含有利尿剂、他汀和叶酸的药物组合物及其用途.pdf

本发明涉及一种含有利尿剂、他汀类降脂药物和叶酸类化合物的药物组合物。该药物组合物包含药用剂量的利尿剂、药用剂量的他汀类降脂药物、药用剂量的叶酸类化合物和药剂学上可接受的载体。本发明还涉及该药物组合物在制备用于预防、治疗或延缓高血压伴血脂异常的药物中的用途以及高血压伴血脂异常引起的靶器官损害的药物中的用途，本发明还涉及该药物组合物在制备用于降低高血压伴血脂异常引起的心脑血管事件危险性的药物中的用途。属于药学领域。通过本发明的实施，提供给患者这种特定用途的药物组合物可以提高患者依从性，使患者服药方便，降低医疗费用，具有较好市场前景。

1.  一种药物组合物，包括：
(1)药用剂量的利尿剂；
(2)药用剂量的他汀类降脂药物；
(3)药用剂量的叶酸类化合物；及
(4)药剂学上可接受的载体；
其中，所述利尿剂选自氢氯噻嗪、吲哒帕胺、依普利酮、或螺内酯中的一种；所述他汀类降脂药物选自阿托伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、伊伐他汀、尼伐他汀、柏伐他汀、美伐他汀、或西立伐他汀中的一种；所述药用剂量的叶酸类化合物选自叶酸、亚叶酸钙或左旋亚叶酸钙中的一种。

2.  权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述利尿剂选自氢氯噻嗪、吲哒帕胺、或螺内酯中的一种，其中氢氯噻嗪含量为12.5～25mg、吲哒帕胺含量为2.5～5mg、螺内酯含量为20～80mg；所述他汀类降脂药物选自阿托伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀中的一种，其中阿托伐他汀含量为10～80mg、辛伐他汀含量为5～40mg、匹伐他汀含量为1～4mg；所述药用剂量的叶酸类化合物选自叶酸、亚叶酸钙或左旋亚叶酸钙中的一种，含量为0.2～1.6mg，优选0.2～1.0mg。

3.  权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述药用剂量的利尿剂为氢氯噻嗪，含量为12.5～25mg；所述药用剂量的他汀类降脂药物为阿托伐他汀，含量为10～80mg；所述叶酸类化合物为叶酸，含量为0.2～1.0mg。

4.  权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述药用剂量的利尿剂为氢氯噻嗪，含量为12.5～25mg；所述药用剂量的他汀类降脂药物为辛伐他汀，含量为5～40mg；所述叶酸类化合物为叶酸，含量为0.2～1.0mg。

5.  权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述药用剂量的利尿剂为吲哒帕胺，含量为2.5～5mg；所述药用剂量的他汀类降脂药物为阿托伐他汀，含量为10～80mg；所述叶酸类化合物为叶酸，含量为0.2～1.0mg。

6.  权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述药用剂量的利尿剂为吲哒帕胺，含量为2.5～5mg；所述药用剂量的他汀类降脂药物为辛伐他汀，含量为5～40mg；所述叶酸类化合物为叶酸，含量为0.2～1.0mg。

7.  权利要求1～6中任一项所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物的制药剂型为口服制剂，包括片剂、胶囊或颗粒剂。

