一种含有屈螺酮类似物的治疗更年期综合症的药物组合物 【技术领域】
本发明涉及一种以作为孕激素的屈螺酮类似物为活性成分的用于制备激素替代疗法(HRT，hormone replacement therapy)药物组合物。
背景技术
屈螺酮(Drospirenone，DRSP)是一种17α-螺甾内酯的衍生物，是一种人工合成孕激素，和孕酮类似，与孕激素受体、盐皮质激素受体有高度的亲和力，与雄激素受体及糖皮质激素受体亲和力很低，不与雌激素受体结合。它综合了孕激素、抗盐皮质激素及抗雄激素的药理学特性，这使DRSP的生化和药理性能与天然的孕激素十分相似，具有其他合成激素所不具备的孕酮活性。因此屈螺酮被用于治疗更年期综合征，欧盟和美国也已经分布于2003年和2004年批准了德国schringAG生产的，由0.5mg DRSP和1mg E2(estradiol，雌二醇)组成的，商品名为Angeiq的用于治疗更年期综合征的口服制剂。在中国专利申请CN200580048680.3公开了化学式(I)的一种屈螺酮的类似物——18-甲基-6β，7β-15β，16β-二亚甲基-3-氧代-19-去甲-17-孕-4烯-21，17-内酯：
该申请还公开了包括式(I)化合物内的一系列通式化合物具有比屈螺酮更高的促孕素受体亲和性，然而在该申请中，并未具体给出式(I)化合物与屈螺酮相比的促孕素受体亲和性数据，并且在该申请中仅给出了通式化合物在避孕药剂中的日剂量为0.1-20mg，从现有技术中得知，更年期综合症的治疗主要是采用激素替代疗法(HRT)，在该疗法中主要是采用雌激素和孕激素进行治疗，其中雌激素作用是改善更年期综合症症状，防治骨质疏松，降低心血管疾病发生率，但研究同时表明，单纯服用雌激素会显著增加患子宫内膜癌和乳腺癌的风险，因此在临床上经常采用同时服用适量孕激素的方法来预防这些副作用的发生。因为孕激素本身也具有一定副作用，如抑郁、易怒、乳腺痛和浮肿，因此在临床使用时需要精确的确定孕激素的剂量以在达到治疗效果的同时避免副作用的发生。
【发明内容】
为了克服现有技术中的缺陷，在对式(I)化合物的研究中，我们出人意料地发现了该化合物的最适合的作为人或灵长类激素替代疗法(HRT)治疗药物的日剂量。
我们提供了一种以式(I)化合物为活性成分的药物组合物，该组合物由作为第一种活性成分的式(I)化合物和作为第二种活性成分的一种或几种的雌激素以及一种或几种可药用的载体或赋形剂构成，其中式(I)化合物的含量相当于2μg/kg～6μg/kg的日剂量，合成雌激素的含量相当于10μg/kg～40μg/kg的日剂量。
本发明所述的药物组合物优选式(I)化合物含量相当于3μg/kg～5μg/kg的日剂量。
本发明所述的药用组合物还优选作为第二种活性成分的雌激素的含量相当于14μg/kg～30μg/kg的日剂量。
特别优选作为第二种活性的雌激素的含量相当于20μg/kg的日剂量。
本发明所述的药用组合物还优选所述的式(I)化合物的含量相当于3μg/kg的日剂量，所述雌激素的含量相当于20μg/kg的日剂量。
本发明所述的药用组合物还优选所述的式(I)化合物的含量相当于5μg/kg的日剂量，所述雌激素的含量相当于20μg/kg的日剂量。
本发明所述药用组合物优选在制备人用避孕药中的应用，计算剂量时人体重以50kg计。
