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1、10申请公布号CN101991534A43申请公布日20110330CN101991534ACN101991534A21申请号201010545151722申请日20101116A61K9/107200601A61K31/557200601A61P7/02200601A61P3/06200601A61P9/10200601A61P29/00200601A61P25/00200601A61P27/10200601A61P35/00200601A61P3/02200601A61P9/06200601A61P9/12200601A61J3/0020060171申请人王京南地址100088北京市海淀区。
2、北三环中路43号有色院宿舍2号塔楼13层6号72发明人王京南王孝荣54发明名称EPA酯脂肪乳静脉注射液及制造方法57摘要本发明提供一种EPA酯脂肪乳静脉注射液及其制造方法，由EPA（二十碳五烯酸）酯、卵磷脂、甘油、无菌纯水，抗氧剂、稳定剂及PH调节剂等原料，在氮气保护下，将其混合，强烈搅拌，高速剪切成初乳液，然后高压均质机乳化，微孔膜滤器过滤，灌装、密封、灭菌即得EPA酯脂肪乳静脉注射液。所用EPA酯为EPA甲酯，EPA乙酯，EPA乙二酯，EPA丙二酯，EPA甘油三酯，其EPA的含量90以上。该EPA酯脂肪乳静脉注射液用于医疗和健康领域，可供肠外静脉注射给药，或供肠内管饲或口服给药，作为营养性。
3、和治疗性用药。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书4页CN101991536A1/2页21EPA酯脂肪乳静脉注射液，其特征是该配方为每1000MLEPA酯脂肪乳静脉注射液含有精制EPA（二十碳五烯酸）酯550，乳化剂10150，等渗调节剂1050、抗氧剂00105、稳定剂0110、PH调节剂调脂肪乳液PH至6585，其余为无菌纯水。2根据权利要求1所述的EPA酯脂肪乳静脉注射液，其特征在于所述的EPA来源于A海洋鱼类如鲔鱼、秋刀鱼、远东沙丁鱼等鱼提取EPA的主要来源；海洋动物如海狗、海豹、海狮、海象；真菌类主要是较低级真菌中的藻状菌，主要有壶菌纲（。
4、CLASSCHYTRIDOMYCETES）、卵囊菌纲（CLASSOOMYCERES）、霜霉目（ORDERPERONOSPORALES）、水霉目（ORDERSAPROLEGNIALES）、结合菌纲（CLASSZYGOMYCETES）、虫霉目（ORDERENTOMOPHTHORALES）等；海藻类在金藻类、甲藻类、硅藻类、红藻类、褐藻类、绿藻类及隐藻类等海藻中含有大量的EPA；经冷、热压榨提取、或传统溶剂萃取、或超临界CO2萃取后精制成油状的油酯；BEPA纯化分离方法可采取低温分级法、尿素包合法、溶剂法、成盐法、分子蒸馏法、超临界气体萃取法、脂酶法及高效液相色谱法等方法，分离纯化得EPA，其EPA。
5、含量90以上；C所得高纯度的EPA再经与甲醇，乙醇，乙二醇，丙二醇，甘油（丙三醇）进行酯化，得EPA甲酯，EPA乙酯、EPA乙二酯，EPA丙二酯、EPA甘油三酯；DEPA酯脂肪乳静脉注射液所用EPA酯，可用EPA甲酯，EPA乙酯、EPA乙二酯，EPA丙二酯、EPA甘油三酯的一种或是几种。3根据权利要求1所述的EPA酯脂肪乳静脉注射液，其特征在于所述的乳化剂是精制卵磷脂、大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、泊洛沙姆、聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯甲基蓖麻油醚中的一种或是几种。4根据权利要求1所述的EPA酯脂肪乳静脉注射液，其特征在于所述的等渗调节剂是甘油、山梨醇、甘露醇和葡萄糖中的一种或是几种。5根据权利要求1所。
