用于治疗精神分裂症的联苯芦诺剂量.pdf

本公开内容旨在用于治疗精神分裂症患者的联苯芦诺日剂量。这样的剂量可有效地在用于治疗精神分裂症的方法中使用，所述方法包括给患者施用包含有效量的至少一种联苯芦诺化合物的药物组合物，除了其他效应之外，其尤其导致与精神分裂症治疗有关的副作用减少，例如：没有体重增加、非禁食性甘油三酯水平和/或总胆固醇水平的改善。治疗效应是例如患者的PANSS总得分减少和精神分裂症恶化所需时间增加以及精神病症状改善。

1.  用于治疗具有CNS病症的患者的联苯芦诺日剂量，其中所述剂量是20-30mg的至少一种联苯芦诺化合物。

2.  权利要求1的剂量，其用于治疗精神分裂症患者。

3.  权利要求1或2的剂量，其中所述剂量是每天一次的剂量。

4.  权利要求1-3中任一项的剂量，其用于精神分裂症患者的长期治疗。

5.  权利要求1-4中任一项的剂量，其用于在精神分裂症患者中维持临床稳定性。

6.  权利要求5的剂量，其中所述剂量是20mg的至少一种联苯芦诺化合物。

7.  权利要求5的剂量，其中所述剂量是30mg的至少一种联苯芦诺化合物。

8.  权利要求1-3中任一项的剂量，其用于治疗具有急性恶化的精神分裂症的患者。

9.  权利要求8的剂量，其中所述剂量是20mg的至少一种联苯芦诺化合物。

10.  权利要求1-9中任一项的剂量，其中所述联苯芦诺化合物是甲磺酸联苯芦诺。

11.  权利要求10的剂量，其中所述联苯芦诺化合物是甲磺酸联苯芦诺的α多晶型物。

12.  用于在治疗精神分裂症患者中使用的药物组合物，其包含30mg的至少一种联苯芦诺化合物和至少一种药学上可接受的载体。

13.  用于在治疗精神分裂症患者中使用的药物组合物，其包含20mg的至少一种联苯芦诺化合物和至少一种药学上可接受载体。

14.  权利要求12或13的药物组合物，其用于精神分裂症患者的长期治疗。

15.  权利要求12-14中任一项的药物组合物，其用于在精神分裂症患者中维持临床稳定性。

16.  权利要求12或13的药物组合物，其用于治疗具有急性恶化的精神分裂症的患者。

17.  权利要求12-16中任一项的药物组合物，其中所述联苯芦诺化合物是甲磺酸联苯芦诺。

18.  权利要求17的药物组合物，其中所述联苯芦诺化合物是甲磺酸联苯芦诺的α多晶型物。

19.  联苯芦诺，用于精神分裂症患者的长期治疗。

20.  联苯芦诺，根据权利要求19用于治疗具有稳定的精神分裂症的患者。

21.  联苯芦诺，用于治疗具有稳定的精神分裂症的患者。

22.  联苯芦诺，根据权利要求19-21中任一项进行使用，其中给所述患者施用日剂量为20-30mg的至少一种联苯芦诺化合物。

23.  联苯芦诺，根据权利要求22进行使用，其中给所述患者施用日剂量为20mg的至少一种联苯芦诺化合物。

24.  联苯芦诺，根据权利要求22进行使用，其中给所述患者施用日剂量为30mg的至少一种联苯芦诺化合物。

25.  联苯芦诺，用于治疗具有急性恶化的精神分裂症的患者。

26.  联苯芦诺，根据权利要求25进行使用，其中给所述患者施用日剂量为20mg的至少一种联苯芦诺化合物。

27.  联苯芦诺，根据权利要求25进行使用，其中给所述患者施用日剂量为30mg的至少一种联苯芦诺化合物。

28.  联苯芦诺，根据权利要求19-27中任一项进行使用，其中至少一种联苯芦诺化合物与情绪稳定药锂联合施用。

29.  联苯芦诺，用于治疗具有精神病和情绪病症的患者，其中至少一种联苯芦诺化合物与情绪稳定药锂联合施用。

30.  联苯芦诺，根据权利要求19-27中任一项进行使用，其中至少一种联苯芦诺化合物与抗抑郁药联合施用。

31.  联苯芦诺，根据权利要求30进行使用，其中所述抗抑郁药是帕罗西汀。

32.  权利要求19-31中任一项的联苯芦诺，其中所述联苯芦诺化合物是甲磺酸联苯芦诺。

33.  权利要求32的联苯芦诺，其中所述联苯芦诺化合物是甲磺酸联苯芦诺的α多晶型物。

34.  用于治疗具有精神病和情绪病症的患者的试剂盒，其包括包含至少一种联苯芦诺化合物的组合物和包含情绪稳定药锂的组合物。

35.  用于治疗具有CNS病症的患者的试剂盒，其包括包含至少一种联苯芦诺化合物的组合物和包含抗抑郁药的组合物。

36.  权利要求35的试剂盒，其中所述抗抑郁药是帕罗西汀。

37.  权利要求34-36中任一项的试剂盒，其中所述联苯芦诺化合物是甲磺酸联苯芦诺。

38.  权利要求37的试剂盒，其中所述联苯芦诺化合物是甲磺酸联苯芦诺的α多晶型物。

39.  联苯芦诺在制备用于治疗精神分裂症患者的药物中的用途，其中给所述患者施用日剂量为20-30mg的至少一种联苯芦诺化合物，并且所述治疗导致有利的代谢特性。

40.  权利要求40的用途，其中用联苯芦诺治疗精神分裂症患者避免和/或减少了副作用，所述副作用选自体重增加、甘油三酯水平和/或总胆固醇水平紊乱、高血糖症和/或一种或多种糖尿病相关的不利事件的发生。

41.  联苯芦诺在制备用于治疗具有稳定的精神分裂症的患者的药物中的用途，其中给所述患者施用日剂量为20-30mg的至少一种联苯芦诺化合物。

42.  联苯芦诺在制备用于治疗具有急性恶化的精神分裂症的患者的药物中的用途，其中给所述患者施用日剂量为20-30mg的至少一种联苯芦诺化合物。

43.  权利要求39-42中任一项的用途，其中所述联苯芦诺化合物是甲磺酸联苯芦诺。

44.  权利要求43的用途，其中所述联苯芦诺化合物是甲磺酸联苯芦诺的α多晶型物。

45.  联苯芦诺，用于治疗有体重问题或易于有体重问题的精神分裂症患者。

用于治疗精神分裂症的联苯芦诺剂量
本发明涉及用于治疗精神分裂症患者的联苯芦诺日剂量，用联苯芦诺治疗具有稳定的精神分裂症的患者和具有急性恶化的精神分裂症的患者，以及涉及包含至少一种联苯芦诺化合物的剂量的药物组合物。
精神分裂症是终身致残性精神病症，其特征在于严重和可变的症状，包括阳性和阴性症状、认知缺陷和抑郁。该病的病程可以分成4个主要阶段：发病前、急性、稳定/维持和晚期病程。发病前阶段指在阳性症状发作前出现的症状。在急性阶段期间，患者经历明显的阳性症状例如妄想和幻觉。稳定/维持阶段可以分成2个亚阶段。生病的前5-10年的特征通常在于阳性症状的多重恶化，更稳定的时期散布在急性发作之间。这个亚阶段随后为平台阶段，其特征在于症状的稳定化和恶化数目减少。在维持阶段期间的关键治疗目标是促进患者回归社会并建立长期维持计划。在该病的晚期病程阶段，阳性症状趋于随着年龄而减少，并且许多具有长期损伤的患者重新获得一定程度的社会和职业能力，然而，机能障碍的年纪效应很少被克服。
在精神分裂症的维持和晚期病程阶段，大多数患者继续面对许多问题，例如需要进一步的症状改善和精神病症状的长期控制，包括预防复发；维持认知功能；预防体重增加、高血糖症和血脂障碍；以及改善生活质量。此外，阳性症状随着每次以后的发作而可能变得对治疗更具有抵抗力。与这个观念一致，85％-90％的精神分裂症患者经历临床恶化。此外，给予抗精神病药剂的至少一半患者不遵照所开出的治疗方案，并因此处于复发的危险中。因此，尽管针对改善治疗的强烈努力，但大部分精神分裂症患者是严重残疾的；他们经常复发并可能需要住院治疗。
目前用于治疗精神分裂症的化合物已与几种不希望的副作用相关。这些副作用包括体重增加、高催乳素血症、甘油三酯水平升高、代谢综合征(标志：糖尿病、高脂血症、高血压和肥胖症)、QTc间期延长、葡萄糖异常和显示锥体束外症状。例如，延长的QTc间期，即在心电图中的经校正的QT间期，可以导致有问题的心节律或心律不齐。类似地，使用常规非典型抗精神病药例如利培酮和奥氮平而观察到的体重增加已伴随心血管疾病和糖尿病的风险增加。
此外，使用药物的精神分裂症治疗可能经过延长的时间段。像这样，这些不希望的副作用在每天的基础上以及以对于它们的长期健康起作用的方式影响患者。这些副作用还可导致患者不顺从治疗方案。即使当治疗连续有限的和/或短的持续时间，副作用也影响患者自愿遵照治疗方案。
因此，需要方法用于避免和/或减少这些不希望的副作用以及维持、减少和/或改善经历精神分裂症治疗的患者的基线条件。
本发明人已发现，用包含至少一种联苯芦诺化合物的剂量，特别是20-30mg的日剂量的(药物组合物)治疗精神分裂症患者，使得能够减少和/或避免一种或多种这些副作用以及一种或多种精神分裂症症状。在本发明的一个实施方案中，该剂量每天施用一次。具体剂量的实施方案是20mg的剂量和30mg的剂量。特别优选的是20mg的日剂量。
这种治疗的有利效应包括但不限于，患者的阳性和阴性症状量表(PANSS)总得分减少，体重的维持，甘油三酯水平和/或总胆固醇水平的维持和/或改善，特别是在具有慢性稳定精神分裂症的患者中精神分裂症的临床稳定性的维持(治疗效应是例如恶化所需时间(timetodeterioration)增加)，一种或多种精神病症状的改善或者类似于施用前的基线测量的锥体外束体征和症状(EPS)特性谱(profile)的维持和/或减少。其他有利效应是高血糖症和/或一种或多种糖尿病相关的不利事件的发生率减少。
在本发明的一个实施方案中，bifeprunoxis用于精神分裂症患者的长期治疗，特别是以20-30mg的日剂量。术语“长期治疗”指例如至少3个月或至少6个月的治疗。
本文公开的实施方案虽然提供了本公开内容的各种实施方案的一些大体概述，但不希望以任何方式限制本公开内容的范围。
联苯芦诺化合物在美国专利号6,225,312和美国专利号7,030,241中描述，所述专利的内容引入本文作为参考。这种化合物(7-[4-([1，1′-联苯基]-3-基甲基)-1-哌嗪基]-2(3H)-苯丙噁唑酮(联苯芦诺))的盐酸盐在WO97/36893中描述和要求保护，并且单甲烷磺酸盐在WO 02/066449中描述和要求保护。在这些专利出版物的第二个中，公开了通过N，N，N-二(2-乙醇)-间-苯基苄基胺的反应性甲磺酸酯和7-氨基-2(3H)-苯丙噁唑酮之间的反应来直接形成单甲烷磺酸盐。WO 2005/016898中公开并要求保护了联苯芦诺单甲烷磺酸盐的稳定的多晶型物。术语“联苯芦诺化合物”中还包括联苯芦诺N-氧化物。联苯芦诺N-氧化物在WO 2007/023141中公开并要求保护。
联苯芦诺化合物被指明用于治疗CNS(中枢神经系统)病症，包括精神分裂症、其他精神病症(特别是精神病)和帕金森氏病。在本发明的范围内，剂量强度(或剂量)以等同于联苯芦诺碱的量表示。如本文所使用的，术语“联苯芦诺碱”指具有下式的化合物7-[4-([1，1′-联苯基]-3-基甲基)-1-派嗪基]-2(3H)-苯并噁唑酮(INN联苯芦诺)：

如本文所使用的，术语“联苯芦诺化合物”指活性化合物7-[4-([1，1′-联苯基]-3-基甲基)-1-派嗪基]-2(3H)-苯并噁唑酮、其N-氧化物和药学上可接受的盐、其溶剂合物和水合物。当N-氧化物用作联苯芦诺化合物时，毫克的量是与本领域技术人员对于不含该氧化物的联苯芦诺化合物而选择的量相同的量。此外，联苯芦诺的药学上可接受的盐或其N-氧化物可以使用本领域众所周知的标准程序来获得，例如，通过将本发明的化合物与合适的酸例如无机酸或有机酸混合。
本公开内容旨在联苯芦诺在治疗精神分裂症中的用途，通过给有此需要的患者施用包含至少一种联苯芦诺化合物的剂量的药物组合物来用于维持、减少和/或改善与精神分裂症治疗相关的状况。例如，药物组合物包含量为5mg-40mg的至少一种联苯芦诺化合物，例如10mg-40mg，或进一步地例如，20mg-30mg的联苯芦诺化合物。在一个实施方案中，联苯芦诺用于治疗有体重问题或易于有体重问题的精神分裂症患者。
本发明的一个实施方案涉及用于治疗精神分裂症患者的联苯芦诺日剂量，其中所述剂量是20-30mg的至少一种联苯芦诺化合物。具体地，所述剂量可用于在具有稳定的精神分裂症(更具体而言，慢性、稳定的精神分裂症)的患者中维持临床稳定性。其实施方案分别是20mg的剂量和30mg的剂量。
在一个进一步的实施方案中，本发明涉及用于治疗具有急性恶化的精神分裂症的患者的联苯芦诺日剂量，其中所述剂量是20-30mg的至少一种联苯芦诺化合物。其实施方案是在具有有利副作用的所述治疗中分别使用20mg的剂量和30mg的剂量。
本发明的一个实施方案涉及用于治疗具有精神病和情绪病症(特别是具有精神分裂症)的患者的联苯芦诺，其中联苯芦诺(即至少一种联苯芦诺化合物)与情绪稳定药锂联合施用，以及涉及用于所述用途的试剂盒。
本发明的一个进一步的实施方案涉及用于治疗具有CNS病症(特别是具有精神分裂症)的患者的联苯芦诺，其中至少一种联苯芦诺化合物与抗抑郁药(特别是SSRI，特别地是帕罗西汀)联合施用，以及涉及用于所述用途的试剂盒。
本发明的进一步的实施方案涉及联苯芦诺分别与CYP2C9抑制剂(例如氟康唑)，与CYP3A4抑制剂(例如酮康唑和卡马西平)，与CYP2D6抑制剂(例如帕罗西汀)以及与H2-拮抗剂(例如法莫替丁)的共施用(关于其的方法)，以及涉及用于所述治疗的试剂盒。
在本公开内容的一个实施方案中，所述至少一种联苯芦诺化合物包括甲磺酸联苯芦诺。优选地，所述至少一种联苯芦诺化合物是甲磺酸联苯芦诺。甲磺酸联苯芦诺可以选自α、γ或δ晶状多晶型形式，及其混合物。例如，所述至少一种联苯芦诺化合物包括选自α和γ多晶型形式的至少一种多晶型形式。
根据本公开内容的α甲磺酸联苯芦诺的晶状多晶型形式由在WO2005/016898中公开的至少那些物理化学参数限定。
在另一个实施方案中，本公开内容提供了甲磺酸联苯芦诺，其中至少约50重量％(wt.％)、至少约60wt.％、至少约70wt.％、至少约80wt.％、至少约90wt.％或至少约95wt.％的甲磺酸联苯芦诺是多晶型α形式。在另一个实施方案中，所述药物组合物基本上不含任何γ或δ多晶型形式的甲磺酸联苯芦诺。在另一个实施方案中，由本公开内容提供的甲磺酸联苯芦诺包括少于10wt.％、少于5wt.％或少于2.5wt.％的γ或δ多晶型形式的甲磺酸联苯芦诺。在另一个实施方案中，至少约99wt.％的甲磺酸联苯芦诺是多晶型α形式。
多晶型形式α的制备可以根据WO 2005/016898中描述的程序进行。
根据本公开内容的至少一种联苯芦诺化合物可以通过本领域已知的方法配制成其中活性物质以固体形式存在的剂型。所述剂型的例子是(可选经包衣的)片剂、胶囊、粒状气雾剂(granularaerosols)、栓剂和悬浮液。此类剂型可以通过将所述至少一种联苯芦诺化合物与惰性的药学上可接受的赋形剂和载体混合来制备。
本公开内容的药物组合物可以包括至少一种药学赋形剂。合适的赋形剂的非限制性例子包括悬浮剂(例如，树胶、黄原胶、纤维质和糖)、保湿剂(例如，山梨糖醇)、增溶剂(例如，乙醇、水、PEG和丙二醇)、表面活性剂(例如，月桂基硫酸钠、司盘、吐温和鲸蜡基吡啶)、防腐剂、抗氧化剂(例如，对羟基苯甲酸酯以及维生素E和C)、抗结块剂、包被剂、螯合剂(例如，EDTA)、稳定剂、抗微生物剂、抗真菌剂或抗细菌剂(例如，对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸)、等渗剂(例如，糖、氯化钠)、增稠剂(例如，甲基纤维素)、调味剂(例如，巧克力、thalmantin、天冬甜精、根汁汽水(root beer)或西瓜或在pH 7-9稳定的其他调味料)、防沫剂(例如西甲硅油、)、崩解剂、流动助剂、润滑剂、佐剂、着色剂、稀释剂、湿润剂、防腐剂、载体、粘合剂(例如羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、其他纤维质材料和淀粉)、稀释剂(例如，乳糖和其他糖类、淀粉、磷酸二钙和纤维质材料)、崩解剂(例如，淀粉聚合物和纤维质材料)、助流剂和水不溶性或水溶性润滑剂或润滑试剂。
除了经碾磨和筛分的活性物质(如本文所述的联苯芦诺)剂量外，一种举例说明性的剂型还包含乳糖一水合物、微晶纤维素、羟基乙酸淀粉钠(例如A型)、硬脂基富马酸钠和可选地无水胶态二氧化硅。在一个实施方案中，乳糖的存在量为约20重量％-约90重量％，约70重量％-约90重量％，或约75重量％-约85重量％，基于片剂核心总重量。微晶纤维素的存在量为约5重量％-约90重量％，约10重量％-约15重量％，或约11重量％-约12重量％，基于片剂核心总重量。羟基乙酸淀粉钠(例如A型)的存在量为约0.1重量％-约2.5重量％，约0.3重量％-约0.7重量％，或约0.5重量％，基于片剂核心总重量。硬脂基富马酸钠的存在量为约0.1重量％-约1.5重量％，约0.6重量％-约1.3重量％，或约1.0重量％，基于片剂核心总重量。无水胶态二氧化硅可选地加入制剂中以便改善粉末的流动特性。需要时，无水胶态二氧化硅的存在量通常为约0.05重量％-约0.5重量％，或约0.4重量％，基于片剂核心总重量。可选的包衣的量为约2.0重量％-约5.0重量％，约3.0重量％-约4.0重量％，或约3.5重量％，基于片剂核心总重量。
在至少一个实施方案中，可以给有此需要的受试者例如人受试者施用包含根据本公开内容的至少一种联苯芦诺化合物的药物组合物。
本公开内容还旨在但不限于，减少患者的PANSS总得分，维持体重，维持和/或改善甘油三酯水平和/或总胆固醇水平，维持精神分裂症的临床稳定性，改善一种或多种精神病症状或维持类似于施用前的基线测量的EPS特性谱。本公开内容还旨在用于减少高血糖症和/或糖尿病相关的不利事件的发生率的方法。这些方法在下文提供的下列临床实施例中例示说明。
美国专利申请号10/920,361、10/920,386和11/354,652特此整体引入本文作为参考。本文的所有数据应当理解成是近似的并受正常测量误差的影响，所述测量误差取决于例如所使用的装置以及影响峰位和峰强度的其他参数。除非另有具体限定或除非上下文另有要求，本文所使用的措词“约”一般指平均值±所述值的5％。

