂和共溶剂，并且可例如通过定剂量装置投与。推进剂可为氯氟碳化物(CFC)、氢氟烷(HFA)或生理学和环境可接受的其它推进剂。
本文所述的化合物可不经肠或经腹膜内投与。可在适当混合有表面活性剂(诸如羟丙基纤维素)的水中制备这些化合物的溶液或悬浮液。还可在甘油、液体聚乙二醇和其混合物中制备油性分散液。在一般的储存和使用条件下，这些制剂通常含有防腐剂以抑制微生物生长。
适合于注射的医药形式可包括无菌水溶液或分散液和供临时制备无菌注射溶液或分散液的无菌粉末。在一些实施例中，所述形式可为无菌的并且其粘度使其能够流过注射器。所述形式优选在制造和储存条件下稳定，且可针对微生物(诸如细菌和真菌)的污染作用进行防腐处理。载剂可以是含有(例如)水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇)、其适合的混合物和植物油的溶剂或分散介质。
可将本文所述的化合物透皮投与，也就是说，经过体表和身体通道的内衬层(包括上皮和粘膜组织)投与。所述投药可使用本发明的化合物(包括其医药学上可接受的盐、水合物或酯)以洗液、乳膏、泡沫、贴片、悬浮液、溶液和栓剂(直肠和阴道)形式进行。
透皮投药可通过使用含有化合物(诸如本文所述的化合物)和载剂的透皮贴片实现，所述载剂可对所述化合物呈惰性，可对皮肤无毒并且能使所述化合物经由皮肤传递到血流中以供全身吸收。所述载剂可采用许多形式，诸如乳膏和油膏、糊状物、凝胶和封堵器(occlusive device)。乳膏和油膏可为水包油或油包水型粘性液体或半固体乳液。包含分散于石油或亲水性石油中且含有所述化合物的吸水性粉末的糊状物也是适合的。可使用各种封堵器将化合物释放到血流中，诸如覆盖含有化合物且存在或不存在载剂的储器的半透膜，或含有化合物的基质。其它封堵器可以从文献中得知。
本文所述的化合物可以常规栓剂的形式经直肠或经阴道投与。栓剂调配物可由传统材料(包括可可脂)制成，其中添加或不添加用于改变栓剂熔点的蜡，和甘油。也可使用水溶性栓剂基质，诸如各种分子量的聚乙二醇。
可使用脂质调配物或纳米胶囊将本发明的化合物在活体外或活体内引入宿主细胞中。脂质调配物和纳米胶囊可通过所属领域中已知的方法制备。
为增加本发明化合物的效力，会需要将化合物与有效治疗目标疾病的其它药剂组合。举例来说，可将有效治疗目标疾病的其它活性化合物(即，其它活性成分或药剂)与本发明的化合物一起投与。所述其它药剂可与本文所述的化合物在同一时间或不同时间投与。
本发明的化合物可用于治疗或抑制哺乳动物(例如人类)的病理状况或病症。因此，本发明提供通过对哺乳动物提供本发明的化合物(包括其医药学上可接受的盐)或者包括一种或一种以上本发明的化合物组合或结合医药学上可接受的载剂的医药组合物来治疗或抑制病理状况或病症的方法。本发明的化合物可单独投与或与治疗或抑制所述病理状况或病症的其它治疗有效化合物或疗法组合投与。如本文所使用，“治疗有效”是指引起所需生物活性或作用的物质或量。如本文所使用，“治疗”是指部分或完全减轻、抑制、预防和/或改善病状。
根据本发明的组合物的非限制性实例包括具有约0.001mg到约1000mg一种或一种以上根据本发明的1-N-氨基-2-咪唑烷酮和一种或一种以上赋形剂；约0.01mg到约100mg一种或一种以上根据本发明的1-N-氨基-2-咪唑烷酮和一种或一种以上赋形剂；和约0.1mg到约10mg一种或一种以上根据本发明的1-N-氨基-2-咪唑烷酮和一种或一种以上赋形剂的组合物。
如本文所使用，术语“有效量”意指“一种或一种以上1-N-氨基-2-咪唑烷酮在实现所需结果或治疗结果所必需的剂量和持续时间上有效的量”。有效量可根据所属领域中已知的因素变化，诸如所治疗的个体的疾病状态、年龄、性别和体重。尽管在本文的实例中描述了特定剂量方案，但所属领域技术人员将了解，可改变所述剂量方案以提供最佳治疗反应。举例来说，可每天投与数个分剂量，或者剂量可随治疗情况的紧急事件所示而成比例降低。此外，本发明的组合物可视实现治疗量所需频繁投与。
程序
利用以下程序评估和选择作为Kv1.5钾通道抑制剂的化合物。
FLIPR L型钙通道检定^1，2
