酮康唑阴道片及其制备方法.pdf

本发明涉及一种酮康唑阴道片及其制备方法，该阴道片的处方包含以下组分及含量(重量份)：酮康唑1；羧甲淀粉钠0.01～0.2；亚硫酸氢钠0.01～0.2；乳糖0.1～2；聚山梨酯80 0.001～0.02；聚维酮K30 0.001～0.2；硬脂酸镁0.001～0.1；滑石粉0.001～0.1。与现有技术相比，本发明的酮康唑阴道片既克服了阴道栓剂易药物流失及污染衣裤之弊，又避免了阴道泡腾片因采用特定辅料、对生产条件要求较严、贮藏不便等缺点，同时提高了酮康唑治疗阴道炎的疗效，降低了毒副作用，为临床医师和患者提供更多的选择，是酮康唑比较理想的阴道局部给药剂型之一。

1.  酮康唑阴道片，其特征在于，该阴道片的处方包含以下组分及含量(重量份)：
酮康唑          1；
羧甲淀粉钠      0.01～0.2；
亚硫酸氢钠      0.01～0.2；
乳糖            0.1～2；
聚山梨酯80      0.001～0.02；
聚维酮K30       0.001～0.2；
硬脂酸镁        0.001～0.1；
滑石粉          0.001～0.1。

2.  酮康唑阴道片的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
(1)按照以下组分及含量(重量份)备料：
酮康唑          1
羧甲基淀粉钠    0.01～0.2
亚硫酸氢钠      0.01～0.2
乳糖            0.1～2
聚山梨酯80      0.001～0.02
聚维酮K30       0.001～0.2
硬脂酸镁        0.001～0.1
滑石粉          0.001～0.1
(2)粘合剂的配制：
将步骤(1)中备好的聚山梨酯80和聚维酮K30用无水乙醇溶解作为粘合剂，备用；
(3)酮康唑阴道片的制备
将步骤(1)中备好的酮康唑、亚硫酸氢钠、乳糖充分混合后过80目筛，加入步骤(2)得到的粘合剂，制成适宜的软材，18目筛制粒，在10℃～100℃温度下烘干1～10小时，16目筛整粒，压片前加入羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、滑石粉混匀，用异型片冲头压片，即得酮康唑阴道片。

酮康唑阴道片及其制备方法
技术领域
本发明涉及抗真菌药，尤其是涉及酮康唑阴道片及其制备方法。
背景技术
酮康唑是1981年美国研制的第一个口服氮唑类抗真菌药物，它通过干扰合成麦角甾醇前体物质的脱甲基作用，抑制了麦角甾醇的合成，从而导致真菌细胞膜上麦角甾醇缺乏，膜的通透性增加无法维持正常功能；而位于膜上的酶的特殊活性也发生改变，最后抑制真菌生长或使真菌细菌死亡。酮康唑临床用于治疗全身真菌感染、胃肠道酵母菌感染，局部治疗无效的慢性、复发性阴道念珠菌病，以及用于预防治疗因免疫机能降低而引发的真菌感染。酮康唑作为两性霉素B的替代品广泛用于临床，美国药典29版，中国药典2005版均收载，临床常见的剂型有片剂、胶囊剂和乳膏剂等。
酮康唑的毒副作用较小，长期用药比较安全。口服常见的副作用以恶心、呕吐、腹痛和腹泻等胃肠道症状，以及搔痒、皮疹等皮肤症状为主，但发生率小于3％，并且多为可逆性，一般不需要中断治疗。此外，口服酮康唑可能产生对肝脏的毒性，约10％患者服药期间肝功能检查有短暂的异常，少数患者则可能导致肝脏机能不全。另有文献报道，由于酮康唑阴道单剂量给药吸收后，在血浆中的浓度很低，因此局部酮康唑治疗可应用于孕期妇女。
有关酮康唑的临床研究国内外报道较多，主要有洗剂、酊剂、乳膏剂、甘油剂、凝胶剂、栓剂、泡腾片、滴耳剂、滴眼液等。
慢性、复发性阴道念珠菌病以局部感染为主，口服给药吸收后为全身分布，但到达阴道的药物不多，因此，局部念珠菌病变应以局部用药为佳，阴道直接用药既可提高药物在阴道中的存留时间和有效浓度，又可以降低毒副作用。
