美托拉宗缓释胶囊及其制备方法.pdf

本发明属于医药技术领域，公开了美托拉宗缓释胶囊及其制备方法。该制剂由活性成分美托拉宗和药学上可接受的载体成分，其重量百分比如下：美托拉宗1％～30％，起缓释作用的辅料10％～70％，其它辅料余量。其中包括(1)胶囊内容物为骨架型的颗粒或小丸；(2)先制成含药小丸，再制成缓释制剂；(3)对胶囊进行包衣的缓释制剂。本发明的美托拉宗缓释胶囊，可以确保其口服后主药成分美托拉宗持续和规则地释放，它具有给药方便、作用持久、疗效稳定、副作用小等特点。

1、  一种美托拉宗缓释胶囊，其特征在于由活性成分美托拉宗和药学上可接受的载体组成，该制剂按重量百分比包括下列组分：
美托拉宗          1％～30％
起缓释作用的辅料  10％～70％
其它辅料          余量。

2、  根据权利要求1所述的美托拉宗缓释胶囊，其特征在于：所述的美托拉宗缓释胶囊为骨架型颗粒或小丸、膜控型小丸中的一种装入胶囊获得或普通颗粒或小丸装入胶囊后包衣获得。

3、  根据权利要求2所述的美托拉宗缓释胶囊，其特征在于：所述的骨架型颗粒或小丸，包括水凝胶骨架、蜡质类骨架、不溶性骨架制成的颗粒或小丸；所述的膜控型小丸从内到外组成为空白丸芯、含药层、封闭层、缓释衣层。

4、  根据权利要求1或2或3所述的美托拉宗缓释胶囊，其特征在于：当内容物为骨架型颗粒或小丸时，起缓释作用的辅料有羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、SR、海藻酸钠、琼脂、西黄耆胶、壳聚糖、半乳糖甘露聚糖、聚乙烯醇、聚羧乙烯、巴西棕榈蜡、硬脂醇、硬脂酸、聚乙二醇、氢化蓖麻油、蜂蜡、聚乙二醇单硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯、甘油三酯、微晶蜡及其它脂肪酸的甘油酯类、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚硅氧烷、乙烯-醋酸乙烯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、乙酸丁酸纤维、乙基纤维素、聚甲基丙烯酸甲酯、卡波普、环糊精中的一种或几种；当内容物为膜控型小丸时，起缓释作用的辅料有纤维素酯类、纤维素醚类、纤维素醚的酯类、聚乳酸、丙烯酸类均聚物和共聚物以及天然药用高分子材料中的一种或几种。

5、  根据权利要求4所述的美托拉宗缓释胶囊，其特征在于：其中，所述纤维素酯类为醋酸纤维素和/或醋酸纤维素丁酸酯；所述纤维素醚类为羟丙基甲基纤维素；所述纤维素醚类的酯类为羟丙基甲基纤维素酞酸酯；所述丙烯酸类均聚物和共聚物为丙烯酸树脂水分散体的一种或多种；所述天然高分子材料包括交联海藻酸盐、壳聚糖。

6、  根据权利要求2所述的美托拉宗缓释胶囊，特征在于：所述的包衣中，起缓释作用的辅料有纤维素酯类、纤维素醚类、纤维素醚的酯类、聚乳酸、丙烯酸类均聚物和共聚物以及天然药用高分子材料。

7、  根据权利要求6所述的美托拉宗缓释胶囊，特征在于：所述纤维素酯类为醋酸纤维素和/或醋酸纤维素丁酸酯；所述纤维素醚类为羟丙基甲基纤维素；所述纤维素醚类的酯类为羟丙基甲基纤维素酞酸酯；所述丙烯酸类均聚物和共聚物为丙烯酸树脂水分散体的一种或多种；所述天然高分子材料包括交联海藻酸盐、壳聚糖。

8、  根据权利要求1所述的美托拉宗缓释胶囊，其特征在于：所述的其它辅料包括填充剂、致孔剂、增塑剂、润滑剂、粘合剂；其中填充剂采用微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、硫酸钙、磷酸氢钙或糊精中的一种、两种或两种以上的组合物；致孔剂采用蔗糖、乳糖、甘露醇、甲基纤维素、或十二烷基硫酸钠；增塑剂采用甘油、蓖麻油、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、醋酸单甘油酯、柠檬酸三丁酯、蓖麻油、三醋酸甘油酯、精制椰子油、油酸或它们的混合物；粘合剂采用水，和/或羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆及50～90％的乙醇溶液中的一种；润滑剂采用硬质酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠或微粉硅胶的一种或多种。