8.  权利要求1～7中任一项所述的药物组合物在制备用于预防、治疗或延缓高血压伴血脂异常的药物中的用途。

9.  权利要求1～7中任一项所述的药物组合物在制备用于预防、治疗或延缓高血压伴血脂异常引起的靶器官损害的药物中的用途。

10.  权利要求9所述的用途，其特征在于：所述高血压伴血脂异常引起的靶器官损害是脑卒中。

11.  权利要求1～7中任一项所述的药物组合物在制备用于降低低脑卒中的发生率的药物中的用途。

含有利尿剂、他汀和叶酸的药物组合物及其用途
技术领域
本发明涉及一种含有利尿剂、他汀类降脂药物和叶酸的药物组合物，以及该药物组合物在制备用于预防、治疗或延缓高血压伴血脂异常的药物中的用途以及高血压伴血脂异常引起的靶器官损害的药物中的用途，本发明还涉及该药物组合物在制备用于降低高血压伴血脂异常引起的心脑血管事件危险性的药物中的用途。属于药学领域。
背景技术
心血管疾病是人类死亡的主要原因之一，其中主要是冠心病和中风。已经证实的心血管疾病的主要危险因子有三个：血脂异常，包括高低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高甘油三酯和低高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)；高血压；吸烟。研究表明，80～90％的冠心病患者至少有这三种危险因子中的一种。其他的危险因素还有年龄(≥55岁)，男性，中风史，周围动脉疾病，糖尿病，蛋白尿，左心室肥大及冠心病家族史。心血管疾病的危险因子很少单独发生，而是常常共同联合存在于患者体内。高血压和血脂异常是两种最普遍共同发生的心血管疾病危险因子，大于50％的高血压患者伴随有血脂异常[O’Meara JG，et al.Arch Intern Med.2004；164：1313-1318]。最近研究表明，在英国20％的成人患有高血压合并血脂异常[WilliamsB，et al.Eur Heart J.2004；25：528-529]。WHO一项分析发现，在西欧约有30％的成人患有高血压合并血脂异常[Tunstall-Pedoe H，et al.Pharmacoepidemiol Drug Saf.2004；13(Suppl 1)：S307]。基线血压和血清胆固醇升高可以急剧增加心血管疾病的发生率和冠心病的危险性，大量临床研究表明，降压药和降脂药的应用可以显著降低心血管疾病的发病率和死亡率。
然而多数患者没有达到令人满意的疗效[Clinical reality of coronary preventionguidelines：a comparison of EUROASPIRE I and II in nine countries.EUROASPIRE I andII Group.European Action on Secondary Prevention by Intervention to Reduce Events.Lancet，2001；357：995-1001]，其原因之一是处方治疗的坚持度问题，50％以上的患者选择停止这类多药丸的治疗[Insull WJ.Intern Med.1997；241：317-325]，这种现象的直接影响就是心血管疾病的发病率和死亡率升高[Flack JM，et al.Eur Heart J.1996；17(SupplA)：16-20]。因此，简化药方和减少药丸负担可以增强患者的坚持度。一项回顾性调查显示，从治疗的初始阶段就同时给予降压和降脂治疗，而很少再相继给予其它药物，就可以提高患者的坚持度[Chapman RH，et al.Arch Intern Med.2005；165：1147-1152]；尤其对于高危心血管疾病患者，其效果更明显，因为他们经常被给予多种复杂药物以治疗不同的心血管疾病危险因素。近来，固定剂量的联合用药被广泛应用。但唯一针对高血压合并高血脂的已上市复方药是氨氯地平与阿托伐他汀组合成的“Caduet”，临床已经证明，两者的联合应用可以明显降低血压和血胆固醇水平，可使80％以上的心血管疾病患者达到目标血压和目标LDL-C水平[Dorval JF，et al.Am J Cardiol.2005；95：249-253]。因此，开发更多同时具有降压和降脂作用的复方药物对于心血管疾病的治疗具有重大的临床意义。
2004年2月召开的国际高血压学会(ISH)第20届学术年会报道了一项在北美地区进行的多中心、随机、双盲、安慰剂对照短期临床试验AVALON研究，该研究目的是通过与氨氯地平或阿托伐他汀单药治疗比较，观察氨氯地平(5mg/d)和阿托伐他汀(10mg/d)的联合治疗使高血压合并血脂异常患者血压与血脂的达标情况；该研究纳入高血压合并血脂异常的患者847例，经过8周治疗，各组达到美国国家胆固醇教育计划(NCEP)成人治疗组第三次报告(ATPIII)中的LDL-C控制目标和美国高血压防治指南JNC-6中的血压控制目标的患者比例分别为：联合用药组82.1％与51.1％，氨氯地平组12.4％与54.0％，阿托伐他汀组78.2％与32.3％，安慰剂组6.6％与29.7％；在联合用药组中，LDL-C和血压的同时达标率(45.5％)显著高于氨氯地平组(8.3％)、阿托伐他汀组(28.6％)与安慰剂组(3.5％)。另一项针对多中心、随机、双盲的临床试验，入选1220例高血压患者(51.9％合并LDL-C水平异常)，基线平均血压146.6/87.9mmHg，平均LDL-C水平为152.9mg/dl，除推荐调整生活方式外，选择给予不同配比的氨氯地平/阿托伐他汀(5/10，5/20，5/40，5/80，10/10，10/20，10/40，and 10/80mg)进行降压降脂治疗，14周后，57.7％的患者同时达到LDL-C和血压的控制目标.[Blank，-R；et al.Single-pill therapy in the treatment of concomitant hypertension anddyslipidemia(the amlodipine/atorvastatin gemini study).J Clin Hypertens(Greenwich)，2005；7(5)：264-273]。可见，仅仅氨氯地平与阿托伐他汀联合对于高血压合并血脂异常的心血管患者仍有一定局限性。患者的靶器官损伤还需要进一步控制和干预，心血管事件的预防或治疗仍未得到临床数据的验证[Wilson，et al.Amlodipine/Atorvastatin(Caduet)for Preventing Heart Disease.American Family Physician，2006；73(6)：1067-1068]。
由于治疗患有心血管疾病病人的主要目的是最大限度地降低心血管病的死亡和病残的总危险，因此，开发一种具有靶器官保护作用和降低心脑血管事件危险性的降压降脂药物组合物对于心血管疾病的治疗具有重大的临床意义。
WHO和我国高血压治疗指南推荐的一线抗高血压药物分别是：利尿剂、β-肾上腺素受体拮抗剂、钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂，或者由上述药物组成的固定剂量的复方降压制剂。
早在1978年，利尿剂即被世界卫生组织列为一线降压药，常单独应用于治疗轻、中度高血压。在一项大规模降压降脂预防心脏病发作的研究(ALLHAT)中，共有33000高血压病人，病人至少有另一个心血管危险因子。研究三种降压药物(氨氯地平、赖诺普利与多沙唑嗪)的防止心脏病发作的疗效，与一种噻嗪类利尿药氯噻酮作比效。多沙唑嗪这一组提早结束，因为该组的心血管事件较氯噻酮组明显增多。整个研究平均追访4.9年，以致死与非致死性心梗做为观察终点，发现氨氯地平与赖诺普利组的终点发生率没有区别；心衰在氨氯地平组较多；总的心血管事件在赖诺普利组较多。结论：噻嗪类利尿药剂不比任何其他价格昂贵的药物降压效果差。任何联合用药降压都是应当首选噻嗪类利尿药作为联合用药之一。美国高血压防治指南JNC-7中，强化了噻嗪类利尿剂作为抗高血压一线治疗药物的重要地位，在6项强适应症中有4项(心力衰竭、冠心病高危、糖尿病和预防脑卒中复发)列有噻嗪类利尿剂；并且从成本-效益角度分析，噻嗪类利尿剂列为最值得选择的抗高血压药物。
现有的降脂药物主要包括3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A还原酶抑制剂(HMG-CoA还原酶抑制剂)类、苯氧芳酸类和烟酸类降脂药物。他汀类降脂药物是肝脏合成胆固醇的限素酶羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂的总称，不仅能有效地降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇，还能轻度升高高密度脂蛋白胆固醇，临床上用于治疗高胆固醇血症和混合型高脂血症，及冠心病和脑中风的防治。目前国内外常用的他汀类降脂药物有阿托伐他汀(atorvastatin)，辛伐他汀(simvastatin)，匹伐他汀(pitavastatin)，普伐他汀(pravastatin)，洛伐他汀(lovastatin)，氟伐他汀(fluvatin)等。
临床和现有研究中尚没有发现利尿剂、他汀类降脂药物和叶酸联用的报道，基于以上多方面考虑，我们对利尿剂、他汀类降脂药物和叶酸的联合应用进行了研究，取得了令人满意的结果。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有靶器官保护作用和降低心脑血管事件危险性的降压降脂药物组合物。本发明还提供该药物组合物在制备用于预防、治疗或延缓高血压伴血脂异常的药物中的用途以及高血压伴血脂异常引起的靶器官损害的药物中的用途，本发明还提供该药物组合物在制备用于降低高血压伴血脂异常引起的心脑血管事件危险性的药物中的用途。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种药物组合物，包括：
(1)药用剂量的利尿剂；
(2)药用剂量的他汀类降脂药物；
(3)药用剂量的叶酸类化合物；及
(4)药剂学上可接受的载体。
上述药用剂量的利尿剂选自氢氯噻嗪、吲哒帕胺、依普利酮、或螺内酯中的一种，含量为2.5～50mg。
上述药用剂量的他汀类降脂药物选自阿托伐他汀(atorvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、瑞舒伐他汀(罗苏伐他汀rosuvastatin)、伊伐他汀(itavastatin)、尼伐他汀(nisvastatin)、柏伐他汀(bervastatin)、美伐他汀(mevastatin)、或西立伐他汀(cerivastatin)中的一种。
上述药用剂量的叶酸类化合物为叶酸、亚叶酸钙或左旋亚叶酸钙，含量为0.2～1.6mg，优选0.2～1.0mg。
根据本发明，所述药用剂量的利尿剂为氢氯噻嗪，含量为12.5～25mg；所述药用剂量的他汀类降脂药物为阿托伐他汀，含量为10～80mg；所述叶酸类化合物为叶酸、亚叶酸钙或左旋亚叶酸钙，含量为0.2～1.6mg，优选0.2～1.0mg。
根据本发明，所述药用剂量的利尿剂为氢氯噻嗪，含量为12.5～25mg；所述药用剂量的他汀类降脂药物为辛伐他汀，含量为5～40mg；所述叶酸类化合物为叶酸、亚叶酸钙或左旋亚叶酸钙，含量为0.2～1.6mg，优选0.2～1.0mg。