附图简述
图1显示了组34的PANSS阳性得分(FAS，LOCF)。
图2显示了组35的PANSS阴性得分(FAS，LOCF)。
图3显示了组36的PANSS一般精神病理学得分(FAS，LOCF)。
图4显示了组42中PANSS总得分减少至少25％的患者比例(FAS，LOCF)。
图5显示了组43中CGI-I得分为2或更少的患者比例(FAS，LOCF)。
实施例
下列实施例只希望进一步更详细地举例说明本公开内容，并因此这些实施例不视为以任何方式限制了本公开内容的范围。实施例1.联苯芦诺在治疗精神分裂症中的功效
使用6周的、随机化的、双盲的、安慰剂作为对照的和利培酮作为参照的研究来评估固定剂量的联苯芦诺在治疗精神分裂症中的功效和安全性。随机挑选总共599名受试者。
治疗从至少3天的单盲安慰剂引入期开始，对于联苯芦诺治疗的受试者随后为从0.25mg直至30mg/天或40mg/天的联苯芦诺的剂量渐增。利培酮治疗的受试者经过3天的时间段从2mg至6mg每天进行剂量渐增，并对于剩余的治疗期维持在6mg/天。
除了第5周以外，每周进行一次评定量表评估以测量PANSS总得分从基线到终末点的变化。其他评估包括：PANSS阳性症状子量表得分、PANSS阴性症状子量表得分、PANSS一般精神病理学子量表得分、BPRS总得分、BPRS精神病得分、CGI-S得分、CGI-I得分、基于PANSS总得分的应答者比率、和卡尔加里精神分裂症抑郁量表(CalgaryDepression Scale for Schizophrenia，CDSS)。
安全性和可耐受性测量包括体格检查、体重、腰围、生命体征、12导联心电图(ECG)、临床实验室评估(血液学、生物化学、尿分析、关于催乳素的特别实验室评估、IGF-1、IGFBP-3、甲状腺功能)、在双盲治疗期期间对于抗胆碱能药物治疗的需求、伴随的药物使用、不利事件的监控和正常运动的评估。
对于PANSS总得分从基线到终末点的初级终末点变化，20mg联苯芦诺治疗组显示出与安慰剂的统计学显著差异。PANSS总得分从基线到终末点的平均值变化(标准差)对于30mg联苯芦诺组是-13.5(20.1)，对于40mg联苯芦诺组是-10.3(20.5)，对于安慰剂组是-7.7(19.2)，和对于利培酮组为-19.7(19.3)。
对于CGI-S得分、PANSS阴性症状子量表得分和PANSS阳性症状子量表得分，30mg联苯芦诺组显示出与安慰剂的显著差异。对于PANSS一般精神病理学子量表得分、BPRS总得分、BPRS精神病群(psychosiscluster)得分、PANSS应答者比率和CGI-I应答者比率从基线到终末点的变化，还在30mg联苯芦诺组和安慰剂之间观察到显著差异。在该研究中，PANSS应答者指其PANSS总得分从基线到终末点减少20％或更多的受试者。CGI-I应答者指其在终末点时在CGI总体改善量表中被分类为“具有非常多的改善”或“具有很多的改善”的受试者。
对于PANSS阳性症状子量表得分和BPRS精神病群得分的变化，40mg联苯芦诺组显示出与安慰剂的显著差异。
在联苯芦诺治疗组中可见体重减少，这与在安慰剂和利培酮治疗组中的增加相反。
与安慰剂和利培酮组相比较，联苯芦诺组在甘油三酯、VLDL和LDL的N至H转换中具有更低的发生率，以及在总胆固醇和VLDL的N至L转换中具有更高的发生率。
实施例2.旨在在精神分裂症治疗中的联苯芦诺的临床研究
实施例2a-临床研究1
目的：这项临床研究的初级目的是通过使用阳性和阴性症状量表(Positive and Negative Symptom Scale，PANSS)总得分从基线到终末点的变化作为初级结果量度来研究在患有精神分裂症的成人受试者中用5mg、10mg或20mg联苯芦诺治疗6周是否优于使用安慰剂的治疗。次级目的是使用PANSS的阳性症状子量表得分、PANSS的阴性症状子量表得分、PANSS的一般精神病理学子量表、来源于PANSS的简明精神病评定量表(Brief Psychiatric Rating Scale，BPRS)总得分、来源于PANSS的BPRS精神病、疾病的临床总体印象严重度得分(Clinical Global Impressions Severity of Illness score，CGI-S)、临床总体印象改善得分(Clinical Global ImpressionsImprovement score，CGI-I)、以及基于PANSS总得分的应答者比率和CGI-I应答者比率，来评估联苯芦诺在精神分裂症治疗中的功效。这项研究的另一个目的是使用体格检查、体重、生命体征(包括脉搏率和收缩期/舒张期的血压(BP)-两者都躺5分钟并站2分钟，以及口腔温度)、12导联心电图(ECG)、安全性实验室评估(包括血液学、生物化学和尿分析)、在双盲治疗期期间对于抗胆碱能药治疗的需求、伴随的药物使用、不利事件的监控和异常运动的评估(包括辛普森-安格斯量表(Simpson-Angus Scale，SAS)、巴恩斯静坐不能量表(Barnes Akathisia Scale，BAS)和异常不自主运动量表(AbnormalInvoluntary Movement Scale，AIMS))，来评估联苯芦诺的安全性和可耐受性。
方法：这是在具有精神分裂症的成人受试者中的随机化的、双盲的、固定剂量的、安慰剂作为对照的、利培酮作为参照的、平行组的、多中心的研究。在这项研究中有5个治疗组。治疗组如下：联苯芦诺5
mg、联苯芦诺10mg、联苯芦诺20mg、利培酮6mg和安慰剂。研究药物每天施用一次。进行基线测量后，开始剂量渐增阶段。联苯芦诺治疗的受试者根据标准化的剂量渐增方案(第1天：0.125mg，第2天：0.25mg，第3天：0.5mg，第4天：1.0mg，第5天：2.0mg，第6天：5.0mg，第7天：10.0mg，第8天：20mg)进行剂量渐增直至5mg、10mg或20mg。当达到指定剂量时，对于6周治疗期的剩余时间受试者维持在那个剂量上。使用每天一次的方案，利培酮治疗的受试者经过3天而剂量渐增至6mg(第1天：2mg，第2天：4mg，第3天：6mg)。
受试者的数目(计划的、筛选的、随机化的和分析的)：该研究中计划包括总共575名精神分裂症患者。在40个中心筛选了总共836名受试者，并且总共589名受试者(5mg联苯芦诺：115名受试者；10mg联苯芦诺：120名受试者；20mg联苯芦诺：115名受试者；安慰剂：119名受试者；利培酮：120名受试者)在37个中心随机化。
测试产物、剂量和施用方式：联苯芦诺片剂，总日剂量0.125mg-20mg，使用每天一次的给药方案口服施用。
参照疗法、剂量和施用方式：安慰剂和利培酮，2mg-6mg，使用每天一次的给药方案口服施用。
功效结果：如通过来自PANSS总和子量表得分分析的统计学显著比较所显示的，与安慰剂相比较，20mg联苯芦诺剂量在减少精神分裂症的阳性和阴性症状以及减轻一般精神病理学中是有效的。与安慰剂受试者相比较，在20mg联苯芦诺组中受试者的PANSS总得分与基线有大5.8分的改善。更低剂量的联苯芦诺没有效果。10mg剂量的联苯芦诺对于任何功效终末点没有显示出统计学上较大的改善。与安慰剂相比较，5mg剂量显示在一些次级功效量度上的较大改善，但对于初级功效终末点(PANSS总得分)没有显示出优于安慰剂。利培酮6mg在这项研究中用作活性参照，并显示出与安慰剂组明确分开。一般而言，对于大多数功效终末点，在20mg联苯芦诺组中可见的改善程度小于在利培酮组中可见的那些。
安全性结果：具有至少一次治疗中突现的不利事件(treatment-emergent adverse event，TEAE)的受试者百分比在治疗组之间是类似的：在5mg联苯芦诺组中为89％(102名受试者)，在10mg联苯芦诺组中为87％(104名受试者)，在20mg联苯芦诺组中为83％(95名受试者)，在安慰剂组中为85％(101名受试者)，和在利培酮组中为89％(107名受试者)。总的来说，在用联苯芦诺治疗的349名受试者中，最频繁报告的TEAE s是头痛、消化不良、失眠、恶心、呕吐NOS、便秘和激动。与安慰剂组(N＝119名受试者)相比较在20mg联苯芦诺组(N＝114名受试者)中发生率较高(≥5％的差异)的TEAEs包括便秘、消化不良和呕吐NOS。与安慰剂相比较在20mg联苯芦诺组中发生率较高(≥5％的差异)的相关TEAEs是便秘、呕吐NOS和头痛NOS。具有至少一次严重TEAE的受试者百分比在20mg联苯芦诺组(11名受试者，10％)中是最低的，随后为安慰剂组(15名受试者，13％)。对于其余组，具有至少一次严重TEAE的受试者百分比为16％-18％。对于所有TEAEs，被视为严重的TEAEs的发生率在20mg联苯芦诺组和安慰剂组之间是类似的(＜5％的差异)。在对于任何事件所观察到的TEAEs的总体发生率、相关TEAEs的发生率或严重TEAEs的发生率中，在联苯芦诺组中没有剂量相关的趋势。
与安慰剂组相比较(9％)，具有至少一次SAE的受试者总数目在主动治疗组中更高(联苯芦诺组：12-15％，利培酮组：16％)。最常报告的SAEs(在任何治疗组中≥5％)是加重的精神病和加重的精神分裂症NOS。与安慰剂和利培酮(各为5名受试者，4％)相比较，在20mg联苯芦诺组(8名受试者，7％)中加重的精神分裂症NOS的发生率略微更高。在10mg联苯芦诺组中有1名受试者(＜1％)，在20mg联苯芦诺组中有2名受试者(2％)，在安慰剂组中没有受试者，和在利培酮组中没有受试者报告自杀企图。在10mg联苯芦诺和利培酮组中各有1名受试者(＜1％)报告了自杀想法的严重不利事件(在20mg联苯芦诺组中1名另外的受试者经历自杀想法的非严重不利事件)。对于联苯芦诺组没有观察到任何SAE发生率的剂量相关性增加的趋势。联苯芦诺在所有剂量水平上都是安全和良好耐受的。具有至少一次导致停止的AE的受试者总数目在治疗组中是类似的(5mg联苯芦诺：13名受试者，11％；10mg联苯芦诺：17名受试者，14％；20mg联苯芦诺：11名受试者，10％；安慰剂：15名受试者，13％；利培酮：17名受试者，14％)。导致停止的最常见(在任何治疗组中，被≥2％的受试者报告)的AEs是激动、加重的精神病和加重的精神分裂症NOS。在20mg联苯芦诺组和安慰剂组之间，在导致停止研究药物疗法的AE s发生率方面没有治疗组差异。在联苯芦诺组中导致停止的AEs发生率方面没有剂量相关性增加的趋势。实验室评估、生命体征、ECG和体格检查结果没有引起任何意外的安全关注。与安慰剂组相比较，联苯芦诺受试者显示催乳素减少。在联苯芦诺组中观察到轻微的体重减轻，但在安慰剂或利培酮组中则没有。
在BAS、SAS或AIMS得分中从基线到终末点的变化方面，在治疗组之间没有显著差异。对于用联苯芦诺治疗的患者的抗胆碱能药物的使用类似于使用安慰剂的患者，并少于使用利培酮的患者。
结论：这项研究的结论是，经过6周每天给予一次20mg剂量的联苯芦诺在减少精神分裂症的阳性和阴性症状中有效。总的来说，所有剂量的联苯芦诺都是安全的并被有精神分裂症的受试者良好耐受。没有看到安全性/可耐受性的剂量-应答关系。
实施例2b-临床研究2
初级目的：为了通过使用阳性和阴性症状量表(PANSS)总得分从基线到终末点的变化作为初级结果，来研究在有精神分裂症的成人受试者中，与安慰剂相比较，用固定剂量的联苯芦诺(30mg/天或40mg/天)治疗6周是否能够显示更好的功效。
次级目的：为了使用PANSS的阳性症状子量表得分、PANSS的阴性症状子量表得分、PANSS的一般精神病理学子量表、来源于PANSS的简明精神病评定量表(BPRS)总得分、来源于PANSS的BPRS精神病得分、疾病的临床总体印象严重度得分(CGI-S)、临床总体印象改善得分(CGI-I)、基于PANSS总得分的应答者比率、卡尔加里精神分裂症抑郁量表(CDSS)和受试者满意度评定，来评估联苯芦诺在治疗精神分裂症中的功效。还评估了在有精神分裂症的受试者中的联苯芦诺药代动力学(PK)数据，并呈现于分开的报告(与来自研究S1543003的数据相组合)中。为了使用体格检查、体重、腰围、生命体征(脉搏率和收缩期/舒张期的血压[BP]-两者都躺5分钟并站2分钟，以及口腔温度)、12导联心电图(ECG)、临床实验室评估(血液学、生物化学、尿分析、关于催乳素的特定实验室评估、IGF-1、IGFBP-3和甲状腺功能)、在双盲治疗期期间对于抗胆碱能药治疗的需求、伴随的药物使用、不利事件(AE)的监控和异常运动的评估(包括辛普森-安格斯量表(SAS)、巴恩斯静坐不能量表(BAS)和异常不自主运动量表(AIMS))，来评估联苯芦诺的安全性和可耐受性。
方法：这是在具有精神分裂症的成人受试者中的III期的、6周随机化的、双盲的、安慰剂作为对照的、利培酮作为参照的、平行组的、多中心的联苯芦诺功效、可耐受性和安全性研究。完成这项研究的受试者具有长期持续的选择权。治疗组为：联苯芦诺30mg/天、联苯芦诺40mg/天、利培酮6mg/天和安慰剂。在完成至少3天的单盲安慰剂引入期后，联苯芦诺治疗的受试者根据标准化的剂量渐增方案经过8天的时间段从0.25mg直至30mg/天或40mg/天进行剂量渐增。当达到指定剂量时，对于6周治疗期的剩余时间受试者维持在那个剂量上。利培酮治疗的受试者经过3天的时间段每天进行剂量渐增而从2mg到6mg，并随后对于剩余的治疗期维持在6mg/天。除了第5周以外，每周进行一次关于功效和异常运动失调的评定量表评估。安全性评估在筛选时、在治疗过程中以及在研究结束时进行。受试者对于研究药物疗法的满意度在第6周时评估。在第2、4和6周时获得血液样品以用于测定血浆中的联苯芦诺。还在筛选/基线、第3周和第6周时获得血液样品以用于临床实验室评估。
受试者的数目(计划的、同意的、随机化的和分析的)：该研究中计划包括总共576名具有精神分裂症的受试者。在783名筛选的受试者中，总共599名受试者随机化(30mg联苯芦诺：148名受试者；40mg联苯芦诺：148名受试者；安慰剂：149名受试者；利培酮：154名受试者)。
诊断和主要入选标准：18-75岁具有精神分裂症(根据DSM-IV-TR标准)的男性或女性受试者。受试者必须具有70-120的PANSS总得分；4个PANSS项目(概念紊乱(conceptual disorganization)、幻觉行为、多疑、不寻常的思想内容)中的至少2个必须具有≥4的得分；并且CGI-S得分必须为至少4。
参照疗法、剂量和施用方式：安慰剂和利培酮，6mg，每天一次口服施用。
功效结果：基于Hochberg调整的p值(调整的p＝0.020)，对于PANS S总得分(LOCF)从基线到终末点的初级终末点变化，30mg联苯芦诺治疗组显示出与安慰剂相比统计学上显著的差异。对于初级功效终末点，40mg联苯芦诺治疗组与安慰剂组没有显著不同(调整的p＝0.156)。PANSS总得分从基线到终末点的平均值变化(标准差)对于30mg联苯芦诺组是-13.5(20.1)，对于40mg联苯芦诺组是-10.3(20.5)，对于安慰剂组是-7.7(19.2)，和对于利培酮组为-19.7(19.3)。对应联苯芦诺和安慰剂之间的差异的治疗效应值(对于从基线到终末点的平均值变化[LOCF])：对于30mg联苯芦诺组是-5.9，和对于40mg联苯芦诺组是-3.2。与安慰剂相比较，对于30mg联苯芦诺治疗组，在CGI-S从基线到终末点的变化中没有看到基于计划的递降程序的统计学显著差异。因此，使用用于与安慰剂相比较的统计学显著性的递降程序，对于PANSS阴性症状和PANSS阳性症状子量表得分从基线到终末点的变化，没有评估出安慰剂和30mg联苯芦诺组之间的差异。对于CGI-S得分(名义p＝0.028)、PANSS阴性症状子量表得分(名义p＝0.027)和PANSS阳性症状子量表得分(名义p＝0.010)，30mg联苯芦诺组显示出与安慰剂的显著差异。
对于PANSS一般精神病理学子量表得分(p＝0.025)、BPRS总得分(p＝0.019)、BPRS精神病群得分(p＝0.002)、PANSS(30％)应答者比率(p＝0.019)和CGI-I应答者比率(p＝0.039)从基线到终末点的变化，在30mg联苯芦诺组和安慰剂之间观察到显著差异。对于受试者满意度(p＝0.051)、CGI改善得分或CDSS得分，在30mg联苯芦诺组和安慰剂之间在终末点时没有观察到显著差异。对于40mg联苯芦诺组，对于初级功效参数没有看到与安慰剂的统计学显著差异。对于任何一种次级功效参数，除了PANSS阳性症状子量表得分(p＝0.020)和BPRS精神病群得分(p＝0.031)以外，对于40mg联苯芦诺组没有注意到与安慰剂的显著差异。
安全性结果：具有至少一次TEAE的受试者百分比在联苯芦诺剂量组中是相当的(74％-76％)，并且高于安慰剂组(64％)但略微低于利培酮组(78％)。与安慰剂组相比在联苯芦诺组中发生率较高(≥5％的差异)的治疗中突现的AEs包括恶心、呕吐、便秘、消化不良、腹泻和眩晕。在联苯芦诺组中在单个TEAEs的发生率方面一般没有观察到联苯芦诺治疗组之间的差异。在任何治疗组的至少5％受试者中发生的TEAE s中，与30mg联苯芦诺组相比在40mg联苯芦诺组中发生率较高(≥2％的差异)的那些TEAE s包括恶心、呕吐、牙痛、厌食、静坐不能、眩晕、头痛和失眠。相反地，与40mg联苯芦诺组相比较，在30mg联苯芦诺组中口干、唾液分泌过多、食欲减退、镇静、嗜眠、焦虑和阴道炎以较高(≥2％的差异)的发生率出现。除了精神病症(≤6％)和精神分裂症(在联苯芦诺和安慰剂组中各为3％，并且在利培酮组中为2％)的TEAEs以外，严重TEAEs的发生率一般很低(≤1％的发生率)。严重TEAEs的发生率在治疗组之间一般是相当的，并且在对于任何事件的严重TEAEs的发生率中，在联苯芦诺治疗组之间没有差异。在数据库锁定之前限定特别感兴趣的TEAEs，并包括与自杀、自杀企图、性功能障碍、晕厥、血管迷走神经性发作和体位性低血压相关的事件。总的说来，总共76名受试者(13％)在该研究过程中报告了至少一次特别感兴趣的TEAE。与安慰剂组(6％)相比较，具有至少一次特别感兴趣的TEAE的受试者百分比在联苯芦诺和利培酮治疗组(12％-16％)中更高。大多数特别感兴趣的TEAEs在任何治疗组的≤1％的受试者中出现。眩晕是最常报告的，并且在联苯芦诺治疗组中以相比其他两组而言略微更高的发生率出现。
总的说来，总共60名受试者(10％)经历了81次SAEs(包括死亡)。大多数SAEs在≤1％的受试者中出现。例外是精神病症(≤5％)和精神分裂症(在4个治疗组中各为3％)。SAEs的发生率在联苯芦诺组和安慰剂中是相当的。关于异常运动的测量结果(BAS、SAS或AIMS得分)，在治疗组之间没有显著差异。对于用联苯芦诺治疗的受试者的抗胆碱能药物疗法的使用类似于用安慰剂治疗的受试者。总的来说，在关于联苯芦诺的临床实验室参数、体格检查结果或ECG读数中没有临床上有意义的变化。与安慰剂和利培酮组相比较，联苯芦诺组在甘油三酯、VLDL和LDL的N至H转换中具有较低的发生率，以及在总胆固醇和VLDL的N至L转换中具有较高的发生率。明显异常的总胆固醇值的发生率在治疗组之间是类似的(1％-2％)。与其他组相比较，在40mg联苯芦诺组中报告明显异常的甘油三酯值的受试者略微更少。与安慰剂(4％)和40mg联苯芦诺(5％)组相比较，在30mg联苯芦诺和利培酮组(各为6％)中三碘甲腺原氨酸的N至H转换的发生率略微更大，并且与安慰剂(2％)和利培酮(＜1％)组相比较，在30mg联苯芦诺(4％)和40mg联苯芦诺(5％)组中TSH的N至L转换的发生率略微更大。与安慰剂和利培酮治疗组中的增加相反，在联苯芦诺治疗组中可见小且相当的体重减少。相对于安慰剂和利培酮组，在2个联苯芦诺治疗组中明显异常的重量减少的发生率略微更高，而相对于联苯芦诺和安慰剂组，在利培酮治疗组中明显异常的体重增加的发生率略微更高。
结论：这项研究的一个结论是，如来自PANSS总得分分析的统计学显著比较所显示的，在6周内每天一次给予30mg剂量的联苯芦诺在减少精神分裂症的症状中是有效的。基于LOCF数据，与安慰剂受试 者相比较，30mg联苯芦诺组中受试者的PANSS总得分从基线到终末点有大5.9分的改善。对于初级和次级功效参数在活性对照利培酮和安慰剂治疗之间注意到的统计学显著差异证实这是有效的研究。
对于3个关键的次级功效终末点，即CGI-S、PANSS阴性和阳性症状子量表得分从基线到终末点的变化，30mg联苯芦诺治疗组显示出与安慰剂的显著差异(基于名义p值)；基于对于这3个关键的次级功效终末点的递降程序没有达到统计学显著性。对于大多数其他次级功效参数(PANSS一般精神病理学子量表得分、BPRS总得分和BPRS精神病群得分从基线到终末点的变化)，在终末点时在30mg联苯芦诺治疗组和安慰剂之间观察到显著差异。对于PANSS和CGI-I应答者比率，在终末点时在30mg联苯芦诺剂量和安慰剂之间还证实了显著差异。对于初级功效参数，40mg联苯芦诺治疗组没有显示出与安慰剂的统计学显著差异。对于任何一种次级功效参数，除了PANSS阳性症状子量表和BPRS群(cluster)得分以外，在40mg联苯芦诺和安慰剂组之间没有显著差异。总的来说，30mg和40mg剂量的联苯芦诺都是安全的，并被具有精神分裂症的受试者良好耐受。
实施例2c：临床研究3
初级目的：为了通过使用阳性和阴性症状量表(PANSS)总得分从基线到终末点的变化作为初级结果，来研究在有精神分裂症的成人受试者中，与安慰剂相比较，用固定剂量的联苯芦诺(20mg/天或30mg/天)治疗6周是否能够显示更好的功效。
次级目的：为了使用PANSS的阳性症状子量表得分、PANSS的阴性症状子量表得分、PANSS的一般精神病理学子量表、来源于PANSS的简明精神病评定量表(BPRS)总得分、来源于PANSS的BPRS精神病得分、疾病的临床总体印象严重度得分(CGI-S)、临床总体印象改善得分(CGI-I)、CGI-I应答者比率、基于PANSS总得分的PANSS应答者比率、卡尔加里精神分裂症抑郁量表(CDSS)和受试者满意度评定，来评估联苯芦诺在治疗精神分裂症中的功效。为了使用体格检查、体重、腰围、生命体征(脉搏率和收缩期/舒张期的血压[BP]，以及口腔温度)、12导联心电图(ECG)、临床实验室评估(血液学、生物化学(包括禁食胰岛素水平、禁食葡萄糖、禁食脂质特性谱)、尿分析、关于催乳素的特定实验室评估、IGF-1、IGFBP-3和甲状腺功能)、在双盲治疗期期间对于抗胆碱能药治疗的需求、伴随的药物使用、不利事件(AE)的监控和异常运动的评估(包括辛普森-安格斯量表(SAS)、巴恩斯静坐不能量表(BAS)和异常不自主运动量表(AIMS))，来评估联苯芦诺的安全性和可耐受性。
方法：这是在具有精神分裂症的成人受试者中的III期的、6周随机化的、双盲的、安慰剂作为对照的、奥氮平作为参照的、平行组的、多中心的联苯芦诺功效、可耐受性和安全性研究。在这项研究中有4个治疗分部，大约144名受试者/分部。治疗组为：联苯芦诺20mg/天、联苯芦诺30mg/天、奥氮平15mg/天和安慰剂。在完成至少3天的单盲安慰剂引入期后，联苯芦诺治疗的受试者根据标准化的剂量渐增方案分别经过7或8天的时间段从0.25mg直至20mg/天或30mg/天进行剂量渐增。当达到指定剂量时，对于6周治疗期的剩余时间受试者维持在那个剂量上。奥氮平治疗的受试者在最初的7天时间段以10mg/天开始给药，并且随后对于剩余的治疗期维持在15mg/天。在证实对于研究进入合格后让受试者住院(如果还不是住院病人)，从筛选就诊开始直至基线后至少10天。如果研究者认为在医学上有必要，那么受试者可以住院超过10天。除了第5周以外，每周进行一次关于功效和异常运动失调的评定量表评估。安全性评估在筛选时、在治疗过程中以及在研究结束时进行。受试者对于研究药物疗法的满意度在第6周时评估。在第2、4和6周时获得全血样品以用于测定血浆中的联苯芦诺。
受试者的数目(计划的、同意的、随机化的和分析的)：该研究中计划包括总共576名有精神分裂症的受试者。在32个中心筛选了总共814名受试者，并且总共604名受试者(20mg联苯芦诺：154名受试者；30mg联苯芦诺：150名受试者；安慰剂：150名受试者；奥氮平：150名受试者)在32个中心随机化。
诊断和主要入选标准：18-75岁具有精神分裂症(根据DSM-IV-TR标准)的男性或女性受试者。受试者必须具有70-120的PANSS总得分；4个PANSS项目(概念紊乱、幻觉行为、多疑、不寻常的思想内容)中的至少2个必须具有≥4的得分；并且CGI-S得分必须为至少4。
测试产物、剂量和施用方式：联苯芦诺片剂，总日剂量20mg或30mg(1片20mg的片剂和1片10mg的片剂)，使用每天一次的给药方案口服施用。
参照疗法、剂量和施用方式：安慰剂和奥氮平，5mg和15mg，使用每天一次的给药方案口服施用。
功效结果：就初级和关键次级功效参数而言，20mg和30mg治疗组在终末点时均显示出超过基线的改善，但未证实与安慰剂组相比较而言的功效。然而，在次级功效参数CGI改善得分中，关于从基线到终末点的变化，20mg联苯芦诺组显示出超过安慰剂组的显著改善(名义p＝0.027)。另外，在一个其他的次级功效参数中，关于PANSS-20％-应答者比率，在20mg联苯芦诺组和安慰剂组之间的差异接近显著(p＝0.061)。然而，在次级功效参数中这些显著和几乎显著的差异的出现没有超过预期偶然发生的差异，即在5％的治疗比较中。在所有其他次级和关键次级参数中，对于任何功效终末点没有一个联苯芦诺治疗组显示出超过安慰剂组的显著改善。15mg剂量的奥氮平在该研究中用作活性参照。根据敏感性分析来分析奥氮平和安慰剂之间的PANSS总得分差异。这些结果显示，奥氮平与安慰剂显著不同(p＜0.001)。一般而言，对于大多数功效终末点，在联苯芦诺剂量组中可见的改善程度高于在安慰剂组中可见的那些，但低于在奥氮平组中可见的那些。
安全性结果：具有至少一次治疗中突现的不利事件(TEAE)的受试者百分比在20mg联苯芦诺组中是最高的(126名受试者，82％)，随后为30mg联苯芦诺(115名受试者，77％)、奥氮平(110名受试者，73％)和安慰剂(107名受试者，72％)组。总的来说，在用联苯芦诺治疗的304名受试者中，最频繁报告的TEAE s是头痛、恶心、呕吐、消化不良和失眠。与安慰剂组相比较在联苯芦诺组中发生率较高(≥5％的差异)的TEAEs包括恶心、呕吐和便秘。一般而言，在联苯芦诺组中观察到在单个TEAEs发生率中没有明显的剂量相关型增加。与20mg联苯芦诺组相比较在30mg联苯芦诺组中发生率略微更高(≥2％的差异)的TEAE s包括疲乏、眩晕和镇静。具有至少一次严重TEAE的受试者百分比在联苯芦诺治疗组和安慰剂组中是相当的(9％-12％)，并且在奥氮平治疗组中稍低(6％)。对于任何事件，在联苯芦诺组的严重TEAEs发生率中没有剂量相关型增加的明显指示。在数据库锁定之前限定特别感兴趣的TEAEs，并包括下列事件：自杀、自杀企图、与性功能障碍相关的事件、晕厥、血管迷走神经性发作和体位性低血压。总的说来，总共58名受试者(10％)在该研究过程中报告了至少一次特别感兴趣的TEAE。与安慰剂(11名受试者，7％)或奥氮平(10名受试者，7％)组相比较，具有至少一次特别感兴趣的TEAE的受试者总数目在联苯芦诺治疗组(30mg联苯芦诺：20名受试者，13％；20mg联苯芦诺：17名受试者，11％)中更高。大多数特别感兴趣的TEAEs在任何治疗组的≤1％的受试者中出现。最常报告的特别感兴趣的TEAE是眩晕，其在联苯芦诺治疗组中具有相比其他两组而言略微更高的发生率(30mg联苯芦诺：15名受试者，10％；20mg联苯芦诺：13名受试者，8％；安慰剂：9名受试者，6％；奥氮平：8名受试者，5％)。在治疗组内的至少2名受试者中出现的其他特别感兴趣的TEAEs包括血管迷走神经性晕厥(30mg联苯芦诺：2名受试者)和直立性低血压(30mg联苯芦诺：3名受试者)。
具有至少一次SAE的受试者百分比在奥氮平治疗组中最低(6名受试者，4％)，随后为联苯芦诺组(20mg：15名受试者，10％；30mg：12名受试者，8％)，而在安慰剂组中注意到最高的SAE s发生率(20名受试者，13％)。最常报告的SAEs是精神病症(总共为受试者的4％)和精神分裂症(总共2％)。与安慰剂组相比较，在联苯芦诺组中这些SAEs的发生率是类似或更低的。与在其他治疗组中没有受试者相比较，在30mg联苯芦诺组中的2名受试者具有血管迷走神经性晕厥的SAE。除这个可能的例外之外，在对于联苯芦诺组所观察到的任何其他SAE的发生率中没有剂量相关型增加的其他显著指示。由于AE而停止研究药物疗法的受试者百分比在安慰剂组中最大(11％)，随后为联苯芦诺组(各为8％)和奥氮平治疗组(6％)。具有至少一次导致研究终止的AE的受试者百分比在安慰剂组中最大(12％)，而具有至少一次导致研究终止的AE的受试者百分比在20mg联苯芦诺(8％)、30mg联苯芦诺(7％)和奥氮平(6％)治疗组中是相当的。导致停止研究药物疗法的最常见(在任何治疗组中被≥2％的受试者所报告)AEs是精神病症和精神分裂症。在联苯芦诺组中，在导致停止研究药物疗法的AE s发生率中没有明确的剂量相关型增加趋势。实验室评估、生命体征和ECG结果没有引起任何意外的安全性担忧。与安慰剂和奥氮平组中的受试者相比较，联苯芦诺组的受试者显示催乳素减少。明显异常的体重减少的发生率在联苯芦诺治疗和安慰剂组中是相当的(5％-6％)，并且在奥氮平治疗组中较低(＜1％)。明显异常的体重增加的发生率在联苯芦诺和安慰剂组中是相当的(1％-3％)，并且在奥氮平组中高得多(19％)。在BAS、SAS或AIMS得分从基线到终末点的变化中，在治疗组之间没有显著差异。对于用联苯芦诺治疗的受试者的抗胆碱能药物的使用类似于使用安慰剂的受试者。
讨论和结论：这是在604名具有精神分裂症的受试者治疗中，使用奥氮平作为活性参照，6周的、随机化的、双盲的、固定剂量的、安慰剂作为对照的、平行组的、多中心的关于联苯芦诺功效、可耐受性和安全性的研究。该研究在美国(26)、哥伦比亚(3)和印度(5)的32个中心中进行。
对于初级功效参数，在活性对照奥氮平和安慰剂治疗之间显示统计学显著差异的结果证明这是有效研究。
就初级和关键次级功效参数而言，20mg和30mg治疗组在终末点时均显示出超过基线的改善，但未证实与安慰剂组相比较而言的功效。然而，在次级功效参数CG I改善得分中，关于从基线到终末点的变化，20mg联苯芦诺组显示出超过安慰剂组的显著改善(名义p＝0.027)。另外，在一个其他的次级功效参数中，关于PANSS-20％-应答者比率，在20mg联苯芦诺组和安慰剂组之间的差异接近显著(p＝0.061)。然而，在次级功效参数中这些显著和几乎显著的差异的出现没有超过预期偶然发生的差异，即在5％的治疗比较中。在所有其他次级和关键次级参数中，对于任何功效终末点没有一个联苯芦诺治疗组显示出超过安慰剂组的显著改善。
15mg剂量的奥氮平在该研究中用作活性参照。一般而言，对于大多数功效终末点，在联苯芦诺剂量组中可见的改善程度高于在安慰剂组中可见的那些，但低于在奥氮平组中可见的那些。
相反地，在临床研究1的大型研究中，如通过来自PANSS总量表得分和子量表得分的分析的统计学显著比较所显示的，与安慰剂相比较，20mg联苯芦诺剂量在减少精神分裂症的阳性和阴性症状以及减轻一般精神病理学中是有效的。
在本研究中，使用PANSS总得分从基线到第6周的变化中观察到的值分析，结果在20mg联苯芦诺(-24.42[15.6])、30mg联苯芦诺(-24.56[17.02])和奥氮平(-29.11[16.88])组之间更相似，然而，安慰剂组同样也显示了相似结果(-22.29[19.14])。这表明，停留在该研究中6周的受试者对他们的治疗方案良好地应答。
联苯芦诺在这两种剂量水平上都是良好耐受的。与安慰剂组相比较，在联苯芦诺组中由于不利事件而退出的比率较低。看起来在联苯芦诺治疗的受试者中比在安慰剂受试者中更频繁的不利事件实际上主要是胃肠的，并且严重度从轻微到中度。只有2名受试者(在20mg联苯芦诺组中)由于胃肠AEs而停止了研究药物疗法(1名受试者由于恶心而停止，1名受试者由于恶心和呕吐而停止)。与安慰剂组(13％)相比较，在联苯芦诺组中具有至少一次SAE的受试者百分比较低(7％-8％)。最常报告的SAEs是精神病症(总共4％)和精神分裂症(总共1％)。与安慰剂组相比较，在联苯芦诺组中这些SAE s的发生率是类似或更低的。与在其他治疗组中没有受试者相比较，在30mg联苯芦诺组中的2名受试者具有血管迷走神经性晕厥的SAE。除这个可能的例外之外，对于联苯芦诺组在任何其他SAE的发生率中没有剂量相关型增加的其他显著指示。
实验室评估、生命体征和ECG结果没有引起任何意外的安全性担忧。与在先前研究中已看到的和基于药物的部分多巴胺激动剂特性谱所预期的相一致，联苯芦诺与催乳素的减少相关，并且与任何AEs不相关。相反地，在安慰剂和奥氮平组中观察到催乳素的增加。
在联苯芦诺组中注意到平均体重的小量减少，而对于奥氮平组注意到体重的增加。明显异常的体重减少的发生率在联苯芦诺治疗组和安慰剂组中是相当的(5％-6％)，并且在奥氮平治疗组中较低(＜1％)。明显异常的体重增加的发生率在联苯芦诺和安慰剂组中是相当的(1％-3％)，并且在奥氮平组中高得多(19％)。这些发现与在其他联苯芦诺研究中所观察到的相一致并且是显著的，假定体重增加对于非典型抗精神病药是成问题的，并且与心血管疾病和糖尿病的风险增加相关。
关于异常运动的测量结果(BAS、SAS或A IMS得分)，在治疗组之间没有显著差异。对于用联苯芦诺治疗的受试者的抗胆碱能药物疗法的使用类似于使用安慰剂的受试者。锥体束外病症的发生率在所有组中很低(联苯芦诺组：＜1％-3％；奥氮平：1％；安慰剂：3％)。对于大多数功效终末点，与安慰剂相比较，20mg和30mg剂量的联苯芦诺没有显示出统计学上显著更大的改善。与安慰剂组相比较，在20mg(而不是30mg)联苯芦诺组中可见更好的CGI改善得分。
相对于安慰剂，恶心、呕吐和便秘是更显著的AEs。总的来说，20mg和30mg剂量的联苯芦诺是安全的，并且被有精神分裂症的受试者良好耐受。
实施例2d-临床研究4
初级目的：为了通过使用来自随机化的恶化所需时间作为初级测量结果来研究在慢性精神分裂症患者中用联苯芦诺治疗6个月是否优于使用安慰剂的治疗。
次级目的：为了通过使用阳性和阴性症状量表(PANSS)总得分从基线开始的变化作为测量结果来研究在用联苯芦诺治疗6周后的急性效应是否优于使用安慰剂的治疗。
其他次级目的：为了评估联苯芦诺与安慰剂相比较的长期安全性和可耐受性。
方法：这项研究是多国的、多中心的、随机化的、双盲的、平行组的、安慰剂作为对照的、固定剂量的研究。该研究的组成为3-6天的无抗精神病药的试运行期，在这之后患者被随机化为使用固定剂量的联苯芦诺(20mg/天(BX20)或30mg/天(BX 30))或安慰剂(PBO)的6个月双盲治疗。分配到BX组的患者经过7天(BX20)或8天(BX30)从0.25mg/天向上进行剂量渐增，并随后对于剩余的研究期在这些剂量上继续。功效评估在基线(除了CGI-I之外)时，以及在第1、2、4、6和9周时，和在第3、4、5和6个月时进行。安全性评估在筛选时、在治疗过程中和在研究结束时进行。在预定时间点上，获得血液样品以用于BX及其主要代谢产物(BX的3’-和4’-硫酸盐缀合物)的药物浓度分析，并进行药物经济学评估。
计划和分析的患者数目：总共有495名患者计划参与：每个治疗组中165名。
诊断和主要入选标准：根据DSM-IV-TR标准初步诊断有精神分裂症超过2年的患者，其：在筛选和基线时具有≥60的PANSS总得分和≥4的CGI-S得分(中度疾病)；在筛选和基线时具有≤4(中度)的PANSS项目P7(敌意)和G8(不协作)得分；18-65岁(包括端值)；是住院患者，部分住院治疗的或在90天内在日间护理程序中随访的门诊患者；并且在筛选前1个月内没有更改抗精神病药物疗法。
研究产物、剂量和施用方式、批号：联苯芦诺-每天一次经过7(20mg)或8天(30mg)向上剂量渐增至20或30mg；胶囊化片剂，口服。
参照疗法、剂量和施用方式：安慰剂-胶囊化片剂，口服。
功效结果：初级功效变量是恶化所需时间，并且该分析基于FAS。初级功效分析排除了在3个治疗组中精神分裂症恶化所需时间相等这一假设(Cox模型，p＝0.008)。每个BX组和PBO组的随后成对比较显示，在BX组中的患者具有比在PBO组中的患者统计学上显著更长的精神分裂症恶化所需时间(BX20：p＝0.008，和BX 30：p＝0.006)。恶化的患者的比例在PBO组中为59％，在BX20组中为41％，和在BX 30组中为38％。Cox成比例风险模型产生相对于PBO为0.66(BX20)和0.65(BX 30)的估计风险比；即，恶化风险对于PBO组中的患者来说为BX20或BX 30组中的患者的大约1.5倍。在基于PPS的恶化所需时间分析中，联苯芦诺也在统计学上明显优于PBO。因为PPS中的大多数患者参与该研究的大部分，所以对于所估计的风险比和所获得的p值，结果非常接近于初级分析的结果。这举例说明了初级功效分析结论的坚固性。次级功效变量是在第6周时的PANSS总得分。根据Hochberg’s递升方法，对于每个BX组的PANSS总得分(FAS，LOCF)从基线到第6周的经调整的平均值变化(BX20：-4.0；BX30：-2.7)在统计学上显著大于PBO组(1.1)(BX20：p＝0.002；BX30：p＝0.017)。
对于在PANSS总得分、PANSS阳性和一般精神病理学子量表得分、BPRS总得分、和BPRS精神病群得分(全部FAS、LOCF)中随时间的发展，可见相同的一般模式：最初(直至第6或9周)，平均得分减少，随后它们在2个BX组中稳定，而在PBO组中，平均得分下降直至第2或4周，这之后得分稳定增加。对于这些变量中的每一个，使用LOCF(ANCOVA)来就FAS对每个BX组与PBO组的成对比较显示出，从第6或9周向前，使用BX(任一剂量)的治疗一般在统计学上显著优于使用PBO的治疗。
平均PANSS阴性子量表得分(FAS、LOCF)在2个BX组中减少直至第6周，这之后得分稳定。在PBO组中，得分减少直至第4周，这之后得分趋于增加。在平均PANSS阴性子量表得分的每次就诊(per-visit)LOCF分析(FAS，ANCOVA)中，在除了关于BX30组的第2和4周之外的所有时间点上，使用所述2种BX剂量的治疗在统计学上显著优于使用PBO的治疗。
对于所有治疗组，平均CDSS总得分(FAS，LOCF)最初减少(基线至第2周)，这之后随着时间过去得分保持稳定(2个BX组)或增加(PBO组)。在平均CDSS总得分的每次就诊LOCF分析(FAS，ANCOVA)中，在任何时间点上在任一BX组和PBO组之间没有统计学显著差异。这个结果在基线CDSS得分低的情况下应当看得到，这反映出低水平的抑郁症候。
平均CGI-S得分(FAS，LOCF)在2个BX组中减少直至第6周，这之后得分稳定。在PBO组中，平均CGI-S得分减少直至第4周，这之后得分趋于增加。在平均CGI-S得分的每次就诊LOCF分析(FAS，ANCOVA)中，对于BX20在第3、4、5和6个月时并且对于BX30在第5和6个月时，BX组在统计学上显著优于PBO组。
平均CGI-I得分(FAS，LOCF)在2个BX组中减少直至第6周，这之后得分稳定。在PBO组中，得分最低限度地减少直至第2周，这之后得分稳定增加。在平均CGI-I得分的每次就诊LOCF分析(FAS，ANCOVA)中，从第6周向前，所述2种BX剂量在统计学上显著优于PBO。
对于满足主要阴性的症状(predominantly negative symptoms)的标准的少数患者(PBO：25名患者；BX20：32名患者；BX 30：36名患者)，在PANSS总得分(所有组)中和在PANSS阳性子量表得分(PBO和BX20)中经调整的从基线开始的平均值变化一般遵循相同模式，并且在与对于总群体相同的范围内。相反地，对于用BX 30治疗的患者，在PANSS阳性子量表得分中经调整的从基线开始的平均值变化随着时间过去遵循与总群体相同的模式，但变化更大。在PANSS阴性子量表得分(所有组)中经调整的从基线开始的平均值变化随着时间过去遵循与总群体相同的模式；然而，相对于总群体，在这个群体中的平均值变化一般为2倍。在PANSS总得分、PANSS阳性子量表得分和PANSS阴性子量表得分的每次就诊LOCF分析(ANCOVA)中，在任何时间点上，BX20与PBO没有统计学显著差异。在PANSS总得分中从第6周向前，以及在PANSS阳性子量表得分中从第2周向前，BX30在统计学上显著优于PBO，而在PANSS阴性子量表得分中从第2周向前，BX30与PBO没有统计学显著差异。
对于满足主要抑郁的症状的标准的少数患者(PBO：18名患者；BX20：15名患者；BX30：22名患者)，PANSS总得分、PANSS阳性子量表得分、PANSS阴性子量表得分和CDSS总得分一般遵循与总群体相似的总体模式。在PANSS总得分、PANSS阳性子量表得分、PANSS阴性子量表得分和CDSS总得分的每次就诊LOCF分析(ANCOVA)中，在这个亚群中，在任何时间点上，任一BX组与PBO组之间没有统计学显著差异，可能是由于患者数目很少以及在基线时呈现的抑郁症状水平很低。
从第9周向前，在BX20组中PANSS总得分(FAS，LOCF)减少至少25％的患者比例在统计学上显著大于在PBO组中，而只在第5个月时，在BX30组中的应答者比例才在统计学上显著大于在PBO中。
小比例(0％-8％)的患者(不管是否治疗)在PANSS总得分中具有≥35％、≥45％或≥55％的减少。就具有特定减少的患者比例的分布而言，在治疗组之间或之中没有趋势。
在第6周和第6个月时，CGI-I得分≤2(FAS，LOCF)的患者比例在BX组(第6周：BX20 17％；BX30 19％；第6个月：BX20 22％；BX30 20％)中比在PBO组(第6周：11％；第6个月：9％)中更大。从第9周向前(BX20)以及从第9周向前除了第3个月之外(BX30)，BX组和PBO组之间的差异是统计学上显著的(p＜0.05)。
不管治疗和禁食/非禁食条件，在所有组(除了非禁食PBO患者之外)中，计算出的平均总胆固醇和平均LDL从基线到第6个月都减少。不管治疗和禁食/非禁食条件，在所有组(除了非禁食BX30患者之外)中，计算出的平均VLDL和甘油三酯从基线到第6个月都减少。不管治疗和禁食/非禁食条件，在所有组中，平均HDL从基线到第6个月都增加。不管禁食/非禁食条件，在所有3个治疗组中，经调整的平均HDL胆固醇值从基线到第6个月都增加(PBO：0.04/0.06(禁食/非禁食)；BX20：0.07/0.08；BX30：0.07/0.08mmol/L)。在任一BX组和PBO组之间没有统计学显著差异。
不管禁食/非禁食条件，在所有3个治疗组中，经调整的平均甘油三酯值从基线到第6个月都减少(PBO：-0.06/-0.22(禁食/非禁食)；BX20：-0.16/-0.21；BX30：-0.37/-0.03mmol/L)。在任一BX组(除了BX 30(禁食)之外)和PBO组之间没有统计学显著差异。
在所有3个治疗组中，经调整的平均禁食葡萄糖值从基线到第6个月都增加(PBO：0.10；BX20：0.13；BX30：0.09mmol/L)。在任一BX组和PBO组之间没有统计学显著差异。
经调整的从基线到第6个月的平均体重变化(APTS，OC，ANCOVA)在PBO组中是-0.8kg，在BX20组中是-0.3kg，和在BX 30组中是-0.5kg。在BX20和BX30组中经调整的平均体重减少与在PBO组中没有统计学显著差异。
在所有治疗组中，不管他们是否具有恶心和/或呕吐，患者都减轻了体重，虽然还具有恶心和/或呕吐的那些患者具有更大的体重减少(PBO：-0.6对-1.9kg；BX20：-1.0对-1.9kg；BX 30：-1.1对-2.3kg)。
在该研究过程中，BX(任一剂量)对于患者的代谢综合征状态没有治疗效果。大约75％(范围：70％-80％)的患者在基线或研究结束时没有代谢综合征。在患者的代谢综合征状态中没有统计学上显著的治疗差异。
在临床实验室评估、生命体征、代谢综合征或ECG参数中，在治疗组之内没有临床相关变化或在治疗组之间没有差异。
结论：这项研究的一个结论是，所述2种联苯芦诺剂量(20mg/天和30mg/天)可比安慰剂在统计学上显著更好地预防精神分裂症恶化。对于具有慢性、稳定的精神分裂症的患者，在治疗6周后或长期治疗后，使用BX(两种剂量)比使用PBO能够明显更好地维持基线状况。联苯芦诺和安慰剂的安全性特性谱比较显示，相对于安慰剂组，在联苯芦诺组中与胃肠系统和眩晕相关的不利事件的发生率较高。导致退出该研究的恶心和呕吐以及异常运动的发生率在BX30组中比在BX20组中更高。对于联苯芦诺可见有利的代谢特性谱(基于体重变化、血脂和存在/不存在代谢综合征)。
与临床研究1-4相关的结果
PANSS总得分
临床研究1：PANSS总得分从基线到终末点的平均值变化(S.D.)对于联苯芦诺5mg组为-9.7(17.5)，对于联苯芦诺10mg组为-5.0(18.3)，对于联苯芦诺20mg组为-11.3(17.0)，对于安慰剂组为-5.3(16.3)，和对于利培酮组为-15.7(14.9)。对应于从基线到终末点的联苯芦诺和安慰剂平均值变化之间的治疗效应值(LOCF)对于联苯芦诺5mg、10mg和20mg组分别为-4.1、0.6和-5.8。根据成对比较，与安慰剂相比较，对于20mg联苯芦诺组在终末点时可见统计学上显著更大的减少(LOCF)(对于多重比较而调整的p值，p＝0.031)。分别与安慰剂相比较，对于5mg联苯芦诺和10mg联苯芦诺治疗组没有看到显著的治疗组差异。
PANSS总得分从基线开始的变化
在每次就诊时的末次观察推进法
(Last Observation Carried Forward)
意向治疗(Intent-to-Treat)群体