6、述的EPA酯脂肪乳静脉注射液，其特征在于所述的抗氧剂是维生素E、维生素C、亚硫酸氢钠、依地酸二钠中的一种或几种。6根据权利要求1所述的EPA酯脂肪乳静脉注射液，其特征在于所述的稳定剂是羟丙基环状糊精、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、低聚代羟丙基纤维素中的一种或几种。7根据权利要求1所述的EPA酯脂肪乳静脉注射液，其特征在于所述的PH调节剂是盐酸、氢氧化钠、磷酸、磷酸盐、柠檬酸、柠檬酸盐、醋酸、醋酸盐中的一种或几种混合液体，调节EPA酯脂肪乳静脉注射液PH范围在6585。8根据权利要求1所述的EPA酯脂肪乳静脉注射液，其特征在于所述的制备工艺是A在氮气保护下，将精制EPA酯加热至70。
7、90，搅拌加入乳化剂直至溶解形成油相液；B将甘油、抗氧剂、稳定剂、加入到无菌无热原的无菌纯水中，搅拌溶解形成水相液；C在氮气保护下，将油相液缓加入强烈搅拌的水相液中，强烈搅拌形成初乳液；D用少量的PH调节剂，调节初乳液的PH至6585；E用高压均质机在50025000PSI的压力下，将初乳反复均质乳化，所制得的脂肪乳液的粒度小于2微米，其平均粒径范围是20500纳米；权利要求书CN101991534ACN101991536A2/2页3F将均质后的脂肪乳液经过02208微米微孔膜过滤器过滤除菌，在无菌GMP洁净环境中，定量灌入输液包装容器（玻瓶、塑瓶、PVC袋、非PVC袋）中，充氮气后密封；G将。
8、包装密封的脂肪乳液制品置于输液灭菌器内，110121高压湿热灭菌1530分钟、F0值1016分钟即得最终EPA酯脂肪乳静脉注射液产品。9根据权利要求1所述的EPA酯脂肪乳静脉注射液，其特征在于应用于医疗领域，是用于抗凝血、抑制血栓形成、降血脂、防动脉硬化、抗炎作用、健脑、保护视力、抗癌等疾病的预防、辅助治疗和营养补充中的应用。10根据权利要求1所述的EPA酯脂肪乳静脉注射液，其特征在于制成EPA酯脂肪乳静脉注射液，供肠外经静脉注射给药；或供肠内经管饲或口服给药。权利要求书CN101991534ACN101991536A1/4页4EPA酯脂肪乳静脉注射液及制造方法0001技术领域0002本发明属。
9、医药领域，涉及一种EPA酯脂肪乳静脉注射液及其制造方法，制成EPA（二十碳五烯酸）酯脂肪乳静脉注射液，供肠外经静脉注射给药；或供肠内经管饲或口服给药。该EPA酯脂肪乳静脉注射液用于冠状动脉硬化、脑中风、脑溢血、脑血管障碍、手脚麻痹、心悸等心脑血管疾病预防和治疗。0003背景技术EPA（EICOEAPENTAENOIEAEID，全名二十碳五烯酸，学名二十碳5，8，11，14，17五烯酸全顺2055C，8C，11C，14C，17C二十碳五烯酸）是一种重要的长链多不饱和脂肪酸（POLYUNSATURATEDFATTYACID，简称PUFA），属于3系列（一种具有20个碳原子和5个双键的直链脂肪酸，分。
10、子结构式中第一个双键位于COOH基团反侧的第三个键上），存在于鱼油和动物磷脂中，是一种对抗高脂蛋白血症的多烯脂酸制剂。0004EPA是人体健康必需却又普遍缺乏，急需补充的一种必需营养素，是人体自身不能合成但又不可缺少的重要营养素，因此称为人体必需脂肪酸。虽然亚麻酸在人体内可以转化为EPA，但此反应在人体中的速度很慢且转化量很少，远远不能满足人体对EPA的需要，因此必须从食物中直接补充。0005EPA的生理功能1促进血液循环，EPA可有效控制并抑制血小板在血管壁的凝集，让血栓溶解，扩充血管，减少血栓的形成。00062能有效的降低血液中低密度脂蛋白胆固醇，增加低高密度脂蛋白胆固醇，减少恶质胆固醇，。