使用胰蛋白酶将表现内源L型钙通道的HL-1细胞从培养瓶中移出，涂布于经纤维粘连蛋白/明胶涂覆的透明底、黑壁的96孔微量培养板上的克氏培养基(Claycomb media)(JRH生物科技公司(JRH Biosciences)#51800)(含有10％胎牛血清、4mM L-谷氨酰胺和10μM去甲肾上腺素(norepinephrine))中，且过夜生长到长满(confluency)。次日，将生长培养基从长满的细胞单层抽吸出来并且用每孔100μL台氏溶液(Tyrode′ssolution(以mM为单位：130NaCl、4KCl、1.8CaCl₂、1.0MgCl₂、20HEPES、10葡萄糖，pH 7.35)和每孔50μL FLIPR钙检定试剂盒、组分A(#R-8033，分子装置公司(Molecular Devices Corporation))替换，且在5％CO₂、37℃的培育箱中培育60分钟。将每孔50μL测试化合物添加到所述培养板中并且在5％CO₂、37℃的培育箱中进一步培育15分钟。所有最终溶液均含有阴离子交换抑制剂丙磺舒(probenecid)(2.5mM)。随后，将96孔培养板放入FLIPR 1(荧光成像阅读器(Fluorometric Imaging Plate Reader)，分子装置公司(Molecular Devices Corporation))的中心位置。利用氩离子激光器在488nm下同时照射各孔中的细胞单层，并且使用510-570nm带通滤波器和冷却型CCD摄影机监测荧光发射。为使浆膜去极化并活化L型钙通道，使用FLIPR的自动96孔移液管管理器将每孔50μL 20mM KCl(最终浓度)同时分配到所有96个孔中。在添加KCl后，捕获荧光测量达5分钟。针对各测试化合物浓度计算钙流入量(表示为对照％)并且使用GraphPad Prism 4.0产生浓度-反应曲线和IC50值。
Kv1.5膜片钳EP
通过膜片钳电生理学的全细胞模式记录Kv1.5电流¹。在HEK或LTK细胞中稳定过表达Kv1.5。从硼硅酸盐玻璃(TW150)拉制微电极并且热抛光(尖端电阻，1.5到3兆欧(megaohm))。外部溶液为标准台氏溶液。内部(微电极)溶液含有：110mM KCl、5mM K₂ATP、5mM K₄BAPTA、1mM MgCl₂和10mM HEPES，用KOH调节到pH 7.2。使用Axon软件(pClamp 8.1)和硬件(Axopatch 1D，200B)施加指令电位达1秒，从-70mV的保持电位达到+60mV。将化合物制备为10-20mM的DMSO储备液并且稀释到适当的测试浓度。在达到稳定电流后，将化合物灌注到细胞上并且每5秒对细胞施加脉冲，直到在指定化合物浓度下，电流不再有明显改变。在1秒脉冲结束时测量抑制作用并且相对于对照表示。通过在1μM单点测定评价初始Kv1.5抑制。利用至少四种浓度且n＝3产生适当化合物的浓度反应曲线。使用Graphpad软件(版本4)进行曲线拟合和IC₅₀评价。
HERG膜片钳EP
如哈密尔(Hamill)等人³所述，通过膜片钳电生理学的全细胞模式记录HERG电流。在HEK细胞中稳定过表达HERG。从硼硅酸盐玻璃(TW150)拉制微电极并且热抛光(尖端电阻，1.5到3兆欧)。外部溶液为标准台氏溶液。内部(微电极)溶液含有：110mM KCl、5mM K₂ATP、5mM K₄BAPTA、1mM MgCl₂和10mM HEPES，用KOH调节到pH 7.2。使用Axon软件(pClamp 8.1)和硬件(Axopatch 1D，200B)施加指令电位达2秒，从-80mV的保持电位达到+20mV。通过历时2秒返回到-40mV产生尾电流。将化合物制备为10-20mM的DMSO储备液并且稀释到适当的测试浓度。在达到稳定电流后，将化合物灌注到细胞上并且每20秒对细胞施加脉冲，直到在指定化合物浓度下，电流不再有明显改变。测量尾电流峰值下对HERG的抑制，并相对于对照表示。通过在10μM下执行的单点测定评价初始HERG活性。利用至少四种浓度且n＝3产生适当化合物的浓度反应曲线。使用Graphpad软件(版本4)进行曲线拟合和IC₅₀评价。