注：*在使用递降Dunnett′s程序用0.0499的总I型误差对于多重比较进行调整后在统计学上显著。偏爱安慰剂的P-值调整至1.000。置信区间同样也依照递降Dunnett′s程序而获得。
注：相对安慰剂的成对比较基于ANCOVA模型，其使用治疗(不包括利培酮)和合并的中心作为固定因子以及使用基线PANSS总得分作为协同变量(covariate)。
注：在联苯芦诺20mg组中，对于受试者11259在第1周或第2周时没有记录PANSS得分。
临床研究2：PANSS总得分从基线到终末点的平均值变化(SD)对于30mg联苯芦诺组为-13.5(20.1)，对于40mg联苯芦诺组为-10.3(20.5)，对于安慰剂组为-7.7(19.2)，和对于利培酮组为-19.7(19.3)(如下表中说明的)。对应于联苯芦诺和安慰剂之间的差异的治疗效应值(对于从基线到终末点的平均值变化[LOCF])对于30mg联苯芦诺组是-5.9，和对于40mg联苯芦诺组是-3.2。基于Hochberg调整的p-值(p＝0.020)，与安慰剂组相比较，对于30mg联苯芦诺治疗组在终末点时可见统计学上显著的治疗组差异。根据名义(nominal)p值(在第2周到第4周中的每一周时，p≤0.004)，还注意到在第2周到第4周时在30mg联苯芦诺和安慰剂治疗组之间的差异。此外，治疗效应在6周的研究中始终如一地增加(效应范围：在第2周时为-5.6，和在第4周时为-6.3；表3.0.1)。基于Hochberg调整的p-值，在终末点时在40mg联苯芦诺组和安慰剂组之间明显没有统计学显著差异。
PANSS总得分从基线开始的变化
在每次就诊时的末次观察推进法
意向治疗群体


