一种高乌甲素透皮贴片及其制备方法.pdf

本发明公开了一种高乌甲素透皮贴片及其制备方法，该贴片包括背衬层、药库层和保护层三部分，其中药库层的原料组成为：高乌甲素和压敏胶，或者再加入适量的透皮促进剂最终制成高乌甲素贴片。本发明高乌甲素贴片使用方便、生物利用度高、作用持久，避免了肝脏的“首过效应”和胃肠道的破坏，降低了药物的毒性和副作用，提高了药物的生物利用度和治疗的安全性，在抗炎、镇痛方面效果显著。

1、  一种高乌甲素透皮贴片，由三层组成，包括背衬层、药库层和保护层，其特征在于药库层的原料组成为：
高乌甲素：0.1-2重量份
透皮吸收促进剂：0.1-2重量份
压敏胶：5-15重量份。

2、  如权利要求1所述的高乌甲素透皮贴片，由三层组成，包括背衬层、药库层和保护层，其特征在于药库层的原料组成为：
高乌甲素：0.5重量份
透皮吸收促进剂：1重量份
压敏胶：10重量份。

3、  如权利要求1所述的高乌甲素透皮贴片，由三层组成，包括背衬层、药库层和保护层，其特征在于药库层的原料组成为：
高乌甲素：1重量份
透皮吸收促进剂：0.5重量份
压敏胶：12重量份。

4、  如权利要求1所述的高乌甲素透皮贴片，由三层组成，包括背衬层、药库层和保护层，其特征在于药库层的原料组成为：
高乌甲素：1.5重量份
透皮吸收促进剂：1.5重量份
压敏胶：8重量份。

5、  如权利要求1-4任一所述的高乌甲素透皮贴片，其特征在于药库层原料中还加入助溶剂和/或增塑剂，助溶剂或增塑剂的量均为高乌甲素的量、透皮吸收促进剂的量和压敏胶的量的总量的1-5倍。

6、  如权利要求5所述的高乌甲素透皮贴片，其特征在于药库层原料中还加入助溶剂和/或增塑剂，助溶剂或增塑剂的量均为高乌甲素的量、透皮吸收促进剂的量和压敏胶的量的总量的3倍。

7、  如权利要求1-4或6任一所述的高乌甲素透皮贴片，其特征在于其中透皮吸收促进剂是指月桂氮酮、薄荷脑、龙脑、桉叶油、花椒油、大蒜油及川芎提取物、肉豆蔻提取物、丙二醇、水杨酸甲酯或油酸中的一种或多种；压敏胶是指丙烯酸压敏胶、聚异丁烯压敏胶、聚硅氧烷压敏胶或热弹塑性橡胶。

8、  如权利要求5任一所述的高乌甲素透皮贴片，其特征在于其中透皮吸收促进剂是指月桂氮酮、薄荷脑、龙脑、桉叶油、花椒油、大蒜油及川芎提取物、肉豆蔻提取物、丙二醇、水杨酸甲酯或油酸中的一种或多种；压敏胶是指丙烯酸压敏胶、聚异丁烯压敏胶、聚硅氧烷压敏胶或热弹塑性橡胶。

9、  如权利要求5所述的高乌甲素透皮贴片，其特征在于其中助溶剂为：脂肪酸山梨坦、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚山梨酯、脂肪酸甘油酯或聚氧乙烯脂肪酸酯中的一种或多种联合使用；增塑剂为：高岭土、氧化锌、钛白粉、硅藻土、甘油或丙二醇中的一种或多种联合使用。

10、  如权利要求6所述的高乌甲素透皮贴片，其特征在于其中助溶剂为：脂肪酸山梨坦、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚山梨酯、脂肪酸甘油酯或聚氧乙烯脂肪酸酯中的一种或多种联合使用；增塑剂为：高岭土、氧化锌、钛白粉、硅藻土、甘油或丙二醇中的一种或多种联合使用。

11、  如权利要求1-4或6或8-10任一所述的高乌甲素透皮贴片的制备方法，其特征在于该方法为：
取药库层的原料混合搅拌均匀；采用流涎工艺把上述混合物涂布在背衬层上至溶剂挥干，冷却后盖上保护层，得高乌甲素透皮贴片；或将上述混合物涂布在背衬层上，冷却后盖上保护层，得高乌甲素透皮贴片。

12、  如权利要求5所述的高乌甲素透皮贴片的制备方法，其特征在于该方法为：
取药库层的原料混合搅拌均匀；采用流涎工艺把上述混合物涂布在背衬层上至溶剂挥干，冷却后盖上保护层，得高乌甲素透皮贴片；或将上述混合物涂布在背衬层上，冷却后盖上保护层，得高乌甲素透皮贴片。