1.克雷科姆W.C.(Claycomb W.C.)等人，“HL-1细胞：收缩并保持成人心肌细胞的表型特征的心肌细胞系(HL-1 cells：A cardiac muscle cell line that contracts and retainsphenotypic characteristics of the adult cadiomyocyte.)”美国国家科学院院刊(Proc NatlAcad Sci USA)；1998 Mar17；95(6)：2979-84。
2.夏M(Xia M)等人，“鼠科HL-1细胞中L型和T型Ca²⁺通道的功能表达(Functional expression of L-and T-type Ca²⁺ channels in murine HL-1 cells)”分子和细胞心脏病学杂志(J.Mol Cell Cardiol)，204 Jan；3(1)：111-9。
3.哈密尔等人，欧洲生理学杂志(Pflugers Archiv.)391：85，1981。
根据本发明的代表性化合物的结果列于下表XI中。
表XI
  化合物编号  ¹1.0μM下  Kv1.5抑制  ％  ²L型  Ca²⁺  IC₅₀μM  ³10μM下  HERG抑  制  ％  ¹Kv1.5  IC₅₀nM ³HERG IC₅₀μM  1  59  5.5  2  46  3  13  4  72  4.5  53  5  36  6  53  12  29  7  92  43  16  232  8  90  15  16
  9  90  23  62  689  7.3  10  89  22  57  238  11  95  13  45  12  82  38  19  13  83  27  10  14  28  15  46  16  48  17  89  40  22  18  59  24  12  19  27  20  73  30  15  21  72  26  57  22  30  23  66  30  21  703  23.6  24  82  10  74  514  6.4  25  84  28  31  26  66  17.5  76  716  4.1  27  56  19  63  28  89  16  30  184  10.3  29  85  34  31  30  88  3.3  62  31  84  4  32  69  6.7  33  85  35  20  34  98  18  38  35  71  30  14  36  85  14  50  37  87  30  6  38  85  5.6  56  39  81  12  40  70  30  1  41  42  42  91  20  90  418  43  93  4.3  2  44  60  25  22  45  83  16  55  46  40  47  73  26  65  48  96  9  70  231  3.6  49  76  23  25  466  11.4  50  79  10  34  233  5.3  51  87  21  20  52  80  16  29  54  80  30  46  55  29  29  56  39  57  66  30  12  631  12.4  60  77  10.6  44  453  7.4
  61  85  25  28  62  26  63  95  6.3  44  64  96  14  55  65  88  31  38  66  86  30  257  12.6  67  90  8  22  68  60  16  48  69  未检测  70  22  71  94  13  30  72  81  18  73  62  7  56  658  74  85  25  75  未检测  76  未检测  77  未检测  78  75  11  79  68  11  70  80  77  20  51  81  78  4  82  72  30  42  83  96  2.8  97  84  67  10  73  570  85  92  3.3  52  86  20  87  57  6  88  94  11  90  399  89  85  7.6  