根据本发明，所述药用剂量的利尿剂为氢氯噻嗪，含量为12.5～25mg；所述药用剂量的他汀类降脂药物为匹伐他汀，含量为1～4mg；所述叶酸类化合物为叶酸、亚叶酸钙或左旋亚叶酸钙，含量为0.2～1.6mg，优选0.2～1.0mg。
根据本发明，所述药用剂量的利尿剂为吲哒帕胺，含量为2.5～5mg；所述药用剂量的他汀类降脂药物为阿托伐他汀，含量为10～80mg；所述叶酸类化合物为叶酸、亚叶酸钙或左旋亚叶酸钙，含量为0.2～1.6mg，优选0.2～1.0mg。
根据本发明，所述药用剂量的利尿剂为吲哒帕胺，含量为2.5～5mg；所述药用剂量的他汀类降脂药物为辛伐他汀，含量为5～40mg；所述叶酸类化合物为叶酸、亚叶酸钙或左旋亚叶酸钙，含量为0.2～1.6mg，优选0.2～1.0mg。
根据本发明，所述药用剂量的利尿剂为吲哒帕胺，含量为2.5～5mg；所述药用剂量的他汀类降脂药物为匹伐他汀，含量为1～4mg；所述叶酸类化合物为叶酸、亚叶酸钙或左旋亚叶酸钙，含量为0.2～1.6mg，优选0.2～1.0mg。
根据本发明，所述药用剂量的利尿剂为螺内酯，含量为20～80mg；所述药用剂量的他汀类降脂药物为阿托伐他汀，含量为10～80mg；所述叶酸类化合物为叶酸，含量为0.2～1.6mg，优选0.2～1.0mg。
根据本发明，所述药用剂量的利尿剂为螺内酯，含量为20～80mg；所述药用剂量的他汀类降脂药物为辛伐他汀，含量为5～40mg；所述叶酸类化合物为叶酸，含量为0.2～1.6mg，优选0.2～1.0mg。
根据本发明，所述药用剂量的利尿剂为螺内酯，含量为20～80mg；所述药用剂量的他汀类降脂药物为匹伐他汀，含量为1～4mg；所述叶酸类化合物为叶酸，含量为0.2～1.6mg，优选0.2～1.0mg。
我们运用本发明提供的药物组合物对高血压伴血脂异常治疗的研究过程中，着重针对靶器官保护和降低心脑血管事件危险性方面。高血压伴血脂异常引起的靶器官损害，包括左室肥厚、良性小动脉性肾硬化症、恶性小动脉性肾硬化症、肾功能衰竭、视网膜动脉硬化、或高血压眼底病变。当上述这些靶器官损害仍不能给予有效控制，则发展成为更严重的后果，即心脑血管事件的发生，心脑血管事件包括心绞痛、心肌梗死、心力衰竭、脑梗塞、或脑出血，其中脑梗塞和脑出血合称脑卒中。因此，治疗高血压伴血脂异常病人的主要目的是最大限度地降低心脑血管病的死亡和病残的总危险，靶器官保护与降压并举，是高血压伴血脂异常治疗的核心。
研究发现，本发明提供的药物组合物不仅具有降压降脂作用还具有靶器官保护作用；当将利尿剂、他汀类降脂药物与叶酸类化合物合用时，能协同降压，且其协同作用强于仅应用利尿剂/叶酸二联复方降压药，也强于单用利尿剂，差异均具有统计学意义。当将利尿剂、他汀类降脂药物与叶酸类化合物合用时，能协同降脂，且其协同作用强于仅应用他汀类降脂药物/叶酸二联复方降压药，也强于单用他汀类降脂药物，差异均具有统计学意义。
当将利尿剂、他汀类降脂药物与叶酸类化合物合用时，还能协同增强靶器官保护作用，且其协同作用强于仅应用利尿剂/他汀类降脂药物二联复方降压药，也强于单用叶酸类化合物，差异均具有统计学意义。
进一步，在实验中，我们发现，当将利尿剂、他汀类降脂药物与叶酸类化合物合用时，能协同降低心脑血管事件危险性，且作用强于仅应用利尿剂/他汀类降脂药物二联复方降压药，也强于单用叶酸类化合物，差异均具有统计学意义。
因此，本发明提供了上述药用剂量的利尿剂、药用剂量的他汀类降脂药物和药用剂量的叶酸类化合物组成的药物组合物在制备用于预防、治疗或延缓高血压伴血脂异常的药物中的用途。
本发明还提供上述药物组合物在制备用于预防、治疗或延缓高血压伴血脂异常引起的靶器官损害的药物中的用途。高血压伴血脂异常引起的靶器官损害，是指由于高血压和/或血脂异常引起的心、脑、肾、眼等器官的继发性损害，包括脑卒中、动脉粥样硬化、冠心病、左室肥厚、心绞痛、心肌梗死、急性冠状动脉综合征、心功能减退、良性小动脉性肾硬化症、心力衰竭、心律失常、原发性心脏骤停、肾功能减退、恶性小动脉性肾硬化症、外周动脉疾病、视网膜动脉硬化或高血压眼底病变。
本发明还提供上述药物组合物在制备用于降低高血压伴血脂异常引起的心脑血管事件危险性的药物中的用途。其中降低心脑血管事件危险性是指降低脑卒中、急性冠状动脉综合征、心绞痛、心肌梗死、心力衰竭、心律失常、原发性心脏骤停或冠心病高危的发生率。
本发明提供的药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成普通口服制剂，包括普通片剂、胶囊、颗粒剂等，制成片剂时所述药学上可接受的载体包括有助于将活性化合物配制成药用制剂的赋形剂和辅药，如淀粉、微晶纤维素、无机盐类、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，属于本领域常识。
本发明提供的药物组合物的剂型包括但不限于普通片剂、双层片剂、多层片剂、缓释片剂、单室控释片剂、双室控释片剂、微孔型控释片剂、舌下含片、口腔速崩片、分散片、肠溶片、颗粒剂、丸剂、肠溶胶囊、延迟释放片、定时/位释放片、普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶囊、含有微丸或小片的pH依赖型胶囊、颗粒剂、口服液、膜剂或贴剂等剂型，其中优选片剂、胶囊或颗粒剂。
根据本发明，药物组合物也可以是指含有两个或三个独立药物的药盒。当“药物组合物”是指含有两个独立药物的药盒时，上述“组合药盒”是一种盒状容器，内置多种剂量形式的药物组合，及其服用说明书。“组合药盒”更适用于个体化用药；第一个药物中含有利尿剂和他汀类降脂药物，第二个药物中含有叶酸类化合物。当“药物组合物”是指含有三个独立药物的药盒时，上述“组合药盒”是一种盒状容器，内置多种剂量形式的药物组合，及其服用说明书；第一个药物中含有利尿剂，第二个药物中含有他汀类降脂药物，第三个药物中含有叶酸类化合物。该药盒中的两个或三个独立的药物可以伴随给药，也可以在同一种药物制剂中或者在不同的药物制剂中按顺序给药。
本发明的有益效果是：本发明提供的药物组合物具有明显协同作用。研究表明药用剂量的利尿剂、药用剂量的他汀类降脂药物和药用剂量的叶酸类化合物组成的药物组合物对内皮细胞功能具有保护作用和抗脂质过氧化作用，且效果优于利尿剂/他汀类降脂药物二联；在靶器官肾脏的功能保护方面，本发明提供的药物组合物的效果显著强于利尿剂/他汀类降脂药物二联用药；在靶器官心脏方面，心肌胶原容积分数(CVF)和心肌血管周围胶原面积(PVCA)分别代表心肌纤维化病变的两种主要形式——间质纤维化和血管周围纤维化的病变程度，是衡量心脏重构的主要指标，而心脏重构的程度又是体现心脏功能的基础，如胶原含量增加可增强室壁的僵硬度，降低心室顺应性致心室舒张功能不全，研究表明本发明提供的药物组合物应用在保护心功能方面具有明显协同作用，且优于利尿剂/他汀类降脂药物二联用药；在靶器官肾脏方面，本发明提供的药物组合物的疗效同样好于利尿剂/他汀类降脂药物二联用药；在血管方面，本发明的三联应用也具有协同作用，主动脉壁斑块面积的降低效果强于上述二联用药。
血压与心血管事件危险的关系是连续的，一致的，且独立于其它危险因素，血压越高，发生脑卒中、心力衰竭、心肌梗死和肾病的危险就越大；血脂异常也具有这类相似的特征。因此降低心脑血管事件危险性，对于高血压伴血脂异常的治疗具有重要临床意义。“心脑血管事件危险性”与上述靶器官损害等疾病的治疗是有区别的。所谓“心脑血管事件危险性”是指一个患者个体相对于整个人群的发生心脑血管疾病的风险。近十多年，在心脑血管疾病研究领域，“降低心脑血管事件危险性”愈来愈成为衡量药物疗效或治疗方案的主要指标，国际上一些大型临床试验都是选择这类指标作为临床终点的。本发明提供的药用剂量的利尿剂、药用剂量的他汀类降脂药物和药用剂量的叶酸类化合物组成的药物组合物在降低脑卒中发生率方面具有明显协同作用，且其效果显著强于利尿剂/他汀类降脂药物二联应用的效果。
可见，本发明提供的药物组合物具有明显协同作用，其协同作用在于协同保护内皮细胞功能作用、协同抗氧化作用、协同保护心肾功能、协同预防或延缓动脉粥样硬化斑块形成作用、协同降低脑卒中发生率，而且在上述这些药理作用中，本发明提供的药物组合物效果均优于仅含利尿剂和他汀类降脂药物的二联药物组合物。因此，对于现有技术有显著的改善意义。
鉴于上述协同功效在临床中的有益作用，本发明还提供了上述药用剂量的利尿剂、药用剂量的他汀类降脂药物及药用剂量的叶酸类化合物组成的药物组合物在制备用于预防、治疗或延缓高血压伴血脂异常、高血压伴血脂异常引起的靶器官损害或高血压伴血脂异常相关疾病的药物中的用途；本发明还提供了上述药物组合物在制备用于降低心脑血管事件危险性的药物中的用途。通过本发明的实施，提供给患者这种特定用途的药物组合物可以提高患者依从性，使患者服药方便，降低医疗费用，具有较好市场前景。
下面结合具体实施方式对本发明做进一步说明，药理作用的实验支持详见以下具体实施方式。
具体实施方式
实施例1：氢氯噻嗪+阿托伐他汀+叶酸对高血压伴血脂异常大鼠的靶器官保护作用
1.制备复合模型动物
SD大鼠，适应性喂养5天后开始试验。进行二肾一夹手术，制备2K1C高血压模型动物。饲养6周后，测定大鼠血压(测定三次取平均值)，如血压＞140mmHg视为模型成功，模型组开始每日灌胃脂肪乳(胆固醇10g，丙二醇20ml，胆盐2g，吐温-80 20ml，丙基硫氧嘧啶1g，花生油20ml，蔗糖20g，溶解后加蒸馏水至200ml)10ml/kg及自由饮水(含1％蛋氨酸)，灌胃脂肪乳4周后(在灌脂肪乳2周后复测一次血压)将大鼠禁食10h眼眶采血置于EDTA抗凝管中，4000prm，离心10分钟，分离血浆，测定TC(总胆固醇)及TG(甘油三酯)。
于上述模型动物中选取高血压伴血脂异常动物进行分组给药，给药时间16周。
2.观察指标
2.1血压：给药前及给药8周，16周各测定一次血压，观察用药对2K1C高血压伴高血脂大鼠血压的影响。
2.2血糖及血脂：给药结束后，取血以生化法测定血浆胆固醇(用试剂盒测定)及血糖水平。
2.3内皮细胞及抗氧化功能：同上取血，血清NO、ET-1、SOD、MDA水平生化法测定。
2.4心肾功能：心肌羟脯氨酸测定取左心室游离壁心肌组织，制备成10％的心肌组织匀浆，按羟脯氨酸测试盒说明书，消化法测定心肌羟脯氨酸含量，按胶原蛋白含量＝羟脯氨酸含量×7.46，换算成胶原蛋白含量。肾内小动脉观察经腹主动脉插管，0.1mg/ml硝普钠充分扩张血管后，用10％的甲醛溶液在10～12kPa下灌注固定，分离左肾，自肾门处剪下肾脏，置于4％甲醛中固定，常规脱水、石蜡包埋、横切片、HE染色。光学显微镜下选取外径为50～100μm的肾内小动脉，测量肾内小动脉内径、壁厚，计算壁厚内径比。每个标本测量4支呈横切面的壁内小动脉，取其平均值。
2.5动脉粥样硬化斑块面积：采集主动脉样本，用图像分析法检测主动脉脂质斑块面积。
计量资料用x±s表示，数据统计学处理采用SPSS10.0统计软件包，两组间比较采用t检验。
3.实验结果
3.1氢氯噻嗪+阿托伐他汀+叶酸对高血压伴血脂异常大鼠血压的影响
模型组与正常组大鼠比较，收缩压持续显著升高(P＜0.01)；给药前除正常对照组外，其他各组血压水平无差异，给药后各给药组与模型组比较，氢氯噻嗪单方组，氢氯噻嗪+阿托伐他汀复方组及三联组收缩压均可有效下降，氢氯噻嗪+阿托伐他汀复方组降压作用较单方组作用更为明显；氢氯噻嗪+阿托伐他汀+叶酸(1.25+1.0+0.08mg/kg)三联组降压作用则不仅优于单方组，还优于复方组(p＜0.05或0.01)。详见表1。
表1氢氯噻嗪+阿托伐他汀+叶酸对高血压伴血脂异常大鼠收缩压(mmHg)的影响(X±SD n)