*根据Hochberg程序在0.050水平上显著。
注：相对安慰剂的治疗比较基于ANCOVA模型，其使用治疗(不包括利培酮)和合并的中心作为固定因子以及使用基线PANSS总得分作为协同变量。
注：根据Hochberg程序评估了对于多重比较而言在第6周/终末点时的显著性。
注：对于第1周到第4周所呈现的P-值只用于描述性目的。
Trt＝治疗，Adj＝调整的。
数据来源：表3.0.0，表3.0.1。
临床研究3：PANSS总得分从基线到终末点的平均值变化(SD)对于20mg联苯芦诺组为-13.8(19.9)，对于30mg联苯芦诺组为-13.1(20.2)，对于安慰剂组为-10.7(19.4)，和对于奥氮平组为-22.0(18.2)(表15)。对应于联苯芦诺和安慰剂之间的差异的治疗效应值(对于从基线到终末点的平均值变化[LOCF])对于20mg联苯芦诺组是-3.5，和对于30mg联苯芦诺组是-2.2。基于Hochberg调整的p-值，与安慰剂组相比较，对于20mg或30mg联苯芦诺治疗组没有看到统计学上显著的治疗组差异。类似地，在该研究过程中(第1周到第4周)，在任何其他时间点上，在安慰剂组和2个联苯芦诺剂量组中的任何一个之间没有观察到显著差异。当只分析对于每次就诊具有相同评定者的那些受试者的数据时，PANSS总得分(LOCF)从基线到终末点的平均值变化(SD)中的差异类似于在初级分析中观察到的那些。根据敏感性分析来分析在奥氮平和安慰剂之间的PANSS总得分差异。这些结果显示，奥氮平与安慰剂显著不同(p＜0.001)。
PANSS总得分从基线开始的变化
在每次就诊时的末次观察推进法
意向治疗群体