近年来国外在治疗阴道炎的给药方式上，趋向使用短程疗法，由传统的一疗程2周每天给药1～2次(如制霉菌素泡腾片)进展到一疗程3～5天每天1次(如咪康唑栓)，又发展到一疗程只需1次的冲击疗法，有效率能达到90％以上(如克霉唑阴道片)。给药方式的简化，带给患者极大的方便，同时还可以减少累积副作用的出现。
酮康唑在妇科临床常用于治疗念珠菌阴道炎，尤其是局部治疗无效的慢性、复发性阴道念珠菌病，如酮康唑阴道栓等，研究报道疗效较好，目前均处于研究阶段，国内已批准上市的品种只有片剂和软膏。
阴道栓剂易导致药物流失及污染衣裤，且对贮藏条件要求较严格，需在30℃以下密闭保存，受热、受潮易变形、发霉、变质。泡腾片对温度要求较宽松，使用更为方便，但易受潮，对生产条件如温湿度要求高，不易操作，易导致产品质量不稳定，贮藏条件要求较高，市场抽查常见泡腾片不合格的报道，另外泡腾片具酸源碱源两部分，酮康唑遇常用有机酸易氧化变色，制成泡腾片稳定性差。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种作用直接、效果好、毒副作用小的酮康唑阴道片及其制备方法。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
酮康唑阴道片，其特征在于，该阴道片的处方包含以下组分及含量(重量份)：
酮康唑            1；
羧甲淀粉钠        0.01～0.2；
亚硫酸氢钠        0.01～0.2；
乳糖              0.1～2；
聚山梨酯80        0.001～0.02；
聚维酮K30         0.001～0.2；
硬脂酸镁          0.001～0.1；
滑石粉            0.001～0.1。
酮康唑阴道片的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
(1)按照以下组分及含量(重量份)备料：
酮康唑          1
羧甲基淀粉钠    0.01～0.2
亚硫酸氢钠      0.01～0.2
乳糖            0.1～2
聚山梨酯80      0.001～0.02
聚维酮K30       0.001～0.2
硬脂酸镁        0.001～0.1
滑石粉          0.001～0.1
(2)粘合剂的配制：
将步骤(1)中备好的聚山梨酯80和聚维酮K30用无水乙醇溶解作为粘合剂，备用；
(3)酮康唑阴道片的制备
将步骤(1)中备好的酮康唑、亚硫酸氢钠、乳糖充分混合后过80目筛，加入步骤(2)得到的粘合剂，制成适宜的软材，18目筛制粒，在10℃～100℃温度下烘干1～10小时，16目筛整粒，压片前加入羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、滑石粉混匀，用异型片冲头压片，即得酮康唑阴道片。
本发明本着局部病变局部用药的原则，直接阴道给药，使药物在阴道中吸水融散，直接把主药分布到阴道皱壁中，包括子宫颈等感染菌可到之处，这样既提高了药物在阴道中的存留时间和有效浓度，又降低了由口服产生的毒副作用。
与现有技术相比，本发明的酮康唑阴道片既克服了阴道栓剂易药物流失及污染衣裤之弊，又避免了阴道泡腾片因采用特定辅料、对生产条件要求较严、贮藏不便等缺点，同时提高了酮康唑治疗阴道炎的疗效，降低了毒副作用，为临床医师和患者提供更多的选择，是酮康唑比较理想的阴道局部给药剂型之一。
具体实施方式
下面对照结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
一种酮康唑阴道片的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)按照以下组分及含量(重量)备料：
