二氢吲哚 -2- 酮的新的取代衍生物及其作为 p38 促分裂原 活化激酶抑制剂的应用 【技术领域】
本发明涉及 p38 促分裂原活化蛋白激酶的新的抑制剂。背景技术 促分裂原活化蛋白 (mitogen-activated protein， MAP) 激酶是进化保守的酶，它 将膜信号翻译成基因表达响应。 在哺乳动物中，可以区分出如下 4 个 MAPK 家族 ：细胞 外信号相关激酶 (ERK1/2)、 Jun 氨基末端激酶 (JNK1/2/3)、 p38 蛋白 (α、 β、 γ 和 δ) 和 ERK5。 上述蛋白的调控是通过由 MAPK、 MAPK 激酶和 MAPK 激酶的激酶组成 的三级级联来行使的。
p38MAPK 最初被鉴定为细胞因子抑制性抗炎药物 (CSAID) 的靶标，其在导致 产生 TNF-α 和其他细胞因子的信号传导途径中起主要作用 (Lee 等，1984)。 在应激应答 和促炎刺激 (pro-inflammatory stimuli) 过程中，MKK3、MKK4 或 MKK6 将苏氨酸 (Thr) 和酪氨酸 (Tyr) 磷酸化从而激活 p38(Kyriakis 和 Avruch，2001)。 进而， p38 将其位于丝 氨酸 (Ser) 和苏氨酸 (Thr) 残基上的效应子磷酸化，所述效应子也就是蛋白激酶磷酸酶和 转录因子，如 ATF-2、 MEF2、 MAPKAPK2、 MSK1/2 或 MNK1/2。 整个激活级联系 统通过如下 4 种不同的机制来控制基因表达 ：在染色质的 NF-kB 结合位点处，使转录因 子激活、使 mRNA 稳定化、 mRNA 翻译、以及使组蛋白磷酸化 (Shi 和 Gaestel，2002 ； Sacanni 等，2001)。
p38 有 4 种不同的亚型 ：p38α、 p38β、 p38γ 和 p38δ，其分别由单独的基因 编码，并且每一种都表现出不同的组织表达模式。 如借助于 mRNA 和蛋白质含量所评定 的那样 (Beardmore 等，2005 ；Wang 等，1997)，p38α 和 p38β 被广谱表达，并且 p38β 的表达与中枢神经系统组织 ( 大脑、皮层、小脑、海马等 ) 更为相关。 p38γ 主要在骨 骼肌中表达，而 p38δ 主要位于心脏、肾脏、肺和肾上腺中。 在细胞水平上， p38α 和 p38δ 似乎是与免疫细胞 ( 单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和 T 细胞 ) 最相关的亚型 (Hale 等，1999)。 利用特定的 p38α/β 抑制剂进行的药理学抑制以及基因靶向研究已 经表明 ：p38α 是调控炎症反应的亚型，其很可能是通过它的下游底物 MAPKAP-K2 来 进行调控的 (Kotlyarov 等，1999)。 同样，该亚型在胚胎发育早期是必要的，如 p38α 基 因敲除 (knock-out) 小鼠在胚胎发育期第 12.5 天时会由于胎盘机能不全和血管障碍而死亡 (Allen 等，2000 ；Tamura 等，2000 ；Adams 等，2000)， MKK3/MKK6 双基因敲除小鼠 也会表现出相同的表型 (Brancho 等，2003)。 相反， p38β、 p38γ 和 p38δ 基因敲除小 鼠不会表现出任何的发育缺陷 (Beardmore 等，2005 ；Sabio 等，2005)。 p38β 基因敲除 小鼠对促炎因子刺激 (LPS) 的应答与野生型对照组对促炎因子刺激的应答相似，这揭示 出该亚型对炎症并不起作用 (Beardmore 等，2005)。
通过使用 p38 抑制剂的不同化学系列，在体内和体外研究了 p38MAPK 通路对 炎症的贡献 (Pargellis 和 Regan，2003 ；Kumar 等，2003)。 使用最广泛的抑制剂分子
SB203580 事实上是 p38α/β 双抑制剂。 对 p38 的抑制会使外周血单核细胞、全血或是 人类单核细胞系 THP-1 中 TNF-α 以及其他促炎细胞因子 ( 如 IL-1、 IL-6 和 IL-8) 的释 放终止。
由于 p38 介入了 TNF-α 的产生，因此已经在其中 TNF-α 具有病理生理学作用 的动物疾病模型中，对 p38 抑制剂进行了测试。 对 p38 的抑制使鼠科动物胶原诱发的关 节炎 (CIA) 和大鼠佐剂诱发的关节炎 (AIA) 的严重程度降低 (Pargellis 和 Regan，2003)。 此外， p38 抑制剂也改善了关节炎动物模型中骨质的重吸收，这可能是由于 p38MAPK 参 与到破骨细胞的分化中。 对 p38 的抑制使克罗恩病鼠科动物模型中的炎症反应减弱，并 使人类克罗恩病患者活组织切片中的 TNF-α 的产生减少 (Hollenbach 等，2005 ；Waetzig 等，2002)。 由于 p38 通路为中性粒细胞所专用，所以 p38 也被认为是慢性阻塞性肺病 (COPD) 的靶标 (Nick 等，2002)。 对 p38 的抑制可以减少中性白细胞增多、以及减少炎 症细胞因子、减少 MMP-9 以及减轻肺纤维化 (Underwood 等，2000)。在受辐射的皮肤模 型中，对 p38 的抑制可以通过阻断细胞凋亡和炎症反应来保护表皮免受严重的紫外线辐 射照射 (Hildesheim 等，2004)。 对 p38 的抑制也可以使骨髓发育不良综合征患者的骨髓 造血缺陷逆转，该疾病中 TNF-α 的过度产生导致病理生理作用 (Katsoulidis 等，2005)。 在 造 血 系 统 恶 性 肿 瘤 (hematopoietic malignancies) 中， 研 究 表 明 p38 抑 制 剂 能够通过抑制骨髓基质细胞中 IL-6 和 VEGF 的产生而阻断多发性骨髓瘤细胞的增殖 (Hideshima 等，2002)。
p38 涉及关键的细胞机制，如心血管疾病中常见的细胞凋亡、纤维化和细胞肥 大。 对 p38 的药理学抑制已被证实在改善缺血再灌注损伤、局灶性脑缺血、急性冠脉综 合征、慢性心力衰竭和心肌梗死后重塑这些疾病中是有用的 (See 等，2004)。
已经报道，对 p38 的实验性抑制在减轻这样的神经病动物模型的病痛方面是 有效的，该神经病动物模型依赖于神经胶质细胞中 COX-2 的表达和 TNF-α 的产生 (Schafers 等，2003 ；Jin 等，2003 ；Tsuda 等，2004)。
因此，本发明的化合物可用于预防或治疗 p38 激酶起作用的任何疾病或病症， 所述疾病或病症包括由过多或紊乱的促炎性细胞因子的产生 ( 如人类或其它哺乳动物中 过多或紊乱的 TNF、 IL-1、 IL-6 和 IL-8 的产生 ) 而导致的症状。 本发明涵盖这样的应 用以及该化合物在制造用于治疗所述细胞因子介导的疾病或病症的药物中的应用。 本发 明还涵盖为了治疗任何所述疾病或病症而对人施用有效剂量的 p38 抑制剂。
p38 激酶直接起作用或通过促炎性细胞因子 ( 包括细胞因子 TNF、IL-1、IL-6 和 IL-8) 起作用的疾病或病症包括但不限于 ：自身免疫疾病、免疫和炎性疾病、破坏性骨疾 病 (destructive bone disorders)、肿瘤性疾病 (neoplastic disorders)、神经变性疾病、病毒性 疾病、传染性疾病、心血管疾病、血管生成相关疾病 (angiogenesis-related disorders) 和疼 痛相关疾病。
可以被预防或治疗的自身免疫疾病包括但不限于 ：类风湿性关节炎、牛皮癣 关节炎、强直性脊柱炎、赖特尔综合征、纤维肌炎、炎症性肠病如溃疡性结肠炎和克罗 恩病、多发性硬化症、糖尿病、肾小球性肾炎、系统性红斑狼疮、硬皮症、慢性甲状腺 炎、格雷夫斯疾病、溶血性贫血、自身免疫性胃炎、自身免疫性中性粒细胞减少症、血 小板减少症、自身免疫性慢性活动性肝炎、重症肌无力和艾迪生病。
可以被预防或治疗的免疫和炎性疾病包括但不限于 ：哮喘、慢性阻塞性肺病 (COPD)、呼吸窘迫综合征、急性或慢性胰腺炎、移植物抗宿主病、贝赫切特综合症、 炎性眼病如结膜炎和葡萄膜炎、牛皮癣、接触性皮炎、特应性皮炎、结节病、痛风、发 热、移植排斥反应、过敏性鼻炎和过敏性结膜炎。
可以被预防或治疗的心血管疾病包括但不限于 ：缺血再灌注损伤、局灶性脑缺 血、急性冠脉综合征、充血性心力衰竭、心肌病、心肌炎、动脉粥样硬化症、血管炎和 再狭窄。
可以被预防或治疗的破坏性骨疾病包括但不限于 ：骨质疏松症、骨关节炎、以 及多发性骨髓瘤相关性骨疾病。
可以被预防或治疗的肿瘤性疾病包括但不限于 ：实性肿瘤如卡波济氏肉瘤、转 移性黑素瘤和造血系统恶性肿瘤 ( 如急性或慢性骨髓性白血病和多发性骨髓瘤 )。
可以被预防或治疗的神经变性疾病包括但不限于 ：帕金森氏症、阿尔茨海默氏 病、外伤引起的神经变性疾病和亨丁顿氏舞蹈症。
可以被预防或治疗的病毒性疾病包括但不限于 ：急性肝炎感染 ( 包括甲肝、乙 肝和丙肝 )、 HIV 感染、 Epstein-Barr 感染、巨细胞病毒视网膜炎、 SARS 或 A 型禽流感 病毒感染。 可以被预防或治疗的传染性疾病包括但不限于 ：败血症、脓毒性休克、内毒素 性休克、格兰氏阴性败血症、毒性休克综合征、志贺氏菌病和脑型疟。
可以被预防或治疗的血管生成相关疾病包括但不限于 ：血管瘤、眼新生血管形 成、黄斑变性和糖尿病性视网膜病变。
可以被预防或治疗的疼痛相关疾病包括但不限于 ：神经性疼痛 ( 如糖尿病神经 病变、带状疱疹后遗神经痛或三叉神经痛 )、癌症相关性疼痛、慢性疼痛 ( 如腰背疼痛综 合征 ) 和炎性疼痛。
可以被预防或治疗的其他杂类疾病或病症包括但不限于 ：骨髓增生异常综合 征、恶病质、子宫内膜异位症、急性皮肤损伤 ( 如晒伤 ) 和伤口愈合。
考虑到对 p38 促分裂原活化蛋白激酶的抑制所介导的生理学效应，最近公开了 一些化合物用于治疗或预防类风湿性关节炎、缺血再灌注损伤、局灶性脑缺血、急性冠 脉综合征、慢性阻塞性肺病、克罗恩病、过敏性肠综合征、成人呼吸窘迫综合征、骨质 疏松症、神经变性疾病如阿尔茨海默氏病、类风湿性脊椎炎、牛皮癣、动脉粥样硬化 症、骨关节炎和多发性骨髓瘤。 例如参见 WO 99/01449、WO 00/63204、WO01/01986、 WO 01/29042、 WO 02/046184、 WO 02/058695、 WO02/072576、 WO 02/072579、 WO 03/008413、 WO 03/033502、 WO03/087087、 WO 03/097062、 WO 03/103590、 WO 2004/010995 、 WO 2004/014900 、 WO 2004/020438 、 WO 2004/020440 、 WO2005/018624、 WO 2005/032551、 WO 2005/073219。
近来发现二氢吲哚 -2- 酮的某些取代衍生物是 p38 促分裂原活化蛋白激酶的新颖 有效的抑制剂，因此可以用于治疗或预防这些疾病。
本发明进一步的目的是提供用于制备所述化合物的方法、含有有效量所述化合 物的药物组合物、所述化合物在制备用于治疗通过抑制 p38 促分裂原活化蛋白激酶而可 以得到改善的病理状况或疾病的药物中的应用、以及通过抑制 p38 促分裂原活化蛋白激
酶而可以得到改善的病理状况或疾病的治疗方法，该方法包括给需要治疗的对象施用本 发明所述的化合物。
因此，本发明涉及式 (I) 所表示的新的取代衍生物及其可药用的盐和 N- 氧化 物：
其中
· R1 选自氢原子、 C3-6 环烷基、 C3-6 环烷基 -C1-2 亚烷基和 C5-10 芳基 -C1-2 亚烷 基，其中所述环烷基和芳基可任选地被 1 或 2 个选自直链或支链 C1-4 烷基或者直链或支链 C1-4 烷氧基中的取代基所取代，
· R2 选自氢原子和甲基，
· R3 选自氢原子和卤素原子，
· R4 和 R5 分别独立地表示 C1-3 烷基，或者 R4 和 R5 与它们所连接的碳原子一起 形成如下式所表示的环形基团，
其中 n 和 m 各自独立地表示 1 至 2 的整数， G5 选自 -O- 和 -C(R7R8)-，其中 · R7 选自氢原子、卤素原子、羟基、吗啉基和吗啉乙氧基，· R8 选自氢原子、卤素原子和 C1-4 烷基，
· G1 选自氮原子或基团 -CH ＝，
· G2 选自氮原子或芳香碳原子，并且
· G3 选自氮原子或氧原子。
本文所用的术语 “C1-4 烷基”包括可任选地被取代的、具有 1 至 4 个碳原子 ( 如 具有 1 至 3 个碳原子 ) 的直链或支链烃基。 因此，所述烷基可以是未被取代的或者被 1 个或多个 ( 如 1、2 或 3 个 ) 卤素原子、羟基或 C1-4 烷氧基取代。 当烷基带有 2 个或多个 取代基时，取代基可以是相同或不同的。 优选的是，所述烷基未被取代。
其实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。
本文所用的术语 “C1-4 烷氧基”包括均具有 1 至 4 个碳原子的直链或支链含氧基团。 所述 C1-4 烷氧基可以是未被取代的或者被 1 个或多个 ( 如 1、2 或 3 个 ) 卤素原子取 代，其中所述卤素原子优选为氟原子或氯原子。 优选的是，所述 C1-4 烷氧基未被取代。
其实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基和叔 丁氧基。
如本文所用，术语 “环烷基” 包括饱和碳环基团，如非特别指明，该环烷基一 般具有 3 至 7 个碳原子，优选为 3 至 6 个碳原子，更优选为 3 至 5 个碳原子，最优选为 3 至 4 个碳原子。
其实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
如本文所用，术语 “C5-C14 芳基” 通常包括单环或多环芳基，如苯基或萘基、 蒽基或菲基，优选为 C5-C10 芳基，如苯基或萘基。 其中苯基是优选的。 当芳基带有 2 个 或多个取代基时，取代基可以是相同或不同的。 优选的是，所述芳基未被取代。
如本文所用，术语 “卤素原子” 包括氯、氟、溴或碘原子，一般为氟、氯或溴 原子，最优选为氯或氟。 卤素作为前缀使用时具有与此相同的含义。
如本文所用，术语 “可药用的盐” 包括与药学上可接受的酸或碱形成的盐。 药学上可接受的酸包括 ：无机酸，如盐酸、硫酸、磷酸、焦磷酸、氢溴酸、氢碘酸和硝 酸 ；以及有机酸，如柠檬酸、富马酸、马来酸、苹果酸、苯乙醇酸、抗坏血酸、草酸、 琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、醋酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。 药学上可接 受的碱包括 ：碱金属 ( 如钠或钾 ) 和碱土金属 ( 如钙或镁 ) 的氢氧化物 ；以及有机碱，如 烷基胺、芳烷基胺和杂环胺。
本发明的其他优选的盐为季铵化合物，其中 1 当量的阴离子 (X-) 与氮原子的正 电荷偶联。 X- 可以是各种无机酸的阴离子，如氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸 根、磷酸根，或者 X- 可以是有机酸的阴离子，如醋酸根、马来酸根、富马酸根、柠檬酸 根、草酸根、琥珀酸根、酒石酸根、苹果酸根、苯乙醇酸根、三氟乙酸根、甲磺酸根和 对甲苯磺酸根。 X- 优选为选自氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、醋酸根、马 来酸根、草酸根、琥珀酸根或三氟乙酸根的阴离子。 X- 更优选为氯离子、溴离子、三氟 乙酸根或者甲磺酸根。
如本文所用，通过使用常规的氧化剂，由分子中存在的碱性叔胺或亚胺而形成 N- 氧化物。
在 G2 代表芳香碳原子并且 G3 代表氮原子时，在包含 G2 和 G3 的环体系中有一个 氮原子被质子化。
典型地， R1 代表氢原子、环丙基、环丙甲基或苯甲基，其中所述苯甲基可任选 地被甲氧基取代。 优选的是， R1 代表氢原子或环丙基。
典型地， R2 代表甲基。
典型地， R3 代表氢原子。
一般来说， R4 和 R5 分别独立地为甲基，或者 R4 和 R5 与它们所连接的碳原子一 起形成如下式所表示的环形基团，
其中 n 和 m 各自独立地表示 1 至 2 的整数， G5 选自 -O- 和 -C(R7R8)-，其中， R7 选自氢原子、氟原子、羟基和吗啉乙氧基， R8 选自氢原子、氟原子或甲基。
典型地， G2 代表芳香碳原子。
典型地， G3 代表氧原子。
在本发明的一个优选实施方案中， R1 代表氢原子或环丙基， R2 代表甲基， R3 代 表氢原子， R4 和 R5 分别独立地代表甲基，或者 R4 和 R5 与它们所连接的碳原子一起形成 如下式所表示的环形基团，
其中 n 和 m 各自独立地表示 1 至 2 的整数， G5 选自 -O- 和 -C(R7R8)-，其中， R7 选自氢原子、氟原子、羟基和吗啉乙氧基， R8 选自氢原子、氟原子或甲基，G2 代表芳 香碳原子， G3 代表氧原子。
本发明的个别具体化合物包括 ：
6′ -(3-( 环丙基氨基 )-6- 甲基苯并 [d] 异 6′ -(3-( 环丙基氨基 )- 苯并 [d] 异唑 -7- 基 ) 螺 [ 环戊烷 -1，3′ - 二氢吲哚 ]-2′ - 酮 ；
唑 -7- 基 ) 螺 [ 环戊烷 -1，3′ - 二氢吲 唑 -7- 基 ) 螺 [ 环戊烷 -1，3′ - 二哚 ]-2′ - 酮 ； 5′ - 氯 -6′ -(3-( 环丙基氨基 ) 苯并 [d] 异 6-(3-( 环丙基氨基 )-6- 甲基苯并 [d] 异 氢吲哚 ]-2′ - 酮 ； 唑 -7- 基 )-2′，3′，5′，6′ - 四 唑 -7- 基 )-4，4- 二氟螺 [ 环己 唑 -7- 基 )-3，3- 二 甲 基 二 氢 吲 唑 -7- 基 )-2，3，5，6- 四氢螺 [ 吡 唑 -7- 基 )-4- 羟基 -4- 甲基螺 [ 环 唑 -7- 基 )-4- 羟基 -4- 甲基螺 [ 环 唑 -7- 基 )-2 ′，3 ′，5 ′， 氢螺 [ 二氢吲哚 -3，4′ - 吡喃 ]-2- 酮 ； 6 ′ -(3-( 环丙基氨基 )-6- 甲基苯并 [d] 异 6-(3-( 环 丙 基 氨 基 )-6- 甲 基 苯 并 [d] 异 6′ -(3-( 环丙基氨基 )-6- 甲基苯并 [d] 异 6′ -(3-( 环丙基氨基 )-6- 甲基苯并 [d] 异 6′ -(3-( 环丙基氨基 )-6- 甲基苯并 [d] 异 烷 -1，3′ - 二氢吲哚 ]-2′ - 酮 ； 哚 -2- 酮 ；
喃 -4，3′ - 吡咯并 [3，2-b] 吡啶 ]-2′ (1′ H)- 酮 ；
己烷 -1，3′ - 吡咯并 [3，2-b] 吡啶 ]-2′ (1′ H)- 酮 ； 己烷 -1，3′ - 吡咯并 [3，2-b] 吡啶 ]-2′ (1′ H)- 酮 ； 6-(3-(4- 甲氧苄基 氨基 )-6- 甲基 苯并 [d] 异 6′ - 四氢螺 [ 二氢吲哚 -3，4′ - 吡喃 ]-2- 酮 ；6-(3- 氨基 -6- 甲基苯并 [d] 异 6′ -(3- 氨基 -6- 甲基苯并 [d] 异唑 -7- 基 )-2′，3′，5′，6′ - 四氢螺 [ 二 唑 -7- 基 )-4- 羟基 -4- 甲基螺 [ 环己烷 -1， 唑 -7- 基 )-4-(2- 吗啉乙氧基 ) 螺 [ 环己 唑 -7- 基 )-4，4- 二氟螺 [ 环己烷 -1， 唑 -7- 基 )-3，3- 二 甲 基 -1，3- 二氢吲哚 -3，4′ - 吡喃 ]-2- 酮 ；
3′ - 二氢吲哚 ]-2′ - 酮 ；
6 ′ -(3- 氨基 -6- 甲基苯并 [d] 异烷 -1，3′ - 二氢吲哚 ]-2′ - 酮 ；
6′ -(3- 氨基 -6- 甲基 -1，2- 苯并异 6-(3- 氨 基 -6- 甲 基 -1，2- 苯 并 异3′ - 吲哚 ]-2′ (1′ H)- 酮 ；
氢 -2H- 吲哚 -2- 酮 ；
6-(3- 氨基 -6- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 )-2′，3′，5′，6′ - 四氢螺 [ 二氢吲 哚 -3，4′ - 吡喃 ]-2- 酮 ；
