本发明介绍一种可控制释放的组成及其制造方法。该组成包含有一种水溶的活性成分，该活性成分又置于水不溶的聚合物基质中，而在聚合物基质四周包有一层控制反应速率的薄膜包衣。该组成以慢的和不变的速率通过包有水不溶的聚合物基质释放水溶的活性成分。 本发明更具体地介绍一种可控制释放的药物组成，其包括：
（1）包括为药片重量90-95%的片心部，上述的片心部又包括：
（a）重量为65-95%的水溶活性成分
（b）重量为5-35%的水不溶聚合物基质;
（2）一种具有药片重量5-10%的薄膜包衣，上述薄膜包衣含一种控制速率的聚合物。
本发明药片心部的冰不溶聚合物基质是十分坚固的，从而缓慢了活性成分或心部药物的释放速率。此外，该药片心部为外部的控制速率的薄膜提供了一个骨架。当暴露在胃肠液之中时，该聚合物基质片心可以防止薄膜包衣的收缩和断裂。它也可提供一种用以渗透胃肠液的弯曲通道，因此在包有薄膜的聚合物基质中可以把药物储藏维持较长的时间。
能适用于本发明片心基质的不溶的聚合材料包括：乙基纤维素、玉米醇溶蛋白等及其混合物。最佳的聚合材料包括具有粘度范围大约3-100厘泊和乙氧基含量大约45-49.5%的乙基纤维素。
除了聚合材料外，该片心基质也可以任意地含有一种增塑剂之用的油料或类似蜡的材料。该油料或类似蜡的材料的掺入也可用于改变组成的释放速率。蜡的加入能使较高浓度的活性成分或药物掺入该处方。在本发明中，有效的合适油料或类似蜡的材料包括：脂肪酸，例如硬脂酸;长链脂肪族醇例如十八烷醇、十六烷醇、巴西棕榈蜡、蜂蜡、白蜡等等。合适的油类包括：植物油和C6-C18脂肪酸类的甘油脂、矿物油、二丁基邻苯二甲三醋精、癸二酸二丁酯和柠檬酸三乙酯等等。
该聚合物基质片心的处方还可以含有其他药物上可接受的赋形剂，例如粘合剂、填料、稳定剂、压缩助剂、润滑剂、形成颗粒助剂和流动性助剂等等。这种材料的选择及其使用的数量被认为是在擅长本技术的人员的应用范用内的。有可能通过惰性的药物赋形剂的选择来改变处方释放的速率。例如可溶的赋形剂类，如乳糖、蔗糖、甘露糖醇、右旋糖、山梨醇，诸如此类，将增加活性成分的释放速率，而不可溶的赋形剂，例如磷酸钙等将降低活性成分从基质中释放出来的速率。
该薄膜包衣是从一个或更多的薄膜形成材料中挑选出来的，薄膜形成材料能控制药物从处方中释放。可适用于本发明薄膜包衣的一些聚合物的实例包括乙基纤维素及其混合物，羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素。最佳的薄膜包衣是乙基纤维素（其具有粘度范围大约3-100厘泊及乙氧基含量大约45%-49.5%）以及羟丙基甲基纤维素（其具有16.5%-32%甲氧基、大约4%-33%羟丙基、甲氧基取代度在1.12-2.03之间和大约3-100，000厘泊的粘度范围）。
为了把薄膜包衣的硬化和断裂降低到最低限度，往往需要将增塑剂同聚合物包衣材料配合使用。可用于本发明的增塑剂包括：三醋精、丙二醇、分子量大约为200-1，000的聚乙二醇、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、植物泽和矿物油、脂肪酸类、C6-C18脂肪酸类的脂肪酸甘油脂，诸如此类。薄膜包衣还可以含有其他包衣赋形剂，例如遮光剂、颜料、着色剂等。上述材料的选择及其使用的数量被认为是在擅长本技术的人员的应用范围内的。
根据本发明，用上述确定的薄膜包衣包覆由上述确定的片心部来制造可控制释放的组成。
用本技术领域内十分成熟的工艺方法来制备本发明的可控制释放的处方。在大多数例子中，需要采用湿法形成颗粒的工艺，随后压制成药片。然而在成分的物理性能容许的情况下，可以把成分均匀的混合物直接压制成药片。可以在普通的压片设备或模压设备上制造本发明的药片心部。
