一种硝酸咪康唑微粒及其制备方法和药物组合物 【技术领域】
本发明特别涉及一种硝酸咪康唑微粒及其制备方法和药物组合物。
背景技术
硝酸咪康唑为咪唑类抗真菌药。外用制剂用于体癣，股癣，手癣，足癣，花斑癣以及真菌性甲沟炎和念珠性外阴阴道炎，对外耳炎，细菌性皮肤感染也有效。
目前硝酸咪康唑外用乳膏类制剂(复方制剂咪康唑氯倍他索乳膏、硝酸咪康唑乳膏)中硝酸咪康唑需经预处理制得硝酸咪康唑微粒再用于乳膏制剂。其工艺包括以下步骤：1)将硝酸咪康唑采用超气流粉碎制得硝酸咪康唑微粒；2)将硝酸咪康唑微粒投入乳膏基质中即得硝酸咪康唑乳膏。然而，目前的工艺存在以下几个主要缺点：(一)需要昂贵的超气流粉碎设备；(二)乳膏中硝酸咪康唑微粒容易成团；(三)硝酸咪康唑微粒粒径分布不均匀。
【发明内容】
因此，本发明要解决的技术问题就是针对现有的硝酸咪康唑外用乳膏类制剂存在的上述缺陷，提供一种硝酸咪康唑微粒及其制备方法和药物组合物，与现有工艺相比，该方法具有可控性强、制剂稳定、操作简便等优点。
本发明人对硝酸咪康唑微粒工艺进行了深入研究，根据硝酸咪康唑微粒的理化特性，首次在硝酸咪康唑微粒制备工艺中采用微粒结晶法配置电解质中和法、双溶媒法，从而开发出了一种可控性强、操作简便、质量更高的硝酸咪康唑微粒制备方法。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是：一种硝酸咪康唑微粒的制备方法，包括以下步骤：
1)将硝酸咪康唑投入溶媒中加热溶解，该溶媒为乙醇-丙二醇混合液或乙醇-丙三醇混合液，然后过滤所得溶液；
2)将步骤1)所得滤液加至0℃～5℃的纯化水或注射用水中，搅拌，再加入反絮凝剂，搅拌，得水和结晶的混合物；
3)按照常规，将步骤2)所得的水和结晶的混合物过滤，将滤过后所得结晶用纯化水或注射用水洗去溶媒，然后真空干燥。
本发明步骤1)将硝酸咪康唑投入溶媒中加热溶解，该溶媒为乙醇-丙二醇混合液或乙醇-丙三醇混合液，然后过滤所得溶液。根据本发明，其中，所述的硝酸咪康唑与溶媒的重量比较佳的为1∶20～1∶30。溶媒较佳的为乙醇与丙二醇按重量比1∶4～4∶1的混合液，或者乙醇与丙三醇重量比2∶3～7∶3的混合液。较佳的溶媒加热至70℃～76℃，再加入硝酸咪康唑溶解。溶解后过滤溶液，去除溶液中杂质和析出的结晶。本发明使用双溶媒结晶得率较高。
本发明步骤2)将步骤1)所得滤液加至0℃～5℃的纯化水或注射用水中，搅拌，再加入反絮凝剂，搅拌，得水和结晶的混合物。根据本发明，其中，所述的步骤1)所得滤液较佳的一次性加入或滴加入0℃～5℃的纯化水或注射用水中，然后搅拌10分钟。步骤1)所得滤液中的硝酸咪康唑与纯化水或注射用水的重量比较佳的为1∶80～1∶120。所述的反絮凝剂较佳的可以是可药用的电解质，更佳的为硫酸镁或氯化钠。加入这些电解质后，可中和电荷，解决微粒积聚问题。滤液中的硝酸咪康唑与加入的硫酸镁的重量比较佳的为1∶0.1～1∶0.3，硝酸咪康唑与加入的氯化钠的重量比较佳的为1∶0.2～1∶0.6。加入反絮凝剂后较佳的再搅拌5分钟。
本发明步骤3)可按照常规技术，将步骤2)所得的水和结晶的混合物过滤，将滤过后所得结晶用纯化水或注射用水洗去溶媒，然后真空干燥。纯化水或注射用水可以是常温(10℃～30℃)条件的。
本发明也提供一种所述的制备方法制备的硝酸咪康唑微粒。