6′ -[3-( 环丙基氨基 )[1，2，4] 三唑并 [4，3-a] 吡啶 -8- 基 ] 螺 [ 环戊烷 -1， 3′ - 吲哚 ]-2′ (1′ H)- 酮 ；
6 ′ -(3- 氨基 [1，2，4] 三唑并 [4，3-a] 吡啶 -8- 基 ) 螺 [ 环戊烷 -1，3 ′ - 吲 哚 ]-2′ (1′ H)- 酮 ；
6 ′ -{3-[( 环丙甲基 ) 氨基 ][1，2，4] 三唑并 [4，3-a] 吡啶 -8- 基 } 螺 -[ 环戊 烷 -1，3′ - 吲哚 ]-2′ (1′ H)- 酮 ；
6′ -(3-( 环丙基甲基氨基 )-7- 甲基 -[1，2，4] 三唑并 [4，3-a] 吡啶 -8- 基 ) 螺 [ 环戊烷 -1，3′ - 二氢吲哚 ]-2′ - 酮 ；
以及它们的可药用的盐和 N- 氧化物。
其中，特别感兴趣的是 ：
6′ -(3-( 环丙基氨基 )-6- 甲基苯并 [d] 异 6-(3-( 环丙基氨基 )-6- 甲基苯并 [d] 异唑 -7- 基 ) 螺 [ 环戊烷 -1，3′ - 二 唑 -7- 基 )-2′，3′，5′，6′ - 四 唑 -7- 基 )-4，4- 二氟螺 [ 环己 唑 -7- 基 )-3，3- 二 甲 基 二 氢 吲 唑 -7- 基 )-4- 羟基 -4- 甲基螺 [ 环 唑 -7- 基 )-4- 羟基 -4- 甲基螺 [ 环氢吲哚 ]-2′ - 酮 ；
氢螺 [ 二氢吲哚 -3，4′ - 吡喃 ]-2- 酮 ；
6 ′ -(3-( 环丙基氨基 )-6- 甲基苯并 [d] 异 6-(3-( 环 丙 基 氨 基 )-6- 甲 基 苯 并 [d] 异 6′ -(3-( 环丙基氨基 )-6- 甲基苯并 [d] 异 6′ -(3-( 环丙基氨基 )-6- 甲基苯并 [d] 异 6′ -(3- 氨基 -6- 甲基苯并 [d] 异 6 ′ -(3- 氨基 -6- 甲基苯并 [d] 异烷 -1，3′ - 二氢吲哚 ]-2′ - 酮 ；
哚 -2- 酮 ；
己烷 -1，3′ - 吡咯并 [3，2-b] 吡啶 ]-2′ (1′ H)- 酮 ；
己烷 -1，3′ - 吡咯并 [3，2-b] 吡啶 ]-2′ (1′ H)- 酮 ；
唑 -7- 基 )-4- 羟基 -4- 甲基螺 [ 环己烷 -1， 唑 -7- 基 )-4-(2- 吗啉乙氧基 ) 螺 [ 环己3′ - 二氢吲哚 ]-2′ - 酮 ；
烷 -1，3′ - 二氢吲哚 ]-2′ - 酮 ；6′ -(3- 氨基 -6- 甲基 -1，2- 苯并异唑 -7- 基 )-4，4- 二氟螺 [ 环己烷 -1，3′ - 吲哚 ]-2′ (1′ H)- 酮。
根据本发明的另一特征，通式 (I) 所表示的化合物可以由图 1 所示的合成路线制 备而成。
式 (I) 所表示的化合物可以采用 Suzuki 型反应、由合适的卤代衍生物 (IIA) 与 相应的式 (IIIA) 所表示的硼酸盐或式 (IIIB) 所表示的硼酸偶联而获得，其中 R1、 R2、 G2 和 G3 如前文所定义 ；Y1 为卤素原子，如碘原子 ；R3、 R4、 R5 和 G1 如前文所定义 (Miyaura， N. ；Suzuki， A.Chem.Rev.1995，95，2457)。 这类反应可以在溶剂 ( 如 1， 4- 二 烷 ) 中、在碱 ( 如含水碳酸铯 ) 的存在下、于 80-120℃的温度下由合适的钯催化 剂 ( 如 [1，1′ - 双 ( 二苯基膦 )- 二茂铁 ] 二氯钯 (II) 与二氯甲烷 (1 ∶ 1) 的络合物 ) 来 催化。
可选地，式 (I) 所表示的化合物可按照图 2 所示的方案、由式 (IIB) 所表示的硼 酸与式 (IIIC) 所表示的卤代衍生物在 Suzuki 偶联反应条件下遵循与上述相同的合成步骤 进行反应而制成，其中 R1、 R2、 G2 和 G3 如前文所定义 ；R3、 R4、 R5 和 G1 如前文所定 义，并且 Y2 为卤素原子，如溴原子。 通式 (IIB) 所表示的化合物可由图 3 所示的合成路线获得。
在 -78℃至室温的温度范围下，向 (IIA) 在合适溶剂 ( 如四氢呋喃 ) 中的溶液中 添加合适的有机金属试剂 ( 如氯化或溴化异丙基镁 )，其中 R1、R2、G2、G3 和 Y1 如前文 所定义，然后加入合适的烷基硼酸盐 ( 如三异丙基硼酸盐 )，并使反应在 -78℃至室温的 温度范围下进行，在完全反应后，生成通式 (IIB) 所表示的硼酸类。
在 G2 代表芳香碳原子的特定情况中，式 (IIAI) 和 (IIBI) 所表示的化合物是按照 图 4 所示的合成路线合成得到的。
式 (V) 所示的化合物 ( 其中 R2 和 Y1 如前文所定义 ) 可通过以下方式制备而成 ： 在 -78 到 -50℃范围的温度下，向处于溶剂 ( 如四氢呋喃 ) 中的式 (IV) 所示化合物中加 入强碱 ( 如 2，2，6，6- 四甲基哌啶锂 )，随后加入亲电性卤化试剂 ( 如碘分子 )，之后
使反应在 -78℃到室温的温度下进行。 使用酸性介质 ( 如处于 1，4- 二烷中的硫酸 )，在 50℃到回流温度下对 (V) 型中间体进行处理，生成式 (VI) 所示中间体，其可在 0℃到 室温范围的温度下、在合适的溶剂 ( 如四氢呋喃 ) 中与合适的还原剂 ( 如硼烷合甲硫醚 ) 反应而转化为式 (VII) 所示化合物。
可以通过在室温到 50℃范围的温度下、向处于合适溶剂 ( 如二氯甲烷或氯仿 ) 中 的式 (VII) 所示化合物中添加合适的氧化剂 ( 如氧化锰 (IV))，来制备式 (VIII) 所表示的 醛。 在室温条件下，在合适的溶剂 ( 如乙醇 ) 中用盐酸羟胺处理式 (VIII) 所示化合物， 可使该化合物转化为式 (IX) 所示化合物。 在室温到 55℃范围的温度下，在溶剂 ( 如 N， N′ - 二甲基甲酰胺 ) 中，将 (IX) 型化合物与合适的亲电性氯化试剂 ( 如 N- 氯代琥珀酰 亚胺 ) 反应而获得式 (X) 所示化合物 ；接着，式 (X) 所示化合物可在室温下在合适的溶 剂 ( 如四氢呋喃或 N，N′ - 二甲基甲酰胺 ) 中与化学式 R1-NH2( 其中 R1 如前文所定义 ) 所表示的胺反应，从而生成 (XI) 型中间体。
其中 G3 代表氧原子的式 (IIAI) 所表示的衍生物可通过以下方式获得 ：在使用合 适的碱 ( 如 2，3，4，6，7，8，9，10- 八氢嘧啶并 [1，2-a] 氮杂12或 1，8- 二氮杂双环CN 102015680 A CN 102015690 A说明书9/49 页[5.4.0] 十一碳 -7- 烯 ) 的条件下，采用微波条件将处于溶剂 ( 如四氢呋喃 ) 中的式 (XI) 所示化合物在 130-180℃范围的温度下加热。
在其中 G3 代表氧原子且 R1 代表氢原子的特定情况下，式 (IIAI) 所示化合物可通 过在如下条件下用 N- 羟乙酰胺处理式 (V) 所示化合物而获得，所述条件为 ：室温，在溶 剂 ( 如 N， N′ - 二甲基甲酰胺 ) 中，并且在合适的碱 ( 如叔丁醇钾 ) 的存在下。
其中 G3 代表氮原子的式 (IIAI) 所表示的衍生物可通过以下方式获得 ：在室温到 150℃范围的温度下，在合适的溶剂 ( 如乙醇 ) 中，用肼衍生物处理式 (V) 所示化合物。
在 -78℃到室温范围的温度下，向 (IIAI) 在合适溶剂 ( 如四氢呋喃 ) 中的溶液里 添加合适的有机金属试剂 ( 如氯化或溴化异丙基镁 )，之后添加合适的烷基硼酸盐 ( 如三 异丙基硼酸盐 )，并且使反应在 -78℃到室温范围的温度下进行，在完全反应后，生成通 式 (IIBI) 所表示的硼酸类。
在其中 G2 和 G3 均为氮原子的特定情况下，式 (IIAII) 所示化合物可按照图 5 所 示的合成路线来合成。
式 (XIII) 所示化合物 ( 其中 R2 和 Y1 如前文所定义 ) 可按照文献 J.Org.Chem.， 1993，58(27)，7832-7838 中所述的实验步骤、由式 (XII) 所示化合物获得。 在室温至回 流温度下，在溶剂 ( 如乙醇 ) 中，用水合肼处理中间体 (XIII) 而获得 (XIV) 型化合物。 在 0℃温度下，在溶剂 ( 如二氯甲烷 ) 中，将式 (XIV) 所示化合物与合适的试剂 ( 如三光 气 ) 反应，之后在 0℃到室温温度下，在溶剂 ( 如二氯甲烷 ) 中，在合适的碱 ( 如三乙胺 ) 的存在下，添加合适的由化学式 R1-NH2( 其中 R1 如前文所定义 ) 所表示的胺，由此生成 式 (XV) 所示化合物。 在室温至回流温度下，用合适的脱水剂 ( 如三氯氧磷 (phosphorous oxychloride)) 处理式 (XV) 所示化合物而获得式 (IIAII) 所示化合物。
式 (IIIA)、 (IIIC) 和 (IIICI) 所表示的中间体可按照图 6 所示的合成路线获得。
在 -40℃到室温范围的温度下，在溶剂 ( 如二氯甲烷 ) 中，在碱 ( 如三乙胺 ) 的 存在下，用合适的酰氯或酸酐处理式 (XVI) 所表示的肼 ( 其中 G1、 R3 和 Y2 如前文所定 义 )，由此生成式 (XVII) 所示中间体。 在 200-280℃范围的温度下，在没有溶剂或者存 在合适的高沸点惰性溶剂 ( 如喹啉或萘满 ) 的条件下，用合适的碱 ( 如氢化钙或氧化钙 (II)) 处理式 (XVII) 所表示的衍生物，使之环化而生成 (IIIC) 型化合物。
在 80 到 120℃范围的温度下，在疏质子的有机溶剂 ( 如 N，N′ - 二甲基甲酰胺 或二甲基亚砜 ) 中，在合适的碱 ( 如乙酸钾 ) 和钯催化剂 ( 如 [1，1’ - 双 ( 二苯基膦 ) 二茂铁 ] 二氯钯 (II) 与二氯甲烷 (1 ∶ 1) 的络合物 ) 的存在下，用合适的试剂 ( 如双戊酰 二硼 (bis(pinacolato)diboron)) 可将式 (IIIC) 所表示的中间体转化为相应的式 (IIIA) 所表 示的硼酸盐。
在回流温度下，在溶剂 ( 如氯仿 ) 中，用合适的亲电性卤化试剂 ( 如 N- 氯代琥 珀酰亚胺 ) 处理 (IIIC)，可将式 (IIIC) 所表示的中间体转化为相应的式 (IIICI) 所表示的 衍生物。
(IIICI) 型中间体化合物也可按照图 7 所示的合成路线获得。
在 -78℃到室温范围的温度下，在溶剂 ( 如四氢呋喃或 N，N’- 二甲基甲酰胺 ) 中，将式 (XVIII) 所示化合物与合适的碱 ( 如丁基锂、双 ( 三甲硅基 ) 氨基锂、碳酸铯或 双 ( 三甲硅基 ) 氨基钠 ) 反应 ( 可能在添加剂 ( 如 N，N，N′，N′ - 四甲基乙二胺 ) 的存在下反应 )，然后加入相应的二卤代衍生物，随后使反应在 -78℃到室温范围的温度下 进行，可获得 (IIICI) 所表示的中间体。 可供选择的另一种方式是，可首先将式 (XVIII) 所示化合物转化为式 (XIX) 所表示的中间体，其中 P1 代表合适的保护基团 ( 如叔丁氧羰 基 (BOC))。 按照上述条件，将式 (XIX) 所示化合物用二卤代衍生物处理，接着用合适 的试剂进行随后的脱保护，由此得到式 (IIICI) 所示化合物。
在其中所述螺烷基表示 4- 取代的环己基部分的特定情况下，式 (IIICII 至 IIICVI) 所表示的化合物可按照图 8 所示的合成路线来合成。
在溶剂 ( 如二甲基亚砜 ) 中，在合适的碱 ( 如叔丁醇钾 ) 的存在下，用丙烯酸 甲酯处理式 (XVIII) 所示化合物 ( 其中 G1、 R3 和 Y2 如前文所定义 )，经水解后可生成式 (IIICII) 所表示的环己酮衍生物。 在室温温度下，在溶剂 ( 如二氯甲烷 ) 中，将所述衍生 物用合适的试剂 ( 如三氟化 ( 二乙氨基 ) 硫 ) 处理，可使之转化为式 (IIICIII) 所表示的二 氟化合物。
在另一合成路线中，在 -78℃至回流温度下，在溶剂 ( 如四氢呋喃 ) 中，用有机 金属试剂 ( 如甲基锂 ) 处理式 (IIICII) 所示化合物可获得式 (IIICIV) 所表示的醇类。
最后，可通过以下方式使式 (IIICII) 所示化合物转化为 (IIICV) 型中间体 ：在室 温温度下，在溶剂 ( 如二氯甲烷 / 甲苯 ) 中，在酸 ( 如甲磺酸 ) 的存在下，用 2- 氯乙醇 处理式 (IIICII) 所示化合物 ；随后在溶剂 ( 如二氯甲烷或乙醚 ) 中，在三甲基氯硅烷的存 在下，用还原剂 ( 如硼氢化锌 ) 处理所述中间体化合物而获得式 (IIICV) 所示化合物。 在 室温至回流温度下，在溶剂 ( 如 N， N’ - 二甲基甲酰胺 ) 中，在活化剂 ( 如碘化钠 ) 存 在下，用胺 (R4R5NH)( 如吗啉 ) 处理式 (IIICV) 所示化合物可使之转化为式 (IIICVI) 所示 化合物。
式 (XVIII) 所表示的中间体化合物可按照图 9 所示的合成路线获得。
式 (XX) 所表示的硝基衍生物 ( 其中 G1、 R3 和 Y2 如前文所定义，并且 Y4 代表 卤素原子如氯或氟原子 ) 与丙二酸烷基酯盐反应而生成相应的式 (XXI) 所示中间体，其 中所述丙二酸烷基酯盐是通过在 10 到 80℃的温度下、向合适的碱 ( 如氢化钠 ) 在合适溶 剂 ( 如 1，2- 二甲氧基乙烷或 N， N′ - 二甲基甲酰胺 ) 中形成的混合物里加入相应的丙 二酸烷基酯而制成的。 在合适的溶剂 ( 如二甲基亚砜 ) 中，在 20-130℃的温度下，用无 机矿物酸 ( 如含水盐酸 ) 处理式 (XXI) 所表示的衍生物，由此生成式 (XXII) 所表示的羧 酸衍生物。 式 (XXI) 和 (XXII) 所表示的衍生物均可在溶剂 ( 如乙醇 / 含水盐酸或乙酸 ) 中于 80-150℃的温度下用合适的还原剂 ( 如铁粉 ) 处理而转化成式 (XVIII) 所表示的氧代 吲哚衍生物。
生物学测试
抑制分析 ：
在 96 孔微量滴定板 (Corning，编号 #3686) 中进行酶活性分析，其中所用的分析 缓冲液的总体积为 50μl，该分析缓冲液由 50mM HEPES pH7.5、10mM MgCl2、1.75mM Na3VO4 构成。
将不同浓度的受试化合物或载体对照物与 0.055μg/ml 人 p38α(SAPKa) 酶 ( 来 自 Dundee 大学 ) 预孵育 1 小时。 加入生物素化的 ATF2 底物和 ATP( 其浓度约为它们的 Km 值 ( 终浓度分别为 0.62μM 和 60μM)) 来启动反应，并在 25℃下反应 1 小时。 加入检测试剂链霉抗生物素蛋白 -XL665 以及与铕穴合物 (Europium cryptate) 偶合的抗磷残基 抗体，使得该穴合物和 XL665 荧光基团毗邻从而导致荧光共振能量转移 (FRET)。 FRET 强度取决于结合的穴合物抗体的量，其与底物磷酸化作用的程度成比例。 使用 Victor 2V 荧光分光计测量 FRET 强度。
利用非线性回归 (Hill 方程 ) 分析数据，以绘制剂量 - 反应曲线。 计算得到的 IC50 值为使得最大 FRET 强度降低 50％时的受试化合物的浓度。
表 1 示出了对本发明某些所选化合物进行上述分析而获得的结果。
表1
实施例 1 2 3 4 5 6 7 8 9 11 12 13 14 15 20
p38αIC50(nM) 0.9 39 4 0.2 0.06 0.4 6.3 0.65 0.4 10 0.9 3.3 1 38 20从表 1 中可以看出，式 (I) 所表示的化合物为 p38 促分裂原活化蛋白激酶的有效抑制剂。 本发明优选的二氢吲哚 -2- 酮取代衍生物抑制 p38α 的 IC50 值为小于 100nM， 更优选为小于 80nM，最优选为小于 50nM。
功能分析 ：
使用人类单核细胞系 THP-1 进行细胞分析来测定化合物抑制 TNFα 生成的活 性。 为此，将 2×105 个细胞 / 孔连同所需测试浓度的化合物以及终浓度为 10μg/ml 的 LPS(Sigma， L2630) 一起涂于经组织培养物处理过的 96 孔圆底板的 RPMI( 包含 10 ％ FCS、L-Gln 2mM、Hepes 缓冲液 10mM、丙酮酸钠 1mM、葡萄糖 4.5gr/L、HNaCO31.5g/ L 和 β- 巯基乙醇 50μM) 中。 将化合物再次混悬于 100％ DMSO 中使得浓度为 1mM， 用 10 倍的培养基稀释液滴定。 对照物包含单独的受刺激细胞和用最高浓度的化合物载体 (1％ DMSO) 处理过的受刺激细胞。 将细胞在 37℃下在 5％ CO2 气氛中孵育 5 小时。 离 心回收细胞上清液并在进行标准人类 TNFαELISA(RnD 系统 ) 测试前稀释 5 倍。
利用非线性回归 (Hill 方程 ) 分析数据，以绘制剂量 - 反应曲线。 计算的 IC50 值 是使得最大 TNFα 生成量降低 50％时的受试化合物浓度。
本发明的化合物为良好的用于抑制 TNFα 生成的抑制剂。 本发明优选的衍生物 抑制 TNFα 生成的 IC50 值为小于 100μM，优选为小于 10μM，更优选为小于 1μM，最 优选为小于 100nM。 本发明的二氢吲哚 -2- 酮取代衍生物可以用于治疗或预防已知通过抑制 p38 促分 裂原活化蛋白激酶而可以得到改善的疾病。 所述疾病例如为类风湿性关节炎、缺血再灌 注损伤、局灶性脑缺血、急性冠脉综合征、哮喘、慢性阻塞性肺病、克罗恩病、过敏性 肠综合征、成人呼吸窘迫综合征、骨质疏松症、阿尔茨海默氏病、类风湿性脊椎炎、牛 皮癣、动脉粥样硬化症、骨关节炎或多发性骨髓瘤。
相应地，本发明的二氢吲哚 -2- 酮取代衍生物及其可药用的盐、以及包含所述 化合物和 / 或其盐的药物组合物可以用于治疗人体病症的方法中，该方法包括向需要该 治疗的对象施予有效剂量的本发明的二氢吲哚 -2- 酮取代衍生物或其可药用的盐。
当本发明的二氢吲哚 -2- 酮取代衍生物用于治疗呼吸疾病如哮喘、慢性阻塞性 肺病、肺纤维化或肺气肿时，将其与其他已知可用于治疗呼吸疾病的活性化合物联合使 用可能是有益的，这些活性化合物例如为 ：(1)M3 毒蕈碱受体拮抗剂， (2)β2- 激动 剂， (3)PDE4 抑制剂， (4) 皮质甾类， (5) 白三烯 D4 拮抗剂， (6) 表皮细胞生长因子受 体激酶 (egfr-kinase) 抑制剂， (7)A2B 腺苷受体拮抗剂， (8)NK1 受体激动剂， (9)CRTh2 拮抗剂， (10)syk 激酶抑制剂， (11)CCR3 拮抗剂和 (12)VLA-4 拮抗剂。
本发明还提供一种药物组合物，其包含本发明的二氢吲哚 -2- 酮取代衍生物和 其他活性化合物，所述活性化合物选自 ：(1)M3 毒蕈碱受体拮抗剂， (2)β2- 激动剂， (3)PDE 4 抑制剂，(4) 皮质甾类，(5) 白三烯 D4 拮抗剂，(6) 表皮细胞生长因子受体激酶 抑制剂，(7)A2B 腺苷受体拮抗剂，(8)NK1 受体激动剂，(9)CRTh2 拮抗剂，(10)syk 激酶 抑制剂，(11)CCR3 拮抗剂，(12)VLA-4 拮抗剂和 (13) 缓解病情的抗风湿药 (DMARDs) 如氨甲蝶呤。
当本发明的二氢吲哚 -2- 酮取代衍生物用于治疗呼吸疾病如哮喘、慢性阻塞性 肺病、肺纤维化和肺气肿时，将其与其他已知可用于治疗呼吸疾病的活性化合物联合使 用可能是有益的，这些活性化合物例如为 ：(1)M3 毒蕈碱受体拮抗剂， (2)β2- 激动
剂， (3)PDE4 抑制剂， (4) 皮质甾类， (5)CysLT1 和 / 或 CysLT2 拮抗剂， (6) 表皮细胞 生长因子受体激酶抑制剂， (7)A2b 拮抗剂， (8)NK1 受体激动剂， (9)CRTh2 拮抗剂， (10)syk 激酶抑制剂， (11)CCR3 拮抗剂和 (12)VLA-4 拮抗剂。
当本发明的二氢吲哚 -2- 酮取代衍生物用于治疗自身免疫疾病如牛皮癣、类风 湿性关节炎、牛皮癣关节炎、强直性脊柱炎、赖特尔综合征、纤维肌炎、炎症性肠病 ( 如溃疡性结肠炎和克罗恩病 )、多发性硬化症、糖尿病、肾小球性肾炎、系统性红斑狼 疮、硬皮症、慢性甲状腺炎、格雷夫斯疾病、溶血性贫血、自身免疫性胃炎、自身免疫 性中性粒细胞减少症、血小板减少症、自身免疫慢性活动性肝炎、重症肌无力或艾迪生 病时，将其与其他已知可用于治疗自身免疫疾病的活性化合物联合用药可能是有益的， 这些活性化合物例如为 PDE4 抑制剂、CysLT1 和 / 或 CysLT2 拮抗剂、表皮细胞生长因子 受体激酶抑制剂、 A2b 拮抗剂、 NK1 受体激动剂、 CCR3 拮抗剂、 VLA-4 拮抗剂和缓解 病情的抗风湿药 (DMARD)。