注：与对照组比较，^＊＊P＜0.01；给药组与模型组比较，^▲P＜0.05，^▲▲P＜0.01；与氢氯噻嗪单方组比较，^@P＜0.05；与阿托伐他汀单方组比较，^$P＜0.05；与复方组比较，^#P＜0.05。
3.2氢氯噻嗪+阿托伐他汀+叶酸对高血压伴血脂异常大鼠对血糖及血脂的影响
模型组与正常组大鼠比较，血糖及血脂均明显升高(P＜0.01)；给药后各给药组与模型组比较，阿托伐他汀单方组，氢氯噻嗪+阿托伐他汀复方组及三联组血糖及血脂水平均可有效下降，氢氯噻嗪+阿托伐他汀复方组降糖降脂作用较单方组作用更为明显；氢氯噻嗪+阿托伐他汀+叶酸(1.25+1.0+0.08mg/kg)三联组降脂作用则不仅优于单方组，还优于复方组(p＜0.05或0.01)。详见表2。
表2氢氯噻嗪+阿托伐他汀+叶酸对高血压伴血脂异常大鼠血糖及血脂的影响(X±SD)

注：与对照组比较，^＊＊P＜0.01；给药组与模型组比较，^▲P＜0.05，^▲▲P＜0.01；与氢氯噻嗪单方组比较，^@P＜0.05；与阿托伐他汀单方组比较，^$P＜0.05；与复方组比较，^#P＜0.05。
3.3氢氯噻嗪+阿托伐他汀+叶酸对高血压伴血脂异常大鼠内皮细胞及抗氧化功能影响
模型组与正常组大鼠比较，ET-1及MDA水平明显升高，NO及SOD水平则明显降低(p＜0.01)；各给药组与模型组比较，氢氯噻嗪单方组，阿托伐他汀单方组，氢氯噻嗪+阿托伐他汀复方组及三联组相关指标水平均可有效调节，氢氯噻嗪+阿托伐他汀复方组调节作用较单方组作用更为明显；氢氯噻嗪+阿托伐他汀+叶酸(1.25+1.0+0.08mg/kg)三联组作用则不仅优于单方组，还优于复方组(p＜0.05或0.01)。详见表3。
表3氢氯噻嗪+阿托伐他汀+叶酸对高血压伴血脂异常大鼠内皮细胞及抗氧化功能的影响(X±SD)

注：与对照组比较，^＊＊P＜0.01；给药组与模型组比较，^▲P＜0.05，^▲▲P＜0.01；与氢氯噻嗪单方组比较，^@P＜0.05，^@@P＜0.01；与阿托伐他汀单方组比较，^$P＜0.05；与复方组比较，^#P＜0.05。
3.4氢氯噻嗪+阿托伐他汀+叶酸对心肾功能的影响
模型组与正常组大鼠比较，胶原蛋白含量，尿蛋白含量及24hα₁-微球蛋白均明显升高，清除率明显下降(P＜0.01)；给药后阿托伐他汀单方组，氢氯噻嗪+阿托伐他汀复方组及三联组心肾功能均可有效得以调节，氢氯噻嗪+阿托伐他汀复方组作用较单方组作用更为明显；氢氯噻嗪+阿托伐他汀+叶酸(1.25+1.0+0.08mg/kg)三联组作用则不仅优于单方组，还优于复方组(p＜0.05或0.01)。详见表4。
表4氢氯噻嗪+阿托伐他汀+叶酸对高血压伴血脂异常大鼠心肾功能的影响(X±SD)

注：与对照组比较，^＊＊P＜0.01；给药组与模型组比较，^▲P＜0.05，^▲▲P＜0.01；与氢氯噻嗪单方组比较，^@P＜0.05，^@@P＜0.01；与阿托伐他汀单方组比较，^$P＜0.05；与复方组比较，^#P＜0.05。
3.5氢氯噻嗪+阿托伐他汀+叶酸对动脉粥样硬化斑块面积的影响
模型组与正常组大鼠比较，主动脉粥样硬化斑块面积明显升高(P＜0.01)；给药后各给药组与模型组比较，阿托伐他汀单方组，氢氯噻嗪+阿托伐他汀复方组及三联组血糖及血脂水平均可有效减小主动脉壁动脉粥样硬化斑块面积的形成，氢氯噻嗪+阿托伐他汀复方组作用较单方组作用更为明显；氢氯噻嗪+阿托伐他汀+叶酸(1.25+1.0+0.08mg/kg)三联组作用则不仅优于单方组，还优于复方组(p＜0.05或0.01)。详见表5。
表5氢氯噻嗪+阿托伐他汀+叶酸对高血压伴血脂异常大鼠动脉粥样硬化斑块面积的影响(X±SD)

注：与对照组比较，^＊＊P＜0.01；给药组与模型组比较，^▲▲P＜0.01；与氢氯噻嗪单方组比较，^@P＜0.05；与阿托伐他汀单方组比较，^$P＜0.05；与复方组比较，^#P＜0.05。
实施例2：吲哒帕胺+辛伐他汀+叶酸对高血压伴血脂异常大鼠的靶器官保护作用
1.制备复合模型动物
SD大鼠，适应性喂养5天后开始试验。进行二肾一夹手术，制备2K1C高血压模型动物。饲养6周后，测定大鼠血压(测定三次取平均值)，如血压＞140mmHg视为模型成功，模型组开始每日灌胃脂肪乳(胆固醇10g，丙二醇20ml，胆盐2g，吐温-8020ml，丙基硫氧嘧啶1g，花生油20ml，蔗糖20g，溶解后加蒸馏水至200ml)10ml/kg及自由饮水(含1％蛋氨酸)，灌胃脂肪乳4周后(在灌脂肪乳2周后复测一次血压)将大鼠禁食10h眼眶采血置于EDTA抗凝管中，4000prm，离心10分钟，分离血浆，测定TC(总胆固醇)及TG(甘油三酯)。
于上述模型动物中选取高血压伴血脂异常动物进行分组给药，给药时间16周。
2.观察指标
2.1血压：给药前及给药8周，16周各测定一次血压，观察用药对2K1C高血压伴高血脂大鼠血压的影响。
2.2血糖及血脂：给药结束后，取血以生化法测定血浆胆固醇(用试剂盒测定)及血糖水平。
2.3内皮细胞及抗氧化功能：同上取血，血清NO、ET-1、SOD、MDA水平生化法测定。
2.4心肾功能：心肌羟脯氨酸测定取左心室游离壁心肌组织，制备成10％的心肌组织匀浆，按羟脯氨酸测试盒说明书，消化法测定心肌羟脯氨酸含量，按胶原蛋白含量＝羟脯氨酸含量×7.46，换算成胶原蛋白含量。肾内小动脉观察经腹主动脉插管，0.1mg/ml硝普钠充分扩张血管后，用10％的甲醛溶液在10～12kPa下灌注固定，分离左肾，自肾门处剪下肾脏，置于4％甲醛中固定，常规脱水、石蜡包埋、横切片、HE染色。光学显微镜下选取外径为50～100μm的肾内小动脉，测量肾内小动脉内径、壁厚，计算壁厚内径比。每个标本测量4支呈横切面的壁内小动脉，取其平均值。
2.5动脉粥样硬化斑块面积：采集主动脉样本，用图像分析法检测主动脉脂质斑块面积。
计量资料用x±s表示，数据统计学处理采用SPSS10.0统计软件包，两组间比较采用t检验。
3.实验结果
3.1吲哒帕胺+辛伐他汀+叶酸对高血压伴血脂异常大鼠血压的影响
模型组与正常组大鼠比较，收缩压持续显著升高(P＜0.01)；给药前除正常对照组外，其他各组血压水平无差异，给药后各给药组与模型组比较，吲哒帕胺单方组，吲哒帕胺+辛伐他汀复方组及三联组收缩压均可有效下降，吲哒帕胺+辛伐他汀复方组降压作用较单方组作用更为明显；吲哒帕胺+辛伐他汀+叶酸(0.25+1.0+0.08mg/kg)三联组降压作用则不仅优于单方组，还优于复方组(p＜0.05或0.01)。详见表6。
表6吲哒帕胺+辛伐他汀+叶酸对高血压伴血脂异常大鼠收缩压(mmHg)的影响(X±SD n)