酮康唑          500g
羧甲基淀粉钠    50g
亚硫酸氢钠      50g
乳糖            680g
聚山梨酯80      4g
聚维酮K30       20g
硬脂酸镁        0.5g
滑石粉          50g
(2)粘合剂的配制：
将步骤(1)中备好的聚山梨酯80和聚维酮K30用无水乙醇溶解作为粘合剂，备用；
(3)酮康唑阴道片的制备
将步骤(1)中备好的酮康唑、亚硫酸氢钠、乳糖充分混合后过80目筛，加入步骤(2)得到的粘合剂，制成适宜的软材，18目筛制粒，在60℃温度下烘干5小时，16目筛整粒，压片前加入羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、滑石粉混匀，用异型片冲头压片(1000片)，即得酮康唑阴道片。
实施例2
一种酮康唑阴道片的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)按照以下组分及含量(重量)备料：
酮康唑          500g
羧甲基淀粉钠    5g
亚硫酸氢钠      100g
乳糖            50g
聚山梨酯80      10g
聚维酮K30       0.5g
硬脂酸镁        50g
滑石粉          0.5g
(2)粘合剂的配制：
将步骤(1)中备好的聚山梨酯80和聚维酮K30用无水乙醇溶解作为粘合剂，备用；
(3)酮康唑阴道片的制备
将步骤(1)中备好的酮康唑、亚硫酸氢钠、乳糖充分混合后过80目筛，加入步骤(2)得到的粘合剂，制成适宜的软材，18目筛制粒，在10℃温度下烘干10小时，16目筛整粒，压片前加入羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、滑石粉混匀，用异型片冲头压片(1000片)，即得酮康唑阴道片。
实施例3
一种酮康唑阴道片的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)按照以下组分及含量(重量)备料：
酮康唑          500g
羧甲基淀粉钠    100g
亚硫酸氢钠      5g
乳糖            1000g
聚山梨酯80      0.5g
聚维酮K30       100g
硬脂酸镁        25g
滑石粉          25g
(2)粘合剂的配制：
将步骤(1)中备好的聚山梨酯80和聚维酮K30用无水乙醇溶解作为粘合剂，备用；
(3)酮康唑阴道片的制备
将步骤(1)中备好的酮康唑、亚硫酸氢钠、乳糖充分混合后过80目筛，加入步骤(2)得到的粘合剂，制成适宜的软材，18目筛制粒，在100℃温度下烘干1小时，16目筛整粒，压片前加入羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、滑石粉混匀，用异型片冲头压片(1000片)，即得酮康唑阴道片。
本发明酮康唑阴道片的临床前药理、毒理研究如下：
实验观察酮康唑阴道片对大鼠实验性真菌性阴道炎的治疗效果。在复制的标准株和临床株白色念珠菌性阴道炎模型基础上，单次经阴道给予酮康唑阴道片，剂量分别为20mg、40mg、80mg/kg，克霉唑阴道片(凯妮汀)作为阳性对照(40mg/kg)，不给药的空白组作为阴性对照。结果显示：在大鼠实验性标准株和临床株白色念株菌阴道炎模型上，酮康唑阴道片在20mg、40mg、80mg/kg(相当于人体按体重计算的2、4、8倍)剂量范围内有较好的剂量依赖性抗菌作用，单次给药5天后抗菌作用仍然存在。这种抗菌作用在40mg/kg时与同剂量克霉唑的抗菌效果相似。