可与本发明的 p38 促分裂原活化蛋白激酶抑制剂联合使用的合适的 M3 拮抗剂 ( 抗胆碱能药物 ) 的例子为 ：噻托铵盐 (tiotropium salts)、氧托铵盐、氟托铵盐、异丙 托盐、格隆铵盐、托司铵盐、瑞伐托酯 (revatropate)、艾帕托酯 (espatropate)、3-[2- 羟 基 -2，2- 双 (2- 噻吩基 ) 乙酰氧基 ]-1-(3- 苯氧基丙基 )-1- 氮 1-(2- 苯乙基 )-3-(9H- 夹氧杂蒽 -9- 基羰氧基 )-1- 氮 双环 [2.2.2] 辛烷盐、 双环 [2.2.2] 辛烷盐、2- 氧代 -1，2，3，4- 四氢喹唑啉 -3- 羧酸桥 -8- 甲基 -8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基酯盐 (DAU-5884)、 3-(4- 苄基哌嗪 -1- 基 )-1- 环丁基 -1- 羟基 -1- 苯基丙 -2- 酮 (NPC-14695)、N-[1-(6- 氨 基吡啶 -2- 基甲基 ) 哌啶 -4- 基 ]-2(R)-[3，3- 二氟 -1(R)- 环戊基 ]-2- 羟基 -2- 苯乙酰 胺 (J-104135)、2(R)- 环戊基 -2- 羟基 -N-[1-[4(S)- 甲基己基 ] 哌啶 -4- 基 ]-2- 苯乙酰胺 (J-106366)、2(R)- 环戊基 -2- 羟基 -N-[1-(4- 甲基 -3- 戊烯基 )-4- 哌啶基 ]-2- 苯乙酰 胺 (J-104129)、1-[4-(2- 氨乙基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2(R)-[3，3- 二氟环戊 -1(R)- 基 ]-2- 羟 基 -2- 苯乙基 -1- 酮 (Banyu-280634)、N-[N-[2-[N-[1-( 环己基甲基 ) 哌啶 -3(R)- 基甲 基 ] 氨甲酰基 ] 乙基 ] 氨甲酰基甲基 ]-3，3，3- 三苯基丙酰胺 (Banyu CPTP)、2(R)- 环戊 基 -2- 羟基 -2- 苯乙酸 4-(3- 氮杂双环 [3.1.0] 己 -3- 基 )-2- 丁炔酯 (Ranbaxy 364057)、 UCB-101333、 Merck 公司的 OrM3、7- 桥 -(2- 羟基 -2，2- 二苯基乙酰氧基 )-9，9- 二 甲基 -3- 氧杂 -9- 氮 杂 -9- 氮 三环 [3.3.1.0(2，4)] 壬烷盐、7-(2，2- 二苯基丙酰氧基 )-7，9， 三环 [3.3.1.0*2，4*] 壬烷盐、7- 羟基 -7，9，9- 三甲基 -3- 氧 9- 三甲基 -3- 氧杂 -9- 氮三环 [3.3.1.0*2，4*] 壬烷 9- 甲基 -9H- 芴 -9- 羧酸酯盐，所有这些 M3 拮抗剂可任选地为消旋体、对映体、非对映体、及其混合物的形式，并且可任选地为其药理学 相容的酸加成盐的形式。 在所述的盐中，优选氯化物、溴化物、碘化物和甲磺酸盐。
可与本发明的 p38 促分裂原活化蛋白激酶抑制剂联用的合适的 β2- 激动剂的 例子为 ：阿福特罗、班布特罗、比托特罗、溴 特罗、卡布特罗、克伦特罗、多培沙 明、非诺特罗、福莫特罗、海索那林、异丁特罗、异他林、异丙肾上腺素、左沙丁胺 醇、马布特罗、美卢君、美他普罗特尼罗 (metaprotenerol)、诺洛米罗 (nolomirole)、间 羟异丙肾上腺素、吡布特罗、丙卡特罗、茶丙喘宁、利托君、利米特罗、沙丁胺醇、 甲氧苯舒喘宁、沙美特罗、西贝奈迪 (sibenadet)、索提尼罗 (sotenerot)、磺酰特罗、特 布他林、噻拉米特、妥布特罗、 GSK-597901、米威特罗 (milveterol)、 GSK-678007、GSK-642444、 GSK-159802、 LAS100977、 HOKU-81、 KUL-1248、 卡 莫 特 罗、 茚 达 特 罗 和 5-[2-(5，6- 二 乙 基 茚 -2- 基 氨 基 )-1- 羟 乙 基 ]-8- 羟 基 -1H- 喹 啉 -2- 酮、 4- 羟 基 -7-[2-{[2-{[3-(2- 苯 乙 氧 基 ) 丙 基 ] 磺 酰 基 } 乙 基 ] 氨 基 } 乙 基 ]-2(3H)- 苯 并 噻 唑 酮、1-(2- 氟 -4- 羟 苯 基 )-2-[4-(1- 苯 并 咪 唑 基 )-2- 甲 基 -2- 丁 基 氨 基 ] 乙 醇、1-[3-(4- 甲氧基苄基氨基 )-4- 羟苯基 ]-2-[4-(1- 苯并咪唑基 )-2- 甲基 -2- 丁基 氨基 ] 乙醇、1-[2H-5- 羟基 -3- 氧代 -4H-1，4- 苯并 嗪 -8- 基 ]-2-[3-(4-N， N- 二 甲 氨 基 苯 基 )-2- 甲 基 -2- 丙 胺 基 ] 乙 醇、1-[2H-5- 羟 基 -3- 氧 代 -4H-1，4- 苯 并 嗪 -8- 基 ]-2-[3-(4- 甲 氧 苯 基 )-2- 甲 基 -2- 丙 胺 基 ] 乙 醇、1-[2H-5- 羟 基 -3- 氧 代 -4H-1，4- 苯并 嗪 -8- 基 ]-2-[3-(4- 正丁氧基苯基 )-2- 甲基 -2- 丙胺基 ] 乙醇、 嗪 -8- 基 ]-2-{4-[3-(4- 甲 氧 基 苯 基 )-1， 1-[2H-5- 羟 基 -3- 氧 代 -4H-1，4- 苯 并 基 )-2H-1，4- 苯并2，4- 三唑 -3- 基 ]-2- 甲基 -2- 丁基氨基 } 乙醇、5- 羟基 -8-(1- 羟基 -2- 异丙氨基丁 嗪 -3-(4H)- 酮、1-(4- 氨基 -3- 氯 -5- 三氟甲基苯基 )-2- 叔丁基 氨基 ) 乙醇和 1-(4- 乙氧基羰基氨基 -3- 氰基 -5- 氟苯基 )-2-( 叔丁基氨基 ) 乙醇 ( 这 些 β2- 激动剂可任选地为消旋体、对映体、非对映体、及其混合物的形式，并且可任选 地为其药理学相容的酸加成盐的形式 )、以及国际专利申请 WO 2006/122788A1 和 WO 2007/124898 所要求保护的化合物。 当 β2- 激动剂为盐或衍生物的形式时，特别优选 的是，所述 β2- 激动剂为选自钠盐、磺基苯甲酸盐、磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、丙酸 盐、磷酸二氢盐、棕榈酸盐、三甲基乙酸盐、富马酸盐、糠酸盐、昔萘酸盐或其混合物 的形式。
以下 β2- 激动剂与式 (I) 所示化合物联合用药是特别有利的 ：阿福特罗、班 布特罗、比托特罗、溴 特罗、卡布特罗、克伦特罗、多培沙明、非诺特罗、福莫特 罗、海索那林、异丁特罗、异丙肾上腺素、左沙丁胺醇、马布特罗、美卢君、诺洛米 罗、间羟异丙肾上腺素、吡布特罗、丙卡特罗、 (R， R)- 福莫特罗、茶丙喘宁、利托 君、利米特罗、沙丁胺醇、沙美特罗、西贝奈迪、磺酰特罗、特布他林、妥布特罗、 GSK-597901、米威特罗、 LAS100977、 KUL-1248、卡莫特罗和茚达特罗，这些 β2- 激 动剂可任选地为消旋体、对映体、非对映体、及其混合物的形式，并且可任选地为其药 理学相容的酸加成盐的形式。
最优选的 β2- 激动剂为 ：福莫特罗、沙美特罗和 GSK-597901、GSK-159797、 茚达特罗，这些 β2- 激动剂可任选地为消旋体、对映体、非对映体、及其混合物的形 式，并且可任选地为其药理学相容的酸加成盐的形式。 进一步更优选为沙美特罗和福莫 特罗。
可与本发明的 p38 促分裂原活化蛋白激酶抑制剂联用的合适的 PDE4 抑制剂的 例子为 ：登布茶碱、咯利普兰、西潘茶碱、阿罗茶碱、非明司特、吡拉米司特、美索普 莱姆 (mesopram)、屈他维林盐酸盐、利米司特、西洛司特、奥格米拉斯特 (oglemilast)、 艾普米拉斯特 (apremilast)、6-[2-(3，4- 二乙氧基苯基 ) 噻唑 -4- 基 ] 吡啶 -2- 羧酸 ( 替 托 司 特 )、 (R)-(+)-4-[2-(3- 环 戊 氧 基 -4- 甲 氧 基 苯 基 )-2- 苯 乙 基 ] 吡 啶、 N-(3， 5- 二 氯 -4- 吡 啶 基 )-2-[1-(4- 氟 苄 基 )-5- 羟 基 -1H- 吲 哚 -3- 基 ]-2- 氧 代 乙 酰 胺 (GSK-842470)、9-(2- 氟苄基 )-N6- 甲基 -2-( 三氟甲基 ) 腺嘌呤、N-(3，5- 二氯 -4- 吡 啶基 )-8- 甲氧基喹啉 -5- 甲酰胺、N-[9- 甲基 -4- 氧代 -1- 苯基 -3，4，6，7- 四氢吡咯并 [3，2，1-jk][1，4] 苯并二氮-3(R)- 基 ] 吡啶 -4- 甲酰胺、3-[3-( 环戊氧基 )-4- 甲氧苄基 ]-6-( 乙氨基 )-8- 异丙基 -3H- 嘌呤盐酸盐、4-[6，7- 二乙氧基 -2，3- 双 ( 羟甲 基 ) 萘 -1- 基 ]-1-(2- 甲氧基乙基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮、2- 甲酯基 -4- 氰基 -4-(3- 环丙基 甲氧基 -4- 二氟甲氧苯基 ) 环己 -1- 酮、顺式 [4- 氰基 -4-(3- 环丙基甲氧基 -4- 二氟甲 氧苯基 ) 环己 -1- 醇， ONO-6126(Eur Respir J 2003，22(Suppl.45) ：Abst 2557) 和 PCT 专利申请 WO03/097613、WO 2004/058729、WO 2005/049581、WO 2005/123693 和 WO 2005/123692 中所要求保护的化合物。
可与 β2- 激动剂联合用药的合适的皮质甾类和糖皮质激素的例子为 ：强的 松 龙、 甲 基 强 的 松 龙、 地 塞 米 松、 西 浦 地 塞 米 松 (dexamethasone cipecilate)、 萘 非 可 特、地夫可特、卤泼尼松醋酸酯、布地奈德、二丙酸倍氯米松、氢化可的松、曲安奈 德、肤轻松、氟轻松醋酸酯、氯可托龙新戊酸酯、醋丙甲泼尼龙、地塞米松棕榈油酸 酯 (dexamethasone palmitoate)、替泼尼旦、醋丙氢可的松、泼尼卡酯、阿氯米松双丙酸 酯、布替可特丙酸酯、 RPR-106541、卤米松、磺庚甲基强的松龙 (methylprednisolone suleptanate)、糠酸莫米他松、利美索龙、强的松龙法呢酸酯 (prednisolone farnesylate)、 环索奈德、地泼罗酮丙酸酯、丙酸氟替卡松、氟替卡松糠酸酯、卤倍他索丙酸酯、依他 波酸氯替泼诺酯、丁酸丙酸倍他米松、氟尼缩松、强的松、地塞米松磷酸钠、醋酸去炎 松、倍他米松 17- 戊酸酯、倍他米松、二丙酸倍他米松、醋酸氢化可的松、氢化可的松 琥珀酸钠、强的松龙磷酸钠和氢化可的松丙丁酯 (hydrocortisone probutate)。 可与本发明的 p38 促分裂原活化蛋白激酶抑制剂联用的合适的 CysLT1 和 / 或 CysLT2 拮抗剂的例子为 ：托鲁司特、异丁司特、泊比司特、普鲁司特水合物、扎鲁司 特、利托司特、维鲁司特、硫鲁司特、泰鲁司特 (tipelukast)、西那司特、伊拉司特钠、 马鲁司特 (masilukast)、孟鲁司特钠、5-[3-[3-(2- 喹啉甲氧基 ) 苯氧基 ] 丙基 ]-1H- 四 唑、 (E)-8-[2-[4-[4-(4- 氟苯基 ) 丁氧基 ] 苯基 ] 乙烯基 ]-2-(1H- 四唑 -5- 基 )-4H- 苯 并吡喃 -4- 酮钠盐、2-[N-[4-(4- 氯苯基磺酰胺基 ) 丁基 ]-N-[3-(4- 异丙基噻唑 -2- 基甲 氧基 ) 苄基 ] 氨磺酰基 ] 苯甲酸、 (3R，4R)-3-[6-(5- 氟苯并噻唑 -2- 基甲氧基 )-4- 羟 基 -3，4- 二氢 -2H-1- 苯并吡喃 -3- 基甲基 ] 苯甲酸、2-[2-[2-(4- 叔丁基噻唑 -2- 基 ) 苯并呋喃 -5- 基羟甲基 ] 苯基 ] 乙酸盐酸盐、5-[2-[4-( 喹啉 -2- 基甲氧基 ) 苯氧基甲基 ] 苄基 ]-1H- 四唑、(E)-2，2- 二乙基 -3′ -[2-[2-(4- 异丙基 ) 噻唑基 ] 乙烯基 ] 琥珀酰苯 胺酸、4-[4-[3-(4- 乙酰基 -3- 羟基 -2- 丙基苯氧基 ) 丙基磺酰基 ] 苯基 ]-4- 氧代丁酸、 [[5-[[3-(4- 乙酰基 -3- 羟基 -2- 丙基苯氧基 ) 丙基 ] 硫基 ]-1，3，4- 噻二唑 -2- 基 ] 硫基 ] 乙酸、9-[(4- 乙酰基 -3- 羟基 -2- 正丙基苯氧基 ) 甲基 ]-3-(1H- 四唑 -5- 基 )-4H- 吡啶并 [1，2-a] 嘧啶 -4- 酮、5-[3-[2-(7- 氯代喹啉 -2- 基 ) 乙烯基 ] 苯基 ]-8-(N，N- 二甲基氨甲 酰基 )-4，6- 二硫代辛酸钠盐、3-[1-[3-[2-(7- 氯代喹啉 -2- 基 ) 乙烯基 ] 苯基 ]-1-[3-( 二 甲氨基 )-3- 氧代丙基硫烷基 ] 甲硫烷基 ] 丙酸钠盐、6-(2- 环己基乙基 )-[1，3，4] 噻二唑
并 [3，2-a]-1，2，3- 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -9(1H)- 酮、(R)-3-[2- 甲氧基 -4-[N-(2- 甲 基苯磺酰基 ) 氨甲酰基 ] 苄基 ]-1- 甲基 -N-(4，4，4- 三氟 -2- 甲基丁基 ) 吲哚 -5- 甲酰 胺、MCC-847( 得自 AstraZeneca)、(+)-4(S)-(4- 羧基苯硫基 )-7-[4-(4- 苯氧基丁氧基 ) 苯基 ]-5(Z)- 庚烯酸和 PCT 专利申请 WO2004/043966A1 中所要求保护的化合物。
可与本发明的 p38 促分裂原活化蛋白激酶抑制剂联用的合适的表皮细胞生长因子受体激酶抑制剂的例子为 ：帕利夫明 (palifermin)、西妥昔单抗、吉非替尼、雷匹夫 明 (repifermin)、盐酸厄洛替尼、二盐酸卡奈替尼、拉帕替尼和 N-[4-(3- 氯 -4- 氟苯 胺 )-3- 氰基 -7- 乙氧基喹啉 -6- 基 ]-4-( 二甲氨基 )-2(E)- 丁烯酰胺。
可与本发明的 p38 促分裂原活化蛋白激酶抑制剂联用的合适的 A2b 腺苷受体 拮 抗 剂 的 例 子 为 ：用 于 CV 疗 法 的 CVT-6883、4-(1- 丁 基 黄 嘌 呤 -8- 基 ) 苯 甲 酸、 8-[1-[3-(4- 氯苯基 )-1，2，4二唑 -5- 基甲基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 ]-1，3- 二丙基黄嘌 二唑 -3- 基甲 呤、 N-(1，3- 苯并二氧杂环戊二烯 -5- 基 )-2-[5-(1，3- 二丙基黄嘌呤 -8- 基 )-1- 甲 基 -1H- 吡唑 -3- 基氧基 ] 乙酰胺、8-[4-[5-(2- 甲氧苯基 )-1，2，4氧基 ] 苯基 ]-1，3- 二丙基黄嘌呤、3-[5-(2- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 )-2-( 吡嗪 -2- 基 氨 基 ) 噻 唑 -4- 基 ] 苯 基 氰、4-(2，6- 二 氧 代 -1- 丙 基 -2，3，6，7- 四 氢 -1H- 嘌 呤 -8- 基 ) 苯 磺 酸、1-[2-[8-(3- 氟 苯 基 )-9- 甲 基 -9H- 腺 嘌 呤 -2- 基 ] 乙 炔 基 ] 环 戊 醇盐酸盐、 N-(2- 乙酰基苯基 )-2-[4-(1，3- 二丙基黄嘌呤 -8- 基 ) 苯氧基 ] 乙酰胺、 N-(4- 乙酰基苯基 )-2-[4-(1，3- 二丙基黄嘌呤 -8- 基 ) 苯氧基 ] 乙酰胺、 N-(4- 氰基苯 基 )-2-[4-(1，3- 二丙基黄嘌呤 -8- 基 ) 苯氧基 ] 乙酰胺、4-(3，4- 二氯苯基 )-5-(4- 吡 啶基 ) 噻唑 -2- 胺、或者国际专利申请 WO 2005/040155A1、 WO 2005/100353A1、 WO 2007/039297A1 和 WO 2007/017096A1 中所述的化合物。
可与本发明的 p38 促分裂原活化蛋白激酶抑制剂联用的合适的 NK1 受体拮抗剂 的例子为 ：苯磺诺匹坦铵、达匹坦、拉奈匹坦、盐酸沃氟匹坦、阿瑞匹坦、依洛匹坦、 N-[3-(2- 戊基苯基 ) 丙酰基 ]- 苏氨酰 -N- 甲基 -2，3- 脱氢酪氨酰 - 亮氨酰 -D- 苯丙 氨酰基 - 异 - 苏氨酰 - 天冬酰胺酰 - 丝氨酸 C-1.7-O-3.1 内酯、1- 甲基吲哚 -3- 基羰 基 -[4(R)- 羟基 ]-L- 脯氨酰 -[3-(2- 萘基 )]-L- 丙氨酸 N- 苄基 -N- 甲酰胺、(+)-(2S， 3S)-3-[2- 甲氧基 -5-( 三氟甲氧基 ) 苄基氨基 ]-2- 苯基哌啶、(2R，4S)-N-[1-[3，5- 双 ( 三氟甲基 ) 苯甲酰 ]-2-(4- 氯苄基 ) 哌啶 -4- 基 ] 喹啉 -4- 甲酰胺、3-[2(R)-[1(R)-[3， 5- 双 ( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙氧基 ]-3(S)-(4- 氟苯基 ) 吗啉 -4- 基甲基 ]-5- 氧代 -4，5- 二 氢 -1H-1，2，4- 三 唑 -1- 次 膦 酸 双 (N- 甲 基 -D- 葡 糖 胺 ) 盐、 [3-[2(R)-[1(R)-[3， 5- 双 ( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙氧基 ]-3(S)-(4- 氟苯基 )-4- 吗啉基甲基 ]-2，5- 二氢 -5- 氧 代 -1H-1，2，4- 三 唑 -1- 基 ] 膦 酸 1- 脱 氧 -1-( 甲 氨 基 )-D- 山 梨 醇 (1 ∶ 2) 盐、 1 ′ -[2-[2(R)-(3，4- 二氯苯基 )-4-(3，4，5- 三甲氧基苯甲酰基 ) 吗啉 -2- 基 ] 乙基 ] 螺 [ 苯 并 [c] 噻 吩 -1(3H)-4 ′ - 哌 啶 ]2(S)- 氧 化 物 盐 酸 盐 和 文 献 Eur Respir J 2003， 22(Suppl.45) ：Abst P2664 中所述的化合物 CS-003。可与本发明的 p38 促分裂原活化蛋白激酶抑制剂联用的合适的 CRTh2 拮抗剂的 例子为 ：2-[5- 氟 -2- 甲基 -1-[4-( 甲磺酰基 ) 苯磺酰基 ]-1H- 吲哚 -3- 基 ] 乙酸、雷马曲 班、[(3R)-4-(4- 氯苄基 )-7- 氟 -5-( 甲磺酰基 )-1，2，3，4- 四氢环戊 [b] 吲哚 -3- 基 ] 乙酸和 (1R，2R，3S，5S)-7-[2-(5- 羟基苯并噻吩 -3- 基甲酰胺基 )-6，6- 二甲基二环 [3.1.1] 庚 -3- 基 ]-5(Z)- 庚烯酸。
可与本发明的 p38 促分裂原活化蛋白激酶抑制剂联用的合适的 Syk 激酶抑制剂的 例子为 ：白皮杉醇、2-(2- 氨基乙氨基 )-4-[3-( 三氟甲基 ) 苯基氨基 ] 嘧啶 -5- 甲酰胺、 R-091( 得 自 Rigel)、 R-112( 得 自 Rigel)、 R-343( 得 自 Rigel)、 R-788( 得 自 Rigel)、 6-[5- 氟 -2-(3，4，5- 三 甲 氧 基 苯 氨 基 ) 嘧 啶 -4- 基 氨 基 ]-2，2- 二 甲 基 -3，4- 二
氢 -2H- 吡啶并 [3，2-b][1，4]嗪 -3- 酮苯磺酸盐、1-(2，4，6- 三羟基苯基 )-2-(4- 甲氧基苯基 ) 乙 -1- 酮、 N-[4-[6-( 环丁基氨基 )-9H- 嘌呤 -2- 基氨基 ] 苯基 ]-N- 甲基乙 酰胺、2-[7-(3，4- 二甲氧基苯基 ) 咪唑并 [1，2-c] 嘧啶 -5- 基氨基 ] 吡啶 -3- 甲酰胺二 盐酸盐和 AVE-0950( 得自 Sanofi-Aventis)。