本发明所述地药用组合物中，所用的雌激素作为优选，如雌二醇(EE)、氨基磺酸雌二醇、戊酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、炔雌醇、雌酮、雌三醇、琥珀酸雌三醇和结合雌激素，包括结合马雌激素，如硫酸雌酮、17β-雌二醇硫酸酯、17-α雌二醇硫酸酯、硫酸马烯雌酮、17β-二氢马烯雌酮硫酸酯和17α-二氢马烯雌酮硫酸酯或它们的混合物，优选雌二醇、氨基磺酸雌二醇、戊酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、雌酮、硫酸雌酮或它们的混合物，更优选雌二醇、戊酸雌二醇，特别优选雌二醇。
本发明所述的药物组合物还可以用于制备治疗绝经前、绝经期和绝经后综合征的药物，以及用于制备激素替代治疗(HRT)的药物。
本发明所述的药物组合物中的式(I)化合物和/或雌二醇优选采用微粉化的形式提供，所述的微粉化，是指平均粒径D50(中位径，即筛上率和筛下率都恰为50％处所对应的粒径值)≤5μm，特别的，D90(筛下率90％对应粒径)≤10μm，所述的微粉化形式的药物有利于式(I)化合物在口服时能够迅速在体内溶解，提高所述式(I)化合物的口服生物利用度。还可以采用溶解于有机溶剂然后喷涂到空白微丸核心上的方法制备，所述的微粉化方法可以采用公知的粉碎方法，如流能磨粉碎。
本发明所述的药物组合物可以按照本领域技术人员已知的方法进行配制，即将式(I)化合物、作为第二种活性成分的合成雌激素以及可药用的载体或赋形剂进行配制，并制成需要的口服剂型。
所述的剂型包括但不仅限于片剂、包衣片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、或混悬剂、埋植剂、透皮吸收剂；优选口服制剂，包括但不仅限于片剂、丸剂、包衣片剂、颗粒剂、胶囊剂、混悬剂。特别优选片剂、胶囊剂、颗粒剂。
本发明所述的药物组合物中包括公知的口服制剂应用的可药用的载体或赋性剂为包括但不仅限于填充剂、润湿剂与粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味剂中的一种或几种，
所述的可药用的载体或赋形剂可以选自但不仅限于以下物质中的一种或几种：
淀粉，包括但不仅限于玉米淀粉、小麦淀粉、马铃薯淀粉；糖类，优选粉碎的蔗糖、葡萄糖、乳糖；糖醇类，优选甘露醇、山梨醇、木糖醇；糊精，优选β-环糊精；纤维素衍生物，包括甲基纤维素(MC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、乙基纤维素(EC)；以及明胶、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG，常用PEG4000或PEG6000)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、纯化水、乙醇、微晶纤维素、预胶化淀粉。
特别地，本发明所述的药物组合物还可以用常规肠溶制剂的方法制成肠溶衣片、肠溶胶囊。如采用易信克TM(EASCOLTM，天津爱勒易医药材料有限公司生产)系列肠溶包衣剂进行包衣，制得肠溶衣片或肠溶颗粒、肠溶胶囊等。也可以制成普通薄膜衣片(HPMC包衣，如，易释丽TM，天津爱勒易医药材料有限公司生产)、普通胶囊、普通颗粒剂。
本发明所述药物组合物可以用以下方法提供：将制得的微粉化的式(I)化合物与作为载体或赋型剂的可药用辅料充分混合，加入溶解或粉碎于溶剂或分散剂中的粘合剂，进行造粒，然后将颗粒压片，可选的可加入适量的润滑剂或助流剂，也可以将颗粒灌囊制得胶囊剂，
本发明所述药物组合物也可以用以下方法提供：将制得的微粉化的式(I)化合物与作为载体或赋形剂的可药用辅料充分混合，然后将粉末直接进行直接压片。也可以充分混合的含药粉末直接灌入胶囊制得胶囊剂，所得的片剂或胶囊剂也均可以进行包衣。
