《DHA酯脂肪乳静脉注射液及其制造方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《DHA酯脂肪乳静脉注射液及其制造方法.pdf（8页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、10申请公布号CN101991535A43申请公布日20110330CN101991535ACN101991535A21申请号201010545153622申请日20101116A61K9/107200601A61K31/232200601A61P7/02200601A61P3/06200601A61P9/10200601A61P29/00200601A61P25/00200601A61P27/10200601A61P35/00200601A61P3/02200601A61J3/0020060171申请人王京南地址100088北京市海淀区北三环中路43号有色院宿舍塔2楼13层6号72发明人王京。
2、南王孝荣54发明名称DHA酯脂肪乳静脉注射液及其制造方法57摘要本发明提供一种DHA酯脂肪乳静脉注射液及其制造方法，由DHA（二十二碳六烯酸）酯、卵磷脂、甘油、无菌纯水，抗氧剂、稳定剂及PH调节剂等原料，在氮气保护下，将其混合，强烈搅拌，高速剪切成初乳液，然后高压均质机乳化，微孔膜滤器过滤，灌装、密封、灭菌即得DHA酯脂肪乳静脉注射液。所用DHA酯为DHA甲酯，DHA乙酯，DHA乙二酯，DHA丙二酯，DHA甘油三酯，其DHA的含量90以上。该DHA酯脂肪乳静脉注射液用于医疗和健康领域，可供肠外静脉注射给药，或供肠内管饲或口服给药，作为营养性和治疗性用药。51INTCL19中华人民共和国国家知识。
3、产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书5页CN101991537A1/2页21DHA酯脂肪乳静脉注射液，其特征是该配方为每1000MLDHA酯脂肪乳静脉注射液含有精制DHA（二十二碳六烯酸）酯550，乳化剂10150，等渗调节剂1050、抗氧剂00105、稳定剂0110、PH调节剂调脂肪乳液PH至6585，其余为无菌纯水。2根据权利要求1所述的DHA酯脂肪乳静脉注射液，其特征在于所述的DHA来源于（A）海洋鱼类如鲔鱼、秋刀鱼、远东沙丁鱼等鱼提取DHA的主要来源；海洋动物类如海狗、海豹、海狮、海象；真菌类主要是较低级真菌中的藻状菌，主要有壶菌纲（CLASSCHYTRIDOMYCETES）、卵。
4、囊菌纲（CLASSOOMYCERES）、霜霉目（ORDERPERONOSPORALES）、水霉目（ORDERSAPROLEGNIALES）、结合菌纲（CLASSZYGOMYCETES）、虫霉目（ORDERENTOMOPHTHORALES）等，特别是破囊弧菌THRAUSTOCHYTRIIDAE，已经报道有它的8个属30多个菌种能够产DHA；海藻类在金藻类、甲藻类、硅藻类、红藻类、褐藻类、绿藻类及隐藻类等海藻中含有大量的DHA；上述来源经冷、热压榨提取、或传统溶剂萃取、或超临界CO2萃取后精制成油状的DHA油酯；（B）DHA纯化分离方法可采取低温分级法、尿素包合法、溶剂法、成盐法、分子蒸馏法、超临。
5、界气体萃取法、脂酶法及高效液相色谱法等方法，分离纯化得DHA，其DHA含量90以上；（C）所得高纯度的DHA再经与甲醇，乙醇，乙二醇，丙二醇，甘油（丙三醇）进行酯化，得DHA甲酯，DHA乙酯、DHA乙二酯，DHA丙二酯、DHA甘油三酯；（D）DHA酯脂肪乳静脉注射液所用DHA酯，可用DHA甲酯，DHA乙酯、DHA乙二酯，DHA丙二酯、DHA甘油三酯的一种或是几种。3根据权利要求1所述的DHA酯脂肪乳静脉注射液，其特征在于所述的乳化剂是精制卵磷脂、大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、泊洛沙姆、聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯甲基蓖麻油醚中的一种或是几种。4根据权利要求1所述的DHA酯脂肪乳静脉注射液，其特征在于所述。