美托拉宗缓释胶囊及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，确切的说它涉及美托拉宗缓释胶囊及其制备方法。
背景技术：
美托拉宗(Metolazone)为非噻嗪类利尿剂，与氢氯噻嗪等不同，作用部位除远曲小管和袢升支远端外，还作用于近曲小管，利尿效果好，是氢氯噻嗪的10倍，利尿期长，一次剂量可维持利尿作用12～24小时，利尿作用在肾功能减退时也不减弱，对伴肾功能不全而不能应用噻嗪类等利尿剂的患者，非常有效，本品可用于对噻嗪类等过敏的患者。临床上，美托拉宗主要用于治疗水肿、高血压。此外，在治疗慢性心功能不全(心衰)美托拉宗也具良好作用，据《柳叶刀》杂志报道对于常规治疗法无效的难治性充血性心衰患者，口服美托拉宗1.25～10mg/日能获得显著疗效。
美托拉宗最早于1974年由美国Pennwalt公司制造在英国和美国上市，随后，在德、意、日、瑞士和阿廷上市，品名有Zaroxoyn(Pennnwalt SandozI.S.F等公司)、Dulo(Searle公司)、Normeran(Sanyo)、Metenix(Hoechst公司)和Oldren(Roemmers公司)等。上市剂型为片剂。规格为2.5mg、5mg或10mg/片。用于治疗水肿，每日一次，5-10mg。有时可至20mg/日或更大剂量。治疗高血压每日一次，2.5-5mg，单独使用或与其它降压药合用。
正因为美托拉宗在治疗水肿、高血压、慢性心功能不全(心衰)等疾病时具有其他利尿剂无法替代的优点，一直被美国药典所收载(23、24、25版)。
目前已上市的产品中还未见美托拉宗缓释胶囊，而将美托拉宗制成缓释胶囊符合时辰药理学的特征，能够对疾病起到较好地治疗作用。
发明内容：
本发明的目的在于提供一种美托拉宗缓释胶囊及其制备方法，该缓释胶囊具有较好地缓释功能，在体外试验中能有效维持12小时，与现有的剂型相比，该药缓慢释放维持较为平稳的血药浓度和更长的释放时间，具有毒副作用小和使用方便等优点。
本发明提供的美托拉宗缓释制剂，由活性成分美托拉宗和药学上可接受的载体组成，可以有效地降低药物的不良反应，且血药浓度在治疗有效量以上。该制剂为12小时缓释，在12小时时的累积释放量至少为60％，最优的累积释放量至少为70％；优选的制剂在9小时时的累积释放量至少为60％，最优的累积释放量至少为70％。最优选的制剂在8小时时的累积释放量至少为60％，最优的累积释放量至少为70％。该制剂的每日剂量为1～10mg。
本发明是通过如下技术方案实现的：
该制剂按重量百分比包括下列组分：
美托拉宗    1％～30％
起缓释作用的辅料    10％～70％
其它辅料            余量
本发明的美托拉宗缓释胶囊是通过填充与其中的缓释颗粒或将胶囊包衣以及二者的联合使用而达到缓释作用，其内容物为颗粒、微丸的一种。
缓释制剂的释药原理通常有溶出、扩散、溶蚀与扩散、溶出结合等。根据上述原理可设计不同的美托拉宗缓释胶囊，包括骨架型、膜控型等。
美托拉宗缓释胶囊内容物为骨架型颗粒或小丸，包括水凝胶骨架、蜡质类骨架、不溶性骨架；常用的起缓释作用的辅料有羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、SR、海藻酸钠、琼脂、西黄耆胶、壳聚糖、半乳糖甘露聚糖、聚乙烯醇、聚羧乙烯、巴西棕榈蜡、硬脂醇、硬脂酸、聚乙二醇、氢化蓖麻油、蜂蜡、聚乙二醇单硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯、甘油三酯、微晶蜡及其它脂肪酸的甘油酯类、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚硅氧烷、乙烯-醋酸乙烯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、乙酸丁酸纤维、乙基纤维素、聚甲基丙烯酸甲酯、卡波普、环糊精。常用的制备工艺包括采用湿法、溶剂蒸发技术及熔融技术制粒；采用挤压-滚圆法、热熔挤压法、滚动成丸及离心-流化法等制备小丸。