注：相对安慰剂的治疗比较基于ANCOVA模型，其使用治疗(不包括奥氮平)和合并的中心作为固定因子以及使用基线PANSS总得分作为协同变量。
注：根据Hochberg程序评估了对于多重比较而言在第6周/终末点时的显著性。
注：对于第1周到第4周所呈现的P-值和CIs以及在第6周/终末点时的原始P-值只用于描述性目的。
*将奥氮平从治疗组的统计学比较中排除，因为来自该治疗组的数据只在支持性分析中考虑。
Trt＝治疗，Adj＝调整的。
数据来源：表3.0.0，表3.0.1。
临床研究4：PANSS总得分从基线到第6周的经调整的平均值变化对于每个BX组(BX20：-4.0，和BX 30：-2.7)来说在统计学上显著大于对于PBO(1.1)组(BX20：p＝0.002；BX 30：p＝0.017)。

PANSS阳性
临床研究1：下表呈现了在基线时的平均PANSS阳性子量表得分以及通过就诊并对于ITT群体使用LOCF而获得的从基线开始的平均值变化。在终末点LOCF时的治疗效应值(联苯芦诺-安慰剂)对于联苯芦诺5mg、10mg和20mg组分别为-1.1、0.7和-1.5。对于联苯芦诺20mg组和安慰剂的治疗效应估计值的比较，在PANSS阳性子量表得分中可见在终末点时(LOCF)统计学上显著更大的减少(未调整的p＝0.037)。
PANSS阳性子量表得分从基线开始的变化
在每次就诊时的末次观察推进法
意向治疗群体



*在0.050水平上显著。
注：相对安慰剂的成对比较基于ANCOVA模型，其使用治疗(不包括利培酮)和合并的中心作为固定因子以及使用基线PANSS阳性子量表得分作为协同变量。
注：在联苯芦诺20mg组中，对于受试者11259在第1周或第2周时没有记录PANSS得分。
数据来源：表3.1.0。
对于从基线开始的变化的所观察到的值分析，随着时间过去在联苯芦诺治疗组中在PANSS阳性子量表得分从基线开始的变化中可见类似于PANSS总得分的趋势。联苯芦诺和安慰剂组之间的成对比较在统计学上不显著。
临床研究2：下表呈现了在基线时的PANSS阳性症状子量表得分以及通过就诊并对于ITT群体使用LOCF而获得的从基线开始的变化。PANSS阳性症状子量表得分从基线到终末点的平均值变化(SD)对于30mg联苯芦诺组为-4.5(6.6)，对于40mg联苯芦诺组为-4.2(6.9)，对于安慰剂组为-2.5(6.0)，和对于利培酮组为-7.2(6.6)。在终末点LOCF时的治疗效应值(联苯芦诺-安慰剂)对于30mg联苯芦诺组为-1.9，和对于40mg联苯芦诺组为-1.7。SEP1没有产生显著结果，因此不评估SEP2和SEP 3(参见第7.4.1.1节)。然而，在终末点时观察到联苯芦诺30mg治疗组和安慰剂之间的显著差异(名义p＝0.01)。在第2周到第4周时，同样也观察到30mg联苯芦诺和安慰剂治疗组之间的显著差异(p≤0.006)。
类似地，在终末点时观察到联苯芦诺40mg治疗组和安慰剂之间的显著差异(p＝0.020)。在第1周到第3周时，同样也观察到相对于安慰剂的差异(p≤0.013)。
PANSS阳性症状子量表得分从基线开始的变化
在每次就诊时的末次观察推进法
意向治疗群体


注：相对安慰剂的治疗比较基于ANCOVA模型，其使用治疗(不包括利培酮)和中心作为固定因子以及使用基线PANSS阳性症状子量表得分作为协同变量。
注：对于第1周到第4周所呈现的P-值只用于描述性目的。
Trt＝治疗。
数据来源：表3.0.0，表3.1.0。
临床研究3：下表呈现了在基线时的PANSS阳性症状子量表得分以及通过就诊并对于ITT群体使用LOCF而获得的从基线开始的变化。PANSS阳性症状子量表得分从基线到终末点的平均值变化(SD)对于20mg联苯芦诺组为-4.3(6.1)，对于30mg联苯芦诺组为-4.2(6.8)，对于安慰剂组为-3.5(6.2)，和对于奥氮平组为-7.0(5.8)。在终末点LOCF时的治疗效应值(联苯芦诺-安慰剂)对于20mg联苯芦诺组为-1.1，以及对于30mg联苯芦诺组为-0.7。在第6周/终末点时或在该研究过程(第1周到第4周)中的任何其他时间点上没有观察到安慰剂组和任一联苯芦诺剂量组之间的差异，名义p-值(≤0.05)。
PANSS阳性症状子量表得分从基线开始的变化
在每次就诊时的末次观察推进法
意向治疗群体


注：相对安慰剂的治疗比较基于ANCOVA模型，其使用治疗(不包括奥氮平)和合并的中心作为固定因子以及使用基线PANSS阳性症状子量表得分作为协同变量。
注：根据Hochbe rg程序评估了对于多重比较而言在第6周/终末点时的显著性。
注：对于第1周到第4周以及第6周/终末点所呈现的P-值和CIs只用于描述性目的。
Trt＝治疗。
数据来源：表3.0.0，表3.1.0。
临床研究4：在2个BX组中平均PANSS阳性子量表得分(FAS，LOCF)随时间而减少直至第9周，这之后得分最低限度地增加。在PBO组中，平均PANSS总得分减少直至第2周，这之后得分稳定增加(图1；组34)。在PANSS阳性子量表得分的每次就诊LOCF分析(FAS，ANCOVA)中，从第6周向前，使用BX20或BX 30的治疗在统计学上显著优于使用PBO的治疗。
PANSS阴性
临床研究1：下表呈现了在基线时的平均PANSS阴性子量表得分以及通过就诊并对于ITT群体使用LOCF而获得的从基线开始的平均值变化。联苯芦诺5mg、20mg和利培酮6mg组随着时间过去而显示出最大改善。在终末点LOCF时的治疗效应估计值(联苯芦诺-安慰剂)对于联苯芦诺5mg、10mg和20mg组分别为-1.0、-0.3和-1.4。与安慰剂相比较，对于联苯芦诺20mg组在第3周(未调整的p＝0.013)和终末点(LOCF)(未调整的p＝0.026)时在PANSS阴性性子量表得分中可见统计学上显著更大的减少。
PANSS阴性子量表得分从基线开始的变化
在每次就诊时的末次观察推进法
意向治疗群体



*在0.050水平上显著。
注：相对安慰剂的成对比较基于ANCOVA模型，其使用治疗(不包括利培酮)和合并的中心作为固定因子以及使用基线PANSS阴性子量表得分作为协同变量。
注：在联苯芦诺20mg组中，对于受试者11259在第1周或第2周时没有记录PANSS得分。
数据来源：表3.2.0。
对于PANSS阴性子量表得分从基线开始的变化的所观察到的值分析，在每个联苯芦诺治疗组中得分随时间而减少表明有所改善。与安慰剂相比较，对于联苯芦诺5mg组在第2周时观察到联苯芦诺的统计学上显著的治疗效应(p＝0.032)。没有注意到其他显著差异。
临床研究2：下表呈现了在基线的PANSS阴性症状子量表得分以及通过就诊并对于ITT群体使用LOCF而获得的从基线开始的变化。PANSS阴性症状子量表得分从基线到终末点的平均值变化(SD)对于30mg联苯芦诺组为-3.1(5.6)，对于40mg联苯芦诺组为-2.2(5.4)，对于安慰剂组为-1.8(5.6)，和对于利培酮组为-3.8(5.5)。在终末点LOCF时的治疗效应值(联苯芦诺-安慰剂)对于30mg联苯芦诺组为-1.4，和对于40mg联苯芦诺组为-0.9。SEP1没有产生显著结果，因此不评估SEP2和SEP3。
在终末点时30mg联苯芦诺治疗组显示出与安慰剂的显著差异(名义p＝0.027)。在第2周到第4周时，同样也注意到30mg联苯芦诺和安慰剂治疗组之间的显著差异(p≤0.021)。在该研究过程(第1周到第6周)中的任何时间点上没有观察到安慰剂和40mg联苯芦诺剂量组之间的差异。
PANSS阴性症状子量表得分从基线开始的变化
在每次就诊时的末次观察推进法
意向治疗群体


注：相对安慰剂的治疗比较基于ANCOVA模型，其使用治疗(不包括利培酮)和合并的中心作为固定因子以及使用基线PANSS阴性症状子量表得分作为协同变量。
注：对于第1周到第4周所呈现的P-值只用于描述性目的。
Trt＝治疗。
数据来源：表3.0.0，表3.2.0。
临床研究3：下表呈现了在基线时的PANSS阴性症状子量表得分以及通过就诊并对于ITT群体使用LOCF而获得的从基线开始的变化。PANSS阴性症状子量表得分从基线到终末点的平均值变化(SD)对于20mg联苯芦诺组为-3.3(5.0)，对于30mg联苯芦诺组为-3.1(5.2)，对于安慰剂组为-2.4(5.1)，和对于奥氮平组为-4.6(5.2)。在终末点LOCF时的治疗效应值(联苯芦诺-安慰剂)对于20mg联苯芦诺组为-0.9，和对于30mg联苯芦诺组为-0.6。在第6周/终末点时或在该研究过程(第1周到第4周)中的任何其他时间点上，没有观察到安慰剂组和任一联苯芦诺剂量组之间的具有名义p值(≤0.05)的差异。
PANSS阴性症状子量表得分从基线开始的变化
在每次就诊时的末次观察推进法
意向治疗群体



注：相对安慰剂的治疗比较基于ANCOVA模型，其使用治疗(不包括奥氮平)和合并的中心作为固定因子以及使用基线PANSS阴性症状子量表得分作为协同变量。
注：根据Hochberg程序评估了对于多重比较而言在第6周/终末点时的显著性。
注：对于第1周到第4周以及第6周/终末点所呈现的P-值和CIs只用于描述性目的。
Trt＝治疗。
数据来源：表3.0.0，表3.2.0。
临床研究4：在2个BX组中平均PANSS阴性子量表得分(FAS，LOCF)减少直至第6周，这之后得分稳定(图2；组35)。在PBO组中，得分减少直至第4周，这之后得分趋于增加(组35)。
在平均PANSS阴性子量表得分的每次就诊LOCF分析(FAS，ANCOVA)中，在除了对于BX30在第2和4周时之外的所有时间点上，使用BX20或BX30的治疗在统计学上显著优于使用PBO的治疗。
关于临床研究4的PANSS数据
在2个BX组中平均PANSS总得分(FAS，LOCF)随着时间过去而减少直至第9周，这之后得分稳定(组28)。在PBO组中，平均PANSS总得分减少直至第2周，这之后得分稳定增加(组28)。
PANSS总得分的LOCF分析(组28)显示，当向前进行末次观察时，BX组中的PANSS总得分保持稳定。从第6周向前，在2个BX组中的变化在统计学上显著优于在PBO组中的变化。另外，从第4周向前，BX20在统计学上显著优于PBO。PANSS总得分的OC分析显示，在该研究中继续的患者随时间而改善(组29)。在包括第6周但不包括第6个月的许多时间点上，2个BX组中的变化在统计学上显著优于在PBO组中的变化。
LOCF和POCF分析之间的差异表明，退出的许多患者在其PANSS总得分中具有恶化，并且在其中可见恶化的第一次就诊时退出。这符合该研究的设计：如果患者至少最低限度地变坏，那么要求他们从该研究中退出。
对于其他功效变量，功效得分随着时间过去的发展趋势是类似的，除CDSS以外，其中基线水平表明在该研究中所包括的患者不抑郁。
组27功效量表得分-基线和经调整的从基线开始的平均值变化(FAS，LOCF)


a  经调整的平均值，代替经调整的从基线开始的平均值变化
组31PANSS总得分中经调整的从基线开始的平均值变化(FAS，LOCF，ANCOVA)


组32PANSS总得分中经调整的从基线开始的平均值变化(FAS，OC，ANCOVA)


组33PANSS总得分中经调整的从基线开始的平均值变化(FAS，POCF，ANCOVA)


一般精神病理学得分
临床研究1：如下表中所示，对于每个联苯芦诺治疗组，一般精神病理学得分从基线到第6周减少。使用LOCF的联苯芦诺治疗效应估计值对于联苯芦诺5mg、10mg和20mg组分别为-2.2、0.4和-2.8。在第2周(未调整的p＝0.029)、第3周(未调整的p＝0.032)和终末点(LOCF)(未调整的p＝0.016)时，与安慰剂相比较，联苯芦诺20mg组具有统计学上显著更大的减少。
PANSS一般精神病理学子量表得分从基线开始的变化
在每次就诊时的末次观察推进法
意向治疗群体



*在0.050水平上显著。
注：相对安慰剂的成对比较基于ANCOVA模型，其使用治疗(不包括利培酮)和合并的中心作为固定因子以及使用基线PANSS一般精神病理学子量表得分作为协同变量。
注：在联苯芦诺20mg组中，对于受试者11259在第1周或第2周时没有记录PANSS得分。
数据来源：表3.3.0。
对于PANSS一般精神病理学子量表得分从基线开始的变化的所观察到的值分析，在每个联苯芦诺治疗组中得分随时间而减少表明有改善。与安慰剂相比较，对于联苯芦诺20mg组在第2周(p＝0.038)时以及对于联苯芦诺5mg组在第6周(p＝0.017)时观察到联苯芦诺的统计学上显著的治疗效应。没有注意到其他显著差异。
临床研究2：下表呈现了在基线时的平均PANSS一般精神病理学子量表得分以及在每次对于ITT群体进行基线后就诊(LOCF)时获得的PANSS一般精神病理学子量表得分从基线开始的变化。PANSS一般精神病理学子量表得分从基线到终末点的平均值变化(SD)对于30mg联苯芦诺组为-6.0(10.2)，对于40mg联苯芦诺组为-3.8(10.1)，对于安慰剂组为-3.5(9.7)，和对于利培酮组为-8.6(9.8)。在终末点LOCF时的治疗效应值(联苯芦诺-安慰剂)对于30mg联苯芦诺组为-2.5，和对于40mg联苯芦诺组为-0.7。从第2周到终末点，在30mg联苯芦诺组和安慰剂之间观察到显著差异(p≤0.025)。在该研究过程(第1周到终末点)中的在任何时间点上，在40mg联苯芦诺组和安慰剂之间没有显著差异。
PANSS一般精神病理学子量表得分从基线开始的变化
在每次就诊时的末次观察推进法
意向治疗群体


*与安慰剂显著不同，p≤0.050；**与安慰剂显著不同，p≤0.010。
注：相对安慰剂的治疗比较基于ANCOVA模型，其使用治疗(不包括利培酮)和合并的中心作为固定因子以及使用基线PANSS一般精神病理学子量表得分作为协同变量。
Trt＝治疗。
数据来源：表3.3.0。
临床研究3：下表呈现了在基线时的平均PANSS一般精神病理学子量表得分以及在每次对于ITT群体进行基线后就诊(LOCF)时获得的PANSS一般精神病理学子量表得分从基线开始的变化。PANS S一般精神病理学子量表得分从基线到终末点的平均值变化(SD)对于20mg联苯芦诺组为-6.1(10.7)，对于30mg联苯芦诺组为-5.8(10.3)，对于安慰剂组为-4.8(10.0)，和对于奥氮平组为-10.5(9.4)。在终末点LOCF时的治疗效应值(联苯芦诺-安慰剂)对于20mg联苯芦诺组为-1.5，和对于30mg联苯芦诺组为-0.9。在终末点时或在该研究过程(第1周到第4周)中的任何其他时间点上，没有观察到安慰剂组和2个联苯芦诺剂量组中的任何一个之间的显著差异。
PANSS一般精神病理学子量表得分从基线开始的变化
在每次就诊时的末次观察推进法
意向治疗群体


注：相对安慰剂的治疗比较基于ANCOVA模型，其使用治疗(不包括奥氮平)和合并的中心作为固定因子以及使用基线PANSS一般精神病理学子量表得分作为协同变量。
Trt＝治疗。
数据来源：表3.3.0。
临床研究4：平均PANSS一般精神病理学子量表得分一般遵循与PANSS总得分相同的模式。在2个BX组中平均PANSS一般精神病理学子量表得分(FAS，LOCF)减少直至第6周，这之后得分稳定(图3；组36)。在PBO组中，平均PANSS一般精神病理学子量表得分减少直至第2周，这之后得分稳定增加(组36)。
在PANSS一般精神病理学子量表得分的每次就诊LOCF分析(FAS，ANCOVA)中，从第9周向前，BX20和BX30在统计学上都显著优于PBO。另外，在第6周时，BX20在统计学上显著优于PBO。
BPRS总得分
临床研究1：如下表中所示，在BPRS总得分中，联苯芦诺20mg组显示出比安慰剂组更大的变化。在从第2周(未调整的p＝0.042)；第3周(未调整的p＝0.020)；第4周(未调整的p＝0.024)；终末点(LOCF)(未调整的p＝0.012)开始的每个时间点上，与安慰剂相比较，对于联苯芦诺20mg可见统计学上显著的治疗组差异。
BPRS总得分从基线开始的变化
在每次就诊时的末次观察推进法
意向治疗群体