6、的等渗调节剂是甘油、山梨醇、甘露醇和葡萄糖中的一种或是几种。5根据权利要求1所述的DHA酯脂肪乳静脉注射液，其特征在于所述的抗氧剂是维生素E、维生素C、亚硫酸氢钠、依地酸二钠中的一种或几种。6根据权利要求1所述的DHA酯脂肪乳静脉注射液，其特征在于所述的稳定剂是羟丙基环状糊精、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、低聚代羟丙基纤维素中的一种或几种。7根据权利要求1所述的DHA酯脂肪乳静脉注射液，其特征在于所述的PH调节剂是盐酸、氢氧化钠、磷酸、磷酸盐、柠檬酸、柠檬酸盐、醋酸、醋酸盐中的一种或几种混合液体，调节DHA酯脂肪乳静脉注射液PH范围在6585。8根据权利要求1所述的DHA酯脂肪乳。
7、静脉注射液，其特征在于所述的制备工艺是（A）在氮气保护下，将精制DHA酯加热至7090，搅拌加入乳化剂直至溶解形成油相液；（B）将甘油、抗氧剂、稳定剂、加入到无菌无热原的无菌纯水中，搅拌溶解形成水相液；（C）在氮气保护下，将油相液缓加入强烈搅拌的水相液中，强烈搅拌形成初乳液；（D）用少量的PH调节剂，调节初乳液的PH至6585；（E）用高压均质机在50025000PSI的压力下，将初乳反复均质乳化，所制得的脂肪乳权利要求书CN101991535ACN101991537A2/2页3液的粒度小于2微米，其平均粒径范围是20500纳米；（F）将均质后的脂肪乳液经过02208微米微孔膜过滤器过滤除菌，。
8、在无菌GMP洁净环境中，定量灌入输液包装容器（玻瓶、塑瓶、PVC袋、非PVC袋）中，充氮气后密封；（G）将包装密封的脂肪乳液制品置于输液灭菌器内，110121高压湿热灭菌1530分钟、F0值1016分钟即得最终DHA酯脂肪乳静脉注射液产品。9根据权利要求1所述的DHA酯脂肪乳静脉注射液，其特征在于应用于医疗领域，是用于抗凝血、抑制血栓形成、降血脂、防动脉硬化、抗炎作用、健脑、保护视力、抗癌等疾病的预防、辅助治疗和营养补充中的应用。10根据权利要求1所述的DHA酯脂肪乳静脉注射液，其特征在于制成DHA酯脂肪乳静脉注射液，供肠外经静脉注射给药；或供肠内经管饲或口服给药。权利要求书CN1019915。
9、35ACN101991537A1/5页4DHA酯脂肪乳静脉注射液及其制造方法0001技术领域0002本发明属医药领域，涉及一种DHA酯脂肪乳静脉注射液及其制造方法，制成DHA（二十二碳六烯酸）酯脂肪乳静脉注射液，供肠外经静脉注射给药；或供肠内经管饲或口服给药。该DHA酯脂肪乳静脉注射液用于抗凝血、抑制血栓形成、降血脂、防动脉硬化、抗炎作用、健脑、保护视力、抗癌等疾病的预防和治疗。0003背景技术DHA（DOCOSAHEXAENOICACID，全名二十二碳六烯酸，学名二十二碳4，7，10，13，16，19六烯酸（全顺2264C，7C，10C，13C，16C，19C二十二碳六烯酸）是一种重要的长链。
10、多不饱和脂肪酸（POLYUNSATURATEDFATTYACID，简称PUFA），属于3系列（分子结构式中第一个双键位于COOH基团反侧的第三个键上，即3系列）。人和其它哺乳动物只有4、5、6及9去饱和酶，缺乏9以上的去饱和酶,因此无法自身合成DHA，必须由食物来提供。0004DHA是人体健康必需却又普遍缺乏，急需补充的一种必需营养素。0005DHA的生理功能抗凝血、抑制血栓形成DHA能抑制血小板凝集，减少血栓素形成，从而预防心肌梗塞、脑梗塞的发生。血小板合成的血栓素（TXA2）具有促进血小板凝集和收缩血管的作用，血管内皮产生的前列腺素（PGI2）具有抑制血小板凝集和舒张血管的作用，TXA2和。