13、  如权利要求7所述的高乌甲素透皮贴片的制备方法，其特征在于该方法为：
取药库层的原料混合搅拌均匀；采用流涎工艺把上述混合物涂布在背衬层上至溶剂挥干，冷却后盖上保护层，得高乌甲素透皮贴片；或将上述混合物涂布在背衬层上，冷却后盖上保护层，得高乌甲素透皮贴片。

14、  如权利要求1-4或6或8-10任一所述的透皮贴片在制备具有抗炎镇痛作用的药物中的应用。

15、  如权利要求5所述的透皮贴片在制备具有抗炎镇痛作用的药物中的应用。

16、  如权利要求7所述的透皮贴片在制备具有抗炎镇痛作用的药物中的应用。

一种高乌甲素透皮贴片及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种透皮贴片及其制备方法，特别涉及一种高乌甲素透皮贴片及其制备方法。
背景技术
疼痛是医学研究临床疾病中最常见的多发共同症状，这一难题对研究人员和医生是一项巨大的挑战。如今治疗疼痛的药物以西药为主，主要分为非甾体抗炎镇痛药和麻醉性镇痛药两类，这两类药物中，麻醉药物虽然镇痛效果强，但是自身的副作用大，有成瘾性，而非甾体抗炎镇痛药虽没有麻醉止痛药如此大的副作用，但也有许多胃肠道等反面的不良反应。医学领域也在不断寻求镇痛效果好而副作用最小的抗炎镇痛药。