*在0.050水平上显著。
注：相对安慰剂的成对比较基于ANCOVA模型，其使用治疗(不包括利培酮)和合并的中心作为固定因子以及使用基线BPRS总得分作为协同变量。
注：在联苯芦诺20mg组中，对于受试者11259在第1周或第2周时没有记录PANSS得分。
数据来源：表3.4.0。
在使用观察到的值所进行的BPRS总得分分析中，在从基线开始的变化中注意到在LOCF分析中所观察到的类似趋势。联苯芦诺治疗效应与安慰剂的比较在第6周(p＝0.024)时只对于5mg组是统计学上显著的。没有注意到其他显著比较。
临床研究2：下表呈现了在基线时的平均BPRS总得分(来源于PANSS)以及在每次对于ITT群体进行基线后就诊(LOCF)时获得的BPRS总得分从基线开始的变化。BPRS总得分从基线到终末点的平均值变化(SD)对于30mg联苯芦诺组为-8.1(12.3)，对于40mg联苯芦诺组为-6.5(11.7)，对于安慰剂组为-4.9(11.5)，和对于利培酮组为-12.2(11.7)。在终末点LOCF时的治疗效应值(联苯芦诺-安慰剂)对于30mg联苯芦诺组为-3.2，和对于40mg联苯芦诺组为-1.9。从第2周到终末点，在30mg联苯芦诺组和安慰剂之间观察到显著差异(p≤0.019)。在该研究过程(第1周到终末点)中任何时间点上，在40mg联苯芦诺组和安慰剂之间没有看到显著差异。
BPRS总得分从基线开始的变化
在每次就诊时的末次观察推进法
意向治疗群体


*与安慰剂显著不同，p≤0.050；**与安慰剂显著不同，p≤0.010。
注：相对安慰剂的治疗比较基于ANCOVA模型，其使用治疗(不包括利培酮)和中心作为固定因子以及使用基线BPRS总得分作为协同变量。
Trt＝治疗。
数据来源：表3.4.0。
临床研究3：下表呈现了在基线时的平均BPRS总得分(来源于PANSS)以及在每次对于ITT群体进行基线后就诊(LOCF)时获得的BPRS总得分从基线开始的变化。BPRS总得分从基线到终末点的平均值变化(SD)对于20mg联苯芦诺组为-8.5(11.9)，对于30mg联苯芦诺组为-7.9(12.0)，对于安慰剂组为-6.7(11.7)，和对于奥氮平组为-13.2(10.7)。在终末点LOCF时的治疗效应值(联苯芦诺-安慰剂)对于20mg联苯芦诺组为-2.1，和对于30mg联苯芦诺组为-1.1。在终末点时或在该研究过程(第1周到第4周)中的任何其他时间点上没有观察到安慰剂组和所述两个联苯芦诺剂量组中的任何一个之间的显著差异。
BPRS总得分从基线开始的变化
在每次就诊时的末次观察推进法
意向治疗群体


注：相对安慰剂的治疗比较基于ANCOVA模型，其使用治疗(不包括奥氮平)和合并的中心作为固定因子以及使用基线BPRS总得分作为协同变量。
Trt＝治疗。
数据来源：表3.4.0。
BPRS精神病群得分
临床研究1：下表呈现了在基线时的平均BPRS精神病群得分以及通过就诊并对于ITT群体使用LOCF而获得的从基线开始的平均值变化。在终末点LOCF时的治疗效应值(联苯芦诺-安慰剂)对于联苯芦诺5mg、10mg和20mg组分别为-0.9、0.4和-1.1。与安慰剂相比较，对于联苯芦诺20mg组，在BPRS精神病群得分中可见联苯芦诺和安慰剂在终末点(LOCF)时从基线开始的平均值变化之间的差异在统计学上显著更大地减少(未调整的p＝0.044)。
BPRS精神病群得分从基线开始的变化
在每次就诊时的末次观察推进法
意向治疗群体


*在0.050水平上显著。
注：相对安慰剂的成对比较基于ANCOVA模型，其使用治疗(不包括利培酮)和合并的中心作为固定因子以及使用基线BPRS精神病群得分作为协同变量。
注：在联苯芦诺20mg组中，对于受试者11259在第1周或第2周时没有记录PANSS得分。
数据来源：表3.5.0。
对于BPRS精神病群得分从基线开始的变化的所观察到的值分析，与安慰剂相比较，对于所述三个联苯芦诺治疗组中的每一个从第4周开始可见得分更大地减少。没有注意到其他统计学显著差异。
临床研究2：下表呈现了在基线时的平均BPRS精神病群得分以及通过就诊并对于ITT群体使用LOCF而获得的从基线开始的平均值变化。BPRS精神病群得分从基线到终末点的平均值变化(SD)对于30mg联苯芦诺组为-3.2(4.2)，对于40mg联苯芦诺组为-2.6(4.4)，对于安慰剂组为-1.8(3.5)，和对于利培酮组为-4.9(4.0)。在终末点LOCF时的治疗效应值(联苯芦诺-安慰剂)对于30mg联苯芦诺组为-1.4，和对于40mg联苯芦诺组为-1.0。从第2周到终末点，在30mg联苯芦诺组和安慰剂之间观察到显著差异(p≤0.002)。在终末点时(p＝0.031)以及在第2周和第3周时(p≤0.036)在40mg联苯芦诺组和安慰剂之间可见显著差异。
BPRS精神病群得分从基线开始的变化
在每次就诊时的末次观察推进法
意向治疗群体


*与安慰剂显著不同，p≤0.050；**与安慰剂显著不同，p≤0.010。
注：相对安慰剂的治疗比较基于ANCOVA模型，其使用治疗(不包括利培酮)和合并的中心作为固定因子以及使用基线BPRS精神病群得分作为协同变量。
Trt＝治疗。
数据来源：表3.5.0。
临床研究3：下表呈现了在基线时的平均BPRS精神病群得分以及通过就诊并对于ITT群体使用LOCF而获得的从基线开始的平均值变化。BPRS精神病群得分从基线到终末点的平均值变化(SD)对于20mg联苯芦诺组为-3.1(3.9)，对于30mg联苯芦诺组为-3.2(4.4)，对于安慰剂组为-2.6(4.0)，和对于奥氮平组为-4.9(4.0)。在终末点LOCF时的治疗效应值(联苯芦诺-安慰剂)对于20mg联苯芦诺组为-0.6，和对于30mg联苯芦诺组为-0.5。在终末点时或在该研究过程(第1周到第4周)中的任何其他时间点上没有观察到安慰剂组和所述两个联苯芦诺剂量组中的任何一个之间的显著差异。
BPRS精神病群得分从基线开始的变化
在每次就诊时的末次观察推进法
意向治疗群体


注：相对安慰剂的治疗比较基于ANCOVA模型，其使用治疗(不包括奥氮平)和合并的中心作为固定因子以及使用基线BPRS精神病群得分作为协同变量。
Trt＝治疗。
数据来源：表3.5.0。
CGI-S
临床研究1：下表呈现了在基线时的平均CGI疾病严重度得分以及通过就诊并对于ITT群体使用LOCF而获得的从基线开始的平均值变化。在终末点LOCF时的治疗效应值(联苯芦诺-安慰剂)对于联苯芦诺5mg、10mg和20mg组分别为-0.31、0.12和-0.19。治疗组成对比较显示，与安慰剂相比较，在第2周(p＝0.008)、第3周(p＝0.020)和第4周(p＝0.032)时，在联苯芦诺20mg中具有统计学上显著更大的减少，但在终末点(LOCF)时则没有。关于联苯芦诺5mg对安慰剂的治疗组比较在第3周(p＝0.049)、第4周(p＝0.033)和终末点(LOCF)(p＝0.013)时是显著的。
CGI疾病严重度得分从基线开始的变化
在每次就诊时的末次观察推进法
意向治疗群体


*在0.050水平上显著。
注：成对比较基于ANCOVA模型，其使用治疗(不包括利培酮)和合并的
中心作为固定因子以及使用基线CGI疾病严重度得分作为协同变量。数据来源：表3.6.0。
临床研究2：下表呈现了在基线时的平均CGI-S得分以及通过就诊并对于ITT群体使用LOCF而获得的从基线开始的平均值变化(LOCF)。CGI疾病严重度得分从基线到终末点的平均值变化(SD)对于30mg联苯芦诺组为-0.69(1.19)，对于40mg联苯芦诺组为-0.54(1.12)，对于安慰剂组为-0.37(1.07)，和对于利培酮组为-1.06(1.20)。在终末点LOCF时的治疗效应值(联苯芦诺-安慰剂)对于30mg联苯芦诺组为-0.28，和对于40mg联苯芦诺组的-0.18。基于递降程序，与安慰剂相比较，对于30mg联苯芦诺治疗组可见CGI-S从基线到终末点的变化没有统计学显著差异(调整的p＝0.056)。在终末点时，30mg联苯芦诺组显示出与安慰剂的显著差异(名义p＝0.028)。在第2周到第4周时同样也注意到30mg联苯芦诺和安慰剂治疗组之间的显著差异(p≤0.015)。在该研究过程(第1周到第4周)中任何时间点上，在安慰剂和40mg联苯芦诺剂量组之间没有观察到差异。
CGI疾病严重度得分从基线开始的变化
在每次就诊时的末次观察推进法
意向治疗群体



注：相对安慰剂的治疗比较基于ANCOVA模型，其使用治疗(不包括利培酮)和中心作为固定因子以及使用基线CGI疾病严重度得分作为协同变量。
注：调整的P-值基于关于多重比较的Hochberg程序。
注：对于第1周到第4周所呈现的P-值只用于描述性目的。
Trt＝治疗，Adj＝调整的。
数据来源：表3.0.0，表3.6.0。
临床研究3：下表呈现了在基线时的平均CGI疾病严重度得分以及通过就诊并对于ITT群体使用LOCF而获得的从基线开始的平均值变化。CGI疾病严重度得分从基线到终末点的平均值变化(SD)对于20mg联苯芦诺组为-0.63(0.98)，对于30mg联苯芦诺组为-0.62(1.03)，对于安慰剂组为-0.49(1.06)，和对于奥氮平组为-1.03(1.00)。在终末点LOCF时的治疗效应值(联苯芦诺-安慰剂)对于20mg联苯芦诺组为-0.13，和对于30mg联苯芦诺组为-0.09。在第6周/终末点时或在该研究过程(第1周到第4周)中的任何其他时间点上，在安慰剂组和任一联苯芦诺剂量组之间没有显著差异，名义p值(≤0.05)。
CGI疾病严重度得分从基线开始的变化
在每次就诊时的末次观察推进法
意向治疗群体



注：相对安慰剂的治疗比较基于ANCOVA模型，其使用治疗(不包括奥氮平)和合并的中心作为固定因子以及使用基线CG I疾病严重度得分作为协同变量。
注：根据Hochberg程序评估了对于多重比较而言在第6周/终末点时的显著性。
注：对于第1周到第4周以及第6周/终末点所呈现的P-值和CIs只用于描述性目的。
Trt＝治疗。
数据来源：表3.0.0，表3.6.0。
CGI-I
临床研究1：如表24中所示，对于20mg联苯芦诺治疗组在CGI改善得分中注意到有改善。在LOCF分析中，与安慰剂相比较，对于联苯芦诺20mg组在第1周(p＝0.040)和第2周(p＝0.016)时治疗组差异是统计学上显著的，但在终末点时则不是。没有注意到其他显著差异。
CGI改善得分的实际值
在每次就诊时的末次观察推进法
意向治疗群体



*在0.050水平上显著。
注：相对安慰剂的成对比较基于ANCOVA模型，其使用治疗(不包括利培酮)和合并的中心作为固定因子以及使用基线CGI疾病严重度得分作为协同变量。
数据来源：表3.7.0。
临床研究2：报告了从基线到终末点(LOCF)具有很多的或非常多的改善的受试者百分比：在30mg联苯芦诺组中为36％，在40mg联苯芦诺组中为28％，在安慰剂组中为25％，和在利培酮组中为52％(下表)。在终末点时，在安慰剂和所述两个联苯芦诺剂量组中的任何一个之间没有观察到显著差异；然而，在第2周到第4周时，在30mg联苯芦诺组和安慰剂之间可见显著差异(p≤0.024)。在该研究过程(第1周到终末点)中的任何时间点上，在40mg联苯芦诺组和安慰剂之间没有看到显著差异。从第2周到终末点的数据概括在下表中。
CGI改善得分
在每次就诊时的末次观察推进法
意向治疗群体


*与安慰剂显著不同，p≤0.050。**与安慰剂显著不同，p≤0.010。
注：P-值基于通过合并的中心而分层次的CMH检验。
数据来源：表3.7.0。
临床研究3：下表呈现了通过就诊并对于ITT群体使用LOCF而获得的关于7类CGI改善评定的频率。将通过合并的中心而分层次的CMH检验应用于具有改变的ridit得分的7种CGI改善类别的频率，来评估治疗组中关于平均CGI改善得分的统计学差异。报告了从基线到终末点具有组合的很多或非常多的改善的受试者百分比(通过合计表23中相应的单独百分比而获得)：在20mg联苯芦诺组中为38％，在30mg联苯芦诺组中为34％，在安慰剂组中为32％，和在奥氮平组中为46％。发现在终末点时20mg联苯芦诺组对安慰剂组的比较是显著的(p＝0.027)。30mg联苯芦诺组对安慰剂组的治疗比较不显著(p＝0.162)。在该研究过程(第1周到第4周)中的任何其他时间点上，在安慰剂组和所述两个联苯芦诺剂量组中的任一个之间没有观察到显著差异。
CGI改善得分
在每次就诊时的末次观察推进法
意向治疗群体


*与安慰剂显著不同，p≤0.050。
注：P-值基于通过合并的中心而分层次的CMH检验。
数据来源：表3.7.0。
PANSS应答者比率
临床研究1：与安慰剂组相比较，PANS S应答者比率对于每一个联苯芦诺治疗组来说更高。使用来自该研究方案的20％限定，对于所述三个剂量组的PANSS应答者比率分别为28％、24％和34％。使用所有4个限定的关于PANSS的应答者比率呈现于下表中。
在终末点时的PANSS应答者比率
末次观察推进法
意向治疗群体


*在0.050水平上显著。**在0.010水平上显著。
注：PANSS应答者被定义为其PANSS总得分减少指定百分比的受试者。
对于相对安慰剂而言的联苯芦诺5mg使用25％限定时，以及对于相对安慰剂而言的联苯芦诺20mg组使用25％、30％和35％限定时，可见在使用LOCF的PANSS应答者比率中的显著差异。
临床研究2：PANSS应答者被定义为基于LOCF数据其PANSS总得分从基线到终末点减少20％或更多的受试者。作为探索性分析，应答者比率还使用30％、35％、40％和50％的应答者限定来进行分析。在终末点(LOCF)时PANSS应答者比率的概括呈现于下表25中。
与安慰剂组相比较，对于所述两个联苯芦诺治疗组来说PANSS应答者比率略微更高。PANSS 20％应答者比率：在30mg联苯芦诺组中为36％，在40mg联苯芦诺中为30％，在安慰剂组中为26％，和在利培酮组中为54％。然而，30mg联苯芦诺组和安慰剂之间的差异不显著(p＝0.052)。PANSS 30％应答者比率：在30mg联苯芦诺组中为24％，在40mg联苯芦诺中为22％，在安慰剂组中为14％，和在利培酮组中为31％。30mg联苯芦诺组和安慰剂之间的差异是显著的(p＝0.019)。对于35％和50％应答者比率同样可见30mg联苯芦诺组和安慰剂之间的显著差异。
在终末点时的PANSS应答者比率
末次观察推进法
意向治疗群体

*与安慰剂显著不同，p≤0.050。
注：P-值基于通过合并的中心而分层次的CMH检验。
注：PANSS应答者被定义为其PANSS得分减少≥20％(20％限定)或≥30％(30％限定)的受试者。
数据来源：表3.9.0。
临床研究3：PANSS应答者被定义为其PANSS总得分从基线到终末点减少20％或更多的受试者。作为探索性分析，应答者比率还使用30％、35％、40％和50％的应答者限定来进行分析。在终末点(LOCF)时PANSS应答者比率的概括呈现于下表中。与安慰剂组相比较，对于所述两个联苯芦诺治疗组来说20％PANSS应答者比率略微更高：在20mg联苯芦诺组中有42％的受试者，在30mg联苯芦诺组中有39％的受试者，在安慰剂组中有32％的受试者，和在奥氮平组中有54％的受试者，在PANSS总得分方面从基线到终末点具有20％或更多的改善。20mg联苯芦诺组和安慰剂组之间的差异是显著的(p＝0.061)。然而，当使用关于应答者限定的更严格的标准(30％-50％)时，20mg或30mg联苯芦诺组和安慰剂之间的差异不显著(全部p≥0.118)。
在终末点时的PANSS应答者比率
末次观察推进法
意向治疗群体

注：P-值基于通过合并的中心而分层次的CMH检验。
注：PANSS应答者被定义为其PANSS得分从基线到终末点减少≥20％的受试者。
数据来源：表3.9.0。
临床研究4：通过LOCF显示出了在每次就诊时相对于基线来说PANSS总得分减少≥25％、≥35％、≥45％或≥55％的患者比例(PANSS应答者)(图4；组42)。
CGI应答者比率
临床研究1：CGI应答者被定义为在CGI改善量表上被归类为“非常多地改善”或“很多地改善”的受试者。联苯芦诺5mg和20mg组的CG I应答者比率比安慰剂组的应答者比率更高。当与安慰剂相比较时，对于所述三个联苯芦诺剂量组中的任一个没有看到统计学显著差异。
在终末点时的CGI应答者比率
末次观察推进法
意向治疗群体

注：CGI应答者被定义为在CGI改善量表中被归类为“非常多地改善”或“很多地改善”的受试者。
注：P-值基于通过合并的中心而分层次的Cochran-Mantel-Haenszel卡方检验。
数据来源：表3.9.0。
临床研究2：CGI应答者被定义为在CGI改善量表上被归类为“非常多地改善”或“很多地改善”的受试者。在终末点(LOCF)时CGI-I应答者比率的概括呈现于下表中。CGI-I应答者比率：在30mg联苯芦诺组中为36％，在40mg联苯芦诺组中为28％，在安慰剂组中为25％，和在利培酮组中为52％。在30mg联苯芦诺组和安慰剂之间可见显著差异(p＝0.039)。
在终末点时的CGI应答者比率
末次观察推进法
意向治疗群体