本发明所指的膜控型制剂主要是指胶囊内容物为膜控型小丸或胶囊包衣以及二者的联合使用而达到缓释作用。起缓释作用的辅料有纤维素酯类、纤维素醚类、纤维素醚的酯类、聚乳酸、丙烯酸类均聚物和共聚物以及天然药用高分子材料。其中，所述纤维素酯类为醋酸纤维素和/或醋酸纤维素丁酸酯；所述纤维素醚类为羟丙基甲基纤维素；所述纤维素醚类的酯类为羟丙基甲基纤维素酞酸酯；所述丙烯酸类均聚物和共聚物为丙烯酸树脂水分散体的一种或多种；所述天然高分子材料为交联海藻酸盐、壳聚糖等。常用的包衣法有包衣锅滚转包衣法、空气悬浮流床包衣法、压制包衣法及辐射交联包衣法。
本发明的美托拉宗缓释胶囊所需的其它辅料包括填充剂、致孔剂、增塑剂、润滑剂、粘合剂；其中填充剂采用微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、硫酸钙、磷酸氢钙或糊精中的一种、两种或两种以上的组合物。致孔剂采用蔗糖、乳糖、甘露醇、甲基纤维素或十二烷基硫酸钠；增塑剂采用甘油、蓖麻油、聚乙二醇柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、醋酸单甘油酯、柠檬酸三丁酯、蓖麻油、三醋酸甘油酯、精制椰子油、油酸或它们的混合物；粘合剂采用水，和/或羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆及50～90％的乙醇溶液；润滑剂采用硬质酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠或微粉硅胶的一种或多种。
释放度测定法(中国药典2005版二部附录xD第一法)，采用溶出度测定法(中国药典2005版二部xC第二法)的装置测定本发明制剂的药物释放特征。
本发明选择了下述4种溶出介质模拟体内的胃肠道环境，以评价本制剂药物释放特征受胃肠蠕动、pH值和食物等因素的影响情况：
介质A(SGF，模拟胃液，不含胃蛋白酶)：pH1.2
HCl     适量
NaCl    0.2％
水      适量       1000ml
介质B(SIF，模拟肠液，不含胰酶)：pH6.8
KH2PO4    6.8g
NaOH      适量
水        适量    1000ml
介质C(FeSSIF，模拟肠液，进食状态)：pH5
乙酸           0.144M
NaOH           适量
牛磺胆酸钠     15mM
卵磷脂         4mM
KCl            0.19M
蒸馏水 适量    1000ml
最终介质 pH＝5
渗透压(osmolarity)＝485-535mOsm；缓冲容量＝75±2mEQ/L/pH介质D(FaSSIF，模拟肠液，空腹状态)：pH6.8
KH₂PO₄         0.029M
NaOH           适量
牛磺胆酸钠     5mM
卵磷脂         1.5mM
KCl            0.22M
蒸馏水  适量   1000ml
最终介质 pH＝6.8
渗透压(osmolarity)＝280-310mOsm；缓冲容量＝10±2mEQ/L/pH
上述介质A代表标准胃液条件；介质B代表标准肠液条件；介质C代表进食状态，介质D代表空腹状态。
表1 为美托拉宗普通胶囊在上述四种介质中体外溶出度。

与普通胶囊相比，本发明的美托拉宗缓释胶囊体外释放结果表明本发明制剂在选择的四种模拟体内环境的介质中缓慢地释放药物，且释放特征受介质的影响很小，在临床使用过程中恒速均匀地释放药物，为患者提供更加平稳和持久的疗效，减少不良反应的发生。
本发明的优点是：可广泛用于单剂量美托拉宗治疗，并因此明显改善给药的顺应性和方便性，是一种具有临床意义的制剂。美托拉宗口服吸收迅速，制成缓释给药系统，使其释放速率变成表观吸收速率，能够消除高的峰浓度，减少波动，可减少药物的不良反应，提高组织中的药物浓度，延长药物半衰期，提高患者依从性，从而最大限度的减少耐药性的产生。该处方可降低美托拉宗的副作用，提高生物利用度，药效持久，服用方便。
附图说明：
图1为美托拉宗缓释胶囊在介质A中的体外释放曲线
图2为美托拉宗缓释胶囊在介质B中的体外释放曲线
图3为美托拉宗缓释胶囊在介质C中的体外释放曲线