11、PGI2之间的平衡是调节血小板和血管功能，促进血栓形成的关键。TXA2和PGI2是以花生四烯酸（AA）为前体，通过磷酸化酶的作用从细胞膜磷酸甘油酯中释放出来。DHA和EPA可竞争性抑制AA向TXA2和PGI2转化而生成TXA3和PGI3，TXA3几乎没有生物活性，而PGI3与PGI2的生理功能和活性相似，因而减少了血小板凝集并增加了血管舒张作用，使血栓形成减少。对血栓病患者,可使患者的血小板存活时间延长,血小板计数减少,血小板因子的血浆水平下降，血浆中血栓球蛋白降低，可阻止血小板与动脉壁相互作用，延缓血栓形成。0006降血脂、防动脉硬化DHA可以降低血清中甘油三酯生成及从肝脏排出；降低低密度脂。
12、蛋白、极低密度脂蛋白、增加高密度脂蛋白，改变脂蛋白中脂肪酸的组成，从而增加其流动性；增加胆固醇的排泄，抑制内源性胆固醇的合成。因此，可以预防和治疗动脉硬化，对高血压、心血管疾病有一定的治疗作用，被人誉为“心血管疾病无可比拟的特效品”，是血管的“清道夫”。0007抗炎作用调查发现，爱斯基摩人很少患气管炎、风湿性关节炎等慢性疾病，用EPA喂饲小鼠，其实验性炎症的水肿程度降低。原因慢性反应物质SRSA是三种特异的白三烯，是变态反应中的活性物质，在过敏性反应中调节支气管收缩和血管通透性。花生四烯酸促进白三烯LTB4形成，LTB4有助炎作用；DHA和EPA可促进白三烯LTB5形成，它几乎无生理活性，从而。
13、EPA具有抗炎作用。用PUFA防治某些炎性疾病如类风湿性关节炎、带状泡疹及红斑、疤疹、哮喘等已取得良好效果，是一种理想的功能性食品原料。说明书CN101991535ACN101991537A2/5页50008健脑作用DHA是人脑的主要组成物质之一，占人脑脂质的10左右，在一定程度上可以提高脑的柔软性，抑制脑的老化。其在人脑中主要以磷脂的形式存在，存在于大脑的灰白质部，磷脂对脑细胞的形成和构造起重要作用，如果缺少神经元的突起就不能维持，所形成的网状组织易被破坏，大脑传递信息就不灵，也影响人的智力，记忆和思维能力。在脑细胞形成的过程中，DHA有利于脑细胞突起的延伸和重新产生。在胎儿时期，从受精卵在。
14、母亲子宫内分裂开始就需要DHA，因此，孕妇应摄入足量的DHA，以促进胎儿大脑的发育和脑细胞的增殖。正常情况下，一位孕妇每天应摄入0515GDHA（普通人需要0510G），特别是在胎儿大脑发育最快的妊娠第4个月至婴儿出生后1岁末未发育完成这一重要时期，DHA的摄入尤为重要。同样，幼、童及青少年也应该进补，他们正处于接受大量信息的学习阶段，这对脑细胞是一种刺激，补充能保证脑细胞突触延长，使神经细胞之间联系加强，信息的传递更为迅速，大脑功能增强，记忆力提高。此外也是老年人不可忽视的营养素，补充可以延缓大脑萎缩，防止大脑功能衰退和老年性痴呆症发生。因而，有人称DHA为“脑黄金”。0009保护视力在人体。
15、各组织细胞中，DHA含量最高的是眼睛的视网膜细胞，DHA能保护视网膜、改善视力。一方面，DHA能使视网膜与大脑保持良好的联系，防止视力减退，改善视力；另一方面，充足的DHA能防止视网膜血栓的产生，阻止脂质渗出，从而彻底改善视力，甚至复明。DHA的含量减少，对光的敏感性就降低，视力则下降。0010抗癌作用据文献报道英国专家发现并分离出导致癌症患者身体消瘦的一种物质。这种名叫卡奇非克因子的物质类似荷尔蒙，这种蛋白质经血液到达人体内脂肪组织后，直接使脂肪组织分解使人消瘦。而鱼油中的DHA和EPA可阻滞这种蛋白质因子的形成，使肿瘤患者消瘦过程得到逆转，从而起到增强患者体质，进而起到抗肿瘤的作用。001。