   高乌甲素分子式                                 氢溴酸高乌甲素分子式
高乌甲素是从毛茛科乌头属植物高乌头(Aconitum sinomoutanumNakai)中提取的生物碱——拉巴乌头碱，目前临床上使用的主要为高乌甲素的氢溴酸盐。氢溴酸高乌甲素分子量为683.64，熔点为217～221℃，溶于甲醇，微溶于水和乙醇，难溶于氯仿等有机溶剂，其制剂类型主要为口服制剂和注射剂，口服制剂生物利用度较低，半衰期较短，需长时间口服给药，且存在药物首过效应；注射剂给药不方便，注射时疼痛，质量要求比较严格，使用不当易发生危险；氢溴酸高乌甲素酯溶性低，不利于制成贴片；高乌甲素与氢溴酸高乌甲素相比省略了成盐工艺，  从生产上可降低成本。
发明内容
本发明的目的在于公开一种高乌甲素透皮贴片；本发明的另一个目的在于公开该贴片的制备方法。
本发明的目的是通过如下技术方案实现的：
本发明透皮贴片包括背衬层、药库层和保护层，其中药库层的原料组成为：
高乌甲素：0.1-2重量份
透皮吸收促进剂：0.1-2重量份
压敏胶：5-15重量份。
本发明透皮贴片包括背衬层、药库层和保护层，其中药库层的原料组成优选为：
高乌甲素：0.5重量份
透皮吸收促进剂：1重量份
压敏胶：10重量份。
本发明透皮贴片包括背衬层、药库层和保护层，其中药库层的原料组成优选为：
或高乌甲素：1重量份
透皮吸收促进剂：0.5重量份
压敏胶：12重量份。
本发明透皮贴片包括背衬层、药库层和保护层，其中药库层的原料组成优选为：
或高乌甲素：1.5重量份
透皮吸收促进剂：1.5重量份
压敏胶：8重量份。
上述本发明透皮贴片的药库层原料中还可加入助溶剂和/或增塑剂，其中助溶剂或增塑剂的量均为高乌甲素的量、透皮吸收促进剂的量和压敏胶的量的总量的1-5倍。
上述本发明透皮贴片的药库层原料中还可加入助溶剂和/或增塑剂，其中助溶剂或增塑剂的量均优选为高乌甲素的量、透皮吸收促进剂的量和压敏胶的量的总量的3倍。
本发明透皮贴片的制备方法：
取上述药库层的原料混合搅拌均匀；采用流涎工艺把上述混合物涂布在背衬层上至溶剂挥干，冷却后盖上保护层，得高乌甲素透皮贴片；或将上述混合物涂布在背衬层上，冷却后盖上保护层，得高乌甲素透皮贴片。
本发明贴片，包括背衬层、药库层和保护层，其特征在于其中透皮吸收促进剂是指月桂氮酮、薄荷脑、龙脑、桉叶油、花椒油、大蒜油及川芎提取物、肉豆蔻提取物、丙二醇、水杨酸甲酯或油酸中的一种或多种。
本发明贴片，包括背衬层、药库层和保护层，其特征在于其中压敏胶是指丙烯酸压敏胶、聚异丁烯压敏胶、聚硅氧烷压敏胶或热弹塑性橡胶。
本发明贴片，月桂氮酮由薄荷脑、龙脑、桉叶油、花椒油、大蒜油及川芎提取物、肉豆蔻提取物、丙二醇、水杨酸甲酯或油酸中的一种或多种代替；丙烯酸压敏胶由聚异丁烯压敏胶、聚硅氧烷压敏胶或热弹塑性橡胶代替。
本发明贴片，助溶剂由脂肪酸山梨坦、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚山梨酯、脂肪酸甘油酯、聚氧乙烯脂肪酸酯中的一种或多种联合使用。
本发明贴片，增塑剂由高岭土、氧化锌、钛白粉、硅藻土、甘油、丙二醇中的一种或多种联合使用。
其中，本发明贴片的背衬层为聚氨酯膜、醋酸乙烯酯膜、聚氯乙烯膜按照常规工艺制成；贴片的保护层为常规工艺制成的聚乙烯膜。
本发明提供了一种使用方便、生物利用度高、作用持久的高乌甲素贴片及其制备方法。实验及临床研究表明，高乌甲素具有抗炎、镇痛的功效。本发明高乌甲素贴片为胶混型透皮贴剂，与现有技术中膜控型透皮贴片相比，结构更简单，成本较低，生产周期更短，更易于生产；另外，现有技术膜控型透皮贴片中含有控释层，本发明所述高乌甲素透皮贴片去除了控释层，透皮吸收试验结果表明：本发明药物透皮吸收效果优于现有技术膜控型透皮贴片，同时说明了高乌甲素制成贴片剂，由于高乌甲素分子量相对较大，控释膜对贴片的控释效果较差，这对贴片的疗效会产生一定的影响。本发明高乌甲素透皮贴片是通过将高乌甲素与辅料合理配比，不但保证了贴片具有显著的镇痛作用，而且降低了药物的毒副作用，血药浓度稳定、持久，避免了肝脏的“首过效应”和胃肠道的破坏，提高了药物的生物利用度和治疗的安全性，避免出现膜控型透皮贴片出现控释膜破裂等原因造成的危险，且用药方便、无痛苦，在抗炎、镇痛方面效果显著。
附图说明
图1：高乌甲素贴片不同透皮促进剂透皮吸收曲线。
图2：不同类型贴片透皮吸收效果比较图。
下述实验例和实施例用于进一步说明但不限于本发明。
实验例1
本发明实施例1制备的高乌甲素贴片抗炎、镇痛作用的药效学试验
一、抗炎作用试验
(一)对二甲苯致小鼠耳廓肿胀(mouse ear swelling test)的作用
1、材料
1.1试剂与器械
二甲苯(分析纯，西安化学试剂厂，批号：070922)；电子便携式天平(型号：YB1201，上海海康电子仪器厂，精密度0.01g)；打孔器(规格：6mm)；镊子；注射器(规格：1ml)；灌胃针头；干湿温度计；苦味酸；微量进样器(上海医用激光仪器厂，50μL)。
1.2药物
高乌甲素贴片；阴性对照品为不含药物的贴片(自制)；氢溴酸高乌甲素注射液(甘肃新兰药业有限公司，批准文号：国药准字H62020888，批号：20080201)。
1.3实验动物
健康成年昆明种小鼠，雌雄各半，体重(20±2)g(兰州生物制品研究所实验动物中心提供，合格证号：医动字第14-001)。
2、分组及方法
取体重(20±2)g昆明种小鼠，雄性，随机分为5组，每组10只，分别设为氢溴酸高乌甲素注射液(0.8mg/kg)对照组(I)、模型对照组(不含药物的贴片)(II)、高乌甲素贴片低剂量组(1mg/贴)(III)、高乌甲素贴片中剂量组(2mg/贴)(IV)、高乌甲素贴片高剂量组(4mg/贴)(V)。I组注射氢溴酸高乌甲素注射液0.8mg/kg，II～V组每组小鼠贴相应的受试物，连续给药3天，每天1次。末次给药半小时后揭去受试物，用温水将右耳擦拭干净，用微量进样器取二甲苯0.02mL/只于小鼠右耳前后两面涂布，每面各0.01mL，诱发小鼠耳肿，左耳不作任何处理。致炎1h后处死动物，沿耳廓基线剪下双耳，用6mm直径打孔器在同一部位打下圆耳片，电子天平称重。以左右耳片重量差值为肿胀度，求出肿胀度抑制率(％)，比较药物的抗炎作用。各组小鼠相同条件下喂养，自由摄食，饮水，室温控制在(20±1)℃，湿度60％左右。
肿胀度抑制率(％)＝(对照组肿胀度-受试药组肿胀度)/对照组肿胀度×100％。
3、统计学分析
所有数据用均数±标准差(x±s)表示，采用SPSS11.5统计软件进行数据处理。进行单因素方差分析，方差具有齐性时用LSD检验，方差不齐用Dunnett’s T3检验进行各组间比较。P＜0.05或P＜0.01表示差异有显著性。
4、结果
鼠耳廓肿胀法不需要特殊的设备，方法简便，见效快，用药量少，且复制成功率高。适用于抗炎药常规筛选。本实验结果显示，高乌甲素贴片能显著抑制二甲苯致小鼠耳肿胀，抑制率分别是：高乌甲素贴片低剂量组(1mg/贴)(III)为13.07％、高乌甲素贴片中剂量组(2mg/贴)(IV)为17.03％、高乌甲素贴片高剂量组(4mg/贴)(V)为36.93％(与氢溴酸高乌甲素注射液组的抑制率相当，氢溴酸高乌甲素注射液组的抑制率为37.77％)。高乌甲素贴片中剂量组(2mg/贴)(IV)和高乌甲素贴片高剂量组(4mg/贴)(V)与模型对照组比较，差异有显著性(P＜0.05或P＜0.01)，高乌甲素贴片低剂量组(1mg/贴)(III)与模型对照组比较，差异无显著性(P＞0.05)，如表1所示，提示高乌甲素贴片中、高剂量具有抗炎作用，且抗炎效果具有剂量依赖性。
表1 高乌甲素贴片对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响(x±s)