图4为美托拉宗缓释胶囊在介质D中的体外释放曲线
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但不限制本发明。
实施例1：
组分               重量/1000粒
美托拉宗           10g
羟丙基甲基纤维素   65g
乳糖               60g
微晶纤维素         60g
硬脂酸镁           5g
90％乙醇           适量
制备方法：将处方中原、辅料分别粉碎后过100目筛备用；将美托拉宗与羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素及乳糖，过100目筛混合均匀，用适量90％乙醇制软材，20目筛制粒，湿颗粒60±5℃干燥，20目筛整粒；加入硬脂酸镁，混匀，装胶囊即得。
实施例2：
组分            重量/1000粒
美托拉宗        10g
聚氧乙烯        100g
微晶纤维素      85g
硬脂酸镁        5g
90％乙醇        适量
制备方法：将处方中原、辅料分别粉碎后过100目筛备用；将美托拉宗与聚氧乙烯、微晶纤维素过100目筛混合均匀，用适量90％乙醇制软材，20目筛制粒，湿颗粒60±5℃干燥，20目筛整粒；加入硬脂酸镁，混匀，装胶囊即得。
实施例3：
组分        重量/1000粒
美托拉宗    10g
海藻酸钠               90g
乳糖                   50g
微晶纤维素             45g
硬脂酸镁               5g
90％乙醇               适量
制备方法：将处方中原、辅料分别粉碎后过100目筛备用；称取处方量的美托拉宗与海藻酸钠、微晶纤维素及乳糖，过100目筛混合均匀，用适量90％乙醇制软材，20目筛制粒，湿颗粒60±5℃干燥，20目筛整粒；加入硬脂酸镁，混匀，装胶囊即得。
实施例4：
组分                      重量/1000粒
美托拉宗                  10g
SR              30g
乳糖                      55g
微晶纤维素                100g
硬脂酸镁                  5g
90％乙醇                  适量
制备方法：将处方中原、辅料分别粉碎后过100目筛备用；称取处方量的美托拉宗与SR、微晶纤维素及乳糖，过100目筛混合均匀，用适量90％乙醇制软材，20目筛制粒，湿颗粒60±5℃干燥，20目筛整粒；加入硬脂酸镁，混匀，装胶囊即得。
实施例5：
组分               重量/1000粒
美托拉宗           10g
乙基纤维素         30g
乳糖               105g
微晶纤维素         50g
硬脂酸镁           5g
90％乙醇           适量
制备方法：将处方中原、辅料分别粉碎后过100目筛备用；称取处方量的美托拉宗与乙基纤维素、微晶纤维素及乳糖，过100目筛混合均匀，用适量90％醇制软材，20目筛制粒，湿颗粒60±5℃干燥，20目筛整粒；加入硬脂酸镁，混匀，装胶囊即得。
实施例6：
组分              重量/1000粒
美托拉宗          10g
聚氧乙烯          145g
微晶纤维素        40g
硬脂酸镁          5g
90％乙醇          适量
制备工艺同实施例2。
实施例7：
组分               重量/1000粒
美托拉宗           10g
海藻酸钠           35g
羟丙基甲基纤维素   50g
乳糖               50g
微晶纤维素         50g
硬脂酸镁           5g
90％乙醇           适量