本发明所述的药物组合物还可以用以下方法提供：将式(I)化合物和/或作为第二种药用成分合成雌激素的溶于适当的有机溶剂中，如甲醇、乙酸乙酯、乙醇等中的一种或几种，并将喷至空白微丸核芯或者包衣片片芯上，得到含药微丸或含药片芯，所述的空白丸芯可以优选自市售的符合美国药典25版的定义的蔗糖丸芯、微晶纤维素丸芯、淀粉丸芯中的一种，所述的空白丸芯的直径为0.1mm～1mm。采用流化床包衣或者锅包衣的方法，优选用上述的肠溶包衣剂对含药片芯或者含药微丸进行包衣，得到肠溶微丸或肠溶片，将肠溶微丸灌入胶囊即得胶囊剂，所述的包衣方法参考张瑜等(盐酸维拉帕米脉冲控释微丸的研制，中国医药工业杂志，2003.34(5)，236～237)和梁桂贤等(盐酸地尔硫卓结肠释药片的研制，中国医药工业杂志，2003.34(5)，233～235)公开的方法。
还可以将制得的包衣或未包衣的含药微丸加入适量的崩解剂如微晶纤维素中的一种或几种，填充剂如淀粉、糖、糊精、中的一种或几种、预胶化淀粉，粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、纤维素衍生物如包括甲基纤维素(MC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、乙基纤维素(EC)、聚乙二醇4000(PEG4000)、聚乙二醇6000(PEG6000)，崩解剂羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)中的一种或几种，润滑剂如硬脂酸镁。采用公知的干法压片或湿法压片方法制得片剂，并优选对制得的片剂进行包衣，所述的包衣可以是肠溶包衣，也可以是普通的纤维素衍生物膜的包衣。
还可以将这的未包衣的含药微丸直接灌入胶囊中并对胶囊进行包衣，所述的包衣可以是肠溶包衣，也可以是普通的纤维素衍生物膜的包衣。
所述的含药微丸在包衣或未包衣的情况下均可以制备成用于直接口服的颗粒剂。
所述的药物组合物还可以采用将微粉化的作为第一种活性成分的式(I)化合物和作为第二种活性成分的合成雌激素的一种或几种代替上述的含药微丸，直接制得片剂、胶囊剂，所制的胶囊和片剂优选进行包衣，所述的包衣可以是肠溶包衣，也可以是普通的纤维素衍生物膜的包衣。
所述的药物组合物制成的口服制剂，其中肠溶制剂符合中国药典2005版附录XD释放度测定法，pH＝1的盐酸溶液中2小时释放度≤5％，pH＝6.8的磷酸盐缓冲液中45分钟释放度≥70％，非肠溶制剂符合中国药典2005版附录XC溶出度测定法，在pH＝1的盐酸溶液中45分钟溶出度≥70％。
该药物口服组合物可以制成所述式(I)化合物的含量相当于2μg/kg～6μg/kg的日剂量(0.1～0.3mg/d人的体重以50kg计)，雌激素的含量相当于10μg/kg～40μg/kg的日剂量的口服制剂。(0.5～2.0mg/d，人的体重以50kg计)
优选制成式(I)化合物的含量相当于3μg/kg～5μg/kg的日剂量的药物制剂(0.15～0.25mg/d，人的体重以50kg计)
还优选制成作为第二种活性成分的为雌激素的含量相当于20μg/kg的日剂量的药物制剂。(1mg/d，人的体重以50kg计)。
更优选制成各日剂量单位含有0.15至0.25mg的式(I)化合物和0.7～1.5mg的合成雌激素的口服制剂，所述的雌激素优选雌二醇。
特别优选制成作为第二种活性成分的为雌激素的含量相当于20μg/kg的日剂量的药物制剂。(1.0mg/d，人的体重以50kg计)。
上述口服制剂，优选各日剂量单位含有0.15mg的式(I)化合物和1mg的雌激素，所述的雌激素优选雌二醇。
上述口服制剂，优选各日剂量单位含有0.25mg的式(I)化合物和1mg的雌激素，所述的雌激素优选雌二醇。
