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1、10申请公布号CN102002021A43申请公布日20110406CN102002021ACN102002021A21申请号201010575831322申请日20101207C07D295/13520060171申请人合肥华方医药科技有限公司地址230088安徽省合肥市高新区天达路71号华亿科学园G座四楼72发明人吴宗好何勇54发明名称一种瑞格列奈的新合成方法57摘要本发明涉及一种制备瑞格列奈的新方法，以4羧甲基2乙氧基苯甲酸酯为原料，采用混酐法制备活性中间体与S3甲基121哌啶基苯基丁胺一锅法得到S2乙氧基423甲基121哌啶基苯基丁烷基氨基2羰乙基苯甲酸酯，水解得到瑞格列奈。本发明与其。
2、它工艺相比，它具有反应条件温和，操作简单，高效，收率高、低毒、环境友好等特点，具有广阔的工业化生产前景。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书4页CN102002031A1/1页21一种制备瑞格列奈的新方法，该工艺步骤如下A、在一定的温度、有机溶剂中、碱、催化剂存在的条件下，将化合物1采用羧酸磺酸混合酸酐法、羧酸磷酸混合酸酐法、羧酸碳酸混合酸酐法制备成活性酯；B、在A步骤中加入化合物2，反应制得化合物3；C、将化合物3水解，反应完全后，调节PH值得到瑞格列奈。其中化合物1为4羧甲基2乙氧基苯甲酸酯，酯中R表示任何一个易于脱保护羧基的保护基；化合物2为。
3、S3甲基121哌啶基苯基丁胺；化合物3为S3甲基121哌啶基苯基丁胺得到S2乙氧基423甲基121哌啶基苯基丁烷基氨基2羰乙基苯甲酸酯；酯中R表示任何一个易于脱保护的羧基保护基。FIG1上述化合物的结构式其中R指甲基、乙基、苄基等羧基保护基团。2根据权利要求1所述的一种合成瑞格列奈的工艺，特征在于步骤A中一定温度是指20100。3根据权利要求1所述的一种合成瑞格列奈的工艺，特征在于步骤A中有机溶剂是指惰性有机溶剂，包括二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、甲苯。4根据权利要求1所述的一种合成瑞格列奈的工艺，特征在于步骤A中羧酸磺酸混合酸酐法是指，化合物1与对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、对硝基苯磺酰氯等。
4、磺酰氯类试剂制备活性酯。5根据权利要求1所述的一种合成瑞格列奈的工艺，特征在于步骤A中羧酸磷酸混合酸酐法是指、化合物1与氯溴代磷酸二乙酯、二苯基磷酰氯、氰代磷酸二乙酯等磷酸类试剂制备活性酯。6根据权利要求1所述的一种合成瑞格列奈的工艺，特征在于步骤A中羧酸碳酸混合酸酐法是指、化合物1与氯溴甲酸酯、BOC酸酐、CBZ、FMOC等碳酸酯类试剂制备活性酯。7根据权利要求1所述的一种合成瑞格列奈的工艺，特征在于步骤A中的碱是指有机碱、无机碱，其中有机碱、无机碱包括三乙胺、三丁胺、N，N二甲基苯胺、吡啶、碳酸碱。8根据权利要求1所述的一种合成瑞格列奈的工艺，特征在于步骤A中催化剂是指相转移催化剂，其中包。
5、括四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、苄基三乙基溴化铵、三乙基苄基氯化铵。权利要求书CN102002021ACN102002031A1/4页3一种瑞格列奈的新合成方法一、发明领域0001本发明涉及一种高效节能、环境友好且在工业上有利制备瑞格列奈的方法。0002二、发明背景0003瑞格列奈REPAGLINIDE，化学名为S2乙氧基423甲基121哌啶基苯基丁烷基氨基2羰乙基苯甲酸属于甲基苯甲胺苯甲酸CBMA家族的一种新型口服降糖药，能促进胰岛素分泌，它与细胞的结合位点和磺脲类药物不同，具有吸收快、起效快、作用时间短的特点，有较高的蛋白结合率，不会在组织中蓄积，具有较好的安全性，且与双胍药物有协同作用。既。
6、可作为一线抗糖尿病药物单独应用，也可与其它降糖药联合应用增加疗效，将为II型糖尿病的治疗提供一种新的手段。0004美国专利NO5312924最先报道了瑞格列奈及其合成方法，所述方法包括使用化合物1与化合物2缩合得到酰胺，在水解得到瑞格列奈，其工艺流程如下00050006其中R指甲基、乙基、苄基等羧基保护基团。0007文献报道用CDI、DCC、三苯基磷在三乙胺、四氯化碳存在的条件下将化合物1与化合物2反应制得化合物3，再水解得到瑞格列奈。在所提到的工艺中，使用的CDI价格相对较贵；使用DCC会产生副产物DCU，在有机相溶解度较小但又都有一些微溶，需要通过多次重结晶才能除去所述产物，导致生产成本增。
7、大；而EDCI作为缩合剂最大的一个特点就是生成的脲是水溶性，很容易被洗掉，但需要和HOBT类化合物合用，否则产率太低，成本增大。FIG2为用DCC作为缩合剂可能产生的杂质。0008说明书CN102002021ACN102002031A2/4页40009FIG2用DCC作缩合剂可能产生的杂质0010使用三苯基磷、三乙胺、四氯化碳合成得到的产品，必须通过柱层析才能达到纯度的要求，且产率低，只有5055。不适合工业化生产。欧洲专利1432682B1报道一种制备瑞格列奈的新工艺，在三甲基乙酰氯和碱存在的条件下，反应制得瑞格列奈。虽然该工艺操作简单，产品易于纯化，但是工艺的反应时间较长，同时所用的三甲基。