制备方法：将处方中原、辅料分别粉碎后过100目筛备用；称取处方量的美托拉宗与海藻酸钠、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素及乳糖，过100目筛混合均匀，用适量90％乙醇制软材，20目筛制粒，湿颗粒60±5℃干燥，20目筛整粒；加入硬脂酸镁，混匀，装胶囊即得。
实施例8：
组分                重量/1000粒
美托拉宗            10g
SR       15g
羟丙基甲基纤维素    20g
乳糖                55g
微晶纤维素          100g
硬脂酸镁            5g
90％乙醇            适量
制备方法：将处方中原、辅料分别粉碎后过100目筛备用；称取处方量的美托拉宗与SR、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素及乳糖，过100目筛混合均匀，用适量90％乙醇制软材，20目筛制粒，湿颗粒60±5℃干燥，20目筛整粒；加入硬脂酸镁，混匀，装胶囊即得。
实施例9：
组分             重量/1000粒
美托拉宗         10g
单硬脂酸甘油酯   50g
微晶纤维素       140g
制备方法：采用挤出滚圆法。先将单硬脂酸甘油酯分散在热水中，加热至80℃，边搅拌边加入美托拉宗，直至形成浆料。将热浆料和微晶纤维素混合，然后加到挤压机中，得到挤压物。在滚丸机中滚动得到小丸，干燥，过筛，取直径为1.2mm～1.8mm者，装入胶囊，即得。
实施例10：
组分
空白丸芯            300g(市售)
美托拉宗            10g
羟丙甲纤维素(E5)           24g
十二烷基硫酸钠             0.2g
Eudrugit NE 30D            70g
柠檬酸三乙酯               3.2g
滑石粉                     9g
制备方法：将24克羟丙基甲基纤维素于800ml室温蒸馏水中磁力搅拌2-8小时，待完全溶解后，100目筛过滤。缓释包衣液的制备将0.2克十二烷基硫酸钠、3.2g柠檬酸三乙酯、9克滑石粉加入100mL水中，搅拌2小时，使均匀，将上述混悬液慢慢倒入70克Eudragit NE 30D中，加水至250mL，搅匀。经80目筛过滤。在包衣过程中持续搅拌。干燥的空白丸芯300克，在喷入雾化粘合剂下，均匀缓慢撒入美托拉宗10克，室温晾干。用50ml的粘合剂继续喷雾包衣，室温晾干。取24-20目的300克含药丸芯，用缓释包衣液继续喷雾包衣，40℃干燥24小时，得白色球形小丸。将所得的缓释小丸装入胶囊即得本发明美托拉宗缓释胶囊。
实施例11：
组分
空白丸芯             300g(市售)
美托拉宗             10g
PVP K30              20g
十二烷基硫酸钠       0.2g
Eudrugit NE 30D      70g
癸二酸二丁酯         8g
滑石粉               9g
制备方法：将20克PVP K30于800ml室温蒸馏水中磁力搅拌2-8小时，待完全溶解后，100目筛过滤。缓释包衣液的制备将0.2克十二烷基硫酸钠、8克癸二酸二丁酯、9克滑石粉加入100mL水中，搅拌2小时，使均匀，将上述混悬液慢慢倒入70克Eudragit NE 30D中，加水至250mL，搅匀。经80目筛过滤。在包衣过程中持续搅拌。干燥的空白丸芯150克，在喷入雾化粘合剂下，均匀缓慢撒入美托拉宗10克，室温晾干。用50ml的粘合剂继续喷雾包衣，室温晾干。取24-20目的300克含药丸芯，用缓释包衣液继续喷雾包衣，40℃干燥24小时，得白色球形小丸。将所得的缓释小丸装入胶囊即得本发明美托拉宗缓释胶囊。
实施例12：
组分
空白丸芯            300g(市售)
美托拉宗            10g
羟丙甲纤维素(E5)    15g
十二烷基硫酸钠      0.21g
Surelease           60g
PEG4000             2.0g
滑石粉         10g