按照公知的药物使用方法(人体重以50kg计)，本发明所述的药用组合物还可以制成按周期给药的由至少21个含有所述的两种活性成分和7个或更少的不含式(I)化合物的单个制剂(片剂、胶囊、丸剂)的单阶段制剂或在给药周期中由含有不同活性成分含量的的单个制剂(片剂、胶囊、丸剂)构成的多阶段制剂。由此，本发明所述的药物组合物可以制成有多个独立包装并且可以单独取出的日剂量单位组成的药物制剂，所述的日剂量单位置于包装单元内，用于在至少连续21天的时间内口服给药，其中所述的各日剂量单位含有0.1～0.3mg的式(I)化合物和0.5～2.0mg的雌激素，优选各日剂量单位含有0.15～0.25mg的式(I)化合物和0.7～1.5mg的雌激素，所述的雌激素优选雌二醇。
作为对上述制剂的改进，本发明所述的药用组合物也可以制成按周期给药的由至少21个含有所述的两种活性成分和7个或更少的仅含有雌激素或空白的单个制剂(片剂、胶囊、丸剂)的单阶段制剂或在给药周期中由含有不同活性成分的单个制剂(片剂、胶囊、丸剂)的多阶段制剂。由此，本发明所述的药物组合物可以制成有多个独立包装并且可以单独取出的日剂量单位组成的药物制剂，所述的日剂量单位置于包装单元内，其中含有两种活性成分的所述的每个各日剂量单位含有0.1～0.3mg的式(I)化合物和0.5～2.0mg的雌激素，优选含有0.15～0.25mg的式(I)化合物和0.7～1.5mg的雌激素；所述的仅含有合成雌激素的日剂量单位，其含有0.5～2.0mg的雌激素，优选含有0.7～1.5mg雌激素，特别优选含有1.0mg的雌激素，所述的雌激素优选雌二醇。
所述的药用组合物制成的单阶段或多阶段制剂，含有活性成分日剂量单位可以是21～24个，不含作为活性成分的式(I)化合物的单个制剂为4～7个，每个给药周期为至少28天，所述的多阶段，可以是2～4阶段，也可以是更多的阶段。
本发明的组合物还可以是胃肠外制剂的形式，例如皮下植入剂或经皮制剂，为了制备植入剂，可将活性成分用可以在使用时逐渐腐性或降解的一种或多种结合物例如聚硅氧烷聚合物、乙烯醋酸乙烯酯、聚乙烯或聚丙烯配制。
当涉及经皮制剂时，可将经皮制剂制成骨架、膜或者在油或水凝胶中的液体或粘稠制剂的形式。对于经皮贴剂，应包含可与皮肤相容的粘合剂例如聚丙烯酸酯、聚硅氧烷粘合剂或聚异丁烯，以及由例如聚乙烯、聚丙烯、乙烯醋酸乙烯酯、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯或聚酯制成的衬和由例如聚酯或涂有聚硅氧烷或氟聚合物制成的可以除去的保护衬。在制备经皮溶液或凝胶时，可以使用水或有机溶剂或其混合物。经皮凝胶还可以含有一种或多种适宜的胶凝剂或增稠剂例如聚硅氧烷、西黄耆胶、淀粉或淀粉衍生物、纤维素或纤维素衍生物或聚丙烯酸或其衍生物。经皮制剂还可以适当含有一种或多种可以促进通过皮肤吸收的物质，例如胆汁酸盐或其衍生物和/或磷脂。适宜的经皮制剂可以按照与WO94/04157中描述的制备3-酮基去氧孕烯经皮制剂的方法类似的方式制备。或者，经皮制剂可以按照例如BWBarry，”Dermatological Formulations，Percutaneous Absorption”，Marcel Dekker Inc.，NewYork-Basel，1983或YW Chien，”Transdermal Controlled Systemic Medications”，Marcel DekkerInc.，New York-Basel，1987中公开的方法制备。
【具体实施方式】