采用本技术领域内众所周知的工艺方法，进行片心基质的薄膜包衣，例如进行流化床包衣的锅包衣（Pan coating fluid bed coating）等。
本发明的组成适用于药物类和其他为水溶的活性成分。该组成特别适用于氯化钾。它也适用于如下的药物类：
Cibenzoline Succinate，盐酸假麻黄硷、氯柠檬酸、普鲁卡因酰胺和茶碱
本发明的组成大体上达到了药物的零级释放。
用下面的实例对本发明作进一步的说明，但不受其限制。
实例1
一种含氯化钾的可控制释放的组成制备如下：
成分 毫克/片
氯化钾 600
乙基纤维素 100
Neobee M5（中链甘油三酯类） 35
硬脂酸镁 3
738毫克
将乙基纤维素和NeobeeM5溶于重量浓度为10%的乙醇和氯化钾中，成粒状。把颗粒状的混合物压55℃烘干到水分含量少于2%。将混合物隔绝，并且用硬脂酸镁加以混合，尔后压制成药片。
药片心部包上一层聚合物薄膜，薄膜组成如下：
成分
乙基纤维素 50厘泊 3
羟丙基甲基纤维素 2
硬脂酸 1
二氯甲烷 47.5
醇 47.5
100，0
薄膜包衣的近似重量为最终药片重量的5-8%。
在模拟的胃肠液中，用美国药典篮以每分钟100转的条件，进行溶解速率的试验。释放性能示于表1。
实例2
一种含氯化钾的可控制释放的组成制备如下：
成分
氯化钾 600
乙基纤维素（微目） 80
乙基纤维素 20
硬脂酸 5
硬脂酸镁 3
703毫克
氯化钾加乙基纤维素（微目）的混合物被充分地搅拌，并且同置于10%重量乙醇中的乙基纤维素和硬脂酸形成颗粒。该颗粒在55℃烘干过夜。将烘干的颗粒加以隔绝，并且同硬脂酸和硬脂酸镁混合。最终，将该组成压制成制片。
药片心包上一层聚合物薄膜，该薄膜具有如下组成：
成分 重量%
乙基纤维素 10厘泊 3
甲基纤维素 E15 2
癸二酸二丁酯 1
二氯甲烷 47.5
乙醇 47.5
100.0
薄膜包衣的大致重量为最终药片重量的5-8%。
用如同实例1的方法，测定了释放性能，并且列于表1：
实例3
一种含氯化钾的可控制释放的组成制备如下：
成分 毫克/片
氯化钾 1500
乙基纤维素 50厘泊 80
硬脂酸 40
硬脂酸镁 3
把加有氯化钾、部分乙基纤维素和硬脂酸的混合物加以充分搅拌，并且同乙基纤维素和硬脂酸的残余溶液形成颗粒。将该颗粒在55℃进行烘干，并且把烘干的材料加以隔绝。把硬脂酸镁添加到被隔绝的材料中，并且把该组成压制成药片。在炉中，该压制成的药片在76℃加热2小时。
药片心包上一层聚合物薄膜，该薄膜具有如下组成：
成分 重量%
乙基纤维素 50厘泊 3
甲基纤维素 E15 2
Neobee M5（中链甘油三油） 1
二氯甲烷 47.5
乙醇 47.5
100，0
包衣的大致重量为最终药片重量的5%
和实例1的方法一样，测定了释放性能，并且列于表1。
实例4
一种含氯化钾的可控制释放的组成制备如下：
成分
氯化钾 600
乙基纤维素50厘泊 50
癸二酸二丁酯 15
硬脂酸 5
硬脂酸镁 3
微粉化的氯化钾在有10%重量乙醇的情况下，同乙基纤维素溶液和癸二酸二丁酯溶液形成颗粒。把烘干的材料加以隔绝。把硬脂酸和硬脂酸镁加到被隔绝的材料中，并且把该组成压制成药片。
药片心包上一层聚合物薄膜，该薄膜具有如下组成：
成分 重量%
乙基纤维素 50厘泊 3
甲基纤维素 E5 1
Neobee M5 1
二氯甲烷 47.5
硬脂酸镁 47.5
100，0
包衣的大致重量为最终药片重量的5-8%。
和实例1的方法一样，测定了释放性能，并且将其数据列于表1。