注：与模型对照组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01
(二)对组胺引起小鼠毛细血管通透性增加的影响
1、试验材料
1.1药物及试剂
高乌甲素贴片；阴性对照品为不含药物的贴片(自制)；氢溴酸高乌甲素注射液(甘肃新兰药业有限公司，批准文号：国药准字H62020888，批号：20080201)；磷酸组胺(Histamine diphosphate)，中国科学院上海生化研究所产品；伊文思蓝，瑞士进口分装，上海化学试剂采购供应站提供。
1.2仪器
72-1型分光光度计(上海第三分析仪器厂产品)；LD5-2型离心机(北京医用离心机厂产品)；电子便携式天平(型号：YB1201，上海海康电子仪器厂，精密度0.01g)；脱毛器；打孔器(规格：2cm)。
1.3实验动物
健康成年昆明种小鼠，体重(20±2)g(兰州生物制品研究所实验动物中心提供，合格证号：医动字第14-001)。
2、方法
取小鼠50只，雌雄各半，随机分为5组，每组10只，分别设为氢溴酸高乌甲素注射液(0.8mg/kg)对照组(I)、模型对照组(不含药物的贴片)(II)、高乌甲素贴片低剂量组(1mg/贴)(III)、高乌甲素贴片中剂量组(2mg/贴)(IV)、高乌甲素贴片高剂量组(4mg/贴)(V)。I组注射氢溴酸高乌甲素注射液0.8mg/kg，其它组动物试验前用脱毛器脱去小鼠背部约3cm²的毛，II～V组每组小鼠的右后肢按1cm²/只贴相应的受试物，连续给药6天，每天2次。于末次给药后30min，揭去受试物，用温水将贴药部位擦拭干净，在小鼠背部正中皮下注射0.1％磷酸组胺0.1mL，随即尾静脉注射1％Evans蓝5ml·kg^-1，20min后，放血处死小鼠，剥离背部皮肤，用直径2cm的打孔器打下染色最深部位的皮斑，然后剪碎，用7∶3的丙酮与生理盐水混合溶液4mL分两次浸泡，每次2h，合并浸液，加入上述混合液至5mL，在60℃恒温箱中保温孵育36h直至皮肤蓝色完全消失。然后以2000r·min^-1离心5min，取上清液，用72-1型分光光度计在610nm波长下比色，测定滤液光吸收度。将所测得的吸光度值进行统计学处理。
3、统计学分析
所有数据用均数±标准差(x±s)表示，采用SPSS11.5统计软件进行数据处理。进行单因素方差分析，方差具有齐性时用LSD检验，方差不齐用Dunnett’s T3检验进行各组间比较。P＜0.05或P＜0.01表示差异有显著性。
4、结果
急性炎症时，随着血管-组织屏障功能的改变，血浆蛋白透入血管外组织速率加快。本法在应用化学介质致炎的基础上，同时静注一定剂量的染料，随后测定局部炎性病灶内的染料，可以定量而精确地测得血管通透性的变化。
本次试验结果表明，高乌甲素贴片对组胺引起的小鼠毛细血管通透性增加有明显的抑制作用(P＜0.05或P＜0.01)，见表2，具有较好的抗炎作用。
表2 高乌甲素贴片对组胺引起小鼠毛细血管通透性增加的影响(x±s)