11、增加良质胆固醇，并降低中性脂肪的含量。减少血液中的中性脂肪，改善血清脂肪质量。00073燃烧饱和脂肪，抑制花生烯酸的作用，加强水代谢，减肥。00084EPA可阻滞卡奇非克蛋白质因子的物质形成，使肿瘤患者消瘦过程得到逆转，从而起到增强患者体质，进而起到抗肿瘤的作用。00095和脑神精组织的功能有关。00106有特殊性皮肤炎和有过敏症状的人需要补充EPA。00117其它生理活性物质的前体，EPA的代谢产物可以产生前列腺素。0012含有EPA的补充剂不推荐婴儿和幼儿服用，因为它会在早期发育过程中破坏人体内DHA和EPA的平衡。因此，孕妇在服用鱼油补充剂时应谨慎小心。由于EPA不能通过大脑屏障进入大脑。
12、，而不具有提高儿童智力作用，如儿童服用过量有促进性早熟之弊，所以不适合儿童服用。说明书CN101991534ACN101991536A2/4页50013EPA所形成的前列腺素PGE3，可以抵抗PGE2的炎症，减少OMEGA6的花生四烯酸在人体内的含量，抵制白三烯（LEUKOTRIENT）的强烈炎症，消除身上各部位的肿胀，防止血小板聚集和血管痉挛，减轻身体各种因炎症导致的疼痛。0014此外，EPA具有帮助降低胆固醇和甘油三酯的含量，促进体内饱和脂肪酸代谢。从而起到降低血液粘稠度，增进血液循环，提高组织供氧而消除疲劳。防止脂肪在血管壁的沉积，能有效降低血管内血栓的形成，预防动脉粥样硬化的形成和发展。
13、、预防脑血栓、脑溢血、高血压等心血管疾病，对于预防心肌梗死、大脑中风等有很好疗效，因而俗称为“血管清道夫”。0015所以从中不难看出，补充EPA，不是简单地补充能量，更重要的是补充人体内必需生命物质，以维护人体代谢平衡，预防和治疗疾病。0016本发明的目的是提供一种EPA酯脂肪乳静脉注射液及制造方法，该制剂主要有效成份是EPA，其含量90以上，具有防止血管硬化和心脏血管栓塞、降低高血压及胆固醇等作用，用于冠状动脉硬化、脑中风、脑溢血、脑血管障碍、手脚麻痹、心悸等心脑血管疾病的预防和治疗。0017发明内容本发明目的是提供一种EPA酯脂肪乳静脉注射液及制造方法。0018EPA的来源海洋鱼类是提取E。
14、PA的主要来源，海产鱼类特别是中上层鱼类如鲔鱼、秋刀鱼、远东沙丁鱼的油中EPA的含量均在10以上。0019海洋动物类如海狗、海豹、海狮、海象等海洋动物脂肪中含有大量的EPA；真菌类有许多低级的真菌中含有较多的EPA，其中藻状菌类的EPA含量尤为丰富。真菌类主要是较低级真菌中的藻状菌，主要有壶菌纲（CLASSCHYTRIDOMYCETES）、卵囊菌纲（CLASSOOMYCERES）、霜霉目（ORDERPERONOSPORALES）、水霉目（ORDERSAPROLEGNIALES）、结合菌纲（CLASSZYGOMYCETES）、虫霉目（ORDERENTOMOPHTHORALES）等。0020海藻类。
15、许多研究证实，在金藻类、甲藻类、硅藻类、红藻类、褐藻类、绿藻类及隐藻类等海藻中含有大量的EPA。0021EPA的分离制备方法如何高效地从鱼油及其他海洋动植物中分离、浓缩EPA，是脂肪酸开发应用中的难点和关键之一。目前，实验室和实际生产中应用的和分离方法有低温分级法、尿素包合法、溶剂法、成盐法、分子蒸馏法、超临界气体萃取法、脂酶法及高效液相色谱法等方法，分离纯化得EPA，其EPA含量90以上。0022所得高纯度的EPA再经与甲醇，乙醇，乙二醇，丙二醇，甘油（丙三醇）进行酯化，得EPA甲酯，EPA乙酯、EPA乙二酯，EPA丙二酯、EPA甘油三酯。0023EPA酯脂肪乳静脉注射液所用EPA酯，可用E。