以下具体实施方式是为了更好的解释和理解本发明的技术方案，并不能理解为以任何方式对本发明所要保护的技术方案的限定。
制剂实施例
实施例1
通过下述方法制备具有如下组成的片芯：(片芯为100mg)
微粉化的式(I)化合物 0.15mg
微粉化的雌二醇 1.0mg
乳糖一水合物 61.40mg
玉米淀粉 19.10mg
预胶化淀粉starch 1500 12.9mg
聚乙烯吡咯烷酮K25(平均分子量30000) 500mg
硬脂酸镁 0.57mg
以制备10000片计进行投料，将除聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁外的处方量的上述物料混合加入流化床造粒机，开动流化床，将处方量的聚乙烯吡咯烷酮配成20％的水溶液向流化床上连续喷雾并通过加热流化床的方式进行干燥制粒，制粒结束时将处方量的硬脂酸镁吸入流化床造粒机并充分混合，将得到的颗粒进行压片得到片芯。采用市售的HPMC包衣剂(易释丽TM，天津爱勒易医药材料有限公司生产)进行包衣得到所要的薄膜衣片。包衣剂用量按片重的6％投料，每片含式(I)化合物0.15mg、雌二醇1.0mg。
实施例1-1
实施例1中得到片芯，采用市售的肠溶包衣剂(商品名：易信克TM(EASCOLTM，天津爱勒易医药材料有限公司生产)进行包衣得到肠溶衣片，包衣剂用量按片重的6％投料。每片含式(I)化合物0.15mg、雌二醇1.0mg。
实施例1-2
将实施例1中得到的颗粒，采用4号胶囊灌囊得到胶囊剂10000粒。每粒含式(I)化合物0.15mg、雌二醇1.0mg。
实施例1-3
将实施例1-2得到的胶囊采用实施1-1中的包衣剂进行包衣，得到肠溶胶囊剂10000粒。每粒含式(I)化合物0.15mg、雌二醇1.0mg。
实施例2(每片或每胶囊)
微粉化式(I)化合物 0.25mg
微粉化雌二醇 1.0mg
市售的60～80目的空白丸芯(如深圳信宜特科技有限公司生产的XYT-MCC60/80型微晶纤维素丸芯) 15.0mg
预胶化淀粉starch 1500 15.2mg
乳糖一水合物 4.5mg
硬脂酸镁 0.28mg
按照制备10000粒进行投料，将处方量的式(I)化合物和雌二醇溶于乙醇中得到药液，将处方量的空白丸芯加入包衣机，将药液喷洒于空白丸芯上制得含药微丸。
将含药微丸与其他处方量的辅料混合直接压片，并采用实施例1的方法对其包薄膜衣。制得薄膜衣片。每片含式(I)化合物0.25mg、雌二醇1.0mg。
实施例2-1
将实施例2制得的片芯按采用实施例1-1的肠溶包衣剂进行包衣制得肠溶衣片10000片。每片含式(I)化合物0.25mg、雌二醇1.0mg。
实施例2-2
将实施例2-2制得的含药微丸，采用4号胶囊灌囊得到胶囊剂10000粒。每粒含式(I)化合物0.25mg、雌二醇1.0mg。
实施例2-3
将实施例2-2制得的胶囊采用实施例1-1中的包衣剂进行包衣，得到肠溶胶囊10000粒每粒含式(I)化合物0.25mg、雌二醇1.0mg。
实施例3
将实施例2中制得的含药微丸采用实施例1-1中的包衣剂进行包衣得到肠溶微丸，将肠溶微丸按照实施例2中其他辅料的配方进行压片，得到片10000片，每片含式(I)化合物0.25mg、雌二醇1.0mg。
实施例3-1
每片含药量按实施2的配方，将实施例3制得的肠溶微丸灌入胶囊得到胶囊10000粒。每片含式(I)化合物0.25mg、雌二醇1.0mg。
实施例4
有效成分的溶出与释放