16、1从中不难看出，补充DHA，不是简单地补充能量，更重要的是补充人体内必需生命物质，以维护人体代谢平衡，预防和治疗疾病。0012本发明的目的是提供一种DHA酯脂肪乳静脉注射液及制造方法，该制剂主要有效成份是DHA，其含量90以上，用于抗凝血、抑制血栓形成、降血脂、防动脉硬化、抗炎作用、健脑、保护视力、抗癌等疾病的预防和治疗。0013发明内容本发明目的是提供一种DHA酯脂肪乳静脉注射液及制造方法。0014DHA的来源海洋鱼类是提取DHA的主要来源。海产鱼类特别是中上层鱼类的油脂中含有大量的DHA，如鲔鱼、秋刀鱼、远东沙丁鱼的油中DHA的含量均在10以上。0015海洋动物类如海狗、海豹、海狮、海象等。
17、海洋动物脂肪中含有大量的DHA。0016真菌类有许多低级的真菌中含有较多的DHA，其中藻状菌类的DHA含量尤为丰富，是进行DHA商业性开发的潜在来源。比如高山被孢霉中的占其总脂肪酸的15以上，而破囊壶菌中的占总脂肪酸的含量可高达34。0017产生DHA的真菌主要是较低级真菌中的藻状菌，主要有壶菌纲（CLASSCHYTRIDOMYCETES）、卵囊菌纲（CLASSOOMYCERES）、霜霉目（ORDERPERONOSPORALES）、说明书CN101991535ACN101991537A3/5页6水霉目（ORDERSAPROLEGNIALES）、结合菌纲（CLASSZYGOMYCETES）、虫霉。
18、目（ORDERENTOMOPHTHORALES）等，特别是破囊弧菌THRAUSTOCHYTRIIDAE，已经报道有它的8个属30多个菌种能够产DHA。0018海藻类许多研究证实，在金藻类、甲藻类、硅藻类、红藻类、褐藻类、绿藻类及隐藻类等海藻中含有大量的DHA。到目前为止，已测定了上百个品种微藻的脂肪酸，其中某些种类的海藻DHA含量可达30以上。0019DHA的分离制备方法如何高效地从鱼油及其他海洋动植物中分离、浓缩DHA，是脂肪酸开发应用中的难点和关键之一。目前，实验室和实际生产中应用的和分离方法有低温分级法、尿素包合法、溶剂法、成盐法、分子蒸馏法、超临界气体萃取法、脂酶法及高效液相色谱法等方。
19、法，分离纯化得DHA，其DHA含量90以上。0020所得高纯度的DHA再经与甲醇，乙醇，乙二醇，丙二醇，甘油（丙三醇）进行酯化，得DHA甲酯，DHA乙酯、DHA乙二酯，DHA丙二酯、DHA甘油三酯。0021DHA酯脂肪乳静脉注射液所用DHA酯，可用DHA甲酯，DHA乙酯、DHA乙二酯，DHA丙二酯、DHA甘油三酯的一种或是几种。0022DHA酯脂肪乳静脉注射液的制备是以上述DHA酯，与乳化剂，无菌纯水经过高压均质技术乳化后，将DHA酯制成乳糜微滴，制成的DHA酯脂肪乳静脉注射液，以亚微粒形式，以直接的和便捷的新途径，通过肠外静脉注射，经静脉注射进入血液循环，直接被机体或细胞所消化利用，防止和纠。
20、正机体必需脂肪酸的缺乏，快速纠正人体代谢平衡，预防和治疗因DHA必需脂肪酸的缺乏而引起的疾病。0023DHA酯脂肪乳静脉注射液配方为每1000ML脂肪乳静脉注射液含有DHA酯550，乳化液10150，等渗调节剂1050，抗氧剂00105，稳定剂0110，PH调节剂调脂肪乳剂PH为6585，其余为无菌纯水。0024所用DHA酯，其含量均在90以上。0025DHA酯脂肪乳静脉注射液制备工艺流程是A在氮气保护下，将DHA酯加热至7090，搅拌加入乳化剂直至溶解形成油相液；B将甘油、抗氧剂、稳定剂、加入到无菌无热原的无菌纯水中，搅拌溶解形成水相液；C在氮气保护下，将油相液缓加入强烈搅拌的水相液中，强烈。