制备方法：将15克羟丙基甲基纤维素于500ml室温蒸馏水中磁力搅拌2-8小时，待完全溶解后，100目筛过滤。将0.21克十二烷基硫酸钠、2.0克PEG4000、10克滑石粉加入100mL水中，搅拌2小时，使均匀，将上述混悬液慢慢倒入Surelease 60克中，加水至250mL，搅匀。经80目筛过滤。在包衣过程中持续搅拌。干燥的空白丸芯300克，在喷入雾化粘合剂下，均匀缓慢撒入美托拉宗10克，室温晾干。用50ml的粘合剂继续喷雾包衣，室温晾干。取24-20目的300克含药丸芯，用缓释包衣液继续喷雾包衣，40℃干燥24小时，得白色球形小丸。将所得的缓释小丸装入胶囊即得本发明美托拉宗缓释胶囊。
实施例13：
组分
空白丸芯            300g(市售)
美托拉宗            10g
羟丙甲纤维素(E5)    16g
十二烷基硫酸钠      0.22g
Eudragit RS 30D     55g
Eudragit RL 30D     5g
PEG6000             1.35g
滑石粉              10.5g
制备方法：将16克羟丙基甲基纤维素于800ml室温蒸馏水中磁力搅拌2-8小时，待完全溶解后，100目筛过滤。将1.35克聚乙二醇6000溶于100mL水中(加热助溶)加入0.22克十二烷基硫酸钠、10.5克滑石粉，搅拌2小时，使均匀。将上述混悬液慢慢倒入60克Eudragit RS 30D和Eudragit RL30D(10∶1)中，加水至250mL搅匀。经80目过滤。在包衣过程中持续搅拌。干燥的空白丸芯300克，在喷入雾化粘合剂下，均匀缓慢撒入美托拉宗10克，室温晾干。用50ml的粘合剂继续喷雾包衣，室温晾干。取24-20目的300克含药丸芯，用控释包衣液继续喷雾包衣，40℃干燥24小时，得白色球形小丸。将所得的缓释小丸装入胶囊即得本发明美托拉宗缓释胶囊。
实施例14：
组分
空白丸芯          300g(市售)
美托拉宗          10g
羟丙甲纤维素(E5)  16g
十二烷基硫酸钠    0.22g
Eudragit RS 30D   75g
Eudragit RL 30D   5g
PEG6000           1.35g
滑石粉            10.5g
制备方法：将16克羟丙基甲基纤维素于800ml室温蒸馏水中磁力搅拌2-8小时，待完全溶解后，100目筛过滤。将1.35克聚乙二醇6000溶于100mL水中(加热助溶)加入0.22克十二烷基硫酸钠、10.5克滑石粉，搅拌2小时，使均匀。将上述混悬液慢慢倒入80克Eudragit RS 30D和Eudragit RL30D(19∶1)中，加水至250mL搅匀。经80目过滤。在包衣过程中持续搅拌。干燥的空白丸芯300克，在喷入雾化粘合剂下，均匀缓慢撒入美托拉宗100克，室温晾干。用50ml的粘合剂继续喷雾包衣，室温晾干。取24-20目的300克含药丸芯，用控释包衣液继续喷雾包衣，40℃干燥24小时。得白色球形小丸。将所得的缓释小丸装入胶囊即得本发明美托拉宗缓释胶囊。
实施例15：
空白丸芯          300g(市售)
美托拉宗          10g
羟丙甲纤维素(E5)  16g
Tween80           1.15g
醋酸纤维素        20g
滑石粉            10.0g
制备方法：将16克羟丙基甲基纤维素于800ml室温蒸馏水中磁力搅拌2-8小时，待完全溶解后，100目筛过滤。将20g醋酸纤维素溶解在400ml无水乙醇中，再依次加入1.15克Tween80和10.0克滑石粉，搅拌2小时，使均匀，经80目过滤。在包衣过程中持续搅拌。干燥的空白丸芯300克，在喷入雾化粘合剂下，均匀缓慢撒入美托拉宗10克，室温晾干。用50ml的粘合剂继续喷雾包衣，室温晾干。取24-20目的300克含药丸芯，用控释包衣液继续喷雾包衣，40℃干燥24小时。得白色球形小丸。将所得的缓释小丸装入胶囊即得本发明美托拉宗缓释胶囊。
实施例16：
空白丸芯          300g(市售)
美托拉宗          10g
羟丙甲纤维素(E5)  16g
Tween80           1.2g
乙基纤维素        15g
滑石粉            10.5g