注：与对照组比较，^＊＊P＜0.01；给药组与模型组比较，^▲▲P＜0.01；与吲哒帕胺单方组比较，^@P＜0.05；与辛伐他汀单方组比较，^$P＜0.05；与复方组比较，^#P＜0.05。
3.2吲哒帕胺+辛伐他汀+叶酸对高血压伴血脂异常大鼠对血糖及血脂的影响
模型组与正常组大鼠比较，血糖及血脂均明显升高(P＜0.01)；给药后各给药组与模型组比较，辛伐他汀单方组，吲哒帕胺+辛伐他汀复方组及三联组血糖及血脂水平均可有效下降，吲哒帕胺+辛伐他汀复方组降糖降脂作用较单方组作用更为明显；吲哒帕胺+辛伐他汀+叶酸(0.25+1.0+0.08mg/kg)三联组降脂作用则不仅优于单方组，还优于复方组(p＜0.05)。详见表7。
表7吲哒帕胺+辛伐他汀+叶酸对高血压伴血脂异常大鼠血糖及血脂的影响(X±SD)

注：与对照组比较，^＊P＜0.05，^＊＊P＜0.01；给药组与模型组比较，^▲P＜0.05，^▲▲P＜0.01；与吲哒帕胺单方组比较，^@P＜0.05；与辛伐他汀单方组比较，^$P＜0.05；与复方组比较，^#P＜0.05。
3.3吲哒帕胺+辛伐他汀+叶酸对高血压伴血脂异常大鼠内皮细胞及抗氧化功能影响
模型组与正常组大鼠比较，ET-1及MDA水平明显升高，NO及SOD水平则明显降低(p＜0.01)；给药后各给药组与模型组比较，辛伐他汀单方组，吲哒帕胺+辛伐他汀复方组及三联组相关指标水平均可有效调整，吲哒帕胺+辛伐他汀复方组作用较单方组作用更为明显；吲哒帕胺+辛伐他汀+叶酸(0.25+1.0+0.08mg/kg)三联组作用则不仅优于单方组，还优于复方组(p＜0.05或0.01)。详见表8。
表8吲哒帕胺+辛伐他汀+叶酸对高血压伴血脂异常大鼠内皮细胞及抗氧化功能的影响(X±SD)

注：与对照组比较，^＊＊P＜0.01；给药组与模型组比较，^▲P＜0.05，^▲▲P＜0.01；与吲哒帕胺单方组比较，^@P＜0.05，^@@P＜0.01；与辛伐他汀单方组比较，^$P＜0.05；与复方组比较，^#P＜0.05。
3.4吲哒帕胺+辛伐他汀+叶酸对心肾功能的影响
模型组与正常组大鼠比较，胶原蛋白含量，尿蛋白含量及24hα₁-微球蛋白均明显升高，清除率明显下降(P＜0.01)；给药后吲哒帕胺单方组，辛伐他汀单方组，吲哒帕胺+辛伐他汀复方组及三联组心肾功能均可有效得以调节，吲哒帕胺+辛伐他汀复方组作用较单方组作用更为明显；吲哒帕胺+辛伐他汀+叶酸(0.25+1.0+0.08mg/kg)三联组作用则不仅优于单方组，还优于复方组(p＜0.05或0.01)。详见表9。
表9吲哒帕胺+辛伐他汀+叶酸对高血压伴血脂异常大鼠心肾功能的影响(X±SD)

注：与对照组比较，^＊＊P＜0.01；给药组与模型组比较，^▲P＜0.05，^▲▲P＜0.01；与吲哒帕胺单方组比较，^@P＜0.05；与辛伐他汀单方组比较，^$P＜0.05；与复方组比较，^#P＜0.05。
3.5吲哒帕胺+辛伐他汀+叶酸对粥样动脉粥样硬化粥样斑块面积的影响
模型组与正常组大鼠比较，主动脉粥样硬化斑块面积明显升高(P＜0.01)；给药后各给药组与模型组比较，辛伐他汀单方组，吲哒帕胺+辛伐他汀复方组及三联组血糖及血脂水平均可有效减小主动脉壁动脉粥样硬化斑块面积的形成，吲哒帕胺+辛伐他汀复方组作用较单方组作用更为明显；吲哒帕胺+辛伐他汀+叶酸(0.25+1.0+0.08mg/kg)三联组作用则不仅优于单方组，还优于复方组(p＜0.05)。详见表10。
表10吲哒帕胺+辛伐他汀+叶酸对高血压伴血脂异常大鼠动脉粥样硬化斑块面积的影响(X±SD)

注：与对照组比较，^＊＊P＜0.01；给药组与模型组比较，^▲▲P＜0.01；与吲哒帕胺单方组比较，^@@P＜0.01；与辛伐他汀单方组比较，^$P＜0.05；与复方组比较，^#P＜0.05。
实施例3：螺内酯+匹伐他汀+叶酸对高血压伴血脂异常大鼠的靶器官保护作用
1.制备复合模型动物
SD大鼠，适应性喂养5天后开始试验。进行二肾一夹手术，制备2K1C高血压模型动物。饲养6周后，测定大鼠血压(测定三次取平均值)，如血压＞140mmHg视为模型成功，模型组开始每日灌胃脂肪乳(胆固醇10g，丙二醇20ml，胆盐2g，吐温-80 20ml，丙基硫氧嘧啶1g，花生油20ml，蔗糖20g，溶解后加蒸馏水至200ml)10ml/kg及自由饮水(含1％蛋氨酸)，灌胃脂肪乳4周后(在灌脂肪乳2周后复测一次血压)将大鼠禁食10h眼眶采血置于EDTA抗凝管中，4000prm，离心10分钟，分离血浆，测定TC(总胆固醇)及TG(甘油三酯)。
于上述模型动物中选取高血压伴血脂异常动物进行分组给药，给药时间16周。
2.观察指标
2.1血压：给药前及给药8周，16周各测定一次血压，观察用药对2K1C高血压伴高血脂大鼠血压的影响。
2.2血糖及血脂：给药结束后，取血以生化法测定血浆胆固醇(用试剂盒测定)及血糖水平。
2.3内皮细胞及抗氧化功能：同上取血，血清NO、ET-1、SOD、MDA水平生化法测定。
2.4心肾功能：心肌羟脯氨酸测定取左心室游离壁心肌组织，制备成10％的心肌组织匀浆，按羟脯氨酸测试盒说明书，消化法测定心肌羟脯氨酸含量，按胶原蛋白含量＝羟脯氨酸含量×7.46，换算成胶原蛋白含量。肾内小动脉观察经腹主动脉插管，0.1mg/ml硝普钠充分扩张血管后，用10％的甲醛溶液在10～12kPa下灌注固定，分离左肾，自肾门处剪下肾脏，置于4％甲醛中固定，常规脱水、石蜡包埋、横切片、HE染色。光学显微镜下选取外径为50～100μm的肾内小动脉，测量肾内小动脉内径、壁厚，计算壁厚内径比。每个标本测量4支呈横切面的壁内小动脉，取其平均值。
2.5动脉粥样硬化斑块面积：采集主动脉样本，用图像分析法检测主动脉脂质斑块面积。
计量资料用x±s表示，数据统计学处理采用SPSS10.0统计软件包，两组间比较采用t检验。
3.实验结果
3.1螺内酯+匹伐他汀+叶酸对高血压伴血脂异常大鼠血压的影响
模型组与正常组大鼠比较，收缩压持续显著升高(P＜0.01)；给药前除正常对照组外，其他各组血压水平无差异，给药后各给药组与模型组比较，螺内酯单方组，螺内酯+匹伐他汀复方组及三联组收缩压均可有效下降，螺内酯+匹伐他汀复方组降压作用较单方组作用更为明显；螺内酯+匹伐他汀+叶酸(2+0.4+0.08mg/kg)三联组降压作用则不仅优于单方组，还优于复方组(p＜0.05或0.01)。详见表11。
表11螺内酯+匹伐他汀+叶酸对高血压伴血脂异常大鼠收缩压(mmHg)的影响(X±SD n)