21、搅拌形成初乳液；D用少量的PH调节剂，调节初乳液的PH至6585；E用高压均质机在50025000PSI的压力下，将初乳反复均质乳化，所制得的脂肪乳的粒度小于2微米。其平均粒径范围是20500纳米；F将均质后的脂肪乳液经过02208微米微孔膜过滤器过滤除菌，在无菌GMP洁净环境下，定量灌入输液包装容器（玻瓶、塑瓶、PVC袋、非PVC袋）中，充氮气后密封；G将包装的脂肪乳制品置于输液灭菌器内，110121高压湿热灭菌1530分钟、F0值1016分钟即得最终DHA酯脂肪乳静脉注射液产品。0026具体实施方式以下通过具体的实施案例说明本发明，但本发明不完全限定在实例中。0027实施例一、配方精制DH。
22、A乙酯200G，药用卵磷脂12G，药用甘油21G，药用维生素E05G，氢氧化钠说明书CN101991535ACN101991537A4/5页7稀液适量，注射用水加至1000ML。00281、制备油相液取配方量的药用DHA乙酯、药用卵磷脂和药用维生素E，在氮气保护下，加热到80搅拌使溶解成油相液备用；2、制备水相液取配方量的药用甘油和注射用水搅拌均匀成水相液备用；3、初乳化液在氮气保护下，在水相液高速搅拌下，缓慢地将油相液滴入水相液，滴完后，用高速剪切搅拌器，初乳化15分钟；4、调节PH在搅拌下，用稀氢氧化钠水液调PH74，并加入注射用水至配方全量；5、均质乳化利用高压匀质机将初乳液反复均质，调。
23、节压力为15000PSI，均质36次，直到脂肪乳粒径为100400NM范围内；6、过滤灌装将脂肪乳液经06M孔径的微孔滤膜过滤后，灌入250ML输液瓶（袋）中，充氮，密封；7、消毒灭菌将灌装密封的脂肪乳液置于旋转式蒸汽灭菌釜中灭菌，121灭菌30分钟，F0值15分钟。即得最终DHA乙酯脂肪乳静脉注射液产品。0029实施例二、配方DHA甘油三酯200G，药用卵磷脂13G，药用甘油18G，羟丙基环状糊精5G，氢氧化钠稀液适量，注射用水加至1000ML。00301、制备油相液取配方量的药用DHA甘油三酯和药用卵磷脂，在氮气保护下，加热到80搅拌使溶解成油相液备用；2、制备水相液取配方量的羟丙基环状糊。
24、精加入注射用水搅拌溶解后，再加入药用甘油搅拌均匀成水相液备用；3、初乳化在氮气保护下，在水相液高速搅拌下，缓慢地将油相液滴入水相液，滴加完后，用高速剪切搅拌器，初乳化15分钟；4、调节PH在搅拌下，用稀氢氧化钠水液调PH80，并加入注射用水至配方全量；5、均质乳化利用高压匀质机将初乳液反复均质，调节压力为15000PSI，均质36次，直到脂肪乳粒径为100400NM范围内；6、过滤灌装将乳液经06M孔径的微孔滤膜过滤后，灌入250ML输液瓶中，充氮，密封，7、消毒灭菌将灌装密封的脂肪乳液置于旋转式蒸汽灭菌釜中灭菌，121灭菌30分钟，F0值15分钟。即得最终DHA甘油三酯脂肪乳静脉注射液产品。。
25、0031实施例三、配方DHA丙二酯200G，药用卵磷脂8G，泊洛沙姆5G，药用甘油20G，羟丙基环状糊精2G，羟丙基甲基纤维素3G，醋酸钠稀液适量，注射用水加至1000ML。00321、制备油相液取配方量的药用DHA丙二酯，加入药用卵磷脂、泊洛沙姆，在氮气保护下，加热到80搅拌使溶解成油相液备用；2、制备水相液取配方量的羟丙基环状糊精、羟丙基甲基纤维素加入注射用水搅拌溶解后，再加入药用甘油搅拌均匀成水相液备用；3、初乳化在氮气保护下，在水相液高速搅拌下，缓慢地将油相液滴入水相液，滴加完说明书CN101991535ACN101991537A5/5页8后，用高速剪切搅拌器，初乳化15分钟；4、调节PH在搅拌下，用稀氢氧化钠水液调PH80，并加入注射用水至配方全量；5、均质乳化利用高压匀质机将初乳液反复均质，调节压力为15000PSI，均质36次，直到脂肪乳粒径为100400NM范围内；6、无菌过滤灌装在无菌环境条件下操作，将乳液经022M孔径的微孔滤膜过滤后，灌入250ML非PVC软袋中，充氮，密封，即得最终DHA丙二酯脂肪乳静脉注射液产品。说明书CN101991535A。