可与本发明的 p38 促分裂原活化蛋白激酶抑制剂联用的 CCR3 拮抗剂的例子为 ： 4-[3-[4-(3，4- 二氯苯甲基 ) 吗啉 -2(S)- 基甲基 ] 脲基甲基 ] 苯甲酰胺、N-[1(R)-[4-(3， 4- 二氯苯甲基 ) 哌啶 -1- 基甲基 ]-2- 甲基丙基 ]-N ′ -(3，4，5- 三甲氧苯基 ) 尿素、 N-[1(S)-[4-(4- 氯苄基 ) 哌啶 -1- 基甲基 ]-2- 羟丙基 ]-N′ -(3，4，5- 三甲氧苯基 ) 尿 素、3-[3-(3- 乙酰基苯基 ) 脲基 ]-2-[4-(4- 氟苄基 ) 哌啶 -1- 基甲基 ]-N- 甲基苯甲酰 胺、4-(3，4- 二氯苯甲基 )-1- 甲基 -1-[3- 甲基 -2(R)-[3-(3，4，5- 三甲氧苯基 ) 脲基 ] 丁基 ] 氯化哌啶、 N-[2-[4(R)-(3，4- 二氯苯甲基 ) 吡咯烷 -2(S)- 基 ] 乙基 ]-2-[5-(3， 4- 二甲氧基苯基 ] 嘧啶 -2- 基硫烷基 ] 乙酰胺、 CRIC-3( 得自 IPF Pharmaceuticals)、 2(R)-[1-[1-(2，4- 二氯苯甲基 )-4(S)-(3- 噻吩基 ) 吡咯烷 -3(S)- 基甲基 ] 哌啶 -4- 基甲 基 ] 戊酸、8-[1-(2，4- 二氯苯甲基 )-4(S)-(3- 噻吩基 ) 吡咯烷 -3(S)- 基甲基 ]-3，3- 二 丙基 -1- 氧杂 -8- 氮杂螺 [4.5] 癸烷 -2(S)- 羧酸、11-[1-(2，4- 二氯苯甲基 )-4(S)-(3- 噻 吩基 ) 吡咯烷 -3(S)- 基甲基 ]-3，14- 二氧杂 -11- 氮杂二螺 [5.1.5.2] 十五烷 -15(S)- 羧 酸、W-56750( 得自 Mitsubishi Pharma)、N-[1(S)-[3- 桥 -(4- 氯苄基 )-8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -8- 基甲基 ]-2(S)- 羟丙基 ]-N ′ -(3，4，5- 三甲氧苯基 ) 尿素、 N-(3- 乙酰基苯 基 )-N′ -[(1R，2S)-2-[3(S)-(4- 氟苄基 ) 哌啶 -1- 基甲基 ] 环己基 ] 尿素苯磺酸盐、反 式 1-( 环庚基甲基 )-4-(2，7- 二氯 -9H- 夹氧杂蒽 -9- 基甲酰胺基 )-1- 甲基碘化哌啶、 GW-782415( 得自 GlaxoSmithKline)、GW-824575( 得自 GlaxoSmithKline)、N-[1′ -(3， 4- 二氯苯甲基 )-1，4′ - 联哌啶 -3- 基甲基 ] 喹啉 -6- 甲酰胺、 N-[1-(6- 氟萘 -2- 基甲 基 ) 吡咯烷 -3(R)- 基 ]-2-[1-(3- 羟基 -5- 甲基吡啶 -2- 基羰基 ) 哌啶 -4- 亚基 ] 乙酰胺 富马酸盐和 DIN-106935( 得自 Bristol-Myers Squibb)。
可与本发明的 p38 促分裂原活化蛋白激酶抑制剂联用的 VLA-4 拮抗剂的例子 为 ：N-[4-[3-(2- 甲苯基 ) 脲基 ] 苯乙酰基 ]-L- 亮氨酰 -L- 天门冬氨酰 -L- 缬氨酰 -L- 脯 氨酸、3(S)-[2(S)-[4，4- 二甲基 -3-[4-[3-(2- 甲苯基 ) 脲基 ] 苄基 ]-2，5- 二氧代咪唑 啉 -1- 基 ]-4- 甲基戊酰氨基 ]-3- 苯基丙酸、2(S)-(2，6- 二氯苯甲酰胺基 )-3-(2 ′， 6′ - 二甲氧基联苯基 -4- 基 ) 丙酸、 RBx-4638( 得自 Ranbaxy)、 R-411( 得自 Roche)、 RBx-7796( 得自 Ranbaxy)、SB-683699( 得自 GlaxoSmithKline)、DW-908e( 得自 Daiichi Pharmaceutical)、RO-0270608( 得自 Roche)、AJM-300( 得自 Ajinomoto)、PS-460644( 得 自 Pharmacopeia) 以及 PCT 专利申请 WO 02/057242A2 和 WO 2004/099126A1 中所要求保 护的化合物。
可与本发明的 p38 促分裂原活化蛋白激酶抑制剂联用的缓解病情的抗风湿药 (DMAR) 的例子为 ：金诺芬、硫唑嘌呤、布西拉明、环孢霉素、艾拉莫德、来氟米特、 甲氨喋呤、喷司他丁、利马卡力 (rimacalib) 盐酸盐、氯马扎利、柳氮定、硫代磺胺吡 啶、特立氟胺 (teriflunomide)、 (E)-5-(3，5- 二叔丁基 -4- 羟基亚苄基 )-2- 乙基异四氢 噻唑 1，1- 二氧化物、顺式 -2-(4- 氯苯基 )-4，5- 二苯基 -4，5- 二氢 -1H- 咪唑盐酸盐、 2-[8-[2-[6-( 甲氨基 ) 吡啶 -2- 基乙氧基 ]-3- 氧代 -2-(2，2，2- 三氟乙基 )-2，3，4，5- 四氢 -1H-2- 苯并氮杂-4-(S)- 基 ] 乙酸、4- 乙酰氧基 -2-(4- 甲苯基 ) 苯并噻唑、3-[4- 甲基 -3-[N- 甲基 -N-(7H- 吡咯并 [2，3-d] 嘧啶 -4- 基 ) 氨基 ] 哌啶 -1- 基 ]-3- 氧 代丙腈 (CP-690550)、3- 去氮腺苷 (3-Deazaadenosine)、6-[5- 氟 -2-(3，4，5- 三甲氧 基苯基氨基 ) 嘧啶 -4- 基氨基 ]-2，2- 二甲基 -3，4- 二氢 -2H- 吡啶并 [3，2-b][1，4] 嗪 -3- 酮苯磺酸盐 (R-406)、AD-452( 得自 Sosei)、AD-827( 得自 Arakis)、BB-2983( 得 自 British Biotech)、 SC-12267( 得 自 4SC)、 CPH-82( 得 自 Conpharm)、 R-1295( 得 自 Roche)、R-1503( 得自 Roche) 和 N2-[3-[1(S)-(2- 氟联苯 -4- 基 ) 乙基 ] 异 唑 -5- 基 ] 吗啉 -4- 甲脒盐酸盐 (SMP-114)。
本发明的联合用药可以用于治疗通过抑制 p38 促分裂原活化蛋白激酶可以得到 改善的疾病。 因此，本申请包括治疗这些病症的方法、以及本发明的联合用药在用于制 备治疗这些病症 ( 尤其是用于治疗类风湿性关节炎 ) 的药物中的用途。
本发明还提供一种药物组合物，其包含作为活性成分的式 (I) 所表示的二氢吲 哚 -2- 酮取代衍生物或其可药用的盐、以及可药用的赋形剂 ( 如载体或稀释剂 )。 所述活 性成分可占组合物的 0.001 重量％ -99 重量％，优选为 0.01 重量％ -90 重量％，这取决于 制剂的性质以及在施用前是否还进行稀释。 优选的是，组合物被配制成适合于口服、局 部施用、吸入、经鼻、经直肠、经皮或可注射给药的剂型。 对于口服给药，组合物可采 取糖浆、片剂、胶囊、糖锭、控释制剂、快速溶解制剂等剂型。 对于局部给药，组合物 可采取乳剂、软膏剂、洗剂、喷鼻剂或气雾剂等剂型。 对于注射给药，组合物可采取皮 下、皮内、肌肉内或静脉内注射的组合物剂型。 对于吸入给药，组合物可采取干粉、溶 液、分散液等剂型。
本发明的联合用药中的活性化合物 ( 即，p38 促分裂原活化蛋白激酶抑制剂 ) 与 其他可任选的活性化合物可以以处于同一药物组合物或不同组合物中的方式一起施用， 其中在处于不同组合物中的情况下，打算通过相同或不同的给药途径将所述的不同组合 物分开、同时、相伴或顺序地给药。
本发明的一个实施方式在于一种套件，其包含本发明的 p38 促分裂原活化蛋白 激酶抑制剂、以及关于与另外的活性化合物同时、共同、分开或顺序地联合给药的用药 指导，所述另外的活性化合物可用于治疗在 p38 促分裂原活化蛋白激酶受抑制时有反应 的呼吸疾病。
本发明的另一个实施方式在于一种包装体，其含有式 (I) 所表示的 p38 促分裂原 活化蛋白激酶抑制剂、以及另外的可用于治疗呼吸疾病的活性化合物，以便将其同时、 共同、分开或顺序地用于治疗在 p38 促分裂原活化蛋白激酶受抑制时有反应的呼吸疾 病。
与活性化合物或该化合物的盐混合而形成本发明所述组合物的可药用的赋形 剂，其本身是众所周知的，实际使用的赋形剂尤其取决于组合物给药的预定方式。
在制备所述组合物的过程中可使用的稀释剂包括那些与所述活性成分相容的液 体和固体稀释剂，如果需要，还可以包括着色剂或调味剂。 片剂或胶囊可适宜地含有 1mg 至 500mg 的活性成分或其当量的盐。
适合于口服给药的液体组合物可以是溶液或混悬剂的形式。 所述溶液可以是活 性化合物的可溶盐或其他衍生物与 ( 例如 ) 蔗糖 ( 用以形成糖浆 ) 一起形成的水溶液。 所述混悬剂可包含本发明的不溶性的活性化合物或其可药用的盐和水、以及助悬剂或调味 剂。
用于肠胃外注射的组合物可以由可溶盐制备而成，所述可溶盐可以经过冷冻干 燥或者未经冷冻干燥，并且可将其溶于无热原的水性介质或其他适宜的肠胃外注射液 中。
通过吸入而输送至肺部的局部给药的干粉组合物可以 ( 例如 ) 被装在 ( 例如 ) 明 胶材质的胶囊或药管中，或者被装在 ( 例如 ) 叠层铝箔泡囊中，用于吸入器或吹药器。 这 样的制剂通常含有由本发明的化合物以及合适的粉末基质 ( 载体物质，如乳糖或淀粉 ) 形 成的供吸入用的粉末混合物。 优选使用乳糖。
制剂的包装可以适合于单位剂量或多剂量输送。 在多剂量输送的情况下，可以 预先将制剂定量或者在使用过程中定量。 干粉吸入器因此被分为三组 ：(a) 单次剂量装 置， (b) 具有多个单位剂量的装置，以及 (c) 多剂量装置。
关于第一种类型的单次剂量吸入器，制造商已经将单次剂量称装到小的容器 中，所述容器大部分为硬质明胶胶囊。 从单独的盒子或容器中取出一颗胶囊，插入到吸 入器的插孔区域。 接着，必须用针或刀片打开胶囊或将胶囊打孔，从而使部分吸入气流 穿过胶囊，以夹带粉末或者借助于吸气过程中的离心力使粉末从胶囊中穿过这些孔而排 出。 吸入粉末后，必须再次从吸入器中移除空胶囊。 通常，需要拆开吸入器以插入或 移除胶囊，而这样的操作对于某些病人来说可能是困难和繁重的。 与使用硬质明胶胶囊 以吸入粉末有关的其他缺点为 ：(a) 防止从环境空气中吸收水分的防护性能差 ；(b) 之前 已经暴露于极端相对湿度环境中的胶囊难于被打开或打孔，这导致破裂或凹口 ；以及 (c) 胶囊碎片可能被吸入。 此外，已经报道许多胶囊吸入器都有排放不完全的问题。
如 WO 92/03175 所述，一些胶囊吸入器具有储料盒，单个胶囊可由该储料盒转 到接收腔，在此进行穿孔和排空。 其他胶囊吸入器具有旋转的储料盒，其具有胶囊腔， 该胶囊腔可以与空气导管成一直线以进行剂量排出 ( 如 WO 91/02558 和 GB 2242134)。 这样的吸入器包括具有多个单位剂量类型的吸入器以及泡囊式吸入器 (blister inhaler)，其 在圆盘或带上储备有有限量的单位剂量。
与胶囊吸入器相比，泡囊式吸入器给药物提供了更好的防潮保护。 通过刺穿覆 层以及泡囊箔，或者通过剥离覆盖的箔，以获得粉末。 当使用泡囊带，而不是圆盘时， 剂量数目可以增加，但是患者更换空的泡囊带并不方便。 因此，此类装置以及一体的剂 量系统 ( 包括用于输送泡囊带和打开泡囊的技术手段 ) 通常为一次性的。
多剂量吸入器装载其量未被预先测量过的粉末制剂。 它们由相对较大的容器和 必须由患者操作的剂量测量要件组成。 所述容器装有多份剂量，每份剂量均是通过体积 排量而从粉末料堆中单独分出来的。 存在许多剂量测量要件，包括 ：可旋转的薄膜 (Ex. EP0069715) 或 圆 盘 (Ex.GB2041763、 EP 0424790、 DE 4239402 和 EP 0674533)， 可 旋 转的圆筒 (Ex.EP 0166294、 GB 2165159 和 WO 92/09322) 和可旋转的平截头体 (Ex.WO 92/00771)，它们均具有腔体，这些腔体需要由容器中的粉末来填满。 其他多剂量装置 具有测量滑道 (Ex.US 5201308 和 WO 97/00703) 或测量活塞，其具有局部的或圆周的凹 槽，用于将一定体积的粉末从容器中排放到输送腔或空气导管中 (Ex.EP 0505321、 WO 92/04068 和 WO92/04928)，或者具有诸如 ( 以前为 Novolizer SD2FL) 的测量滑道，这在专利申请 WO 97/000703， WO 03/000325 和 WO 03/061742 中有所描述。
除了通过干粉吸入器用药以外，本发明的组合物也可以以气雾剂的方式给药， 这是通过气体推进剂或所谓的喷雾器来操作的，由此能够将药理学活性物质的溶液在高 压下喷射而产生雾状的可吸入颗粒。 例如 WO 91/14468 和 WO 97/12687 描述了这样的 喷雾器。
一般而言，有效剂量为每天 1 至 2000mg 活性成分。 每日剂量可以以一次或多次 治疗的方式给药，优选为每天治疗 1-4 次。
本发明的化合物以及其中所用的中间体的合成通过下述实施例 (1-20)( 包括制 备例 ( 中间体 1-28)) 来说明，应当理解所述例子不以任何方式限定本发明的范围。
使用 Varian Gemini 300 波谱仪记录 1H 核磁共振光谱。 使用 Büchi B-540 装置 来记录熔点。 使用装备有 Symmetry C 18(2.1×100mm，3.5mm) 柱的 Waters 2795 系统 来获得 LCMS 层析分离物。 使用 Micromass ZMD 质谱仪 ( 该质谱仪使用 ES 电离 ) 和 Waters 996 二极管阵列检测器作为检测器。 流动相为 ：甲酸 (0.46ml)、氨 (0.115ml) 和水 (1000ml)(A)，以及甲酸 (0.4ml)、氨 (0.1ml)、甲醇 (500ml) 和乙腈 (500ml)(B) ：最初 20 分钟内，B 从 0％到 95％，之后 4 分钟为 95％的 B。 介于两次注射之间的再平衡时间 为 5 分钟。 流速为 0.4ml/min。 进样体积为 5μl。 二极管阵列色谱在 210nm 下进行。
制备例 1
6- 溴二氢吲哚 -2- 酮
a)2-(4- 溴 -2- 硝基苯基 ) 丙二酸二甲酯
在 10℃下，将处于 N，N’- 二甲基甲酰胺 (45mL) 中的丙二酸二甲酯 (40.34g， 0.305mol) 滴 加 至 搅 拌 的、 氢 化 钠 (60 ％ 的 矿 物 油 分 散 体，16.2g，405mmol) 在 N， N’ - 二甲基甲酰胺 (500mL) 中形成的悬浮液中。 将混合物在室温下搅拌 1 小时，然后 向反应混合物中滴加处于 N， N’ - 二甲基甲酰胺 (45mL) 中的 4- 溴 -1- 氟 -2- 硝基苯 (44.38g，202mmol)。 将混合物在室温下搅拌 75 分钟，然后加热至 65℃。 1 小时后，减 压蒸去溶剂，将得到的残余物溶于乙酸乙酯和水的混合物中，向所得的混合物中加入 2M 盐酸溶液直至其颜色变为浅黄色。 分离出有机层，用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并 蒸发。 将粗制品用异丙醚进行重结晶，得到标题化合物 (55.0g，83％ )，为浅黄色固体。
LRMS(m/z) ：330/332(M-1)-。 1
H-NMR δ(CDCl3) ：3.81(s，6H)，5.28(s，1H)，7.43(d， J ＝ 9.0Hz，1H)， 7.78(dd， J ＝ 9.0 和 3.0Hz，1H)，8.21(d， J ＝ 4.0Hz，1H)。
b)2-(4- 溴 -2- 硝基苯基 ) 乙酸
在室温下，将 6M 盐酸溶液 (200mL) 加入到搅拌的、2-(4- 溴 -2- 硝基苯基 ) 丙 二酸二甲酯 ( 制备例 1a，55.45g，170mmol) 的二甲基亚砜 (250mL) 溶液中，然后在搅拌 条件下将所得的混合物加热至 130℃。 5 小时后，将混合物冷却，并且在搅拌条件下加水
(400mL)，使混合物冷却过夜。 将沉淀物过滤，用水洗涤，并且真空干燥，得到标题化 合物 (41.0g，94％ )，为白色固体。
LRMS(m/z) ：258/260(M-1)-。 1
H-NMR δ(DMSO-d6) ：3.98(s，2H)，7.53(d，J ＝ 9.0Hz，1H)，7.95(d，J ＝ 9.0Hz，1H)，8.27(s，1H)，12.66(s，1H)。
c)6- 溴二氢吲哚 -2- 酮
将铁 (40.0g，700mmol) 缓慢加入到搅拌的、75℃下的 2-(4- 溴 -2- 硝基苯基 ) 乙酸 ( 制备例 1b，46.6g，200mmol) 的乙酸 (390mL) 溶液中，然后在 100℃下搅拌混合 物 1 小时。 接着将混合物冷却并加入乙酸乙酯。 用 过滤所得的混合物并蒸发溶 剂。 将粗制品用 0.1M 盐酸溶液、水、乙醚洗涤并干燥，获得固态的标题化合物 (22.0g， 58％ )。
LRMS(m/z) ：212/214(M+1)+。 1
H-NMR δ(DMSO-d 6) ：3.45(s，2H)，6.94(s，1H)，7.09-7.17(m，2H)， 10.50(s，1H)。
制备例 2
6′ - 溴螺 [ 环戊烷 -1，3′ - 二氢吲哚 ]-2′ - 酮
用 30 分 钟 将 正 丁 基 锂 (2.5M， 在 己 烷 中，3.8mL，9.5mmol) 滴 加 至 搅 拌 的、 -78 ℃ 下 的 6- 溴 二 氢 吲 哚 -2- 酮 ( 制 备 例 1，1.00g，4.7mmol) 和 N， N， N ′， N′ - 四甲基乙二胺 (1.42mL，9.4mmol) 的四氢呋喃 (20mL) 悬浮液中。 将所得的混合 物搅拌 1 小时后，用 5 分钟滴加 1，4- 二碘丁烷 (3.11mL，23.6mmol)。 用 1 小时将混合 物加热至 -20℃，在此温度下继续搅拌 1 小时，然后加热至室温。 在室温下搅拌 3 小时 后，向反应物中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。 将有机层用水、盐水 洗涤，用硫酸镁干燥，并且蒸发。 用快速层析法 ( 己烷 / 乙酸乙酯 10 ∶ 1) 纯化残余物， 获得标题化合物 (0.57g，45％ )，为浅粉红色固体。
LRMS(m/z) ：266/268(M+1)+。 1
H-NMR δ(CDCl3) ：1.81-2.20(m，8H)，7.02-7.06(m，2H)，7.14-7.18(m， 1H)，7.83(br s，1H)。
制备例 3
6′ - 溴 -5′ - 氯螺 [ 环戊烷 -1，3′ - 二氢吲哚 ]-2′ - 酮
将 N- 氯 代 琥 珀 酰 亚 胺 (500mg，3.75mmol) 加 入 到 6 ′ - 溴 螺 [ 环 戊 烷 -1， 3′ - 二氢吲哚 ]-2′ - 酮 ( 制备例 2，0.20g，0.75mmol) 的氯仿 (5mL) 溶液中。 搅拌混 合物并加热回流。 6 小时后，将混合物冷却至室温。 将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应 物中，用氯仿萃取混合物。 将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸发。 用快速层析 法 ( 己烷 / 乙酸乙酯 8 ∶ 2) 纯化残余物，获得标题化合物 (0.17g，75％ )，为白色固体。
LRMS(m/z) ：298/300(M-1)-。 1
H-NMR δ(CDCl3) ：1.84-1.99(m，4H)，2.07-2.14(m，2H)，2.18-2.24(m， 2H)，7.26(br s，2H)。
制备例 4
6′ -(4，4，5，5- 四甲基 -1，3，2- 二氧杂环戊硼烷 -2- 基 ) 螺 [ 环戊烷 -1， 3′ - 二氢吲哚 ]-2′ - 酮