8、乙酰氯价格相对较高、对设备有一定的腐蚀。中国专利1865253A报道一种制备瑞格列奈的新工艺，它是将酸与酰氯化试剂反应制成酰氯，在碱性条件下制备目标化合物，在此工艺中，虽然反应时间短，收率较高87左右，但是它用到的酰氯化试剂对设备要求有一定的防腐蚀作用，过量的酰氯化试剂要用有机溶剂减压除去，因而增加生产成本、氯化过程中产生的废酸不利环保。另外，中国专利101772491A报道一种合成瑞格列奈的新方法，将化合物1与化合物2在硼酸类化合物存在的条件下缩合制备化合物3，由于缩合时温度较高，从化合物1的结构中可以看出，含有羧酸基团和苯甲酸酯类基团，容易发生副反应，产生二聚体其结构如下说明书CN1020。
9、02021ACN102002031A3/4页500110012因此，为了解决上述技术中的相关问题，本发明并提供一种制备瑞格列奈的高效方法，避免使用试剂价格昂贵、操作以及后处理繁琐或重结晶技术冗长且麻烦、环境污染的方法。0013三、发明内容0014本发明的目的是提供一种化合物瑞格列奈的合成方法0015本发明的瑞格列奈合成路线如下00160017FIG3对甲苯磺酰氯混酐法制备瑞格列奈0018其中R指甲基、乙基、苄基等羧基保护基团。0019具体实施例方式0020通过以下实施例以更好的说明本发明。但本发明不受下述实施例的限制。实施例00212乙氧基42S3甲基121哌啶基苯基丁基氨基2氧代乙基苯甲酸乙。
10、酯合成00223乙氧基4乙氧羰基苯乙酸101G004MOL，对甲苯磺酰氯76G004MOL，乙腈100ML，无水碳酸钾12G，三乙基苄基氯化铵1G，50搅拌反应，TLC检测反应程度乙酸乙酯石油醚609014V/V；无需分离直接将S3甲基121哌啶基苯基丁胺98G004MOL，加入上述反应液中，搅拌3H后，TLC检测反应程度乙酸乙酯说明书CN102002021ACN102002031A4/4页6石油醚609012V/V，反应结束后，过滤、滤液回收有机溶剂至干，在5的碳酸钠溶液、二氯甲烷分配，分取有机相，水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，依次用5碳酸钠溶液、5盐酸溶液、水洗涤，用无水硫酸钠干燥，。
11、减压回收溶剂，残留物重结晶得2乙氧基421S3甲基121哌啶基苯基丁基氨基2氧代乙基苯甲酸乙酯163G，收率848。MP11761183；1HNMRCDCL3400MHZ776D，J80HZ，1H，ARH，721S，2H，ARH，708S，2H，ARH，685M，2H，ARH，663D，J76HZ，1H，ARH，540M，1H，NCH，434439T，J72HZ，2H，COOCH2，399409M，2H，OCH2，355S，2H，COCH2，295S，2H，NCH2，263S，2H，NCH2，172S，2H，CH2，152159M，6H，3CH2，137145M，7H，2CH3ANDCH，09。
12、3D，J64HZ，6H，CHME2；13CNMRCDCL3100MHZ1687，1663，1593，1532，1403，1386，1321，1276，1253，1221，1202，1195，1132，643，608，549，549，492，470，443，264，264，253，241，227，224，147，143；ESIMSFORC29H40N2O4M/ZMH48134。0023瑞格列奈的合成00242乙氧基42S3甲基121哌啶基苯基丁基氨基2氧代乙基苯甲酸乙酯144G003MOL，乙醇60ML，水30ML，氢氧化钠18G0045MOL，反应4H后，TLC检测反应程度乙酸乙酯石油醚609。
13、012V/V，反应结束后，减压回收有机溶剂，冷却至室温，用5盐酸溶液调节PH至6左右，冷却析晶，抽滤、洗涤、干燥得白色固体，重结晶得瑞格列奈精品119G，收率877。纯度997HPLC；C106，甲醇；MP12751283ETOH/H2O；1HNMRCDCL3400MHZ1092S，1H，COOH，812D，J80HZ，1H，ARH，724S，2H，ARH，709714M，2H，ARH，698701M，3H，ARHANDCONH，533539M，1H，NCH，419426M，2H，OCH2，357S，2H，COCH2，294S，2H，NCH2，265S，2H，NCH2，174S，2H，CH2，。
14、152159M，6H，3CH2，152T，J72HZ3H，CH3，141148M，1H，CHME2，093D，J64HZ，6H，CHME2；13CNMRCDCL3100MHZ1687，1653，1572，1526，1414，1384，1329，1279，1256，1234，1229，1192，1185，1135，649，549，549，498，470，443，264，264，253，241，227，224，145；ESIMSFORC27H36N2O4M/ZMH45329；其它指标符合中国药典2010版。0025综上所述仅为本发明的实施例而已，并非用来限定本发明的实施范围。即凡依本发明申请专利范围的内容所作的等效变化与修饰，都应为本发明的技术范畴。说明书CN102002021A。