将实施例1-1、实施例1-3、实施例2-1、实施例2-3、实施例3、实施例3-1制得的肠溶制剂各取6片(粒)，分别按照中国药典2005版附录XD释放度测定中第二法方法1的测定方法测定式(I)化合物释放度，将实施例1、1-2、2、2-2制得的非肠溶制剂各取6片(粒)按照中国药典2005版附录XC溶出度测定法中第一法的测定方法测定式(I)化合物溶出度，所有肠溶制剂在pH＝1的盐酸溶液中2小时释放度≤5％，pH＝6.8的磷酸盐缓冲液中45分钟释放度≥70％，所有非肠溶制剂在pH＝1的盐酸溶液中45分钟溶出度≥70％，分别符合中国药典2005版中附录XD和附录XC的规定。
同上方法测雌二醇的溶出度，也分别符合中国药典2005版中附录XD和附录XC的规定
实施例5
对卵巢切除大鼠的骨量、子宫的影响
现有技术中，为检验HRT治疗药物的效果，经常使用切除卵巢的大鼠模拟更年期综合症时激素分泌量下降的情况。
对照药品，
(1)采用微粉化的屈螺酮(DRSP)代替实施例2处方中的的式(I)化合物，按实施例3中的方法制成肠溶衣含药微丸，每15mg空白微丸制得的含药微丸含有0.5mg屈螺酮、1.0mg雌二醇作为对照组3用药。(即按照现有技术中市售用于治疗更年期综合症的商品明为“Angeliq”的屈螺酮与雌二醇的复方)
(2)采用微粉化的雌二醇作为对照组4的给药。
(3)采用实施例3采用的空白微丸制取肠溶衣含药微丸，作为对照组2用药(空白)
(4)按照实施例3的方法，分别制取每15mg空白丸芯含有：
实验组1：0.1mg式(I)化合物 1.0mg雌二醇
实验组2：0.15mg式(I)化合物 1.0mg雌二醇
实验组3：0.25mg式(I)化合物 1.0mg雌二醇
实验组4：0.3mg式(I)化合物 1.0雌二醇
实验组5：0.15mg式(I)化合物 2.0mg雌二醇
实验组6：0.25mg式(I)化合物 2.0mg雌二醇
的6组肠溶衣含药微丸，分别作为实验组1～6的用药。连续给药90d。
实验动物：采用6-7月龄健康成年雌性Wister大鼠100只，体重199.8±20.1g。随机分为10组，分为假手术组(Sham)——对照组1、卵巢切除组(OVX)——对照组2、卵巢切除给药组，其中给药组给药分组情况见下表
实验方法：所有实验动物在麻醉、无菌条件下，切除双侧卵巢、假手术组仅进行开关术，术后正常摄食水，1周后各给药组给予口服给药，对照组1、2仅予饲喂空白微丸。给药10周后称重，处死全部大鼠，分离大鼠子宫、精确称量湿重，右侧股骨。并进行骨密度(BMD)测量。实验结果见下表
实验结论：
上述实验表明，与切除卵巢的对照组2相比，实验组1～5、对照组3的骨密度(BMD)均具有显著性(P＜0.05)，并且实验组1～5、对照组3之间两两相比，骨密度不具有显著性(P＞0.05)，说明采用式(I)化合物的实验组1～5和采用与现有技术中商品名为“Angelq”的屈螺酮与雌二醇复方相同的配方的对照组3相比，在治疗实验动物因切除卵巢引起的骨质疏松时能够产生相同的效果。
而通过对实验动物子宫重量和子宫内膜厚度的测量，与对照组4相比，实验组1～5、对照4的子宫重量与子宫内膜厚度均显著降低(P＜0.05)，说明本发明的技术方案能够克服单纯使用雌激素造成子宫内膜增生。而在雌激素用量相同的情况下，采用2μg/(kg·d)式(I)化合物的实验组1与采用10μg/(kg·d)屈螺酮的对照组3对子宫内膜增生的抑制效果相当，而采用3～6μg/(kg·d)的式(I)化合物时，对子宫内膜增生的抑制作用更加显著，在雌二醇用量增加一倍的实验组5～6中，3～5μg/(kg·d)的式(I)化合物也具有显著的抑制子宫内膜增生的作用。由此说明，与现有技术中使用屈螺酮作为孕激素的治疗更年期综合症的与雌激素组成的复方制剂相比，本发明的技术方案可以使用更少的作为孕激素的式(I)化合物，达到更多的屈螺酮相同的效果。