制备方法：将16克羟丙基甲基纤维素于800ml室温蒸馏水中磁力搅拌2-8小时，待完全溶解后，100目筛过滤。将15g乙基纤维素溶解在400ml无水乙醇中，再依次加入1.2克Tween80和10.5克滑石粉，搅拌2小时，使均匀，经80目过滤。在包衣过程中持续搅拌。干燥的空白丸芯300克，在喷入雾化粘合剂下，均匀缓慢撒入美托拉宗10克，室温晾干。用50ml的粘合剂继续喷雾包衣，室温晾干。取24-20目的300克含药丸芯，用控释包衣液继续喷雾包衣，40℃干燥24小时。得白色球形小丸。将所得的缓释小丸装入胶囊即得本发明美托拉宗缓释胶囊。
实施例17：
空白丸芯            300g(市售)
美托拉宗                 10g
羟丙甲纤维素(E5)         16g
Tween80                  1.5g
乙基纤维素               10g
丙烯酸树脂RS100          5g
滑石粉                   12.0g
制备方法：将16克羟丙基甲基纤维素于800ml室温蒸馏水中磁力搅拌2-8小时，待完全溶解后，100目筛过滤。将15g乙基纤维素、5g丙烯酸树脂RS100溶解在400ml无水乙醇中，再依次加入1.5克Tween80和12.0克滑石粉，搅拌2小时，使均匀，经80目过滤。在包衣过程中持续搅拌。干燥的空白丸芯300克，在喷入雾化粘合剂下，均匀缓慢撒入美托拉宗10克，室温晾干。用50ml的粘合剂继续喷雾包衣，室温晾干。取24-20目的300克含药丸芯，用控释包衣液继续喷雾包衣，40℃干燥24小时。得白色球形小丸。将所得的缓释小丸装入胶囊即得本发明美托拉宗缓释胶囊。
实施例18：
胶囊处方
美托拉宗              10g
乳糖                  100g
微晶纤维素            80g
硬脂酸镁              10g
90％乙醇              适量
包衣液处方
PEG6000                 1.5g
十二烷基硫酸钠          0.2g
Eudrugit NE 30D         70g
癸二酸二丁酯            8g
滑石粉                  9g
制备方法：先将处方中原、辅料分别粉碎后过100目筛备用；再将美托拉宗与微晶纤维素和乳糖，过100目筛混合均匀，用适量90％乙醇制软材，20目筛制粒，湿颗粒60±5℃干燥，20目筛整粒；加入硬脂酸镁，混匀，装胶囊。将1.5克聚乙二醇6000溶于100mL水中(加热助溶)加入0.2克十二烷基硫酸钠、9克滑石粉、8g癸二酸二丁酯，搅拌2小时，使均匀。将上述混悬液慢慢倒入70克Eudrugit NE 30D中，加水至250mL搅匀。经80目过滤。在包衣过程中持续搅拌。取上述制得的美托拉宗胶囊，用控释包衣液继续喷雾包衣，40℃干燥24小时。即得本发明美托拉宗缓释胶囊。
实施例19：
胶囊处方
美托拉宗          10g
乳糖              100g
微晶纤维素        80g
硬脂酸镁           10g
90％乙醇           适量
包衣液处方
Eudragit RS 30D    75g
Eudragit RL 30D    5g
PEG6000            1.5g
十二烷基硫酸钠     0.2g
癸二酸二丁酯       8g
滑石粉             9g
制备方法：先将处方中原、辅料分别粉碎后过100目筛备用；再将美托拉宗与微晶纤维素和乳糖，过100目筛混合均匀，用适量90％乙醇制软材，20目筛制粒，湿颗粒60±5℃干燥，20目筛整粒；加入硬脂酸镁，混匀，装胶囊。将1.5克聚乙二醇6000溶于100mL水中(加热助溶)加入0.2克十二烷基硫酸钠、9克滑石粉、8g癸二酸二丁酯，搅拌2小时，使均匀。将上述混悬液慢慢倒入将上述混悬液慢慢倒入80克Eudragit RS 30D和Eudragit RL 30D(19∶1)中，加水至250mL搅匀。经80目过滤。在包衣过程中持续搅拌。取上述制得的美托拉宗胶囊，用控释包衣液继续喷雾包衣，40℃干燥24小时。即得本发明美托拉宗缓释胶囊。