实验进行酮康唑阴道片对大鼠实验性真菌性阴道炎治疗效果的半数有效量(ED₅₀)试验，并与克霉唑阴道片进行对比。在复制的大鼠标准株白色念珠菌性阴道炎模型基础上，单次经阴道给予酮康唑阴道片和对照药克霉唑阴道片，剂量为2.5mg、5mg、10mg、20mg、40mg、80mg/kg。结果显示：酮康唑阴道片治疗大鼠真菌性阴道炎的ED₅₀为14.9mg/kg，克霉唑为15.45mg/kg。这些结果提示：在现行的大鼠实验性真菌性阴道炎模型上，酮康唑与克霉唑的治疗有效剂量基本接近。
实验观察SD大鼠阴道单次接触酮康唑阴道片后，由于吸收所产生的毒性反应和死亡情况。结果表明酮康唑阴道片200mg/kg(临床推荐剂量的20倍)从阴道给药后，SD大鼠的食量在最初3天内有所降低，体重稍有降低。在给药后14天内，大鼠未发生死亡，食量和体重逐渐恢复正常。因此，酮康唑阴道片阴道局部用药的LD₅₀＞200mg/kg。
实验观察酮康唑阴道片以20mg/kg、40mg/kg、80mg/kg剂量，每天一次，连续7天经阴道给予SD大鼠后所产生的刺激反应情况。结果显示，大剂量酮康唑阴道片连续7天给药后，一些SD大鼠阴道组织呈现轻度发红、充血，中小剂量组及赋形剂对照组动物未见明显异常。结论：酮康唑阴道片在按体重计算为常规用药量情况下，对用药局部没有明显刺激性。
采用多中心、随机双盲、阳性药平行对照评价本发明酮康唑阴道片治疗外阴阴道念珠菌病的临床研究如下：
一、研究方法：本研究为随机、双盲、阳性药平行对照的II期多中心临床试验。对不同中心进行随机分配，分为两组：试验组为酮康唑阴道片，对照组为克霉唑阴道片。
二、受试者数(计划例数和分析例数)：
计划入选病例：对照组72例，试验组72例。
实际进入统计分析的病例：对照组67例，试验组65例。
三、入选及排除标准：
1.入选标准：
(1)患者同意参加本试验，愿意按时复诊，并签署知情同意书；
(2)已婚、非月经期、非孕妇女，年龄18～65岁；
(3)经临床诊断确诊为外阴阴道念珠菌病；
(4)近一周内未服用过其他抗真菌药或阴道清洁剂；
(5)治疗期间禁止同房；
(6)治疗期间和治疗后至少1天应避免饮酒以防发生戒酒硫样不耐受反应。
2.排除标准
(1)患有明显肝脏疾病，或肝功能检查异常(ALT、AST超过正常值的1.5倍)；有肾脏疾病，或肾功能不全，肌酐≥2mg/dl或≤177μmol/L；心、肺、血液系统疾病；
(2)联合并其它下生殖道感染者；
(3)对酮康唑类药物有过敏史者；
(4)妊娠期或哺乳期妇女；
(5)就诊前一周内有使用抗真菌药物记录者。
四、受试药物的规格、批号、用法用量：
酮康唑阴道片药
规格：500mg/片
批号：040601       有效期：二年
用法用量：1片/次，晚睡前1次使用，塞入阴道深处。疗程1天。
药物来源：由上海普康药业有限公司提供
五、对照药物的规格、批号、用法用量：
克霉唑阴道片(凯妮汀)
规格：500mg/片
进口药品注册证号X19990275  有效期：二年
用法用量：1片/次，晚睡前1次使用，塞入阴道深处。疗程1天。
药物来源：由拜耳医药保健有限公司生产，上海普康药业有限公司提供。
六、评价标准
1.主要疗效指标：
临床症状体征总分、综合疗效、真菌阴转率。
2.次要疗效指标：
单项症状体征的变化，治疗结束时症状消失情况。
3.安全性评价指标：
不良事件、实验室检查、ECG检查、生命体征。
七、统计方法：
1.变量的描述原则：
定量变量：计算例数、均数、标准差、中位数、最小值、最大值。
定性变量：计算各类的例数及百分数。
对于具有等级意义的定性指标(等级指标)，需根据特征选择按定量或定性变量的方法进行描述，必要时同时用两种方法进行描述。
2.基线：
描述并比较两治疗组在人口学及疗效指标在基线的均衡性。
3.主要疗效：
(1)症状体征总分：