在 Biotage 微波合成仪中，将 6′ - 溴螺 [ 环戊烷 -1，3′ - 二氢吲哚 ]-2′ - 酮 ( 制 备 例 2，0.20g，0.77mmol)、 双 戊 酰 二 硼 (0.29g，1.15mmol)、 乙 酸 钾 (0.38g， 3.85mmol)、以及 1，1 ′ - 双 ( 二苯基膦 ) 二茂铁 - 二氯化钯 (II) 与二氯甲烷的络合物 (0.06g，0.08mmol) 在 N， N’ - 二甲基甲酰胺 (2mL) 中形成的混合物于 120℃下加热 30 分钟。 然后冷却该混合物，并蒸去溶剂。 向残余物中加入乙酸乙酯，将有机层用饱和碳 酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸发。 用快速层析法 (3 ∶ 1 己烷 / 乙酸乙酯 ) 纯 化残余物，获得固态的标题化合物 (0.07g，30％ )。
LRMS(m/z) ：314(M+1)+。 1
H-NMR δ(CDCl3) ：1.34(s，12H)，1.83-1.91(m，2H)，1.94-2.10(m，4H)， 2.15-2.23(m，2H)，7.21(d，J ＝ 9.0Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.45(br s，1H)，7.45(d，J ＝ 9.0Hz，1H)。
制备例 5
6- 溴 -2′，3′，5′，6′ - 四氢螺 [ 二氢吲哚 -3，4′ - 吡喃 ]-2- 酮
使用 6- 溴二氢吲哚 -2- 酮 ( 制备例 1) 和 1- 碘 -2-(2- 碘乙氧基 ) 乙烷，按照制 备例 2 中所述的实验步骤，之后将粗制品与乙醚 / 己烷 (1 ∶ 1) 一起研磨、然后与乙酸乙 酯一起研磨、最后与乙醚一起研磨，获得为白色固体的标题化合物 (33％ )。
LRMS(m/z) ：282/284(M+1)+。 1
H - NMR δ ( DMSO - d 6 ) ：1 . 71( m ， 4 H ) ， 3 . 81( m ， 2 H ) ， 4 . 01( m ， 2 H ) ，
6.98(d， J ＝ 1.65Hz，1H)，7.14(dd， J ＝ 7.97Hz， J ＝ 1.65Hz，1H)，7.47(d， J ＝ 7.97Hz，1H)，10.55(s， NH)。
制备例 6
6- 溴 -2′，3′，5′，6′ - 四氢螺 [ 二氢吲哚 -3，4′ - 吡喃 ]-2- 酮
a)6- 溴 -2- 氧代二氢吲哚 -1- 羧酸叔丁酯
将二碳酸二叔丁酯 (4.63g，21.2mmol) 和碳酸氢钠 (10.7g，127mmol) 加入到搅 拌的、6- 溴二氢吲哚 -2- 酮 ( 制备例 1，3.0g，14.2mmol) 的四氢呋喃 (150mL) 溶液中， 将混合物加热回流。 3 小时后，将混合物冷却并过滤，将滤液真空浓缩。 用快速层析法 (10 ∶ 1 己烷 / 乙酸乙酯 ) 纯化残余物，获得标题化合物 (3.58g，81％ )，为白色固体。
LRMS(m/z) ：312/314(M+1)+。 1
H - NMR δ ( CDCl 3) ：1 . 65( s ， 9 H ) ， 3 . 66( s ， 2 H ) ， 7 . 10( d ， 1 H ) ， 7 . 27( d ， 1H)，8.03(s，1H)。
b)6- 溴 -2- 氧代 -2′，3′，5′，6′ - 四氢螺 [ 二氢吲哚 -3，4′ - 吡喃 ]-1- 羧 酸叔丁酯
在氩气气氛中，用 20 分钟的时间将碳酸铯 (20.7g，63.5mmol) 分批加入到搅拌 的、-20℃下的 6- 溴 -2- 氧代二氢吲哚 -1- 羧酸叔丁酯 ( 制备例 6a，6.0g，16.0mmol) 和 1- 碘 -2-(2- 碘乙氧基 ) 乙烷 (6.58g，17.6mmol) 的 N， N’ - 二甲基甲酰胺 (250mL) 溶 液中。 之后将混合物加热至室温，并搅拌 3 小时。 向反应混合物中加入乙酸 (1.1mL)， 之后加入乙酸乙酯和水，分离出有机层，用水洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸发。 用快速层 析法 (10 ∶ 1 至 5 ∶ 1 的己烷 / 乙酸乙酯 ) 纯化残余物，获得标题化合物 (4.50g，61％ )， 为淡黄色固体。
LRMS(m/z) ：382/384(M+1)+。 1
H-NMRδ(CDCl3) ：1.65(s，9H)，1.86(m，4H)，3.90(m，2H)，4.23(m， 2H)，7.17(d， J ＝ 7.97 Hz，1H)，7.33(d， J ＝ 7.97 Hz，1H)，8.07(s，1H)
c)6- 溴 -2′，3′，5′，6′ - 四氢螺 [ 二氢吲哚 -3，4′ - 吡喃 ]-2- 酮 将 6- 溴 -2- 氧代 -2′，3′，5′，6′ - 四氢螺 [ 二氢吲哚 -3，4′ - 吡喃 ]-1- 羧 烷 (25mL) 中形成酸叔丁酯 ( 制备例 6b，4.20g，11.0mmol) 和 5M 盐酸溶液在 1，4- 二的混合物于室温下搅拌。 5 小时后，真空浓缩混合物，获得标题化合物 (3.20g，98％ )， 为浅粉红色固体。
LRMS(m/z) ：278/280(M-1)+。 1
H - NMR δ ( DMSO - d 6 ) ：1 . 71( m ， 4 H ) ， 3 . 81( m ， 2 H ) ， 4 . 01( m ， 2 H ) ， 6.98(d，J ＝ 1.65 Hz，1H)，7.14(dd，J ＝ 7.97 Hz，J ＝ 1.65 Hz，1H)，7.47(d，J ＝ 7.97 Hz，1H)，10.55(s， NH)。
制备例 76-(4，4，5，5- 四甲基 -1，3，2- 二氧杂环戊硼烷 -2- 基 )-2 ′，3 ′，5 ′， 6′ - 四氢螺 [ 二氢吲哚 -3，4′ - 吡喃 ]-2- 酮使用烘箱烘干的可重封的舒伦克 (Schlenk) 管，向其中装入 6- 溴 -2 ′，3 ′， 5′，6′ - 四氢螺 [ 二氢吲哚 -3，4′ - 吡喃 ]-2- 酮 ( 制备例 6，0.10g，0.35mmol)、双 戊酰二硼 (0.18g，0.71mmol)、乙酸钾 (0.07g，0.70mmol) 和二甲基亚砜 (1mL)。 将舒伦 克管抽真空再回充氩气，将该循环重复 3 次，加入 1，1′ - 双 ( 二苯基膦 ) 二茂铁 - 二氯 化钯 (II) 与二氯甲烷的络合物 (0.02g，0.02mmol)。 再进行 3 次抽真空 - 回充氩气的循 环后，将舒伦克管密封并置于 90℃油浴中。 16 小时后，将混合物冷却并加入乙酸乙酯。 用水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，并蒸发。 将混合物通过二氧化硅柱过滤并用己烷 / 乙 酸乙酯洗脱，获得定量的标题化合物，为淡黄色油状残留物，其直接使用而不需要进一 步纯化。
LRMS(m/z) ：330(M+1)+。 1
H - NMR δ ( CDCl 3) ：1 . 35( m ， 12 H ) ， 1 . 89-1 . 91( m ， 4 H ) ， 3 . 91-3 . 95( m ， 2H)，4.23-4.27(m，2H)，7.33(s，1H)，7.40(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，7.56(d，J ＝ 7.5Hz， 1H)，7.77(br s，1H)。
制备例 8
6- 溴 -3，3- 二甲基二氢吲哚 -2- 酮
a)N′ -(3- 溴苯基 ) 异丁酰肼
将异丁酸酐 (4.80mL，28.70mmol) 滴加到搅拌的、0 ℃下的 3- 溴苯肼 (6.10g， 27.30mmol) 和三乙胺 (7.60mL，54.50mmol) 的二氯甲烷溶液中。 之后将混合物加热至室 温，并搅拌 3 小时。 然后将混合物真空浓缩，使残余物在乙酸乙酯和水中分层。 用饱和 碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，用硫酸镁干燥，并蒸发。 将残余物与乙醚一起研磨，过滤 固体并干燥，获得标题化合物 (5.50g，78％ )，为白色固体。
LRMS(m/z) ：257/259(M+1)+。 1
H-NMRδ(CDCl3) ：1.22-1.25(d，6H)，2.43-2.51(m，1H)，6.16(br s，1H)， 6.72-6.75(m，1H)，6.95(br s，1H)，7.00-7.11(m，2H)，7.33(br s，1H)。
b)6- 溴 -3，3- 二甲基二氢吲哚 -2- 酮
将 N ′ -(3- 溴 苯 基 ) 异 丁 酰 肼 ( 制 备 例 8a，3.10g，11.90mmol) 和 氢 化 钙 (0.75g，17.9mmol) 的混合物放于装有空气冷凝器的玻璃管中，用 25 分钟加热到 180℃， 然后用 15 分钟加热到 210℃，最后用 30 分钟加热到 230℃。 然后将混合物冷却至室温，
在搅拌条件下向其中加入甲醇和水的混合物，在气体停止逸出后，向其中加入浓盐酸至 pH 为 1 至 2。 然后向混合物中加水，并加热到 100℃。 1 小时后，将混合物冷却至 0℃， 用 6N 氢氧化钠水溶液调节 pH 为 3，并用乙酸乙酯萃取。 将有机层用水和盐水洗涤，用 硫酸镁干燥，并蒸发，用快速层析法 (10 ∶ 1 的己烷 /EtOAc) 纯化残余物，获得标题化合 物 (0.70g，24％ )，为白色固体。
LRMS(m/z) ：240/242(M+1)+。 1
H-NMRδ(CDCl3) ：1.39(s，6H)，7.06(d， J ＝ 9.0Hz，1H)，7.09(s，1H)， 7.19(d， J ＝ 9.0Hz，1H)，8.24(br s，1H)。
制备例 9
3，3- 二甲基 -6-(4，4，5，5- 四甲基 -1，3，2- 二氧杂环戊硼烷 -2- 基 ) 二氢 吲哚 -2- 酮
采用 6- 溴 -3，3- 二甲基二氢吲哚 -2- 酮 ( 制备例 8)，按照制备例 7 所述的实验 步骤制备获得作为固体的标题化合物。 定量获得所需的粗制化合物，其直接使用而不需 要进一步纯化。
LRMS(m/z) ：288(M+1)+。 1
H-NMR δ(CDCl3) ：1.26-1.40(m，18H)，7.23(d， J ＝ 7.5Hz，1H)，7.34(s， 1H)，7.54(d， J ＝ 7.5Hz，1H)，8.00(br s，1H)。
制备例 10
6′ - 溴 -4，4- 二氟螺 [ 环己烷 -1，3′ - 二氢吲哚 ]-2′ - 酮
a)6′ - 溴螺 [ 环己烷 -1，3′ - 二氢吲哚 ]-2′，4- 二酮
将叔丁醇钾 (0.085g，0.80mmol) 加入到 6- 溴二氢吲哚 -2- 酮 ( 制备例 1，3.00g， 14.2mmol) 的二甲基亚砜 (7mL) 悬浮液中，室温搅拌 10 分钟后，将混合物加热至 40 至 45℃，用 70 分钟向其中滴加丙烯酸甲酯 (4.00mL，44.40mmol)。 之后，搅拌混合物 1 小 时，然后用 30 分钟的时间，以分批的方式再添加叔丁醇钾 (3.82g，34.00mmol)，同时保 持混合物温度低于 50℃。 之后将混合物加热至 100℃，并搅拌 1.5 小时。 向混合物中加 水 (45mL)，继续在 85℃下加热 4 小时，然后将混合物冷却过夜。 将获得的沉淀物过滤， 并用水和己烷洗涤固体，获得粗制品。 用乙醇重结晶，获得标题化合物 (1.95g，42％ )， 为白色固体。
LRMS(m/z) ：292/294(M-1)-。
29CN 102015680 A CN 102015690 A
1说明书26/49 页H - N M R δ ( D M S O - d 6 ) ：1 . 9 9 - 2 . 0 8 ( m ， 2 H ) ， 2 . 1 3 - 2 . 2 2 ( m ， 2 H ) ， 2. 41-2. 50( m， 2H )， 2 . 82-2 . 92(m，2 H ) ， 7. 07( d ， J ＝ 3. 0 Hz ， 1H )， 7 . 21( dd ， J ＝ 9.0/3.0Hz，1H)，7.50(d， J ＝ 9.0Hz，1H)，10.70(br s，1H)。
b)6′ - 溴 -4，4- 二氟螺 [ 环己烷 -1，3′ - 二氢吲哚 ]-2′ - 酮
将 ( 二乙氨基 ) 三氟化硫 (0.40mL，3.10mmol) 滴加到 6′ - 溴螺 [ 环己烷 -1， 3′ - 二氢吲哚 ]-2′，4- 二酮 ( 制备例 10a，0.30g，1.00mmol) 的二氯甲烷 (3mL) 悬浮 液中。 将混合物在室温搅拌过夜，然后滴加至冰水混合物中。 搅拌 20 分钟后，将混合 物用 4％碳酸氢钠水溶液中和，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸镁干燥、并蒸发，获 得油状物。 用反相色谱法 (C-18 二氧化硅，得自 用水 / 乙腈 / 甲醇作为洗脱 剂 [ 用 0.1％ (v/v) 的甲酸缓冲 ]，0％到 60％ ) 纯化，获得标题化合物 (0.13g，41％ )， 为白色固体。 LRMS(m/z) ：314/316(M-1)-。 1
H-NMR δ(CDCl3) ：1.80-2.20(m，6H)，2.60(m，2H)，7.02-7.21(m，3H)， 7.80(br s，1H)。
制备例 11
4，4- 二氟 -6 ′ -(4，4，5，5- 四甲基 -1，3，2- 二氧杂环戊硼烷 -2- 基 ) 螺 [ 环己烷 -1，3′ - 二氢吲哚 ]-2′ - 酮
采用 6′ - 溴 -4，4- 二氟螺 [ 环己烷 -1，3′ - 二氢吲哚 ]-2′ - 酮 ( 制备例 10)， 按制备例 7 所述的实验步骤，之后将粗制品用快速层析法 (1 ∶ 1 的己烷 / 乙酸乙酯 ) 纯 化，制备获得了标题化合物，为白色固体 (76％ )。
LRMS(m/z) ：362(M-1)-。 1
H-NMR δ(CDCl3) ：1.36(s，12H)，1.94-2.18(m，6H)，2.54-2.75(m，2H)， 7.27(d， J ＝ 6.0Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.55(d， J ＝ 6.0Hz，1H)，8.26(br s，1H)。
制备例 12 6′ - 溴 -4- 羟基 -4- 甲基螺 [ 环己烷 -1，3′ - 二氢吲哚 ]-2′ - 酮
将甲基锂 (1.6M，在乙醚中，4.89mL，7.82mmol) 滴加到搅拌的、 -78 ℃下的 6′ - 溴螺 [ 环己烷 -1，3′ - 二氢吲哚 ]-2′，4- 二酮 ( 制备例 10a，1.00g，3.40mmol) 的 四氢呋喃 (30mL) 溶液中。 用 3 小时将混合物加热至 0℃，继续在室温下搅拌 4.5 小时。将饱和氯化铵水溶液 (20mL) 加入到反应物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。 分离出有 机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸发。 用快速层析法 (97 ∶ 3 的二氯甲烷 / 甲醇 ) 纯化残余物，获得标题化合物的 2 种纯的同分异构体。
所得的主要的同分异构体 (661mg，63％ ) 为白色固体。
LRMS(m/z) ：310/312(M+1)+。 1
H-NMR δ(CDCl3) ：1.39(s，3H)，1.47-1.60(m，3H)，1.78-1.97(m，4H)， 2.16-2.26(m，2H)，7.08(d，J ＝ 1.6Hz，1H)，7.15(dd，J ＝ 8.0/1.65Hz，1H)，7.21(d， J ＝ 8.0Hz，1H)，7.66(br s，1H)。
所得的次要的同分异构体 (244mg，23％ ) 也为白色固体。
LRMS(m/z) ：310/312(M+1)+。 1
H - NMR δ ( CDCl 3) ：1 . 15( br s ， 1 H ) ， 1 . 39( s ， 3 H ) ， 1 . 61-1 . 73( m ， 2 H ) ， 2.02-2.12(m，3H)，2.19-2.28(m，3H)，7.01(s，1H)，7.16(s，2H)，7.51(br s，1H)。
制备例 13
4- 羟基 -4- 甲基 -6′ -(4，4，5，5- 四甲基 -1，3，2- 二氧杂环戊硼烷 -2- 基 ) 螺 [ 环己烷 -1，3′ - 二氢吲哚 ]-2′ - 酮
采用 6′ - 溴 -4- 羟基 -4- 甲基螺 [ 环己烷 -1，3′ - 二氢吲哚 ]-2′ - 酮 ( 制备 例 12，主要的同分异构体 )，按制备例 7 所述的实验步骤制备获得作为固体的标题化合 物。 定量获得所需的粗制化合物，其直接使用而不需要进一步纯化。
LRMS(m/z) ：358(M+1)+。
制备例 14
6′ - 溴 -4-(2- 吗啉基乙氧基 ) 螺 [ 环己烷 -1，3′ - 二氢吲哚 ]-2′ - 酮
a)6′ - 溴 -4，4- 双 (2- 氯乙氧基 ) 螺 [ 环己烷 -1，3′ - 二氢吲哚 ]-2′ - 酮
将 6′ - 溴螺 [ 环己烷 -1，3′ - 二氢吲哚 ]-2′，4- 二酮 ( 制备例 10a，4.0g， 13.6mmol)、2- 氯乙醇 (20mL)、甲磺酸 (0.25mL) 和新活化的分子筛 (20g) 在二氯甲烷 (20mL) 和甲苯 (40mL) 中形成的混合物于室温下搅拌 4 天。 向混合物中加入固体碳酸氢 钠以中和混合物，过滤该悬浮液，将滤饼用二氯甲烷洗涤几次。 将滤液和洗涤液合并并
蒸干，用快速层析法 (200 ∶ 1 的二氯甲烷 / 甲醇 ) 纯化残余物，获得标题化合物 (3.9g， 66％ )，为白色固体。
LRMS(m/z) ：436(M-1)+。 1
H - NMR δ ( DMSO - d 6 ) ：1 . 69( m ， 4 H ) ， 1 . 86( m ， 2 H ) ， 2 . 15( m ， 2 H ) ， 3.74(m，6H)，3.81(m，2H)，6.96(s，1H)，7.16(m，2H)，10.48(s，1H)。
b)6′ - 溴 -4-(2- 吗啉基乙氧基 ) 螺 [ 环己烷 -1，3′ - 二氢吲哚 ]-2′ - 酮
用 5 分钟时间将硼氢化锌 (0.25M，在乙醚中，3.48mL，0.87mmol) 溶液滴加到 搅拌的、 ( 冰浴 ) 冷却的 6’ - 溴 -4，4- 双 (2- 氯乙氧基 ) 螺 [ 环己烷 -1，3′ - 二氢吲 哚 ]-2′ - 酮 ( 制备例 14a，0.81g，1.9mmol) 的二氯甲烷 (5mL) 悬浮液中。 之后，将三 甲基氯硅烷 (0.46mL，3.64mmol) 滴加到混合物中，并加热至室温，搅拌过夜。 将饱和碳 酸氢钠水溶液和乙酸乙酯加入到混合物中并继续搅拌 1 小时。 分离出有机层，用盐水洗 涤，用硫酸镁干燥，并蒸发，获得白色固体。 将获得的固体溶于 N，N’- 二甲基甲酰胺 (6mL)、吗啉 (0.45mL，5.1mmol) 中，并加入碘化钠 (0.2g，1.6mmol)，在搅拌条件下将 混合物在封闭管中加热至 85℃。 搅拌过夜后，将混合物用水稀释，加入饱和碳酸氢钠水 溶液，并用乙酸乙酯萃取。 将有机层用 2M 盐酸水溶液萃取 (3×20mL)，将合并到一起 的水层用乙酸乙酯洗涤。 将获得的水溶液用固体氢氧化钠调至强碱性，然后用乙酸乙酯 萃取。 将有机层用硫酸镁干燥，并蒸发，用快速层析法 (100 ∶ 1 到 25 ∶ 1 的二氯甲烷 / 甲醇 ) 纯化残余物，获得标题化合物 (0.21g，28％，92 ∶ 8 的同分异构体混合物 )，为 白色固体。 LRMS(m/z) ：409/411(M+1)+。
制备例 15
4-(2- 吗 啉 乙 氧 基 )-6 ′ -(4，4，5，5- 四 甲 基 -1，3，2- 二 氧 杂 环 戊 硼 烷 -2- 基 ) 螺 [ 环己烷 -1，3′ - 二氢吲哚 ]-2′ - 酮