*与安慰剂显著不同，p≤0.050。
注：P-值基于通过合并的中心而分层次的CMH检验。
注：CGI应答者被定义为在CGI改善量表中被归类为“非常多地改善”或“很多地改善”的受试者。
数据来源：表3.10.0。
临床研究3：CGI应答者被定义为在CGI改善量表上被归类为“非常多地改善”或“很多地改善”的受试者。在终末点(LOCF)时CGI-I应答者比率的概括呈现于表3.10.0(LOCF)和表26中。CGI-I应答者比率：在20mg联苯芦诺组中为38％，在30mg联苯芦诺组中为34％，在安慰剂组中为32％，和在奥氮平组中为46％。在安慰剂组和所述两个联苯芦诺剂量组中的任一个之间没有观察到显著差异。
在终末点时的CGI应答者比率
末次观察推进法
意向治疗群体

注：P-值基于通过合并的中心而分层次的CMH检验。
注：CGI应答者被定义为在CGI改善量表中被归类为“非常多地改善”或“很多地改善”的受试者。
数据来源：表3.10.0。
CDSS
临床研究2：卡尔加里精神分裂症抑郁量表得分呈现于下表中。这个表呈现了在基线时的平均CDSS得分以及通过就诊并对于I TT群体使用LOCF而获得的从基线开始的平均值变化。CDSS得分(LOCF)从基线到终末点的平均值变化(SD)对于30mg联苯芦诺组为-0.66(3.64)，对于40mg联苯芦诺组为0.01(3.66)，对于安慰剂组为-0.39(3.45)，和对于利培酮组为-0.89(3.42)。在终末点LOCF时的治疗效应值(联苯芦诺，安慰剂)对于30mg联苯芦诺组为-0.38，和对于40mg联苯芦诺组为0.29。在终末点时或在该研究过程(第1周到第4周)中的任何其他时间点上，在安慰剂和所述两个联苯芦诺剂量组中的任一个之间没有观察到显著差异。
CDSS总得分从基线开始的变化
在每次就诊时的末次观察推进法
意向治疗群体


注：相对安慰剂的治疗比较基于ANCOVA模型，其使用治疗(不包括利培酮)和合并的中心作为固定因子以及使用基线CDSS总得分作为协同变量。
Trt＝治疗。
数据来源：表3.8.0。
临床研究3：下表呈现了在基线时的平均CDSS得分以及通过就诊并对于I TT群体使用LOCF而获得的从基线开始的平均值变化。CDS S得分从基线到终末点的平均值变化(SD)对于20mg联苯芦诺组为-1.30(3.85)，对于30mg联苯芦诺组为-0.79(3.02)，对于安慰剂组为-0.59(4.20)，和对于奥氮平组为-1.47(3.95)。在终末点LOCF时的治疗效应值(联苯芦诺，安慰剂)对于20mg联苯芦诺组为-0.54，和对于20mg联苯芦诺组为-0.34。在终末点时或在该研究过程(第1周到第4周)中的任何其他时间点上，在安慰剂组和所述两个联苯芦诺剂量组中的任一个之间没有观察到显著差异。
CDSS总得分从基线开始的变化
在每次就诊时的末次观察推进法
意向治疗群体


注：治疗比较和最小二乘方法基于ANCOVA模型，其使用治疗(不包括奥氮平)和合并的中心作为固定因子以及使用基线CDSS总得分作为协同变量。
Trt＝治疗。
数据来源：表3.8.0。
临床研究4：在每次就诊(CGI-I应答者；FAS，LOCF)时CGI-I得分≤2的患者比例显示于下表中(图5；组43)。
EPS
使用治疗中突现的不利事件例如静坐不能、运动障碍、帕金森综合征等和/或正式的评定量表例如SAS、BAS和/或AIMS来评估EPS。
辛普森-安格斯量表16(SAS)
SAS用于测量在暴露于抗精神病药的患者中的帕金森病型症状。该量表由10个项目组成，每个项目在从0(所述病状完全不存在)到4(所述病状以极端形式存在)的5分标度上进行评定。SAS总得分被定义为所有项目得分的总和，并且范围为0-40。直至3的SAS总得分视为正常。
巴恩斯静坐不能量表17(BAS)
BAS用于评定药物诱导的静坐不能的可观察到的、不安的运动以及坐立不安的主观觉知和与静坐不能相关的任何病痛。该量表由3个项目组成，所述项目从0(没有静坐不能的迹象)到3(严重的静坐不能)进行评定。BAS总得分被定义为这3个BAS项目得分的总和，并且范围为0-9。另外，静坐不能的总体临床评估从0(没有静坐不能的迹象)到5(严重的静坐不能)进行评定。
异常不自主运动量表18(AIMS)
被设计为记录运动障碍性运动的出现的AIMS由12个项目组成。项目1-7在0(无)到4(严重)的标度上测量特定不自主运动。项目8-10在0(无觉知)到4(知道，严重病痛)的标度上测量异常运动的总体评估。项目11和12是关于患者的牙齿状况的问题，答案为是/否。总得分通过合计AIMS项目1到10来计算，并且范围为0-40；非总体总得分通过合计项目1到7来计算。
临床研究1：


注：关于性别特异性的不利事件的百分比基于在合适性别内的受试者数目。关于所有其他不利事件的百分比基于在安全性群体中的受试者总数目。
注：每名受试者在系统器官种类和优选项目中最多计数1次。使用MedDRA字典(版本5.0)将不利事件编码至系统器官种类和优选项目。
注：治疗中突现的不利事件被定义为在研究药物疗法开始后出现的任何不利事件或在随机化后变坏的任何先前存在的医学病状。治疗中突现的不利事件包括通过受试者的研究停止就诊所报告的所有不利事件，以及在研究药物疗法永久停止后30天内报告的所有SAEs。
来源：PROTOCOL\\USRTP-NAS01\VMSDATA\SAS\CRK00058100\ANALYSIS\TABLELIB\FINAL\AE_OVERALL_SAFETY.SAS.QUINTILES(US)Run28APR0412∶26
治疗中突现的不利事件的总发生率：安全性群体


注：关于性别特异性的不利事件的百分比基于在合适性别内的受试者数目。关于所有其他不利事件的百分比基于在安全性群体中的受试者总数目。
注：每名受试者在系统器官种类和优选项目中最多计数1次。使用MedDRA字典(版本5.0)将不利事件编码至系统器官种类和优选项目。
注：治疗中突现的不利事件被定义为在研究药物疗法开始后出现的任何不利事件或在随机化后变坏的任何先前存在的医学病状。治疗中突现的不利事件包括通过受试者的研究停止就诊所报告的所有不利事件，以及在研究药物疗法永久停止后30天内报告的所有SAEs。
来源：PROTOCOL\\USRTP-NAS01\VMSDATA\SAS\CRK00058100\ANALYSIS\TABLELIB\FINAL\AE_OVERALL_SAFETY.SAS.QUINTILES(US)Run28APR0412∶26
治疗中突现的不利事件的总发生率：安全性群体


注：关于性别特异性的不利事件的百分比基于在合适性别内的受试者数目。关于所有其他不利事件的百分比基于在安全性群体中的受试者总数目。
注：每名受试者在系统器官种类和优选项目中最多计数1次。使用MedDRA字典(版本5.0)将不利事件编码至系统器官种类和优选项目。
注：治疗中突现的不利事件被定义为在研究药物疗法开始后出现的任何不利事件或在随机化后变坏的任何先前存在的医学病状。治疗中突现的不利事件包括通过受试者的研究停止就诊所报告的所有不利事件，以及在研究药物疗法永久停止后30天内报告的所有SAEs。
来源：PROTOCOL\\USRTP-NAS01\VMSDATA\SAS\CRK 00058100\ANALYSIS\TABLELIB\FINAL\AE_OVERALL_SAFETY.SAS.QUINTILES(US)Run28APR0412∶26
临床研究2：
治疗中突现的不利事件的总发生率：安全性群体
操作规程S1543001
Solvay Pharmaceuticals
最终研究报告


*指示性别特异性的不利事件。
注：关于性别特异性的不利事件的百分比基于在合适性别内的受试者数目。关于所有其他不利事件的百分比基于在安全性群体中的受试者总数目。
注：每名受试者在系统器官种类和优选项目中最多计数1次。使用MedDRA字典(版本6.1)将不利事件编码至系统器官种类和优选项目。
注：治疗中突现的不利事件被定义为在研究药物疗法开始后出现的任何不利事件或在随机化后在严重度方面变坏的任何先前存在的医学病状。治疗中突现的不利事件包括通过受试者的研究停止就诊所报告的所有不利事件，以及在研究停止后30天内报告的所有SAEs。
注：不利事件包括新的或变坏的体格检查异常。
数据来源：表4.1.0
治疗中突现的不利事件的总发生率：安全性群体
操作规程S1543001
Solvay Pharmaceuticals
最终研究报告


*指示性别特异性的不利事件。
注：关于性别特异性的不利事件的百分比基于在合适性别内的受试者数目。关于所有其他不利事件的百分比基于在安全性群体中的受试者总数目。
注：每名受试者在系统器官种类和优选项目中最多计数1次。使用MedDRA字典(版本6.1)将不利事件编码至系统器官种类和优选项目。
注：治疗中突现的不利事件被定义为在研究药物疗法开始后出现的任何不利事件或在随机化后在严重度方面变坏的任何先前存在的医学病状。治疗中突现的不利事件包括通过受试者的研究停止就诊所报告的所有不利事件，以及在研究停止后30天内报告的所有SAEs。
注：不利事件包括新的或变坏的体格检查异常。
数据来源：表4.1.0
临床研究3：
治疗中突现的不利事件的总发生率：安全性群体


*指示性别特异性的不利事件。
注：关于性别特异性的不利事件的百分比基于在合适性别内的受试者数目。关于所有其他不利事件的百分比基于在安全性群体中的受试者总数目。
注：每名受试者在系统器官种类和优选项目中最多计数1次。使用MedDRA字典(版本6.1)将不利事件编码至系统器官种类和优选项目。
注：治疗中突现的不利事件被定义为在研究药物疗法开始后出现的任何不利事件或在随机化后在严重度方面变坏的任何先前存在的医学病状。治疗中突现的不利事件包括通过受试者的研究停止就诊所报告的所有不利事件，以及在研究停止后30天内报告的所有SAEs。
数据来源：表4.1.0
治疗中突现的不利事件的总发生率：安全性群体


*指示性别特异性的不利事件。
注：关于性别特异性的不利事件的百分比基于在合适性别内的受试者数目。关于所有其他不利事件的百分比基于在安全性群体中的受试者总数目。
注：每名受试者在系统器官种类和优选项目中最多计数1次。使用MedDRA字典(版本6.1)将不利事件编码至系统器官种类和优选项目。
注：治疗中突现的不利事件被定义为在研究药物疗法开始后出现的任何不利事件或在随机化后在严重度方面变坏的任何先前存在的医学病状。治疗中突现的不利事件包括通过受试者的研究停止就诊所报告的所有不利事件，以及在研究停止后30天内报告的所有SAEs。
数据来源：表4.1.0
治疗中突现的不利事件的总发生率：安全性群体


*指示性别特异性的不利事件。
注：关于性别特异性的不利事件的百分比基于在合适性别内的受试者数目。关于所有其他不利事件的百分比基于在安全性群体中的受试者总数目。
注：每名受试者在系统器官种类和优选项目中最多计数1次。使用MedDRA字典(版本6.1)将不利事件编码至系统器官种类和优选项目。
注：治疗中突现的不利事件被定义为在研究药物疗法开始后出现的任何不利事件或在随机化后在严重度方面变坏的任何先前存在的医学病状。治疗中突现的不利事件包括通过受试者的研究停止就诊所报告的所有不利事件，以及在研究停止后30天内报告的所有SAEs。
数据来源：表4.1.0
临床研究4：
具有与EPS相关的TEAEs的患者比例在PBO组(4％)中低于在任一BX组(BX20：10％；BX30：15％)中。关于其来说相对于PBO组在任一BX组中有≥3名患者的与EPS相关的TEAE s包括：BX20——静坐不能；BX30——运动障碍、静坐不能、锥体束外病症。总的来说，15名患者具有导致退出的与EPS相关的TEAEs(2名在PBO组中；4名在BX20组中；9名在BX30组中)。
组48通过SOC和优选项目的所有EPS TEAEs(APTS)

SAS、BAS和AIMS
临床研究1：辛普森-安格斯量表总体得分在基线和终末点时被评价为正常或异常。在每个时间点上具有正常或异常得分的受试者百分比。在基线时，具有异常SAS得分的受试者百分比为8％-12％。在终末点时，具有异常SAS得分的受试者百分比为3％-10％。在所有治疗组中，具有异常SAS得分的受试者百分比在基线和终末点之间减少。从基线到终末点在类别之间转换的受试者百分比在治疗组中没有统计学显著差异(p＝0.800)。
BAS得分由客观得分、坐立不安觉知得分、与坐立不安相关的病痛得分、3项总得分和总体临床评估得分组成。对于客观得分、坐立不安觉知得分、与坐立不安相关的病痛得分、3项总得分或总体临床评估得分，在基线或终末点时在治疗组中没有统计学显著差异。
在BAS总得分或BAS总体临床评估得分中，从基线到终末点在类别之间转换的受试者百分比在治疗组中没有统计学显著差异。在基线或终末点时在治疗组中没有统计学显著差异。对于从基线到终末点的变化值在治疗组中没有统计学显著差异。
临床研究2：辛普森-安格斯量表总体得分在基线和终末点时被评价为正常或异常。在基线时，具有异常SAS得分的受试者百分比：在30mg联苯芦诺组中为14％，在40mg联苯芦诺组中为11％，在安慰剂组中为7％，和在利培酮组中为6％。在基线和终末点之间具有异常SAS得分的受试者百分比在联苯芦诺组中减少，在安慰剂组中没有变化，和在利培酮组中增加。在终末点时，具有异常SAS得分的受试者百分比从40mg联苯芦诺和安慰剂组中的7％到利培酮组中的14％。
与其他3个治疗组(30mg联苯芦诺：1名受试者，＜1％；40mg联苯芦诺：5名受试者，4％；安慰剂：6名受试者，4％)相比较，从基线时正常到终末点时异常的转换在利培酮组(19名受试者，12％)中是最高的。观察到治疗组中的统计学显著差异(p＜0.001)。
BAS得分由客观得分、坐立不安主观觉知得分、与坐立不安相关的病痛得分、3项总得分和总体临床评估得分组成。对于客观得分(p＝0.093)、坐立不安觉知得分(p＝0.368)、与坐立不安相关的病痛得分(p＝0.779)、3项总BAS得分(p＝0.433)或静坐不能的总体临床评估得分(p＝0.541)，在终末点时在治疗组之间没有统计学显著差异。对于上述测量结果在基线时在治疗组之间同样没有统计学显著差异(p≥0.168)。
在BAS总得分(p＝0.482)或BAS总体临床评估得分(p＝0.911)中，从基线到终末点在类别之间转换的受试者百分比在治疗组之间没有统计学显著差异。
在基线(平均范围＝1.0-1.2；p＝0.923)或终末点(平均范围＝0.9-1.6；p＝0.138)时在治疗组之间没有统计学显著差异。对于从基线到终末点(平均范围＝-0.3-0.4；p＝0.138)的变化值在治疗组之间没有统计学显著差异。
临床研究3：辛普森-安格斯量表总体得分在基线和终末点时被评价为正常或异常。在基线时，具有异常SAS得分的受试者百分比为6％-10％。在终末点时，具有异常SAS得分的受试者百分比为3％-8％。在所有治疗组中，具有异常SAS得分的受试者百分比在基线和终末点之间减少。从基线到终末点在类别之间转换的受试者百分比在治疗组中没有统计学显著差异(p＝0.463)。BAS得分由客观得分、坐立不安主观觉知得分、与坐立不安相关的病痛得分、3项总得分和总体临床评估得分组成。对于客观得分(p＝0.421)、坐立不安觉知得分(p＝0.584)、与坐立不安相关的病痛得分(p＝0.254)、3项总得分(p＝0.865)或总体临床评估得分(p＝0.518)，在终末点时在治疗组中没有统计学显著差异。对于与坐立不安相关的主观病痛得分(p＝0.029)，在基线时在治疗组中存在统计学显著差异，但对于任何其他得分则没有。
在BAS总得分(p＝0.808)或BAS总体临床评估得分(p＝0.525)中，从基线到终末点在类别之间转换的受试者百分比在治疗组中没有统计学显著差异。
在基线(p＝0.362)或终末点(p＝0.187)时，在治疗组中没有统计学显著差异。对于从基线到终末点的变化值，在治疗组中没有统计学显著差异(p＝0.187)。
临床研究4：
SAS
在基线时，在所有3个治疗组中平均SAS总得分为2.17-2.33。
在该研究过程中在所有3个治疗组中平均SAS总得分有少量波动，并且在第6个月时平均SAS总得分为0.57-1.16(APTS，OC)；因此，在基线和第6个月时平均总得分在正常范围内。SAS总得分从基线到第6个月的经调整的平均最大变化在每个治疗组中＜1(APTS，OC，ANCOVA)。SAS总得分在任何治疗组之间没有临床相关差异。
在基线时，就SAS状态而言大多数患者(PBO：74％；BX20：71％；BX 30：72％)是正常的，并且正常患者比例在第6个月时已增加(PBO：85％；BX20：89％；BX 30：78％)。在SAS状态的转换方面，在任何治疗组之间没有统计学显著差异(类别：没有变化；异常到正常；正常到异常)。
BAS
在基线时，在所有3个治疗组中平均BAS总得分为0.44-0.46。在该研究过程中在所有3个治疗组中平均BAS总得分有少量波动，并且在第6个月时平均BAS总得分为0.05-0.17(APTS，OC)。BAS总得分从基线到第6个月的经调整的平均最大变化在每个治疗组中＜0.6(APTS，OC，ANCOVA)。BAS总得分在任何治疗组之间没有临床相关差异。
对于BAS总体评估得分，趋势是相似的：在该研究过程中在所有3个治疗组中平均BAS总体评估得分有少量波动；在基线时平均得分为0.22-0.26，并且在第6个月时为0.07-0.14(APTS，OC)。在第6个月时BAS总体评估得分在任何治疗组之间没有临床相关差异(APTS，OC)。在BAS项目1、2或3的分布中在任何治疗组之间没有统计学显著差异。
AIMS
在基线时，在所有3个治疗组中平均AIMS总得分很低并且为1.04-1.35。对于所有治疗组，经调整的平均得分最初增加(在BX 30组中最大)，这之后平均得分随时间而减少；在第6个月时，在所有3个治疗组中得分已回到基线水平(PBO：0.11；BX20：1.08；BX30：0.86(APTS，OC))。AIMS总得分的经调整的平均值变化在BX20(所有时间点)和BX 30(第5和6个月)组中与在PBO组中没有统计学显著差异，而对于BX30(从第1周到第4个月)组经调整的平均值变化则有统计学显著差异。AIMS总得分从基线到第6个月的经调整的平均最大变化很小(PBO：0.39；BX20：1.21；BX30：2.45，APTS，OC，ANCOVA)。没有一个差异被视为是临床显著的。
组49运动评定量表得分(APTS)