对用药后第7天、30天的症状体征总分及与基线(第1天)相比的变化进行描述性统计。采用协方差分析(ANCOVA)模型对两组治疗前后症状体征总分的变化(7天-基线和30天-7天)进行比较，此分析模型以基线为协变量，考虑分组和中心的作用。并以此模型为基础，分别计算各组治疗前后的差值及两组差值之差的最小二乘均数(LSMEAN)及两组差值的95％可信区间。此外，为考察各中心的一致性，还将在上述协方差分析模型的基础上，增加一个含有中心与分组交互项的协方差分析模型，当P＜0.10时，判断中心与分组间存在交互作用。并对各治疗组治疗前后症状体征总分的自身变化采用配对t检验进行比较。
(2)临床综合疗效：
对临床综合疗效及痊愈率、愈显率进行统计描述，计算例数和百分数，在α＝0.05检验水准下，采用按中心分层的CMH-χ2检验对两组进行比较，并以此为基础估计两组痊愈率、愈显率差值的95％可信区间。
(3)真菌阴转率：
对各个时间点的真菌检查结果及治疗后第7天相对于基线，治疗第30天相对于治疗第7天的阴转变化情况进行描述，计算例数、百分数。
在α＝0.05检验水准下，采用按中心分层的CMH-χ2检验对两组阴转率进行比较，并以此为基础估计两组阴转率差值的95％可信区间。
对治疗第30天相对于治疗第7天阴转情况的变化采用卡方检验进行组间比较。
4.次要疗效：
单项症状体征的变化，治疗结束时各症状体征消失率。
对各症状体征治疗前后的评分及其变化采用例数、百分数进行描述，对消失率、变化情况、真菌阴转率也采用例数、百分数进行描述，组间比较采用卡方检验/精确概率法或Wilcoxon秩和检验进行分析。
5.安全性分析：
采用描述性统计分析方法，对实验室检查、ECG检查、不良事件进行总结。
八、结果和结论
1.有效性结果：
(1)治疗第7天疗效评价结果：
症状体征总分治疗前后变化情况：
在FAS人群中，两组治疗第7天相对基线(入组)症状体征总分变化差值的协方差分析结果显示在调整基线和中心影响后差别无统计学意义(P＞0.05)。其变化值的理论估计值(LSMean)和95％可信区间，试验组为-6.72(-7.09，-6.35)，对照组为-7.16(-7.51，-6.80)，试验组与对照组变化值之差的理论估计值(LSMean)95％可信区间为0.43(-0.08，0.95)，表明试验组在症状体征总分降低情况指标上比对照组最差不超过0.95。
在FAS人群各中心治疗前后症状体征总分降低幅度相近，无治疗和中心交互作用存在。
PP人群的结果和FAS人群结果类似。
临床综合疗效评价：
痊愈率：
试验组和对照组的治疗第7天痊愈率在FAS人群分别为24.19％和30.30％，在PP人群分别为22.95％和29.23％，两组CMH卡方检验结果P值分别为0.494和0.474，均大于0.05，试验组痊愈率与对照组痊愈率差值的95％可信区间在FAS人群为-21.49～9.27％，在PP人群为-21.56～9.00％，组间差别无统计学意义。
愈显率：
试验组和对照组的治疗第7天愈显率在FAS人群分别为77.42％和86.36％，在PP人群分别为77.05％和86.15％，两组CMH卡方检验结果P值分别为0.156和0.151，均大于0.05，试验组痊愈率与对照组愈显率差值的95％可信区间在FAS人群为-22.24～4.35％，在PP人群为-22.59～4.38％。组间差别无统计学意义。
真菌阴转情况：
试验组和对照组的治疗第7天相对于基线的阴转率在FAS人群分别为91.94％和96.97％，在PP人群分别为91.80％和96.92％，两组CMH卡方检验结果P值均大于0.05，差别无统计学意义。试验组阴转率与对照组阴转率差值的95％可信区间在FAS人群为-12.97～2.91％，在PP人群为-13.18～2.94％。组间差别无统计学意义。
(2)治疗第30天疗效评价结果：
治疗第30天和治疗第7天各项疗效指标评价结果相似。
2.安全性结果：本次临床研究未发生不良事件和严重不良事件。
九、结论：由上海普康药业有限公司研制的酮康唑阴道片治疗阴道念珠菌病安全、有效。