采用 6′ - 溴 -4-(2- 吗啉基乙氧基 ) 螺 [ 环己烷 -1，3′ - 二氢吲哚 ]-2′ - 酮 ( 制备例 14)，按制备例 7 所述的实验步骤制备获得为棕色油状物的标题化合物。 定量获 得所需的粗制化合物，其直接使用而不需要进一步纯化。
LRMS(m/z) ：457(M+1)+。
制备例 16
6 ′ - 溴 -2，3，5，6- 四 氢 螺 [ 吡 喃 -4，3 ′ - 吡 咯 并 [3，2-b] 吡 啶 ]-2′ (1′ H)- 酮
a)5- 溴 -2- 氯 -3- 硝基吡啶
将 N，N’- 二甲基甲酰胺 (3mL) 加入到 5- 溴 -2- 羟基 -3- 硝基吡啶 (16.54g， 80mmol) 和亚硫酰氯 (43mL) 的混合物中，搅拌混合物并加热回流。 1 小时后，冷却溶液 并蒸干溶剂。 将混合物与甲苯共蒸发，获得黑色固体。 用快速层析法 (10 ∶ 1 的己烷 / 乙酸乙酯 ) 纯化，获得标题化合物 (14.63g，82％ )，为黄色固体。 1
H-NMR δ(CDCl3) ：8.38(d， J ＝ 3.0Hz，1H)，8.70(d， J ＝ 3.0Hz，1H)。
b)2-(5- 溴 -3- 硝基吡啶 -2- 基 ) 丙二酸二苄酯
将处于二甲氧基乙烷 (40mL) 中的丙二酸二苄酯 (14.35g，50.5mmol) 滴加到氢化 钠 (60％，在矿物油中，2.00g，50.5mmol) 的二甲氧基乙烷 (55mL) 悬浮液中。 之后将混 合物继续搅拌 30 分钟，滴加 5- 溴 -2- 氯 -3- 硝基吡啶 ( 制备例 16a，6.00g，25.3mmol) 的二甲氧基甲烷 (50mL) 溶液，将所得的红色混合物搅拌过夜。 将混合物倒入水中，将 溶液的 pH 用 1M 盐酸溶液调节至 3，将混合物用乙酸乙酯萃取。 将有机层用盐水洗涤， 用硫酸镁干燥，并蒸发。 将残余物溶于少量甲苯中，向其中加入数体积的己烷，同时过 滤后刮反应容器以获得固体，将该固体干燥后获得了标题化合物 (10.60g，80％ )。
LRMS(m/z) ：485/487(M+1)+。 1
H - NMR δ ( CDCl 3 ) ：5 . 24( s ， 1 H ) ， 5 . 25( s ， 1 H ) ， 7 . 30-7 . 35( m ， 10 H ) ， 8.61(s，1H)，8.80(s，1H)。
c)6- 溴 -1H- 吡咯并 [3，2-b] 吡啶 -2(3H)- 酮
将铁粉 (0.82g，14.60mmol) 加入到 2-(5- 溴 -3- 硝基吡啶 -2- 基 ) 丙二酸二苄 酯 ( 制备例 16b，1.78g，3.70mmol) 的冰醋酸 (50mL) 溶液中，将混合物在搅拌条件下加 热至 120℃。 7 小时后，将混合物冷却过夜。 将反应物倒在冰水上，并首先用乙酸乙酯 萃取，然后用氯仿萃取。 将合并到一起的有机萃取物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并在 真空中蒸发。 用快速层析法 (98 ∶ 2 的二氯甲烷 / 甲醇 ) 纯化残余物，获得标题化合物 (0.42g，54％ )，为粉色固体。
LRMS(m/z) ：213/215(M+1)+。 1
H-NMRδ(DMSO-d6) ：3.58(s，2H)，7.31(d， J ＝ 3.0Hz，1H)，8.18(d， J ＝ 3.0Hz，1H)，10.69(br s，1H)。
d)6 ′ - 溴 -2，3，5，6- 四 氢 螺 [ 吡 喃 -4，3 ′ - 吡 咯 并 [3，2-b] 吡 啶 ]-2′ (1′ H)- 酮
采用 6- 溴 -1H- 吡咯并 [3，2-b] 吡啶 -2(3H)- 酮 ( 制备例 16c) 和 1- 碘 -2-(2- 碘
乙氧基 ) 乙烷，按制备例 2 所述的实验步骤，之后用快速层析法 (98 ∶ 2 的二氯甲烷 / 甲 醇 ) 纯化，制备获得了为灰白色固体 (13％ ) 的标题化合物。
LRMS(m/z) ：283/285(M+1)+。 1
H-NMR δ (DMSO -d 6) ：1. 63-1 . 84( m， 4H ) ， 3 .87-4 .07( m ， 4 H ) ， 7 . 41( s ， 1H)，8.26(s，1H)，10.78(br s，1H)。
制备例 17
2′ - 氧代 -1′，2，2′，3，5，6- 六氢螺 [ 吡喃 -4，3′ - 吡咯并 [3，2-b] 吡 啶 ]-6′ - 基硼酸
使用烘箱烘干的可重封的舒伦克管，向其中装入 6′ - 溴 -2，3，5，6- 四氢螺 [ 吡喃 -4，3′ - 吡咯并 [3，2-b] 吡啶 ]-2′ (1′ H)- 酮 ( 制备例 16，0.350g，1.24mmol)、 双戊酰二硼 (0.470g，1.85mmol)、乙酸钾 (0.240g，2.48mmol) 和二甲基亚砜 (4mL)。 将舒伦克管抽真空再回充氩气，将该循环重复 3 次，加入 1，1′ - 双 ( 二苯基膦 ) 二茂 铁 - 二氯化钯 (II) 与二氯甲烷的络合物 (0.06g，0.07mmol)。 再进行 3 次抽真空 - 回充氩 气的循环后，将舒伦克管密封并置于 110℃油浴中。 16 小时后，冷却混合物并加入乙酸 乙酯，用 2M 盐酸水溶液萃取有机层。 将水相用乙酸乙酯洗涤，然后用 6M 氢氧化钠水溶 液调节 pH 至 6，并用乙酸乙酯萃取。 将有机层用硫酸镁干燥、并蒸发，定量获得标题化 合物，为棕色油状残余物，其直接使用而不需要进一步纯化。
LRMS(m/z) ：249(M+1)+。
制备例 18
6′ - 溴螺 [ 环己烷 -1，3′ - 吡咯并 [3，2-b] 吡啶 ]-2′，4(1′ H)- 二酮
将 叔 丁 醇 钾 (0.03g，0.27mmol) 加 入 到 6- 溴 -1H- 吡 咯 并 [3，2-b] 吡 啶 -2(3H)- 酮 ( 制 备 例 16c，0.87g，4.1mmol) 的 二 甲 基 亚 砜 (4mL) 悬 浮 液 中， 室 温 搅拌 10 分钟后，将混合物加热至 40 至 45 ℃，并用 60 分钟滴加丙烯酸甲酯 (1.14mL， 12.71mmol)。 之后，搅拌混合物 2 小时，然后用 30 分钟的时间，以分批的方式再加入叔 丁醇钾 (1.4g，12.21mmol)，同时保持温度低于 50℃。 然后将混合物加热至 100℃并搅拌 2 小时。 加水 (20mL)，在 85℃下继续加热 2 小时，然后将混合物冷却过夜。 向混合物 中加入乙酸乙酯，将有机层用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥、并蒸发，获得标题化合物 (0.60g，50％ )，为白色固体。
LRMS(m/z) ：293/295(M-1)+。 1
H-NMRδ(CDCl3) ：2.14(m，2H)，2.27(m，2H)，2.73(m，2H)，3.01(m， 2H)，7.40(d， J ＝ 1.5Hz，1H)，8.29(d， J ＝ 1.5Hz，1H)，8.44(br s，1H)。
制备例 19
6 ′ - 溴 -4- 羟 基 -4- 甲 基 螺 [ 环 己 烷 -1，3 ′ - 吡 咯 并 [3，2-b] 吡 啶 ]-2′ (1′ H)- 酮
将甲基锂 (1.6M，在乙醚中，4.88mL，7.81mmol) 滴加到搅拌的、 -78 ℃下的 6′ - 溴螺 [ 环己烷 -1，3′ - 吡咯并 [3，2-b] 吡啶 ]-2′，4(1′ H)- 二酮 ( 制备例 18， 1.00g，3.39mmol) 的四氢呋喃 (30mL) 溶液中。 用 3 小时将混合物加热至 0℃，并在室温 下搅拌过夜。 在 -78℃下，另外滴加甲基锂 (1.6M，在乙醚中，4.24mL，6.78mmol)，将 混合物加热至室温，并在室温下搅拌过夜。 向反应物中加入饱和氯化铵水溶液 (20mL)， 将混合物用乙酸乙酯萃取。 分离出有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸发。 用快 速层析法 (0.1％ Et3N 在 1 ∶ 1 到 3 ∶ 1 的乙酸乙酯 / 己烷中 ) 纯化残余物，获得标题化 合物的 2 种纯的同分异构体。
所获得的主要的同分异构体 (283mg，27％ ) 为白色固体。
LRMS(m/z) ：309/311(M-1)-。
所获得的次要的同分异构体 (260mg，25％ ) 也为白色固体。
LRMS(m/z) ：309/311(M-1)-。
制备例 20
4- 羟基 -4- 甲基 -2′ - 氧代 -1′，2′ - 二氢螺 [ 环己烷 -1，3′ - 吡咯并 [3， 2-b] 吡啶 ]-6′ - 基硼酸
采 用 6 ′ - 溴 -4- 羟 基 -4- 甲 基 螺 [ 环 己 烷 -1，3 ′ - 吡 咯 并 [3，2-b] 吡 啶 ]-2′ (1′ H)- 酮 ( 制备例 19，主要的同分异构体 )，按制备例 17 所述的实验步骤制 备获得固态的标题化合物。 定量获得所需的粗制化合物，其直接使用而不需要进一步纯 化。
LRMS(m/z) ：275(M-1)-。
制备例 21
4- 羟基 -4- 甲基 -2′ - 氧代 -1′，2′ - 二氢螺 [ 环己烷 -1，3′ - 吡咯并 [3， 2-b] 吡啶 ]-6′ - 基硼酸
采 用 6 ′ - 溴 -4- 羟 基 -4- 甲 基 螺 [ 环 己 烷 -1，3 ′ - 吡 咯 并 [3，2-b] 吡 啶 ]-2′ (1′ H)- 酮 ( 制备例 19，次要的同分异构体 )，按制备例 17 所述的实验步骤， 之后用快速层析法 (100％的二氯甲烷到 70 ∶ 29 ∶ 1 的二氯甲烷 / 甲醇 / 乙酸 ) 纯化， 制备获得了为白色固体的标题化合物 (27％ )。 将获得的残余物溶于二氯甲烷，用饱和 NaHCO3 溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸发，获得标题化合物。
LRMS(m/z) ：275(M-1)-。
制备例 22
3-( 环丙基氨基 ) 苯并 [d] 异唑 -7- 基硼酸a)2- 氟 -3- 碘苯腈
将 正 丁 基 锂 (2.5M， 在 己 烷 中，16.8mL，42mmol) 滴 加 到 搅 拌 的、 -78 ℃ 下 的 2，2，6，6- 四 甲 基 哌 啶 (6.90mL，141mmol) 的 四 氢 呋 喃 (60mL) 溶 液 中。 将 混 合物在 -50 ℃下搅拌 30 分钟，然后在 -78 ℃下，将处于四氢呋喃 (25mL) 中的 2- 氟苯 腈 (4.4g，37mmol) 滴加到混合物中。 用 30 分钟将反应物加热至 -50 ℃，然后再冷却 至 -78℃，加入碘 (10.20g，40mmol) 的四氢呋喃 (25mL) 溶液。 然后将混合物加热至室 温。 1 小时后，将饱和的硫代硫酸钠水溶液加入到反应物中，用乙醚萃取混合物。 将有 机层用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸发。 用快速层析法 (20 ∶ 1 己烷 / 乙酸乙酯 ) 纯化残余物，获得标题化合物 (7.86g，87％ )，为固体。 1
H - NMR δ ( CDCl 3 ) ：7 . 04( t ， J ＝ 9 . 0 Hz ， 1 H ) ， 7 . 60-7 . 65( m ， 1 H ) ， 7.99-8.04(m，1H)。
b)2- 氟 -3- 碘苯甲酸
将 2- 氟 -3- 碘苯腈 ( 制备例 22a，5.00g，20.2mmol)、二36烷 (16mL) 和硫酸(25mL) 的混合物加热至 115℃。 4 小时后，将混合物冷却并过滤。 向滤液中加水，并CN 102015680 A CN 102015690 A说明书33/49 页用乙酸乙酯萃取混合物。 将有机层用硫酸镁干燥，并蒸发，获得标题化合物 (4.42g， 82％ )，为固体。
LRMS(m/z) ：265(M-1)-。 1
H-NMRδ(CDCl3) ：6.94-7.01(m，1H)，7.90-7.97(m，2H)。
c)(2- 氟 -3- 碘苯基 ) 甲醇
将硼酸三甲酯 (1.92mL，17.2mmol) 滴加到搅拌的、0℃下的 2- 氟 -3- 碘苯甲酸 ( 制备例 22b，4.39g，16.5mmol) 的四氢呋喃 (25mL) 溶液中，之后在此温度下继续搅拌 混合物 15 分钟。 之后将处于四氢呋喃 (3mL) 中的硼烷 - 二甲硫醚络合物 (10M，4.4mL， 44mmol) 滴加到 0℃的该混合物中，然后将混合物加热至室温。 1 小时后，向混合物中小 心地滴加甲醇 (10mL) 以终止反应。 搅拌过夜后，真空浓缩混合物，并将乙酸乙酯加入 到残余物中。 将有机层用饱和碳酸钾水溶液、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸发，获得 标题化合物 (4.03g，97％ )，为油状物。 1
H-NMRδ(CDCl3) ：1.85(t， J ＝ 6.0Hz，1H)，4.78(d， J ＝ 6.0Hz，2H)， 6.93(t， J ＝ 9.0Hz，1H)，7.39-7.44(m，1H)，7.66-7.71(m，1H)。
d)2- 氟 -3- 碘苯甲醛
将氧化锰 (IV)(15.40g，177mmol) 分批加入到搅拌的、(2- 氟 -3- 碘苯基 ) 甲醇 ( 制备例 22c，4.03g，16mmol) 的二氯甲烷 (140mL) 溶液中，将混合物在 50℃下搅拌。 3 小时后，将混合物用 过滤并蒸干溶剂，获得标题化合物 (2.10g，53％ )，为白 色固体。 1
H - NMR δ ( CDCl 3 ) ：7 . 07( t ， J ＝ 9 . 0 Hz ， 1 H ) ， 7 . 82-7 . 88( m ， 1 H ) ， 7.99-8.04(m，1H)，10.34(s，1H)。
e)2- 氟 -3- 碘苯甲醛肟
将 50 ％的盐酸羟胺 (9mL，64.8mmol) 水溶液加入到搅拌的、2- 氟 -3- 碘苯甲 醛 ( 制备例 22d，2.10g，8.4mmol) 的乙醇 (10mL) 悬浮液中，将混合物缓慢加热至形成 溶液。 室温搅拌 3 天后，将混合物真空浓缩，并将水加入到残余物中。 将混合物用乙 酸乙酯萃取，将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸发，获得标题化合物 (2.15g， 97％ )，为固体。 1
H-NMRδ(CDCl3) ：6.91-6.96(m，1H)，7.71-7.80(m，2H)，7.91(s，1H)， 8.35(s，1H)。
f)N- 环丙基 -2- 氟 -N′ - 羟基 -3- 碘苯甲脒 (benzimidamide)
将 N- 氯代琥珀酰亚胺 (1.20g，8.9mmol) 分批加入搅拌的、2- 氟 -3- 碘苯甲醛 肟 ( 制备例 22e，2.15g，8.1mmol) 的 N， N’ - 二甲基甲酰胺 (3mL) 溶液中，将混合物 在 55℃下搅拌 15 分钟。 冷却至室温后，向混合物中加水，并用乙酸乙酯萃取。 用盐水 洗涤有机层，用硫酸镁干燥，并蒸发。 将残余物溶于四氢呋喃 (10mL)，用冰水浴冷却， 并向其中滴加环丙胺 (2.90mL，41.9mmol)。 室温搅拌 3 小时后，将水加入到反应物中， 用乙酸乙酯萃取混合物。 用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，并蒸发，获得标题化合物 (2.53g，96％ )，为白色固体。
LRMS(m/z) ：321(M+1)+。 1
H - NMR δ ( CDCl 3) ：0 . 35-0 . 43( m ， 4 H ) ， 2 . 41-2 . 47( m ， 1 H ) ， 5 . 64( br s ，1H)，6.96(t， J ＝ 6.0Hz，1H)，7.34-7.40(m，1H)，7.80-7.86(m，1H)。
g)N- 环丙基 -7- 碘苯并 [d] 异唑 -3- 胺在 Biotage 微波合成仪中，将 N- 环丙基 -2- 氟 -N′ - 羟基 -3- 碘苯甲脒 ( 制备 例 22f，2.15g，8.1mmol) 和 1，8- 二氮杂二环 [5.4.0] 十一碳 -7- 烯 (1.30mL，8.7mmol) 在四氢呋喃 (13mL) 中形成的混合物于 150℃下加热 150 分钟。 然后将混合物冷却至室 温并蒸干。 使残余物在水和乙酸乙酯中分层，将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并 蒸发。 用快速层析法 (3 ∶ 1 己烷 / 乙酸乙酯 ) 纯化粗残余物，获得标题化合物 (1.61g， 68％ )，为白色固体。
LRMS(m/z) ：301(M+1)+。 1
H-NMRδ(CDCl3) ：0.68-0.73(m，2H)，0.84-0.90(m，2H)，2.81-2.88(m， 1H)，6.97(t， J ＝ 9.0Hz，1H)，7.55(d， J ＝ 9.0Hz，1H)，7.87(d， J ＝ 9.0Hz，1H)。
h)3-( 环丙基氨基 ) 苯并 [d] 异唑 -7- 基硼酸 唑 -3- 胺 ( 制备例 22g，0.50g，用 20 分钟时间将异丙基氯化镁 (2.0M，在四氢呋喃中，2.83mL，5.7mmol) 滴加到搅拌的、 -10℃下的 N- 环丙基 -7- 碘苯并 [d] 异1.7mmol) 的四氢呋喃 (10mL) 溶液中。 将混合物在 0℃下搅拌 1 小时，然后用 10 分钟将 硼酸三异丙酯 (1.15mL，5.0mmol) 滴加到混合物中，并在 0℃下搅拌 1 小时。 之后将混 合物加热至室温并搅拌过夜。 之后向混合物中加入水，用冰水浴冷却，并用 2M 盐酸溶 液调节 pH 至 1。 将混合物用乙酸乙酯萃取，将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸 发。 将残余物与乙醚一起研磨，过滤固体并干燥，获得标题化合物 (140mg，39％ )，为 白色固体。
LRMS(m/z) ：219(M+1)+。 制备例 23 7- 碘 -N-(4- 甲氧苄基 )-6- 甲基苯并 [d] 异 唑 -3- 胺a)2- 氟 -N′ - 羟基 -3- 碘 -N-(4- 甲氧基苄基 )-4- 甲基苯甲脒
将 4- 甲氧基苄基胺 (2.00mL，15.2mmol) 滴加到 2- 氟 -N- 羟基 -3- 碘 -4- 甲基 苄基亚氨氯化物 (WO2006094187，1.46g，4.7mmol) 的四氢呋喃 (20mL) 溶液中，将混合 物室温搅拌过夜。 向混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取。 将有机层用盐水洗涤，用硫 酸镁干燥，并蒸发，获得半固体。 将该固体与己烷 / 乙醚混合物一起研磨，过滤出固体 并干燥，获得标题化合物 (1.66g，86％ )，为白色固体。
LRMS(m/z) ：415(M+1)+。
H-NMR δ(CDCl3) ：2.50(s，3H)，3.80(s，3H)，4.07(d， J ＝ 6.0Hz，2H)， 5.61(br s，1H)，6.60-6.86(m，2H)，7.04-7.12(m，3H)，7.21-7.26(m，1H)。
381CN 102015680 A CN 102015690 A
说明书唑 -3- 胺35/49 页b)7- 碘 -N-(4- 甲氧基苄基 )-6- 甲基苯并 [d] 异将 1，8- 二 氮 杂 二 环 [5.4.0] 十 一 碳 -7- 烯 (0.31mL，2.0mmol) 滴 加 到 2- 氟 -N′ - 羟基 -3- 碘 -N-(4- 甲氧苄基 )-4- 甲基苯甲脒 ( 制备例 23a，0.80g，1.9mmol) ) 下在的四氢呋喃 (10mL) 溶液中。 然后在微波条件 (″ Initiator sixty″，得自氩气气氛中，将混合物于 150℃下加热 4 小时。 之后将混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃 取。 将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸发。 用快速层析法 (10 ∶ 1 至 4 ∶ 1 的 己烷 / 乙酸乙酯 ) 纯化残余物，获得标题化合物 (0.29g，38％ )，为白色固体。