本发明还提供一种含硝酸咪康唑的药物组合物，其中的硝酸咪康唑为上述的硝酸咪康唑微粒。较佳的，同常规，所述的药物组合物中还包括药学上可接受的载体。所述的药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，其中，乳化剂如合成乳化剂、天然乳化剂等；稳定剂如高级脂肪醇、多元醇酯类、脂肪醇聚氧乙烯醚类等；保湿剂如丙二醇、丙三醇等；防腐剂如羟苯酸乙酯等；稀释剂如水等；另外，还可以在该药物组合物中加入其他辅助剂如香味剂。该药物组合物的活性成分是治疗有效量的上述的本发明的包含硝酸咪康唑微粒地药物组合物。该药物组合物可采用医学领域常规的方法，将所述的活性成分与药学上可接受的载体制成各种剂型，较佳的为乳膏剂或凝胶剂，可以是单方或复方的，较佳的为复方，如咪康唑氯倍他索乳膏。在各种制剂中，活性成分的含量同常规。
本发明的硝酸咪康唑微粒可按本领域常规的各种技术指标进行检验。常用的指标如下：
【性状】本品为白色或类白色的结晶性粉末；无臭或几乎无臭。
本品在中甲醇溶解，在三氯甲烷或乙醇中微溶，在水或乙醚中不溶。
熔点178℃～184℃(中国药典2005年版附录VI C)。
粒度90％以上微粒小于20微米，含20～50微米不超过10％，个别在50～100微米。
【鉴别】(1)取本品约3mg，加二苯胺试液1滴，应显深蓝色。
(2)取本品，加甲醇-0.1mol/L盐酸溶液(9∶1)制成每ml中约含0.4mg的溶液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版附录IV A)测定，在264nm、272nm与280nm的波长处有最大吸收。
(3)取本品约20mg，照氧瓶燃烧法(中国药典2005年版附录VII C)，进行有机破坏，用5％氢氧化钠溶液5ml为吸收液，燃烧完毕后，强烈振摇，待吸收完全后，加水15ml，加稀硝酸使成酸性后，溶液显氯化物的鉴别反应(中国药典2005年版附录III)
【检查】有关物质取本品，加三氯甲烷-甲醇(1∶1)制成每1ml中约含10mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，加三氯甲烷-甲醇(1∶1)稀释至每1ml中约含25μg的溶液作为对照溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版附录V B)试验，吸取上述两种溶液各50μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正己烷-三氯甲烷-甲醇(54∶28∶18)为展开缸中放一盛有浓氨溶液5ml的小烧杯，展开，晾干，置碘蒸汽中显色。供试品溶液如显杂质斑点，其颜色与对照溶液的主斑点比较，不得更深。
干燥失重取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过0.5％(中国药典2005年版附录VIII L)。
炽灼残渣不得过0.2％(中国药典2005年版附录VIII N)。
【含量测定】照硝酸咪康唑原料方法(中国药典2005年版二部711页)测定。按干燥品计算，含硝酸咪康唑为98.50％～100.5％。
对本发明所制得的硝酸咪康唑微粒进行的各种检测标明，其产品质量完全符合各种技术指标的要求，且制得的硝酸咪康唑外用乳膏制剂粒度符合中国药典和英美等先进国家药典标准。
本发明除特别说明之外，所用的百分比都是重量百分比。
本发明所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