a PBO-OC：基线：n＝166，第6周：n＝112，第6个月：n＝44；LOCF：n＝166
b  BX20-OC：基线：n＝159，第6周：n＝104，第6个月：n＝59；LOCF：n＝159
c  BX30-OC：基线：n＝172，第6周：n＝106，第6个月：n＝57；LOCF：n＝172
体重
临床研究1：
在联苯芦诺治疗组中观察到体重的小量减少，但在安慰剂治疗组中则没有。在终末点时，联苯芦诺治疗组中受试者的平均体重减轻大约为1lb(5mg联苯芦诺，-1.0lb；10mg联苯芦诺，-1.3lb；20mg联苯芦诺，-0.6lbs)。安慰剂治疗组具有1.9lbs的平均体重增加。
使用对于次级功效参数所使用的那种相似的方法进行体重从基线开始的变化的统计检验(ANCOVA模型，其使用在基线时对于治疗和体重的因子)。对于联苯芦诺和安慰剂的体重从基线到终末点的平均值变化之间的差异，联苯芦诺治疗组相对安慰剂的成对比较都是统计学显著的(联苯芦诺5mg[p＝0.025]，联苯芦诺10mg[p＝0.009]和联苯芦诺20mg[p＝0.031])。
利培酮治疗组中受试者的平均体重变化是增加4.8lb。
体重增加：在联苯芦诺治疗组中其体重增加超过7％的受试者百分比(2-4％)少于或类似于在安慰剂治疗组中观察到的百分比(5％)。在利培酮治疗组中，13％的受试者体重增加≥7％。
体重减少：在联苯芦诺治疗组中其重量减少超过7％的受试者百分比(5mg，6％，10mg，7％；20mg，8％)在安慰剂治疗组中(3％)高。在利培酮治疗组中没有受试者重量减少≥7％。
临床研究2：
在终末点时，在联苯芦诺治疗组和安慰剂组中观察到平均体重的小量减少，而对于利培酮治疗组注意到增加(下表)。在终末点时，平均重量变化：在30mg联苯芦诺组中为-2.2lbs；在40mg联苯芦诺组中为-1.9lbs；在安慰剂组中为0.5lbs；和在利培酮组中为3.2lbs。在联苯芦诺治疗组中，在第6周时的平均值变化高于在终末点时的那些。
在第6周和终末点时的体重变化：安全性群体


注：终末点被定义为在该研究过程中收集的最后一次预定的(包括早期终止)、未缺失的、基线后的评估(不包括随访)。
数据来源：表9.4.0
临床研究3：在联苯芦诺治疗组和安慰剂组中观察到平均体重的小量减少，而对于奥氮平治疗组注意到增加。在终末点时，平均重量变化：在20mg联苯芦诺组中为-2.3lbs；在30mg联苯芦诺组中为-1.1lbs；在安慰剂组中为-1.3lbs；和在奥氮平组中为5.2lbs。在第6周时的平均值变化与在终末点时的那些相当(下表)。
明显异常(≥7％)的体重减少的发生率在联苯芦诺治疗和安慰剂组中是相当的(20mg联苯芦诺：6％；30mg联苯芦诺：5％；安慰剂：5％)，并且在奥氮平治疗组中较低(＜1％)。在明显异常(≥7％)的体重增加的发生率中可见相反的现象，与经历这个的30mg联苯芦诺组中的5％、20mg联苯芦诺组中的1％和安慰剂组中的5％相比较，奥氮平治疗组中为19％。
在第6周和终末点时的体重变化：安全性群体

注：终末点被定义为在该研究过程中收集的最后一次预定的(包括早期终止)、未缺失的、基线后的评估(不包括随访)。
数据来源：表9.4.0
临床研究4：
体重和BMI以及其中相对于基线的变化概括于下表中。在所有组中，从基线到第6个月，经调整的平均体重和BMI减少。从基线到第6个月，经调整的平均体重变化(APTS，OC，ANCOVA)在PBO组中为-0.8kg，在BX20组中为-0.3kg，和在BX30组中为-0.5kg。在BX20和BX30组中经调整的平均体重减少与在PBO组中没有统计学显著差异。
在所有治疗组中体重减少被报告为患者的TEAE(PBO：5％；BX20：8％；BX 30：8％)(组45)。在PBO组(1.8％)和BX 30组(1.2％)中体重增加被报告为患者的TEAE。
在有/没有恶心和/或呕吐的患者中从基线到第6个月经调整的平均体重变化(APTS，LOCF，ANCOVA)显示，不管他们是否有恶心和/或呕吐，所有组中的患者都减轻了体重，尽管还具有恶心和/或呕吐的那些患者具有更大的重量减少(PBO：-0.6对-1.9kg；BX20：-1.0对-1.9kg；BX30：-1.1对-2.3kg)。
组212体重、BMI和腰围测量(APTS)


组213体重、BMI和腰围测量从基线开始的变化(APTS)



恶化所需时间
临床研究4：
初级功效变量是恶化所需时间，并且该分析基于FAS。初级功效分析排除了在3个治疗组中精神分裂症恶化所需时间相等这一假设(p＝0.008)。恶化的患者比例在PBO组中为59％，在BX20组中为41％，和在BX30组中为38％。Cox成比例风险模型产生相对于PBO为0.66(BX20)和0.65(BX30)的估计风险比；即，恶化风险对于PBO组中的患者来说为BX20或BX30组中的患者的大约1.5倍。
每个BX组和PBO组的随后成对比较显示，BX组中的患者具有比PBO组中的患者统计学上显著更长的精神分裂症恶化所需时间(BX20：p＝0.008，和BX30：p＝0.006)。对于PPS重复初级功效分析。因为PPS中的大多数患者参与该研究的大部分，所以对于所估计的风险比和所获得的p值，结果非常接近于初级分析的结果。这举例说明了初级功效分析结论的坚固性。
组25分析恶化所需时间的时序检验——总体检验(FAS)


脂质特征谱
临床研究4：不管禁食/非禁食条件，在所有3个治疗组中，经调整的平均HDL胆固醇值从基线到第6个月都增加(PBO：0.04/0.06(禁食/非禁食)；BX20：0.07/0.08；BX 30：0.07/0.08mmol/L)。在任一BX组和PBO组之间没有统计学显著差异。不管禁食/非禁食条件，在所有3个治疗组中，经调整的平均甘油三酯值从基线到第6个月都减少(PBO：-0.06/-0.22(禁食/非禁食)；BX20：-0.16/-0.21；BX30：-0.37/-0.03mmol/L)。在任一BX组(除了BX30(禁食)之外)和PBO组之间没有统计学显著差异。
在所有3个治疗组中，经调整的平均禁食葡萄糖值从基线到第6个月都增加(PBO：0.10；BX20：0.13；BX30：0.09mmol/L)，并且在任一BX组和PBO组之间没有统计学显著差异。
下面的组50概括了在基线(平均值)和第6个月(从基线开始的平均值变化)时在禁食和非禁食患者中的脂质特征谱。不管治疗和禁食/非禁食条件，在所有组(除了非禁食PBO患者之外)中，计算出的平均总胆固醇和平均LDL从基线到第6个月都减少。不管治疗和禁食/非禁食条件，在所有组(除了非禁食BX30患者之外)中，计算出的平均VLDL和平均甘油三酯从基线到第6个月都减少。不管治疗和禁食/非禁食条件，在所有组中，平均HDL从基线到第6个月都增加。
组50脂质特征谱


a  从基线到第6个月的平均值变化
b  关于直接的LDL(在基线时在12名患者(PBO：2；BX20：5；BX：5)以及在第6个月时在1名患者(BX20)中测量的)还可参见表197。
高血糖症和糖尿病
在高血糖症(某些情况下极端并与酮酸中毒或高渗性昏迷或死亡相关)已在用非典型抗精神病药治疗的患者中报告。在6周的、安慰剂作为对照的试验中，高血糖症和糖尿病相关的不利事件(例如高血糖症、血糖升高、葡萄糖耐量异常、糖尿病、控制不当的糖尿病)的发生率在用联苯芦诺治疗的患者中为0.5％(5/1050)并且在用安慰剂治疗的患者中为0.6％(3/469)。在26周的、安慰剂作为对照的试验中，没有患者报告高血糖症或糖尿病相关的不利事件。非典型抗精神病药的使用与葡萄糖异常之间的关系的评估经由精神分裂症患者中糖尿病的背景风险增加这种可能性以及一般群体中糖尿病发生率增加而变得复杂。由于这些混杂因素，非典型抗精神病药的使用和高血糖症相关的不利事件之间的关系还未完全了解。然而，不包括联苯芦诺的流行病学研究提示，在这些研究中包括的用非典型抗精神病药治疗的患者中，治疗中突现的高血糖症相关的不利事件的风险增加。因为当这些研究进行时联苯芦诺未上市，所以不知道联苯芦诺是否与这种风险增加有关。在用非典型抗精神病药治疗的患者中，无法获得关于高血糖症相关的不利事件的精确风险评估。
PR、QT、QTc、QRS
临床研究1：随着时间过去PR、QT、QTc、QRS间期和心率的变化通过评价基线和终末点之间的平均值变化来评估。在任何治疗组中，在基线和终末点之间关于PR、QTc或QRS间期的平均值变化非常小。关于这些间期的平均值变化为大约-2毫秒至4毫秒。通过治疗组在平均值变化中没有趋势。在基线和终末点之间平均心率的变化为-1.5bpm至0.9bpm。通过治疗组在平均值变化中没有趋势。
临床研究2：随着时间过去PR、QT、QTc、QRS间期和心率的变化通过评价基线和终末点之间的平均值变化来评估。在任何治疗组中，在基线和终末点之间关于PR、QTc或QRS间期的平均值变化非常小。在治疗组之间关于平均值变化的范围是：PR＝-2.5毫秒至0.2毫秒；QT＝-2.8毫秒至7毫秒，QTc＝0.4毫秒至3.9毫秒；QRS＝-0.4毫秒至1.4毫秒。通过治疗组在平均值变化中没有趋势。在治疗组之间，在基线到终末点之间平均心率的变化大约为-1.3bpm至1.7bpm。通过治疗组在平均值变化中没有趋势。
临床研究3：随着时间过去PR、QT、QTc、QRS间期和心率的变化通过评价基线和终末点之间的平均值变化来评估。对于这些概括，Baze t t校正的QT间期表示为QTc。在任何治疗组中，在基线和终末点之间关于PR、QTc或QRS间期的平均值变化非常小。关于这些间期的平均值变化为大约3毫秒至4毫秒。通过治疗组在平均值变化中没有趋势。在基线和终末点之间平均心率的变化为-1bpm至1bpm。通过治疗组在平均值变化中没有趋势。
实施例3a：联苯芦诺的药代动力学
这项研究的目的是评估联苯芦诺的药代动力学(PK)。基于来自21个临床药理学研究的PK参数的合并分析来研究健康受试者中的联苯芦诺的PK。所述合并分析包括分别给132和399名受试者施用单和多剂量后的PK特性，并且探究年龄、性别、体重和种族的潜在影响。此外，基于来自II期研究中的376名患者和III期研究中的434名患者的样品，使用群体PK方法来研究精神分裂症患者中的PK。
联苯芦诺在口服施用后被快速吸收(在所有剂量水平上，t_最大为1.5-2小时)。联苯芦诺多剂量PK在20-40mg/天的范围内与剂量成比例。分布的稳定状态平均表观清除率和表观容积分别是62.2L/小时和1300L。联苯芦诺以14.4小时的平均血浆稳定状态半衰期被消除。40mg剂量与标准高脂膳食一起施用与t_最大(1.5小时)的稍微延迟以及C_最大(10％)和AUC(29％)的小量增加相关联。联苯芦诺大约99％结合血清蛋白。联苯芦诺通过CYP2C9、CYP 3A4，以及较少程度地通过CYP2D6进行代谢。通过与氟康唑(CYP2C9抑制剂)以及较小程度地与酮康唑(CYP 3A4抑制剂)共施用增加了联苯芦诺暴露，但与帕罗西汀(CYP 2D6抑制剂)和法莫替丁(H2-拮抗剂)共施用则不是这样。通过与卡马西平(CYP 3A4诱导剂)共施用减少了联苯芦诺暴露。治疗指数狭窄的化合物华法林和锂(参见实施例3b)与联苯芦诺的共施用不影响这些化合物的PK至任何相关程度。在CYP 2C9的缓慢/中间的代谢者(metabolizers)中，观察到比具有正常酶活性的受试者更高的联苯芦诺血浆水平。在[14C]-标记的联苯芦诺的单次口服剂量后，在尿和粪便中分别排泄出了13％和74％的放射性。没有注意到临床显著的对于联苯芦诺PK的年龄、性别、体重或种族相关的影响。精神分裂症患者中的PK类似于在健康受试者中可见的那种。
这项研究的一个结论是，联苯芦诺在口部施用后被快速吸收；平均消除半衰期为约14小时。多剂量的PK在20-40mg范围内与剂量成比例。联苯芦诺具有很低的相互作用可能性。
实施例3b：在健康男性受试者中，锂与联苯芦诺的药代动力学相互作用
目的：多巴胺D2和5-HT1A受体的部分激动剂联苯芦诺正被开发用于治疗精神分裂症。因为联苯芦诺可以与情绪稳定药锂联合用于治疗精神病和情绪病症患者，所以评估多剂量的联苯芦诺对锂的药代动力学(PK)特性的影响。锂具有可以使治疗复杂的狭窄的治疗指数，并且大于1.5mmol/L的血清水平导致比更低水平更大的锂毒性危险。
方法：这是在48名健康男性受试者中的单中心的、双盲的、随机化的、安慰剂作为对照的、平行设计的研究。所有受试者在第1到8天每天两次接受标签公开的(open-label)锂(450mg)，条件是血清水平在第5到7天是稳定的，并且在第9到20天重复。其血清水平在第5到7天稳定的受试者被包括在那些受试者中，所述受试者被随机化以除了每天两次的锂450mg之外在第9到17天还接受每天一次的安慰剂或增加剂量的联苯芦诺(0.025-40mg)，以及在第18到21天接受安慰剂或联苯芦诺40mg。只在第21天施用单次早晨剂量的锂450mg。使用ANCOVA并用在第8天测量的锂的基线值作为协同变量，比较了在联苯芦诺和安慰剂组之间的锂，稳定状态的Cmax、在给药间隔(0-t)内的AUC和肾清除率(CL-R)值。
结果：在联苯芦诺组中锂的平均Cmax和AUC(0-t)有小量增加，但关于AUC、Cmax和CL-R的所述两种治疗的几何最小二乘法的比率和90％置信区间(CI)在0.80-1.25的预定范围内。关于Cmax、AUC(0-t)和CL-R的治疗比率和90％CI分别为1.11(90％CI：1.01-1.20)、1.13(90％CI：1.06-1.21)和0.94(90％CI：0.87-1.02)。每天两次联合施用直至40mg/天的联苯芦诺与锂450mg被良好耐受。
结论：多剂量联苯芦诺的共施用对于锂稳定状态的药代动力学没有临床相关影响。结果提示，在与联苯芦诺相伴施用的过程中不需要对锂进行剂量调整。
实施例4：联苯芦诺在治疗具有急性恶化的精神分裂症的患者中的功效和安全性
目的：为了评估联苯芦诺在治疗急性精神分裂症患者中的功效和安全性。
方法：6周的、随机化的、安慰剂作为对照的、利培酮作为参照的剂量寻找研究包括589名随机化的具有精神分裂症的急性恶化的患者(DSM-IV-TR)。将患者随机分配至联苯芦诺5mg(n＝115)、联苯芦诺10mg(n＝120)、联苯芦诺20mg(n＝115)、安慰剂(n＝119)或利培酮6mg(n＝120)。使用所有联苯芦诺剂量的治疗进行剂量渐增直至靶剂量，首先在第1天采用0.125mg的剂量、在第2天0.25mg、在第3天0.5mg、在第4天1mg、在第5天2mg、和在第6天5mg、在第7天10mg或在第8天20mg，而使用利培酮的治疗在3天内进行剂量渐增。从基线到终末点，阳性和阴性症状量表(PANSS)总得分的变化是初级结果量度。次级功效量度包括：PANSS阳性、PANSS阴性、PANSS一般精神病理学(GPP)得分、PANSS衍生的简明精神病评定量表(BPRS)得分、临床总体印象-疾病严重度(CGI-S)、CGI-改善(CGI-I)得分和应答者比率。安全性和可耐受性评估包括锥体束外症状(EPS)、体重增加、脂质特征谱和血清催乳素。包括了利培酮以用于测定敏感性。
结果：对于20mg剂量，在第3周和第6周/终末点时，与安慰剂相比较，对于联苯芦诺的PANSS总得分减少是统计学上显著的(P＜0.05)。还观察到联苯芦诺20mg对次级功效量度PANSS阳性、阴性、GPP子量表、BPRS和应答者比率的正影响。对于所有功效量度，与安慰剂相比较，在终末点时利培酮6mg是统计学上显著的。最常见的不利事件(发生率＞5％，并且对于安慰剂为2次)包括：消化不良、恶心、呕吐和便秘。对于任何最常见的不利事件，剂量关系不明显。联苯芦诺与减少的催乳素水平相关，并且与和安慰剂相当的EPS比率相关。此外，与安慰剂相比较，接受联苯芦诺的患者经历统计学上显著的(P＜0.05)体重减少，并且在非禁食甘油三酯(P＜0.005)和总胆固醇(P＜0.005)中显示出统计学上显著的改善。
结论：在这项研究中，联苯芦诺20mg显示在治疗急性精神分裂症中是有效的。联苯芦诺可以具有安全性优点，所述优点源自体重的减少和脂质特征谱的改善。