注：与对照组比较，^＊＊P＜0.01；给药组与模型组比较，^▲P＜0.05，^▲▲P＜0.01；与螺内酯单方组比较，^@P＜0.05；与匹伐他汀单方组比较，^$P＜0.05；与复方组比较，^#P＜0.05。
3.2螺内酯+匹伐他汀+叶酸对高血压伴血脂异常大鼠对血糖及血脂的影响
模型组与正常组大鼠比较，血糖及血脂均明显升高(P＜0.01)；给药后各给药组与模型组比较，匹伐他汀单方组，螺内酯+匹伐他汀复方组及三联组血糖及血脂水平均可有效下降，螺内酯+匹伐他汀复方组降糖降脂作用较单方组作用更为明显；螺内酯+匹伐他汀+叶酸(1.25+1.0+0.08mg/kg)三联组降脂作用则不仅优于单方组，还优于复方组(p＜0.05或0.01)。详见表12。
表12螺内酯+匹伐他汀+叶酸对高血压伴血脂异常大鼠血糖及血脂的影响(X±SD)

注：与对照组比较，^＊＊P＜0.01；给药组与模型组比较，^▲P＜0.05，^▲▲P＜0.01；与螺内酯单方组比较，^@P＜0.05；与匹伐他汀单方组比较，^$P＜0.05；与复方组比较，^#P＜0.05。
3.3螺内酯+匹伐他汀+叶酸对高血压伴血脂异常大鼠内皮细胞及抗氧化功能影响
模型组与正常组大鼠比较，ET-1及MDA水平明显升高，NO及SOD水平则明显降低(p＜0.01)；给药后各给药组与模型组比较，匹伐他汀单方组，螺内酯+匹伐他汀复方组及三联组相关指标水平均可有效调整，螺内酯+匹伐他汀复方组作用较单方组作用更为明显；螺内酯+匹伐他汀+叶酸(1.25+1.0+0.08mg/kg)三联组作用则不仅优于单方组，还优于复方组(p＜0.05或0.01)。详见表13。
表13螺内酯+匹伐他汀+叶酸对高血压伴血脂异常大鼠内皮细胞及抗氧化功能的影响(X±SD)

注：与对照组比较，^＊＊P＜0.01；给药组与模型组比较，^▲P＜0.05，^▲▲P＜0.01；与螺内酯单方组比较，^@P＜0.05，^@@P＜0.05；与匹伐他汀单方组比较，^$P＜0.05；与复方组比较，^#P＜0.05。
3.4螺内酯+匹伐他汀+叶酸对心肾功能的影响
模型组与正常组大鼠比较，胶原蛋白含量，尿蛋白含量及24hα₁-微球蛋白均明显升高，清除率明显下降(P＜0.01)；给药后匹伐他汀单方组，螺内酯+匹伐他汀复方组及三联组心肾功能均可有效得以调节，螺内酯+匹伐他汀复方组作用较单方组作用更为明显；螺内酯+匹伐他汀+叶酸(1.25+1.0+0.08mg/kg)三联组作用则不仅优于单方组，还优于复方组(p＜0.05或0.01)。详见表14。
表14螺内酯+匹伐他汀+叶酸对高血压伴血脂异常大鼠心肾功能的影响(X±SD)


注：与对照组比较，^＊＊P＜0.01；给药组与模型组比较，^▲P＜0.05，^▲▲P＜0.01；与螺内酯单方组比较，^@P＜0.05；与匹伐他汀单方组比较，^$P＜0.05；与复方组比较，^#P＜0.05。
3.5螺内酯+匹伐他汀+叶酸对粥样动脉粥样硬化粥样斑块面积的影响
模型组与正常组大鼠比较，主动脉粥样硬化斑块面积明显升高(P＜0.01)；给药后各给药组与模型组比较，匹伐他汀单方组，螺内酯+匹伐他汀复方组及三联组血糖及血脂水平均可有效减小主动脉壁动脉粥样硬化斑块面积的形成，螺内酯+匹伐他汀复方组作用较单方组作用更为明显；螺内酯+匹伐他汀+叶酸(1.25+1.0+0.08mg/kg)三联组作用则不仅优于单方组，还优于复方组(p＜0.05或0.01)。详见表15。
表15螺内酯+匹伐他汀+叶酸对高血压伴血脂异常大鼠动脉粥样硬化斑块面积的影响(X±SD n)

注：与对照组比较，^＊＊P＜0.01；给药组与模型组比较，^▲▲P＜0.01；与螺内酯单方组比较，^@P＜0.05；与匹伐他汀单方组比较，^$P＜0.05；与复方组比较，^#P＜0.05。
实施例4：氢氯噻嗪12.5mg/阿托伐他汀10.0mg/叶酸0.2mg片的制备
处方
氢氯噻嗪           12.5g
阿托伐他汀         10.0g
叶酸               0.2g
羧甲基淀粉钠       20.0g
磷酸氢钙           150.0g
10％聚维酮水溶液   适量
硬脂酸镁           1％
                                   
                   制成1000片
制备方法：将原辅料粉碎过80目筛，干燥备用。取氢氯噻嗪12.5g、阿托伐他汀10g和叶酸0.2g按照等量递增法混合均匀，加入羧甲基淀粉钠20g、磷酸氢钙180g，按照等量递增法均匀混合，将叶酸溶解于粘合剂10％聚维酮水溶液中，加入粘合剂适量制软材，30目制粒，40～45℃干燥3h；30目整粒，加入适量硬脂酸镁混匀，含量测定后，压片，包装。制备过程中注意避光，成品检验合格后，铝塑泡罩包装，避光保存。制成的复方片剂中每片含氢氯噻嗪12.5mg、阿托伐他汀10mg、叶酸0.2mg。
实施例5～10：不同含量配比的氢氯噻嗪阿托伐他汀叶酸片的制备
制备方法与实施例4相同，按照表16所示配方获得的颗粒制成片剂。
实施例11：氢氯噻嗪12.5mg/阿托伐他汀10.0mg/亚叶酸钙0.4mg片的制备
实施例12：氢氯噻嗪12.5mg/阿托伐他汀10.0mg/左旋亚叶酸钙0.2mg片的制备
实施例11～12的制备方法与实施例4相同，按照表16所示配方获得的颗粒制成片剂。
表16实施例5～15片剂配方组成

实施例5制成的复方氢氯噻嗪阿托伐他汀叶酸片剂中每片含氢氯噻嗪12.5mg、阿托伐他汀10mg、叶酸0.4mg。
实施例6制成的复方氢氯噻嗪阿托伐他汀叶酸片剂中每片含氢氯噻嗪12.5mg、阿托伐他汀10mg、叶酸0.8mg。
实施例7制成的复方氢氯噻嗪阿托伐他汀叶酸片剂中每片含氢氯噻嗪12.5mg、阿托伐他汀10mg、叶酸1.0mg。
实施例8制成的复方氢氯噻嗪阿托伐他汀叶酸片剂中每片含氢氯噻嗪12.5mg、阿托伐他汀20mg、叶酸0.4mg。
实施例9制成的复方氢氯噻嗪阿托伐他汀叶酸片剂中每片含氢氯噻嗪25mg、阿托伐他汀20mg、叶酸0.4mg。
实施例10制成的复方氢氯噻嗪阿托伐他汀叶酸片剂中每片含氢氯噻嗪25mg、阿托伐他汀40mg、叶酸0.4mg。
实施例11制成的复方氢氯噻嗪阿托伐他汀亚叶酸钙片剂中每片含氢氯噻嗪12.5mg、阿托伐他汀10mg、亚叶酸钙0.4mg。
实施例12制成的复方氢氯噻嗪阿托伐他汀左旋亚叶酸钙片剂中每片含氢氯噻嗪12.5mg、阿托伐他汀10mg、左旋亚叶酸钙0.2mg。
实施例13～19：不同含量配比的氢氯噻嗪辛伐他汀叶酸片的制备
制备方法与实施例4相同，按照表17所示配方获得的颗粒制成片剂。
实施例20：氢氯噻嗪12.5mg/辛伐他汀10.0mg/亚叶酸钙0.4mg片的制备
实施例21：氢氯噻嗪12.5mg/辛伐他汀10.0mg/左旋亚叶酸钙0.2mg片的制备
实施例20～21的制备方法与实施例4相同，按照表17所示配方获得的颗粒制成片剂。
表17实施例13～21片剂配方组成