98  90  74  7  28  91  85  4  92  95  30  58  353  5.6  93  46  94  67  13  35  95  43  96  86  1.9  87  97  81  3.5  98  83  4.8  99  73  4.9  90  100  46  16  92  101  81  19  24  102  6  104  87  21  56  106  74  30  17  474  35  107  41  39  1100  54  108  未检测  109  71  4.6  110  7
  111  9  33  112  8  113  5  114  75  15  55  115  5  116  未检测  117  19  118  9  119  80  2  70  120  5  121  7  122  36  123  25  124  38  125  42  126  46  127  91  19  54  128  8  19  129  4  130  37  131  未检测  132  3  133  未检测  134  22  135  53  8  136  44  137  4  138  7  139  14  140  6  141  4  142  40  91  143  21  144  16  145  16  11  146  83  15  86  147  42  148  2  149  9  150  17  151  8  152  16  153  12  154  7  155  未检测  156  7  157  未检测  158  10
  159  4  160  未检测  161  8  162  8  163  16  164  2  165  11  166  41  167  36  168  未检测  169  16  170  49  30  62  171  71  30  55  531  5.8  172  55  9.8  51  173  94  14.6  48  174  9  175  7
¹如本文所述的Kv1.5膜片钳EP
²如本文所述的FLIPRL型钙通道检定
³如本文所述的HERG膜片钳EP
以下是用于测定本发明化合物用作Kv1.5钾通道抑制剂的的适合性的其它方法。
活体内测试
媒剂：首先在二甲基乙酰胺(DMAC)中，接着针对DMAC/丙二醇200(PEG200)(1∶4)的比率添加剩余PEG200，将化合物溶解达到20-50mg/ml的最终浓度。
小型猪：利用肌肉内(IM)注射克他命(ketamine)/赛拉嗪(xylazine)紧接着视需要注射1-1.5％异氟烷来诱导动物以便将线引入颈内腔静脉中。置管后，利用单独静脉内(IV)戊巴比妥(pcntobarbital)，研究期间每30分钟进行一次推注(boluses)来保持麻醉。经由颈静脉引入两个顶端带电极的导管，一个引入右心房而另一个引入右心室。隔离颈动脉并将顶端带传感器的导管引入左心室。使用腹股沟中的切口接近股动脉和静脉。在动脉中插管以监测下部主动脉的动脉压并且在静脉中插管，顶端带电极的导管进入右心房。在第四个肋间隙上方制造切口并且分开肋骨以便接近心脏。打开心包并将左心房松散钳夹在胸壁上。将一个感应电极和两个起搏电极放在心房上。连续监测动脉压、ECG、LV压力、心房电描记图、体温和呼出的PCO₂。
当手术准备稳定时，从右心房和左心房和右心室以每分钟150、200、240和300次心跳的起搏速率测定基线有效不应期(ERP)。随后，经15分钟输注化合物且从输注第12分钟开始重复ERP测定。使动物稳定，随后在第一次剂量后约15分钟时，经15分钟给与第二次剂量，并接着进行ERP测定。可给与第三次剂量。最后一次剂量后，每15分钟测定一次ERP，直到数值回到基线。在基线时、每次剂量结束时和最后一次剂量后15分钟时收集血液样本。
尽管已说明并描述本发明的特定实施例，但所属领域技术人员将显而易见，在不偏离本发明的精神和范围的情况下可进行各种其它修改和变更。因此，预期在本发明范围内的所有所述修改和变更都涵盖在随附权利要求中。