LRMS(m/z) ：395(M+1)+。 1
H-NMRδ(CDCl3) ：2.56(s，3H)，3.81(s，3H)，4.39(br s，1H)，4.51(d， J ＝ 6.0Hz，2H)，6.90(d， J ＝ 9.0Hz，2H)，7.07(d， J ＝ 9.0Hz，1H)，7.25(d， J ＝ 9.0Hz，1H)，7.36(d， J ＝ 9.0Hz，2H)。
制备例 24
7- 碘 -6- 甲基 -1，2- 苯并异唑 -3- 胺在氩气条件下，将叔丁醇钾 (2.20g，19.2mmol) 加入到 N- 羟基乙酰胺 (1.44g， 19.2mmol) 的 N， N’ - 二甲基甲酰胺 (25mL) 溶液中。 将获得的白色悬浮液在室温下 搅拌 30 分钟，然后加入 2- 氟 -3- 碘 -4- 甲基苯腈 (WO2006094187，2.00g，7.7mmol)， 将混合物在室温下搅拌 6 小时。 再加入 N- 羟基乙酰胺 (0.29g，3.9mmol) 和叔丁醇钾 (0.45g，3.9mmol)，将混合物室温搅拌过夜。 减压蒸干溶剂，并加入水和乙酸乙酯。 分 离有机层，并用另外的乙酸乙酯萃取水相。 将合并到一起的有机层用盐水洗涤，用硫酸 镁干燥，并蒸发。 用快速层析法 (9 ∶ 1 的己烷 / 乙酸乙酯到乙酸乙酯 ) 纯化残余物，获 得标题化合物 (1.79g，81％ )，为固体。
LRMS(m/z) ：275(M+1)+。 1
H-NMRδ(CDCl3) ：2.58(s，3H)，7.13(d， J ＝ 8.0Hz，1H)，7.36(d， J ＝ 9.0Hz，1H)。
制备例 25
7- 碘 -6- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 胺
将一水合肼 (0.56mL，11.6mmol) 和 2- 氟 -3- 碘 -4- 甲基苯腈 (WO2006094187， 1.00g，3.8mmol) 的乙醇 (7mL) 溶液在密闭的管子中搅拌并加热至 100℃。 搅拌过夜后， 冷却混合物并加入水。 将生成的沉淀物过滤，用水以及己烷洗涤，然后真空干燥，获得 标题化合物 (0.91g，87％ )，为黄色固体。
39CN 102015680 A CN 102015690 A
1说明书36/49 页H-NMRδ(CDCl 3) ：2.55(s，3H)，4.09(br s，2H)，6.96(d， J ＝ 9.0Hz， 1H)，7.41(d， J ＝ 9.0Hz，1H)，8.87(br s，1H)。
制备例 26
N- 环丙基 -8- 碘 [1，2，4] 三唑并 [4，3-a] 吡啶 -3- 胺
a)2- 氟 -3- 碘吡啶
如文献 J.Org.Chem.1993，58(27)，7832-7838 中所述的过程制备获得标题化合 物，为黄色固体 (63％ )。
b)2- 肼基 -3- 碘吡啶
将水合肼 (12.50mL，256mmol) 滴加到 2- 氟 -3- 碘吡啶 ( 制备例 26a，5.72g， 25.7mmol) 的乙醇 (43mL) 溶液中，将获得的混合物室温下搅拌 24 小时，之后在 35℃下继 续搅拌 24 小时。 然后真空蒸干溶剂，并加入水。 将生成的白色固体过滤，用水洗涤并 干燥，获得标题化合物 (2.78g，46％ )，为白色固体，其直接使用而不需要进一步纯化。
LRMS(m/z) ：236(M+1)+。
c)N- 环丙基 -2-(3- 碘吡啶 -2- 基 ) 氨基脲
在氩气条件下，于 0℃下，将处于二氯甲烷 (3mL) 中的环丙胺 (0.12g，2.2mmol) 加入到三光气 (0.22g，0.74mmol) 的二氯甲烷 (5mL) 溶液中。 然后加入处于二氯甲烷 (3mL) 中的三乙胺 (0.59mL，4.2mmol)，将获得的混合物室温下搅拌 2 小时，然后冷却至 0℃。 将处于二氯甲烷 (5mL) 中的 2- 肼基 -3- 碘吡啶 ( 制备例 26b，0.50g，2.1mmol) 加 入到混合物中，并将获得的混合物室温搅拌过夜。 将溶液冷却至 0℃，获得固体沉淀。 过滤出固体，用乙醚洗涤并干燥，获得标题化合物 (0.56g，83％ )，为白色固体。
LRMS(m/z) ：319(M+1)+。 1
H-NMRδ(DMSO-d6) ：0.37(m，2H)，0.55(m，2H)，2.45(m，1H)，6.48(br s，1H)，6.49(br s，1H)，6.52(dd， J ＝ 7.4/4.7Hz，1H)，7.51(br s，1H)，7.64(br s， 1H)，7.98(dd， J ＝ 7.4/1.4Hz，1H)，8.07(dd， J ＝ 4.7/1.4Hz，1H)。
d)N- 环丙基 -8- 碘 [1，2，4] 三唑并 [4，3-a] 吡啶 -3- 胺
将 N- 环丙基 -2-(3- 碘吡啶 -2- 基 ) 氨基脲 ( 制备例 26c，0.56g，1.8mmol) 和三 氯氧磷 (7mL) 的混合物在 75℃下搅拌过夜。 将反应混合物冷却至室温，并缓慢加入到冰 水混合物中，然后用氢氧化钠水溶液碱化至 pH 为 8。 将所得的水溶液用乙酸乙酯萃取， 将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并在真空下蒸干溶剂，获得标题化合物 (0.50g， 88％ )，为固体。
LRMS(m/z) ：301/302(M+1)+。 1
H - N M R δ ( D M S O - d 6 ) ：0 . 5 0 - 0 . 5 5 ( m ， 2 H ) ， 0 . 7 1 - 0 . 7 7 ( m ， 2 H ) ， 2.75-2.82(m，1H)，6.52(dd， J ＝ 6.0/6.0Hz，1H)，7.00(s，1H)，7.62(d， J ＝ 6.0Hz， 1H)，8.04(d， J ＝ 6.0Hz，1H)。
制备例 27 N-( 环丙基甲基 )-8- 碘 [1，2，4] 三唑并 [4，3-a] 吡啶 -3- 胺a)N-( 环丙基甲基 )-2-(3- 碘吡啶 -2- 基 ) 氨基脲
将 2- 肼基 -3- 碘吡啶 ( 制备例 26b) 和环丙基甲胺按制备例 26c 所述的实验步骤 制备获得标题化合物，为白色固体 (85％ )。
LRMS(m/z) ：333(M+1)+。 1
H-NMRδ(CDCl3) ：0.15(m，2H)，0.43(m，2H)，0.92(m，1H)，3.13(t， J ＝ 5.8Hz，2H)，5.76(br s，1H)，6.51-6.65(m，3H)，7.96(d， J ＝ 7.8Hz，1H)， 8.17(d， J ＝ 5.0Hz，1H)。
b)N-( 环丙基甲基 )-8- 碘 [1，2，4] 三唑并 [4，3-a] 吡啶 -3- 胺
将 N-( 环丙基甲基 )-2-(3- 碘吡啶 -2- 基 ) 氨基脲 ( 制备例 27a) 按制备例 26d 所述的实验步骤制备获得标题化合物，为固体 (33％ )。
LRMS(m/z) ：315(M+1)+。 1
H-NMRδ(MeOD) ：0.39(m，2H)，0.67(m，2H)，1.29(m，1H)，3.74(m， 2H)，6.97(m，1H)，8.21(m，1H)，8.46(m，1H)。
制备例 28
N-( 环丙基甲基 )-8- 碘 -7- 甲基 -[1，2，4] 三唑并 [4，3-a] 吡啶 -3- 胺
a)2- 氯 -3- 碘 -4- 甲基吡啶 将 2- 氯 -4- 甲基吡啶 -3- 胺 (1.0g，7.0mmol) 和浓盐酸 (4.4mL) 的混合物冷却至 0℃，将亚硝酸钠 (0.5g，7.5mmol) 的水 (8mL) 溶液滴加到混合物中。 将混合物在 0℃ 下搅拌 1 小时，然后滴加到搅拌的、碘化钾 (1.6g，9.6mmol) 的水 (9mL) 溶液中。 将混 合物加热至室温并搅拌过夜。 将混合物用乙醚萃取，将有机相用硫代硫酸钠水溶液、盐 水洗涤，用硫酸镁干燥，并在真空条件下蒸发。 将粗制品用己烷重结晶，获得标题化合 物 (0.88g，47％ )，为白色固体。
LRMS(m/z) ：254(M+1)+。 1
H-NMRδ(CDCl3) ：2.50(s，3H)，7.05(d， J ＝ 4.9Hz，1H)，8.15(d， J ＝ 4.9Hz，1H)。
b)2- 肼基 -3- 碘 -4- 甲基吡啶
在氩气气氛下，将 2- 氯 -3- 碘 -4- 甲基吡啶 ( 制备例 28a，2.0g，7.9mmol) 和水 合肼 (1.2mL，24.2mmol) 在吡啶 (12mL) 中形成的混合物搅拌并加热回流。 24 小时后， 冷却混合物并蒸干。 将粗混合物与水一起研磨，过滤出固体并用水洗涤，获得标题化合 物 (1.71g，87％ )，其在接下来的反应中直接使用而不需要进一步纯化。
LRMS(m/z) ：250(M+1)+。 1
H-NMRδ(CDCl3) ：2.36(s，3H)，4.00(br s，2H)，6.25(br s，1H)，6.57(d， J ＝ 5.0Hz，1H)，7.95(d， J ＝ 5.0Hz，1H)。
c)N-( 环丙基甲基 )-2-(3- 碘 -4- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基脲
在氩气气氛中，将环丙基甲胺 (0.33mL，3.7mmol) 的二氯甲烷 (2mL) 溶液滴加 到保持在 0℃下的三光气 (0.39g，1.3mmol) 的二氯甲烷 (15mL) 溶液中。 5 分钟后，将 三乙胺 (1.0mL，7.2mmol) 的二氯甲烷溶液滴加到混合物中，并加热至室温。 搅拌 2 小 时后，将混合物冷却至 0℃，并滴加处于二氯甲烷 (8mL) 中的 2- 肼基 -3- 碘 -4- 甲基吡 啶 ( 制备例 28b，0.91g，3.6mmol)。 将混合物加热至室温并搅拌过夜。 将固体沉淀物过 滤，用乙醚洗涤并干燥，获得标题化合物 (0.85g，68％ )，为浅褐色固体。
LRMS(m/z) ：347(M+1)+。 1
H-NMRδ(CDCl3) ：0.13-0.18(m，2H)，0.40-0.46(m，2H)，0.91-0.96(m， 1H)，2.40(s，3H)，3.11(t， J ＝ 6.3Hz，2H)，5.69(br s，1H)，6.20(br s，1H)，6.60(br s，1H)，6.74(d， J ＝ 5.0Hz，1H)，8.01(d， J ＝ 5.0Hz，1H)。
d)N-( 环丙基甲基 )-8- 碘 -7- 甲基 -[1，2，4] 三唑并 [4，3-a] 吡啶 -3- 胺
将 N-( 环丙基甲基 )-2-(3- 碘 -4- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基脲 ( 制备例 28c，0.85g， 2.5mmol) 和三氯氧磷 (10mL) 的混合物在 75℃下搅拌过夜。 将反应混合物冷却至室温， 将其缓慢加入到冰水混合物中，然后加入乙酸乙酯。 向冷却的、搅拌的两相混合物中加 入氢氧化钠水溶液，直至水层 pH 为 8。 将有机层用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并在 真空条件下蒸干溶剂，获得标题化合物 (0.77g，96％ )，为淡黄色固体。
LRMS(m/z) ：329(M+1)+。 1
H - N M R δ ( D M S O - d 6 ) ：0 . 2 4 - 0 . 2 9 ( m ， 2 H ) ， 0 . 4 4 - 0 . 5 0 ( m ， 2 H ) ， 1.11-1.21(m，1H)，2.38(s，3H)，3.21(m，2H)，6.66(d，J ＝ 7.0Hz，1H)，6.70(t，J ＝ 5.5Hz，1H)，8.02(d， J ＝ 7.0Hz，1H)。
实施例 1
6′ -(3-( 环丙基氨基 )-6- 甲基苯并 [d] 异42唑 -7- 基 ) 螺 [ 环戊烷 -1，3′ - 二CN 102015680 A CN 102015690 A说明书39/49 页氢吲哚 ]-2′ - 酮
使用烘箱烘干的可重封的舒伦克管，向其中装入 6′ -(4，4，5，5- 四甲基 -1， 3，2- 二氧杂环戊硼烷 -2- 基 ) 螺 [ 环戊烷 -1，3 ′ - 二氢吲哚 ]-2 ′ - 酮 ( 制备例 4，
0.060g，0.19mmol)、N- 环丙基 -7- 碘 -6- 甲基苯并 [d] 异 0.090g，0.29mmol)、1，4- 二唑 -3- 胺 (WO2006094187，烷 (1.2mL) 和 2M 碳酸铯水溶液 (0.29mL，0.58mmol)。将舒伦克管抽真空再回充氩气，循环重复 3 次，加入 1，1′ - 双 ( 二苯基膦 ) 二茂铁 - 二 氯化钯 (II) 与二氯甲烷的络合物 (0.015g，0.02mmol)。 再进行 3 次抽真空 - 回充氩气的 循环后，将舒伦克管密封并将混合物在油浴中加热搅拌至 100-110℃。 20 小时后，冷却 混合物，使其在水和乙酸乙酯中分层。 将有机萃取物用硫酸镁干燥并真空蒸干。 用快速 层析法 (98 ∶ 2 的二氯甲烷 / 甲醇 ) 纯化残余物，获得标题化合物 (0.017g，28％ )，为黄 色固体。
LRMS(m/z) ：374(M+1)+。 1
H - N M R δ ( D M S O - d 6 ) ：0 . 7 1 - 0 . 7 7 ( m ， 2 H ) ， 0 . 8 6 - 0 . 9 2 ( m ， 2 H ) ， 1.90-2.30(m，8H)，2.38(s，3H)，2.79-2.86(m，1H)，6.94(s，1H)，7.05(dd， J ＝ 1.4，7.7Hz，1H)，7.15(d， J ＝ 8.0Hz，1H)，7.26(d， J ＝ 7.7Hz，1H)，7.45(d， J ＝ 8.0Hz，1H)，8.27(br s，1H)。
实施例 2
6 ′ -(3-( 环丙基氨基 ) 苯并 [d] 异唑 -7- 基 ) 螺 [ 环戊烷 -1，3 ′ - 二氢吲哚 ]-2′ - 酮
采用 3-( 环丙基氨基 ) 苯并 [d] 异唑 -7- 基硼酸 ( 制备例 22) 和 6′ - 溴螺 [ 环43戊烷 -1，3′ - 二氢吲哚 ]-2′ - 酮 ( 制备例 2)，按实施例 1 所述的实验步骤，之后用快速CN 102015680 A CN 102015690 A说明书40/49 页层析法 (99 ∶ 1 的二氯甲烷 / 甲醇 ) 纯化，制备获得了标题化合物，为白色固体 (70％ )。
LRMS(m/z) ：360(M+1)+。 1
H-NMRδ(CDCl3) ：0.71-0.77(m，2H)，0.86-0.92(m，2H)，1.89-1.99(m， 2H)，2.00-2.15(m，4H)，2.17-2.30(m，2H)，2.84-2.97(m，1H)，7.27(d，J ＝ 6.0Hz， 1H)，7.29(d， J ＝ 6.0Hz，1H)，7.31(d， J ＝ 9.0Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.55(d， J ＝ 9.0Hz，1H)，7.67(d， J ＝ 9.0Hz，1H)，7.86(br s，1H)。
实施例 3
5′ - 氯 -6′ -(3-( 环丙基氨基 ) 苯并 [d] 异唑 -7- 基 ) 螺 [ 环戊烷 -1，3′ - 二氢吲哚 ]-2′ - 酮
采用 3-( 环丙基氨基 ) 苯并 [d] 异唑 -7- 基硼酸 ( 制备例 22) 和 6′ - 溴 -5′ - 氯螺 [ 环戊烷 -1，3′ - 二氢吲哚 ]-2′ - 酮 ( 制备例 3)，按实施例 1 所述的实验步骤，之 后用快速层析法 (1 ∶ 1 到 1 ∶ 3 的己烷 / 乙酸乙酯 ) 纯化，制备获得了标题化合物，为 白色固体 (14％ )。
LRMS(m/z) ：394(M+1)+。 1
H-NMRδ(CDCl3) ：0.71-0.76(m，2H)，0.85-0.91(m，2H)，1.62(s，3H)， 1.90-2.15(m，6H)，2.18-2.28(m，2H)，2.85-2.91(m，2H)，4.81(s，1H)，7.04(s， 1 H ) ， 7 . 27( s ， 1 H ) ， 7 . 32( s ， 1 H ) ， 7 . 56( dd ， J ＝ 7 . 0/1 . 5 Hz ， 1 H ) ， 7 . 62( dd ， J ＝ 7.0/1.5Hz，1H)，7.95(br s，1H)。
实施例 4
6-(3-( 环丙基氨基 )-6- 甲基苯并 [d] 异唑 -7- 基 )-2′，3′，5′，6′ - 四氢螺 [ 二氢吲哚 -3，4′ - 吡喃 ]-2- 酮
采用 6-(4，4，5，5- 四甲基 -1，3，2- 二氧杂环戊硼烷 -2- 基 )-2 ′，3 ′，5′，6′ - 四氢螺 [ 二氢吲哚 -3，4′ - 吡喃 ]-2- 酮 ( 制备例 7) 和 N- 环丙基 -7- 碘 -6- 甲 基苯并 [d] 异 唑 -3- 胺 (WO 2006094187)，按实施例 1 所述的实验步骤，之后用快速层 析法 (98 ∶ 2 的二氯甲烷 / 甲醇 ) 纯化，制备获得了标题化合物，为白色固体 (42％ )。
LRMS(m/z) ：390(M+1)+。 1
H - N M R δ ( D M S O - d 6 ) ：0 . 4 8 - 0 . 5 7 ( m ， 2 H ) ， 0 . 6 6 - 0 . 7 5 ( m ， 2 H ) ， 1 . 72-1 . 83( m ， 4 H ) ， 2 . 30( s ， 3 H ) ， 2 . 57-2 . 70( m ， 1 H ) ， 3 . 80-3 . 92( m ， 4 H ) ， 4.01-4.14(m，4H)，6.85(br s，1H)，6.99(d， J ＝ 7.0Hz，1H)，7.19-7.27(m，2H)， 7.64(d， J ＝ 9.0Hz，1H)，10.52(br s，1H)。
实施例 5
6 ′ -(3-( 环丙基氨基 )-6- 甲基苯并 [d] 异唑 -7- 基 )-4，4- 二氟螺 [ 环己烷 -1，3′ - 二氢吲哚 ]-2′ - 酮采用 4，4- 二氟 -6′ -(4，4，5，5- 四甲基 -1，3，2- 二氧杂环戊硼烷 -2- 基 ) 螺 [ 环己烷 -1，3 ′ - 二氢吲哚 ]-2 ′ - 酮 ( 制备例 11) 和 N- 环丙基 -7- 碘 -6- 甲基苯
并 [d] 异唑 -3- 胺 (WO 2006094187)，按实施例 1 所述的实验步骤，之后用快速层析法 (60 ∶ 40 到 25 ∶ 75 的己烷 / 乙酸乙酯 ) 纯化，制备获得了标题化合物，为白色固体 (35％ )，。
LRMS(m/z) ：424(M+1)+。 1
H-NMRδ(CDCl3) ：0.69-0.74(m，2H)，0.84-0.90(m，2H)，2.05-2.10(m， 4 H ) ， 2 . 12-2 . 22( m ， 2 H ) ， 2 . 40( s ， 3 H ) ， 2 . 55-2 . 77( m ， 2 H ) ， 2 . 82-2 . 90( m ， 1 H ) ， 4.70(s，1H)，6.98(d， J ＝ 1.5Hz，1H)，7.10(dd， J ＝ 8.0/1.5Hz，1H)，7.17(d， J ＝ 7.0Hz，1H)，7.31(d， J ＝ 8.0Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.46(d， J ＝ 7.0Hz，1H)。
实施例 6
6-(3-( 环 丙 基 氨 基 )-6- 甲 基 苯 并 [d] 异唑 -7- 基 )-3，3- 二 甲 基 二 氢 吲哚 -2- 酮采用 3，3- 二甲基 -6-(4，4，5，5- 四甲基 -1，3，2- 二氧杂环戊硼烷 -2- 基 ) 唑 -3- 胺二 氢 吲 哚 -2- 酮 ( 制 备 例 9) 和 N- 环 丙 基 -7- 碘 -6- 甲 基 苯 并 [d] 异(WO2006094187)，按实施例 1 所述的实验步骤，之后用快速层析法 (98 ∶ 2 的二氯甲烷 / 甲醇 ) 纯化，制备获得了标题化合物，为淡黄色固体 (10％ )。