实施例13制成的复方氢氯噻嗪辛伐他汀叶酸片剂中每片含氢氯噻嗪12.5mg、辛伐他汀5mg、叶酸0.4mg。
实施例14制成的复方氢氯噻嗪辛伐他汀叶酸片剂中每片含氢氯噻嗪12.5mg、辛伐他汀10mg、叶酸0.2mg。
实施例15制成的复方氢氯噻嗪辛伐他汀叶酸片剂中每片含氢氯噻嗪12.5mg、辛伐他汀10mg、叶酸0.4mg。
实施例16制成的复方氢氯噻嗪辛伐他汀叶酸片剂中每片含氢氯噻嗪12.5mg、辛伐他汀10mg、叶酸0.8mg。
实施例17制成的复方氢氯噻嗪辛伐他汀叶酸片剂中每片含氢氯噻嗪12.5mg、辛伐他汀20mg、叶酸0.4mg。
实施例18制成的复方氢氯噻嗪辛伐他汀叶酸片剂中每片含氢氯噻嗪25mg、辛伐他汀10mg、叶酸0.4mg。
实施例19制成的复方氢氯噻嗪辛伐他汀叶酸片剂中每片含氢氯噻嗪25mg、辛伐他汀20mg、叶酸0.8mg。
实施例20制成的复方氢氯噻嗪辛伐他汀亚叶酸钙片剂中每片含氢氯噻嗪12.5mg、辛伐他汀10mg、亚叶酸钙0.4mg。
实施例21制成的复方氢氯噻嗪辛伐他汀左旋亚叶酸钙片剂中每片含氢氯噻嗪12.5mg、辛伐他汀10mg、左旋亚叶酸钙0.2mg。
实施例22～26：不同含量配比的氢氯噻嗪匹伐他汀叶酸片的制备
制备方法与实施例4相同，按照表18所示配方获得的颗粒制成片剂。
实施例27：氢氯噻嗪12.5mg/匹伐他汀1.0mg/亚叶酸钙0.4mg片的制备
实施例28：氢氯噻嗪12.5mg/匹伐他汀2.0mg/左旋亚叶酸钙0.2mg片的制备
实施例27～28的制备方法与实施例4相同，按照表18所示配方获得的颗粒制成片剂。
表18实施例22～28片剂配方组成

实施例22制成的复方氢氯噻嗪匹伐他汀叶酸片剂中每片含氢氯噻嗪12.5mg、匹伐他汀1mg、叶酸0.4mg。
实施例23制成的复方氢氯噻嗪匹伐他汀叶酸片剂中每片含氢氯噻嗪12.5mg、匹伐他汀1mg、叶酸0.8mg。
实施例24制成的复方氢氯噻嗪匹伐他汀叶酸片剂中每片含氢氯噻嗪12.5mg、匹伐他汀2mg、叶酸0.4mg。
实施例25制成的复方氢氯噻嗪匹伐他汀叶酸片剂中每片含氢氯噻嗪25mg、匹伐他汀1mg、叶酸0.4mg。
实施例26制成的复方氢氯噻嗪匹伐他汀叶酸片剂中每片含氢氯噻嗪25mg、匹伐他汀2mg、叶酸0.4mg。
实施例27制成的复方氢氯噻嗪匹伐他汀亚叶酸钙片剂中每片含氢氯噻嗪12.5mg、匹伐他汀1mg、亚叶酸钙0.4mg。
实施例28制成的复方氢氯噻嗪匹伐他汀左旋亚叶酸钙片剂中每片含氢氯噻嗪12.5mg、匹伐他汀2mg、左旋亚叶酸钙0.2mg。
实施例29～33：不同含量配比的吲哒帕胺阿托伐他汀叶酸片的制备
制备方法与实施例4相同，按照表19所示配方获得的颗粒制成片剂。
实施例34～38：不同含量配比的吲哒帕胺辛伐他汀叶酸片的制备
制备方法与实施例4相同，按照表19所示配方获得的颗粒制成片剂。
实施例39～43：不同含量配比的吲哒帕胺匹伐他汀叶酸片的制备
制备方法与实施例4相同，按照表19所示配方获得的颗粒制成片剂。
表19实施例29～43片剂配方组成

实施例29制成的复方吲哒帕胺阿托伐他汀叶酸片剂中每片含吲哒帕胺2.5mg、阿托伐他汀10mg、叶酸0.2mg。
实施例30制成的复方吲哒帕胺阿托伐他汀叶酸片剂中每片含吲哒帕胺2.5mg、阿托伐他汀10mg、叶酸0.4mg。
实施例31制成的复方吲哒帕胺阿托伐他汀叶酸片剂中每片含吲哒帕胺2.5mg、阿托伐他汀10mg、叶酸0.8mg。
实施例32制成的复方吲哒帕胺阿托伐他汀叶酸片剂中每片含吲哒帕胺2.5mg、阿托伐他汀20mg、叶酸0.4mg。
实施例33制成的复方吲哒帕胺阿托伐他汀叶酸片剂中每片含吲哒帕胺2.5mg、阿托伐他汀40mg、叶酸0.4mg。
实施例34制成的复方吲哒帕胺辛伐他汀叶酸片剂中每片含吲哒帕胺2.5mg、辛伐他汀5mg、叶酸0.4mg。
实施例35制成的复方吲哒帕胺辛伐他汀叶酸片剂中每片含吲哒帕胺2.5mg、辛伐他汀10mg、叶酸0.2mg。
实施例36制成的复方吲哒帕胺辛伐他汀叶酸片剂中每片含吲哒帕胺2.5mg、辛伐他汀10mg、叶酸0.4mg。
实施例37制成的复方吲哒帕胺辛伐他汀叶酸片剂中每片含吲哒帕胺2.5mg、辛伐他汀10mg、叶酸0.8mg。
实施例38制成的复方吲哒帕胺辛伐他汀叶酸片剂中每片含吲哒帕胺2.5mg、辛伐他汀20mg、叶酸0.4mg。
实施例39制成的复方吲哒帕胺匹伐他汀叶酸片剂中每片含吲哒帕胺2.5mg、匹伐他汀1mg、叶酸0.2mg。
实施例40制成的复方吲哒帕胺匹伐他汀叶酸片剂中每片含吲哒帕胺2.5mg、匹伐他汀1mg、叶酸0.4mg。
实施例41制成的复方吲哒帕胺匹伐他汀叶酸片剂中每片含吲哒帕胺2.5mg、匹伐他汀1mg、叶酸0.8mg。
实施例42制成的复方吲哒帕胺匹伐他汀叶酸片剂中每片含吲哒帕胺2.5mg、匹伐他汀2mg、叶酸0.4mg。
实施例43制成的复方吲哒帕胺匹伐他汀叶酸片剂中每片含吲哒帕胺2.5mg、匹伐他汀2mg、叶酸0.8mg。
实施例44～52：不同含量配比的螺内酯阿托伐他汀/辛伐他汀/匹伐他汀叶酸片的制备
制备方法与实施例4相同，按照表20所示配方获得的颗粒制成片剂。
表20实施例44～52片剂配方组成


实施例44制成的复方螺内酯阿托伐他汀叶酸片剂中每片含螺内酯20mg、阿托伐他汀5mg、叶酸0.4mg。
实施例45制成的复方螺内酯阿托伐他汀叶酸片剂中每片含螺内酯20mg、阿托伐他汀10mg、叶酸0.4mg。
实施例46制成的复方螺内酯阿托伐他汀叶酸片剂中每片含螺内酯20mg、阿托伐他汀10mg、叶酸0.8mg。
实施例47制成的复方螺内酯阿托伐他汀叶酸片剂中每片含螺内酯20mg、阿托伐他汀20mg、叶酸0.4mg。
实施例48制成的复方螺内酯辛伐他汀叶酸片剂中每片含螺内酯20mg、辛伐他汀5mg、叶酸0.4mg。
实施例49制成的复方螺内酯辛伐他汀叶酸片剂中每片含螺内酯20mg、辛伐他汀10mg、叶酸0.4mg。
实施例50制成的复方螺内酯辛伐他汀叶酸片剂中每片含螺内酯20mg、辛伐他汀20mg、叶酸0.4mg。
实施例51制成的复方螺内酯匹伐他汀叶酸片剂中每片含螺内酯20mg、匹伐他汀1mg、叶酸0.4mg。
实施例52制成的复方螺内酯匹伐他汀叶酸片剂中每片含螺内酯20mg、匹伐他汀2mg、叶酸0.4mg。
实施例53：氢氯噻嗪12.5mg/阿托伐他汀10.0mg/叶酸0.2mg胶囊的制备
处方
氢氯噻嗪     12.5g
阿托伐他汀   10.0g
叶酸         0.2g
淀粉         60.0g
微晶纤维素            20.0g
羧甲基淀粉钠          20.0g
5％聚维酮k-30水溶液   适量
1％硬脂酸镁           适量
                                         