与模型对照组组比较，  ^*P＜0.05，^**P＜0.01
二、镇痛作用试验
对辐射热(radiant heat)刺激所致甩尾(tail-flick test)的作用
1、试验材料
1.1药物
高乌甲素贴片；阴性对照品为不含药物的贴片(自制)；氢溴酸高乌甲素注射液(甘肃新兰药业有限公司，批准文号：国药准字H62020888，批号：20080201)。
1.2仪器
SW-200光热尾痛测试仪；电子便携式天平(型号：YB1201，上海海康电子仪器厂，精密度0.01g)。
1.3实验动物
健康成年昆明种小鼠，体重(20±2)g(兰州生物制品研究所实验动物中心提供，合格证号：医动字第14-001)。
2、方法
将小鼠随机分为5组，每组12只，分别设为：氢溴酸高乌甲素注射液(0.8mg/kg)对照组(I)、空白对照组(不含药物的贴片)(II)、高乌甲素贴片低剂量组(1mg/贴)(III)、高乌甲素贴片中剂量组(2mg/贴)(IV)、高乌甲素贴片高剂量组(4mg/贴)(V)。试验时，将动物置鼠筒中，尾自然下垂于筒外，用秒表计时，以启动光热至鼠尾急速摆动的时间为甩尾反应的潜伏期(tail flick latency，TFL)作为痛阈，调节负载电压到20V左右，使基础痛阈TFL(给药前痛阈值)为2-4s的刺激强度较为灵敏，试验开始时先测3次，每次间隔5min，取其均值为基础痛阈。为防止皮肤烫伤，光照截止时间已10s为限。I组注射氢溴酸高乌甲素注射液0.8mg/kg，II～V组每组小鼠按1cm²/只贴相应的受试物，连续给药4天，每天1次。于末次给药后30min测其痛阈。计算痛阈提高率％。
痛阈提高率％＝(给药后TFL-基础TFL)/基础TFL×100％
3、统计学分析
所有数据用均数±标准差(x±s)表示，采用SPSS11.5统计软件进行数据处理。进行单因素方差分析，方差具有齐性时用LSD检验，方差不齐用Dunnett’s T3检验进行各组间比较。P＜0.05或P＜0.01表示差异有显著性。本组自身前后对照采用Paired-Samples T Test检验。
4、结果
结果表明：高乌甲素贴片中剂量组(2mg/贴)(IV)和高乌甲素贴片高剂量组(4mg/贴)(V)能明显提高辐射热照射小鼠的痛阈，与本组给药前及空白对照组比较均差异有显著性(P＜0.05或P＜0.01)，见表3。
表3  高乌甲素贴片对小鼠辐射热刺激致痛的影响(x±s)

与空白对照组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01
与本组治疗前比较，^#P＜0.05，^##P＜0.01
实验例2 各种辅料的筛选实验
1、胶粘剂的选择试验：
称取高乌甲素，经过实施例1的方法加入透皮促进剂及不同胶粘剂，混匀，涂布，干燥，裁切，测定持粘力(结果见表4)。
表4各种胶粘剂的持粘力对比数据

实验结果表明，丙烯酸压敏胶、聚异丁烯压敏胶、聚硅氧烷压敏胶这三种原料均可以作为本发明贴片制备过程中的胶粘剂，并且随其用量的增加，持粘力强度更大。
2、透皮促进剂的选择试验：
称取高乌甲素，经过实施例1的方法加入胶粘剂，再加入不同剂量及种类的透皮促进剂，加入丙烯酸压敏胶80％，混匀，涂布，干燥，裁切，测定药物透皮吸收情况(结果见附图1)，实验结果表明，氮酮、樟脑和油酸这三种原料均可以作为本发明贴片制备过程中的透皮促进剂，其皮肤透过量均能达到要求。
实验例3不同透皮贴片类型的比较实验
现有技术中膜控释型经皮给药制剂高乌甲素贴片包括有保护层、压敏胶层、控释层、贮药库胶层及背衬层，共五层。本发明的高乌甲素贴片与其相比，本发明结构简单，易与生产，二者具有本质区别，具体如下：