LRMS(m/z) ：348(M+1)+。 1
H-NMRδ(CDCl3) ：0.91-0.99(m，2H)，1.05-1.14(m，2H)，1.72(s，6H)， 2.33(s，1H)，2.66(s，3H)，3.03-3.18(m，1H)，5.08(s，1H)，7.33(d， J ＝ 9.0Hz， 1H)，7.42(d， J ＝ 6.0Hz，1H)，7.53(d， J ＝ 6.0Hz，1H)，7.73(d， J ＝ 9.0Hz，1H)， 8.66(br s，1H)。
实施例 7
6′ -(3-( 环丙基氨基 )-6- 甲基苯并 [d] 异唑 -7- 基 )-2，3，5，6- 四氢螺 [ 吡喃 -4，3′ - 吡咯并 [3，2-b] 吡啶 ]-2′ (1′ H)- 酮
采用 N- 环丙基 -7- 碘 -6- 甲基 -1，2- 苯并异唑 -3- 胺 (WO 2006094187) 和2′ - 氧代 -1′，2，2′，3，5，6- 六氢螺 [ 吡喃 -4，3′ - 吡咯并 [3，2-b] 吡啶 ]-6′ - 基 硼酸 ( 制备例 17)，按实施例 1 所述的实验步骤，之后用反相色谱法 (C-18 二氧化硅，得 自 用水 / 乙腈 / 甲醇作为洗脱剂 [ 用 0.1％ (v/v) 甲酸缓冲 ]0％到 60％ ) 纯化， 制备获得了标题化合物，为白色固体 (64％ )。
LRMS(m/z) ：391(M+1)+。 1
H-NMRδ(DMSO-d6) ：0.54(m，2H)，0.73(m，2H)，1.78-1.88(m，4H)， 2 . 33( s ， 3 H ) ， 2 . 66( m ， 1 H ) ， 3 . 98( m ， 2 H ) ， 4 . 14( m ， 2 H ) ， 7 . 24-7 . 29( m ， 2 H ) ， 7.70(d，1H)，8.17(s，1H)，10.77(s， NH)。
实施例 8
6′ -(3-( 环丙基氨基 )-6- 甲基苯并 [d] 异唑 -7- 基 )-4- 羟基 -4- 甲基螺 [ 环己烷 -1，3′ - 吡咯并 [3，2-b] 吡啶 ]-2′ (1′ H)- 酮
采用 4- 羟基 -4- 甲基 -2′ - 氧代 -1′，2′ - 二氢螺 [ 环己烷 -1，3′ - 吡咯并[3，2-b] 吡啶 ]-6′ - 基硼酸 ( 制备例 21) 和 N- 环丙基 -7- 碘 -6- 甲基 -1，2- 苯并异 唑 -3- 胺 (WO 2006094187)，按实施例 1 所述的实验步骤，之后用快速层析法 (94 ∶ 6 的 二氯甲烷 / 甲醇 ) 纯化，制备获得了标题化合物，为灰色固体 (31％ )。
LRMS(m/z) ：417(M-1)-。 1
H-NMRδ(CD3OD) ：0.63(m，2H)，0.78(m，2H)，1.29(m，2H)，1.36(s， 3H)，1.63(m，2H)，1.81(m，2H)，2.29(d， J ＝ 6.6Hz，2H)，2.38(s，3H)，2.66(m， 1H)，3.12(m，1H)，3.47(m，1H)，7.24(d， J ＝ 7.9Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.62(d， J ＝ 7.9Hz，1H)，8.15(s，1H)。
实施例 9
6′ -(3-( 环丙基氨基 )-6- 甲基苯并 [d] 异唑 -7- 基 )-4- 羟基 -4- 甲基螺 [ 环己烷 -1，3′ - 吡咯并 [3，2-b] 吡啶 ]-2′ (1′ H)- 酮
采用 4- 羟基 -4- 甲基 -2′ - 氧代 -1′，2′ - 二氢螺 [ 环己烷 -1，3′ - 吡咯并[3，2-b] 吡啶 ]-6′ - 基硼酸 ( 制备例 20) 和 N- 环丙基 -7- 碘 -6- 甲基 -1，2- 苯并异 唑 -3- 胺 (WO 2006094187)，按实施例 1 所述的实验步骤，之后用反相色谱法 (C-18 二 氧化硅，得自 用水 / 乙腈 / 甲醇作为洗脱剂 [ 用 0.1％ (v/v) 甲酸缓冲 ]30％到 50％ ) 纯化，制备获得了标题化合物，为白色固体 (47％ )，。
LRMS(m/z) ：417(M-1)-。 1
H - NMR δ ( CD 3 OD ) ：0 . 63( br s ， 2 H ) ， 0 . 79( br s ， 2 H ) ， 1 . 34( s ， 3 H ) ， 1.72(d， J ＝ 11.8Hz，2H)，1.89(d， J ＝ 12.4Hz，2H)，2.16(t， J ＝ 11.8Hz，2H)， 2.31(t， J ＝ 11.5Hz，2H)，2.38(s，3H)，2.67(m，1H)，7.24(d， J ＝ 7.2Hz，1H)， 7.29(s，1H)，7.63(d， J ＝ 7.2Hz，2H)，8.14(s，1H)。
实施例 10
6-(3-(4- 甲氧基苄基氨基 )-6- 甲基苯并 [d] 异47唑 -7- 基 )-2 ′，3 ′，5 ′，CN 102015680 A CN 102015690 A说明书44/49 页6′ - 四氢螺 [ 二氢吲哚 -3，4′ - 吡喃 ]-2- 酮
采用 6-(4，4，5，5- 四甲基 -1，3，2- 二氧杂环戊硼烷 -2- 基 )-2 ′，3 ′， 5′，6′ - 四氢螺 [ 二氢吲哚 -3，4′ - 吡喃 ]-2- 酮 ( 制备例 7) 和 7- 碘 -N-(4- 甲氧基 唑 -3- 胺 ( 制备例 23)，按实施例 1 所述的实验步骤，之后苄基 )-6- 甲基苯并 [d] 异用快速层析法 (97 ∶ 3 的二氯甲烷∶甲醇 ) 纯化，制备获得了标题化合物，为白色固体 (30％ )。
LRMS(m/z) ：470(M+1)+。 1
H - NMR δ ( CDCl 3) ：1 . 70( m ， 4 H ) ， 2 . 05( s ， 3 H ) ， 2 . 39( s ， 3 H ) ， 3 . 81( s ， 2 H ) ， 3 . 95-3 . 99( m ， 2 H ) ， 4 . 25-4 . 27( m ， 2 H ) . 6 . 92( m ， 1 H ) ， 6 . 89( s ， 1 H ) ， 7.08-7.17(m，1H)，7.32-7.47(m，5H)。
实施例 11
6-(3- 氨基 -6- 甲基苯并 [d] 异唑 -7- 基 )-2′，3′，5′，6′ - 四氢螺 [ 二氢吲哚 -3，4′ - 吡喃 ]-2- 酮
向 6-(3-(4- 甲氧基苄基氨基 )-6- 甲基苯并 [d] 异唑 -7- 基 )-2′，3′，5′，6′ - 四氢螺 [ 二氢吲哚 -3，4′ - 吡喃 ]-2- 酮 ( 实施例 10，0.12g，0.26mmol) 的二氯甲烷 (2mL) 溶液中加入三氟乙酸 (2mL)，将所得的溶液在室温下搅拌 5 小时。 加入水以及固 体碳酸氢钠以中和三氟乙酸。 加入乙酸乙酯，分离有机相，用硫酸镁干燥，过滤并减压 蒸发。 用快速层析法 (96 ∶ 4 的二氯甲烷 / 甲醇 ) 纯化残余物，获得标题化合物 (38mg， 44％ )，为白色固体。
LRMS(m/z) ：350(M+1)+。 1
H - NMR δ ( DMSO - d 6) ：1 . 76-1 . 86( m ， 4 H ) ， 2 . 31( s ， 3 H ) ， 3 . 80-3 . 95( m ， 2H)，4.03-4.12(m，2H)，6.36(s，2H)，6.85(s，1H)，6.99(d， J ＝ 9.0Hz，1H)，7.21(d，J ＝ 6.0Hz，1H)，7.63(d，J ＝ 9.0Hz，1H)，7.67(d，J ＝ 6.0Hz，1H)，10.49(s， 1H)。
实施例 12
6′ -(3- 氨基 -6- 甲基苯并 [d] 异唑 -7- 基 )-4- 羟基 -4- 甲基螺 [ 环己烷 -1，3′ - 二氢吲哚 ]-2′ - 酮
采 用 4- 羟 基 -4- 甲 基 -6 ′ -(4，4，5，5- 四 甲 基 -1，3，2- 二 氧 杂 环 戊 硼 烷 -2- 基 ) 螺 [ 环己烷 -1，3′ - 二氢吲哚 ]-2′ - 酮 ( 制备例 13) 和 7- 碘 -6- 甲基 -1， 2- 苯并异 唑 -3- 胺 ( 制备例 24)，按实施例 1 所述的实验步骤，之后用快速层析法(94 ∶ 6 的二氯甲烷 / 甲醇 ) 纯化，制备获得了标题化合物，为浅褐色固体 (62％ )。
LRMS(m/z) ：378(M+1)+。 1
H-NMRδ(CD3OD) ：1.44(s，3H)，1.56(d， J ＝ 13.2Hz，2H)，2.00(m， 4H)，2.35(m，2H)，2.42(s，3H)，7.02(s，1H)，7.09(d， J ＝ 7.7Hz，1H)，7.28(d， J ＝ 8.0Hz，1H)，7.65(m，2H)。
实施例 13
6′ -(3- 氨基 -6- 甲基苯并 [d] 异唑 -7- 基 )-4-(2- 吗啉基乙氧基 ) 螺 [ 环己烷 -1，3′ - 二氢吲哚 ]-2′ - 酮
采用 7- 碘 -6- 甲基 -1，2- 苯并异唑 -3- 胺 ( 制备例 24) 和 4-(2- 吗啉基乙氧基 )-6 ′ -(4，4，5，5- 四甲基 -1，3，2- 二氧杂环戊硼烷 -2- 基 ) 螺 [ 环己烷 -1， 3′ - 二氢吲哚 ]-2′ - 酮 ( 制备例 15)，按实施例 1 所述的实验步骤，之后用快速层析法 (97 ∶ 3 的二氯甲烷 / 甲醇 ) 纯化，制备获得了标题化合物，为白色固体 (16％，未测定 确切的同分异构体形式 )。
LRMS(m/z) ：477(M+1)+。49CN 102015680 A CN 102015690 A
1说明书46/49 页H-NMRδ(DMSO-d6) ：1.61(m，2H)，1.91(m，4H)，2.0(m，2H)，2.31(s， 3H)，2.44-2.53(m，6H)，3.57(m，7H)，6.36(br s， NH2)，6.83(s，1H)，6.96(d， J ＝ 7.69Hz，1H)，7.21(d， J ＝ 7.97Hz，1H)，7.48(d， J ＝ 7.69Hz，1H)，7.67(d， J ＝ 7.97Hz，1H)，10.36(brs， NH)
实施例 14
6′ -(3- 氨基 -6- 甲基 -1，2- 苯并异唑 -7- 基 )-4，4- 二氟螺 [ 环己烷 -1，3′ - 吲哚 ]-2′ (1′ H)- 酮
a)4，4- 二 氟 -6 ′ -{3-[(4- 甲 氧 基 苄 基 ) 氨 基 ]-6- 甲 基 -1，2- 苯 并 异 采用 7- 碘 -N-(4- 甲氧基苄基 )-6- 甲基苯并 [d] 异 唑 -3- 胺 ( 制备例 23) 和唑 -7- 基 } 螺 [ 环己烷 -1，3′ - 吲哚 ]-2′ (1′ H)- 酮
4，4- 二氟 -6′ -(4，4，5，5- 四甲基 -1，3，2- 二氧杂环戊硼烷 -2- 基 ) 螺 [ 环己烷 -1， 3 ′ - 二氢吲哚 ]-2 ′ - 酮 ( 制备例 11)，按实施例 1 所述的实验步骤，之后用快速层析 法 ( 二氯甲烷到 9 ∶ 1 的二氯甲烷 / 甲醇 ) 纯化，制备获得了标题化合物，为淡黄色固体 (96％ )。
LRMS(m/z) ：384(M+1)+。
b)6′ -(3- 氨基 -6- 甲基 -1，2- 苯并异唑 -7- 基 )-4，4- 二氟螺 [ 环己烷 -1，3′ - 吲哚 ]-2′ (1′ H)- 酮
采用 4，4- 二氟 -6 ′ -{3-[(4- 甲氧基苄基 ) 氨基 ]-6- 甲基 -1，2- 苯并异唑 -7- 基 } 螺 [ 环己烷 -1，3′ - 吲哚 ]-2′ (1′ H)- 酮 ( 实施例 14a)，按实施例 11 所 述的实验步骤，之后用快速层析法 ( 二氯甲烷到 90 ∶ 10 的二氯甲烷 / 甲醇 ) 纯化，制备 获得了标题化合物，为白色固体 (57％ )。 LRMS(m/z) ：504(M+1)+。 1
H - NMR δ ( DMSO - d 6) ：1 . 89-2 . 00( m ， 4 H ) ， 2 . 08-2 . 20( m ， 2 H ) ， 2 . 31( s ， 3H)，2.39-2.50(m，2H)，6.36(s，1H)，6.85(s，1H)，6.99(d， J ＝ 8.0Hz，1H)， 7.21(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.50(d，J ＝ 9.0Hz，1H)，7.67(d，J ＝ 9.0Hz，1H)，10.57(s， 1H)。
实施例 15
6-(3- 氨 基 -6- 甲 基 -1，2- 苯 并 异唑 -7- 基 )-3，3- 二 甲 基 -1，3- 二氢 -2H- 吲哚 -2- 酮
采用 7- 碘 -6- 甲基苯并 [d] 异唑 -3- 胺 ( 制备例 24) 和 3，3- 二甲基 -6-(4，4，5，5- 四甲基 -1，3，2- 二氧杂环戊硼烷 -2- 基 ) 二氢吲哚 -2- 酮 ( 制备例 9)，按实施 例 1 所述的实验步骤，之后用快速层析法 ( 二氯甲烷到 9 ∶ 1 的二氯甲烷 / 甲醇 ) 纯化， 制备获得了标题化合物，为固体 (94％ )。
LRMS(m/z) ：308(M+1)+。 1
H-NMRδ(CD3OD) ：1.41(s，6H)，2.35(s，3H)，6.93(s，1H)，7.03(d， J ＝ 9.0Hz，1H)，7.21(d，J ＝ 9.0Hz，1H)，7.35(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.60(d，J ＝ 8.0Hz， 1H)。
实施例 16
6-(3- 氨基 -6- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 )-2′，3′，5′，6′ - 四氢螺 [ 二氢吲 哚 -3，4′ - 吡喃 ]-2- 酮
采用 6-(4，4，5，5- 四甲基 -1，3，2- 二氧杂环戊硼烷 -2- 基 )-2 ′，3 ′， 5′，6′ - 四氢螺 [ 二氢吲哚 -3，4′ - 吡喃 ]-2- 酮 ( 制备例 7) 和 7- 碘 -6- 甲基 -1H- 吲 唑 -3- 胺 ( 制备例 25)，按实施例 1 所述的实验步骤，之后用快速层析法 (95 ∶ 5 的二氯 甲烷 / 甲醇 ) 纯化，制备获得了标题化合物，为白色固体 (29％ )。LRMS(m/z) ：349(M+1)+。 1
H - NMR δ ( DMSO - d 6) ：1 . 75-1 . 85( m ， 4 H ) ， 2 . 20( s ， 3 H ) ， 3 . 80-3 . 90( m ， 2H)，4.03-4.12(m，2H)，5.26(s，2H)，6.79(s，1H)，6.84(d， J ＝ 8.0Hz，1H)， 6.93(d，J ＝ 6.0Hz，1H)，7.53(d，J ＝ 6.0Hz，1H)，7.61(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，10.48(s， 1H)，10.90(s，1H) 。
实施例 17
6′ -[3-( 环丙基氨基 )[1，2，4] 三唑并 [4，3-a] 吡啶 -8- 基 ] 螺 [ 环戊烷 -1， 3′ - 吲哚 ]-2′ (1′ H)- 酮
采用 N- 环丙基 -8- 碘 -[1，2，4] 三唑并 [4，3-a] 吡啶 -3- 胺 ( 制备例 26) 和 6′ -(4，4，5，5- 四甲基 -1，3，2- 二氧杂环戊硼烷 -2- 基 ) 螺 [ 环戊烷 -1，3′ - 二氢 吲哚 ]-2′ - 酮 ( 制备例 4)，按实施例 1 所述的实验步骤，之后用快速层析法 ( 二氯甲烷 到 85 ∶ 15 的二氯甲烷 / 甲醇 ) 纯化，制备获得了标题化合物，为白色固体 (2％ )。
LRMS(m/z) ：360(M+1)+。
实施例 18
6 ′ -(3- 氨基 [1，2，4] 三唑并 [4，3-a] 吡啶 -8- 基 ) 螺 [ 环戊烷 -1，3 ′ - 吲 哚 ]-2′ (1′ H)- 酮
采用 N- 环丙基 -8- 碘 -[1，2，4] 三唑并 [4，3-a] 吡啶 -3- 胺 ( 制备例 26) 和 6′ -(4，4，5，5- 四甲基 -1，3，2- 二氧杂环戊硼烷 -2- 基 ) 螺 [ 环戊烷 -1，3′ - 二氢 吲哚 ]-2′ - 酮 ( 制备例 4)，按实施例 1 所述的实验步骤，之后用快速层析法 ( 二氯甲烷 到 85 ∶ 15 的二氯甲烷 / 甲醇 ) 纯化，制备获得了作为副产品的标题化合物 (12％ )。LRMS(m/z) ：320(M+1)+。 1
H-NMRδ(DMSO-d6) ：1.75-2.05(m，8H)，6.44(s，2H)，6.85(d， J ＝ 8.0， 1H)，7.34(d， J ＝ 6.0Hz，1H)，7.62(d， J ＝ 8.0Hz，1H)，7.80(s，1H)，8.04(d， J ＝ 6.0Hz，1H)。
实施例 19
6′ -{3-[( 环丙基甲基 ) 氨基 ][1，2，4] 三唑并 [4，3-a] 吡啶 -8- 基 } 螺 -[ 环戊 烷 -1，3′ - 吲哚 ]-2′ (1′ H)- 酮
采用 N-( 环丙基甲基 )-8- 碘 [1，2，4] 三唑并 [4，3-a] 吡啶 -3- 胺 ( 制备例 27) 和 6′ -(4，4，5，5- 四甲基 -1，3，2- 二氧杂环戊硼烷 -2- 基 ) 螺 [ 环戊烷 -1，3′ - 二 氢吲哚 ]-2′ - 酮 ( 制备例 4)，按实施例 1 所述的实验步骤制备获得了标题化合物，为固 体 (20％ )。
LRMS(m/z) ：374(M+1)+。 1
H - N M R δ ( D M S O - d 6 ) ：0 . 2 8 - 0 . 3 3 ( m ， 2 H ) ， 0 . 4 7 - 0 . 5 3 ( m ， 2 H ) ， 1.17-1.26(m，1H)，1.78-2-02(m，8H)，3.28(m，2H)，6.80(t， J ＝ 5.5Hz，1H)， 6.86(m，1H)，7.33(d， J ＝ 6.9Hz，1H)，7.36(d， J ＝ 7.7Hz，1H)，7.63(dd， J ＝ 1.4/7.7Hz，1H)，7.75(d， J ＝ 1.4Hz，1H)，8.14(d， J ＝ 6.9Hz，1H)，10.47(s，1H)。
实施例 20
6′ -(3-( 环丙基甲基氨基 )-7- 甲基 -[1，2，4] 三唑并 [4，3-a] 吡啶 -8- 基 ) 螺 [ 环戊烷 -1，3′ - 二氢吲哚 ]-2′ - 酮
采用 6 ′ -(4，4，5，5- 四甲基 -1，3，2- 二氧杂环戊硼烷 -2- 基 ) 螺 [ 环戊 烷 -1，3′ - 二氢吲哚 ]-2′ - 酮 ( 制备例 4) 和 N-( 环丙基甲基 )-8- 碘 -7- 甲基 -[1，2， 4] 三唑并 [4，3-a] 吡啶 -3- 胺 ( 制备例 28)，按实施例 1 所述的实验步骤，之后用快速层 析法 (98 ∶ 2 的二氯甲烷 / 甲醇 ) 纯化，制备获得了标题化合物，为白色固体 (49％ )。
LRMS(m/z) ：388(M+1)+。 1
H - N M R δ ( D M S O - d 6 ) ：0 . 2 7 - 0 . 3 1 ( m ， 2 H ) ， 0 . 4 5 - 0 . 5 2 ( m ， 2 H ) ， 1.11-1.21(m，1H)，1.80-2-05(m，8H)，2.16(s，3H)，3.27(m，2H)，6.64(t， J ＝ 6.6Hz，1H)，6.71(d， J ＝ 7.0Hz，1H)，6.89(s，1H)，7.00(d， J ＝ 7.6Hz，1H)， 7.33(d， J ＝ 7.6Hz，1H)，8.02(d， J ＝ 7.0Hz，1H)，10.37(s，1H)。