相比于现有技术，本发明的有益效果如下：
1、采用微粒结晶法替代超气流粉碎法，减少了昂贵的超气流粉碎设备。
2、混合溶酶微粒结晶法解决了单溶酶微粒结晶效果不理想的问题。
3、将电荷中和法带入微粒结晶过程中，解决了微粒积聚问题。
4、不需气流粉碎，减少了气流粉碎中气流撞击所致局部升温而产生的微粒理化性质变化。
【具体实施方式】
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。本发明说述的“常温”是指本领域常规的实验室室温，为10℃～30℃。
实施例1
1、将100g硝酸咪康唑投入2000g乙醇、丙二醇混合液(1∶4)加热至76℃溶解。溶液滤过。
2、滤液一次性加至5℃的10000g注射用水中。搅拌10分钟。再加入硫酸镁10g，搅拌5分钟。
3、将结晶和溶媒的混合液过滤，滤取结晶，用常温条件的注射用水洗去溶媒。
4、将结晶真空干燥得硝酸咪康唑微粒。
5、将硝酸咪康唑微粒加入乳膏基质中，即得硝酸咪康唑乳膏。
制得的硝酸咪康唑微粒各项指标均符合要求，具体数据：
性状 粒度 鉴别 检查 含量 得率 白色结晶 符合 符合 符合 99.8％ 98.5％
由上述硝酸咪康唑微粒所制硝酸咪康唑乳膏符合标准(中国药典2005年版二部712页)。
实施例2
1、将100g硝酸咪康唑投入2500g乙醇、丙二醇混合液(4∶1)加热至70℃溶解。溶液滤过。
2、滤液一次性加至0℃的8000g纯化水中。搅拌10分钟。再加入氯化钠20g，搅拌5分钟。
3、将结晶和溶媒的混合液过滤，滤取结晶，用常温条件的纯化水洗去溶媒。
4、将结晶经真空干燥后得硝酸咪康唑微粒。
5、将硝酸咪康唑微粒加入乳膏基质中，即得硝酸咪康唑乳膏。
制得的硝酸咪康唑微粒各项指标均符合要求，具体数据：
性状 粒度 鉴别 检查 含量 得率 白色结晶 符合 符合 符合 99.5％ 98.0％
由上述硝酸咪康唑微粒所制硝酸咪康唑乳膏符合标准(中国药典2005年版二部712页)。
实施例3
1、将100g硝酸咪康唑投入2000g乙醇、丙三醇混合液(2∶3)加热至73℃溶解。溶液滤过。
2、滤液一次性加至5℃的12000g注射用水中。搅拌10分钟。再加入硫酸镁30g，搅拌5分钟。
3、将结晶和溶媒的混合液过滤，滤取结晶，用常温条件的注射用水洗去溶媒。
4、将结晶经真空干燥后得硝酸咪康唑微粒。
5、将硝酸咪康唑微粒加入乳膏基质中，即得硝酸咪康唑乳膏。
制得的硝酸咪康唑微粒各项指标均符合要求，具体数据：
性状 粒度 鉴别 检查 含量 得率 白色结晶 符合 符合 符合 98.8％ 97.6％
由上述硝酸咪康唑微粒所制硝酸咪康唑乳膏符合标准(中国药典2005年版二部712页)。
实施例4
1、将100g硝酸咪康唑投入3000g乙醇、丙三醇混合液(7∶3)加热至70℃溶解。溶液滤过。
2、滤液一次性加至0℃的10000g纯化水中。搅拌10分钟。再加入氯化钠60g，搅拌5分钟。
3、将结晶和溶媒的混合液过滤，滤取结晶，用常温条件的纯化水洗去溶媒。
4、将结晶真空干燥后得硝酸咪康唑微粒。
5、将硝酸咪康唑微粒加入乳膏基质中，即得硝酸咪康唑乳膏。
制得的硝酸咪康唑微粒各项指标均符合要求，具体数据：
性状 粒度 鉴别 检查 含量 得率 白色结晶 符合 符合 符合 99.0％ 96.5％
由上述硝酸咪康唑微粒所制硝酸咪康唑乳膏符合标准(中国药典2005年版二部712页)。