                      制成1000粒
制备方法：将原辅料粉碎过80目筛，干燥备用。取氢氯噻嗪12.5g、阿托伐他汀10g、叶酸0.2g按照等量递增法混合均匀，加入60g淀粉、20g微晶纤维素、20g羧甲基淀粉钠，按照等量递增法均匀混合，用5％聚维酮k-30水溶液制成软材，20目筛制粒，60℃干燥约2h，20目筛整粒，控制颗粒的含水量为2-3％，将干燥后的颗粒与处方量的1％硬脂酸镁混合均匀，半成品进行检测，测定含量，装入空心胶囊，即得1000粒胶囊。制备过程中注意避光。成品检验合格后铝塑泡罩包装，避光保存。制成的复方胶囊中每粒含氢氯噻嗪12.5mg、阿托伐他汀10mg、叶酸0.2mg。
实施例54～95：制备不同含量配比的利尿剂+他汀类降脂药物+叶酸类化合物胶囊
制备方法与实施例53相同，按照表21所示配方获得的颗粒制成胶囊剂。
表21实施例54～95胶囊剂配方组成(单位：克)


实施例54制成的复方氢氯噻嗪阿托伐他汀叶酸胶囊剂中每粒含氢氯噻嗪12.5mg、阿托伐他汀10mg、叶酸0.4mg。
实施例55制成的复方氢氯噻嗪阿托伐他汀叶酸胶囊剂中每粒含氢氯噻嗪12.5mg、阿托伐他汀10mg、叶酸0.8mg。
实施例56制成的复方氢氯噻嗪阿托伐他汀叶酸胶囊剂中每粒含氢氯噻嗪12.5mg、阿托伐他汀10mg、叶酸1.0mg。
实施例57制成的复方氢氯噻嗪阿托伐他汀叶酸胶囊剂中每粒含氢氯噻嗪12.5mg、阿托伐他汀20mg、叶酸0.4mg。
实施例58制成的复方氢氯噻嗪阿托伐他汀叶酸胶囊剂中每粒含氢氯噻嗪25mg、阿托伐他汀20mg、叶酸0.4mg。
实施例59制成的复方氢氯噻嗪阿托伐他汀叶酸胶囊剂中每粒含氢氯噻嗪25mg、阿托伐他汀40mg、叶酸0.4mg。
实施例60制成的复方氢氯噻嗪辛伐他汀叶酸胶囊剂中每粒含氢氯噻嗪12.5mg、辛伐他汀5mg、叶酸0.4mg。
实施例61制成的复方氢氯噻嗪辛伐他汀叶酸胶囊剂中每粒含氢氯噻嗪12.5mg、辛伐他汀10mg、叶酸0.2mg。
实施例62制成的复方氢氯噻嗪辛伐他汀叶酸胶囊剂中每粒含氢氯噻嗪12.5mg、辛伐他汀10mg、叶酸0.4mg。
实施例63制成的复方氢氯噻嗪辛伐他汀叶酸胶囊剂中每粒含氢氯噻嗪12.5mg、辛伐他汀10mg、叶酸0.8mg。
实施例64制成的复方氢氯噻嗪辛伐他汀叶酸胶囊剂中每粒含氢氯噻嗪12.5mg、辛伐他汀20mg、叶酸0.4mg。
实施例65制成的复方氢氯噻嗪辛伐他汀叶酸胶囊剂中每粒含氢氯噻嗪25mg、辛伐他汀10mg、叶酸0.4mg。
实施例66制成的复方氢氯噻嗪辛伐他汀叶酸胶囊剂中每粒含氢氯噻嗪25mg、辛伐他汀20mg、叶酸0.8mg。
实施例67制成的复方氢氯噻嗪匹伐他汀叶酸胶囊剂中每粒含氢氯噻嗪12.5mg、匹伐他汀1mg、叶酸0.4mg。
实施例68制成的复方氢氯噻嗪匹伐他汀叶酸胶囊剂中每粒含氢氯噻嗪12.5mg、匹伐他汀1mg、叶酸0.8mg。
实施例69制成的复方氢氯噻嗪匹伐他汀叶酸胶囊剂中每粒含氢氯噻嗪12.5mg、匹伐他汀2mg、叶酸0.4mg。
实施例70制成的复方氢氯噻嗪匹伐他汀叶酸胶囊剂中每粒含氢氯噻嗪25mg、匹伐他汀1mg、叶酸0.4mg。
实施例71制成的复方氢氯噻嗪匹伐他汀叶酸胶囊剂中每粒含氢氯噻嗪25mg、匹伐他汀2mg、叶酸0.4mg。
实施例72制成的复方吲哒帕胺阿托伐他汀叶酸胶囊剂中每粒含吲哒帕胺2.5mg、阿托伐他汀10mg、叶酸0.2mg。
实施例73制成的复方吲哒帕胺阿托伐他汀叶酸胶囊剂中每粒含吲哒帕胺2.5mg、阿托伐他汀10mg、叶酸0.4mg。
实施例74制成的复方吲哒帕胺阿托伐他汀叶酸胶囊剂中每粒含吲哒帕胺2.5mg、阿托伐他汀10mg、叶酸0.8mg。
实施例75制成的复方吲哒帕胺阿托伐他汀叶酸胶囊剂中每粒含吲哒帕胺2.5mg、阿托伐他汀20mg、叶酸0.4mg。
实施例76制成的复方吲哒帕胺阿托伐他汀叶酸胶囊剂中每粒含吲哒帕胺2.5mg、阿托伐他汀40mg、叶酸0.4mg。
实施例77制成的复方吲哒帕胺辛伐他汀叶酸胶囊剂中每粒含吲哒帕胺2.5mg、辛伐他汀5mg、叶酸0.4mg。
实施例78制成的复方吲哒帕胺辛伐他汀叶酸胶囊剂中每粒含吲哒帕胺2.5mg、辛伐他汀10mg、叶酸0.2mg。
实施例79制成的复方吲哒帕胺辛伐他汀叶酸胶囊剂中每粒含吲哒帕胺2.5mg、辛伐他汀10mg、叶酸0.4mg。
实施例80制成的复方吲哒帕胺辛伐他汀叶酸胶囊剂中每粒含吲哒帕胺2.5mg、辛伐他汀10mg、叶酸0.8mg。
实施例81制成的复方吲哒帕胺辛伐他汀叶酸胶囊剂中每粒含吲哒帕胺2.5mg、辛伐他汀20mg、叶酸0.4mg。
实施例82制成的复方吲哒帕胺匹伐他汀叶酸胶囊剂中每粒含吲哒帕胺2.5mg、匹伐他汀1mg、叶酸0.2mg。
实施例83制成的复方吲哒帕胺匹伐他汀叶酸胶囊剂中每粒含吲哒帕胺2.5mg、匹伐他汀1mg、叶酸0.4mg。
实施例84制成的复方吲哒帕胺匹伐他汀叶酸胶囊剂中每粒含吲哒帕胺2.5mg、匹伐他汀1mg、叶酸0.8mg。
实施例85制成的复方吲哒帕胺匹伐他汀叶酸胶囊剂中每粒含吲哒帕胺2.5mg、匹伐他汀2mg、叶酸0.4mg。
实施例86制成的复方吲哒帕胺匹伐他汀叶酸胶囊剂中每粒含吲哒帕胺2.5mg、匹伐他汀2mg、叶酸0.8mg。
实施例87制成的复方螺内酯阿托伐他汀叶酸胶囊剂中每粒含螺内酯20mg、阿托伐他汀5mg、叶酸0.4mg。
实施例88制成的复方螺内酯阿托伐他汀叶酸胶囊剂中每粒含螺内酯20mg、阿托伐他汀10mg、叶酸0.4mg。
实施例89制成的复方螺内酯阿托伐他汀叶酸胶囊剂中每粒含螺内酯20mg、阿托伐他汀10mg、叶酸0.8mg。
实施例90制成的复方螺内酯阿托伐他汀叶酸胶囊剂中每粒含螺内酯20mg、阿托伐他汀20mg、叶酸0.4mg。
实施例91制成的复方螺内酯辛伐他汀叶酸胶囊剂中每粒含螺内酯20mg、辛伐他汀5mg、叶酸0.4mg。
实施例92制成的复方螺内酯辛伐他汀叶酸胶囊剂中每粒含螺内酯20mg、辛伐他汀10mg、叶酸0.4mg。
实施例93制成的复方螺内酯辛伐他汀叶酸胶囊剂中每粒含螺内酯20mg、辛伐他汀20mg、叶酸0.4mg。
实施例94制成的复方螺内酯匹伐他汀叶酸胶囊剂中每粒含螺内酯20mg、匹伐他汀1mg、叶酸0.4mg。
实施例95制成的复方螺内酯匹伐他汀叶酸胶囊剂中每粒含螺内酯20mg、匹伐他汀2mg、叶酸0.4mg。