16、PA甲酯，EPA乙酯、EPA乙二酯，EPA丙二酯、EPA甘油三酯的一种或是几种。0024EPA酯脂肪乳静脉注射液的制备是以上述EPA酯，与乳化剂，无菌纯水经过高压均质技术乳化后，将EPA酯制成乳糜微滴，制成的EPA酯脂肪乳静脉注射液，以亚微粒形式，以直接的和便捷的新途径，通过肠外静脉注射，经静脉注射进入血液循环，直接被机体或细胞所消化利用，防止和纠正机体必需脂肪酸的缺乏，快速纠正人体代谢平衡，预防和治疗因说明书CN101991534ACN101991536A3/4页6EPA必需脂肪酸的缺乏而引起的疾病。0025EPA酯脂肪乳静脉注射液配方为每1000ML脂肪乳静脉注射液含有EPA酯550，乳化。
17、液10150，等渗调节剂1050，抗氧剂00105，稳定剂0110，PH调节剂调脂肪乳剂PH为6585，其余为无菌纯水。0026所用EPA酯，其含量均在90以上。0027EPA酯脂肪乳静脉注射液制备工艺流程是A在氮气保护下，将EPA酯加热至7090，搅拌加入乳化剂直至溶解形成油相液；B将甘油、抗氧剂、稳定剂、加入到无菌无热原的无菌纯水中，搅拌溶解形成水相液；C在氮气保护下，将油相液缓加入强烈搅拌的水相液中，强烈搅拌形成初乳液；D用少量的PH调节剂，调节初乳液的PH至6585；E用高压均质机在50025000PSI的压力下，将初乳反复均质乳化，所制得的脂肪乳的粒度小于2微米。其平均粒径范围是20。
18、500纳米；F将均质后的脂肪乳液经过02208微米微孔膜过滤器过滤除菌，在无菌GMP洁净环境下，定量灌入输液包装容器（玻瓶、塑瓶、PVC袋、非PVC袋）中，充氮气后密封；G将包装的脂肪乳制品置于输液灭菌器内，110121高压湿热灭菌1530分钟、F0值1016分钟即得最终EPA酯脂肪乳静脉注射液产品。0028具体实施方式以下通过具体的实施案例说明本发明，但本发明不完全限定在实例中。0029实施例一、配方精制EPA乙酯200G，药用卵磷脂12G，药用甘油21G，药用维生素E05G，氢氧化钠稀液适量，注射用水加至1000ML。00301、制备油相液取配方量的药用EPA乙酯、药用卵磷脂和药用维生素E。
19、，在氮气保护下，加热到80搅拌使溶解成油相液备用；2、制备水相液取配方量的药用甘油和注射用水搅拌均匀成水相液备用；3、初乳化液在氮气保护下，在水相液高速搅拌下，缓慢地将油相液滴入水相液，滴完后，用高速剪切搅拌器，初乳化15分钟；4、调节PH在搅拌下，用稀氢氧化钠水液调PH74，并加入注射用水至配方全量；5、均质乳化利用高压匀质机将初乳液反复均质，调节压力为15000PSI，均质36次，直到脂肪乳粒径为100400NM范围内；6、过滤灌装将脂肪乳液经06M孔径的微孔滤膜过滤后，灌入250ML输液瓶（袋）中，充氮，密封；7、消毒灭菌将灌装密封的脂肪乳液置于旋转式蒸汽灭菌釜中灭菌，121灭菌30分钟。
20、，F0值15分钟。即得最终EPA乙酯脂肪乳静脉注射液产品。0031实施例二、配方EPA甘油三酯200G，药用卵磷脂13G，药用甘油18G，羟丙基环状糊精5G，氢氧化钠稀液适量，注射用水加至1000ML。说明书CN101991534ACN101991536A4/4页700321、制备油相液取配方量的药用EPA甘油三酯和药用卵磷脂，在氮气保护下，加热到80搅拌使溶解成油相液备用；2、制备水相液取配方量的羟丙基环状糊精加入注射用水搅拌溶解后，再加入药用甘油搅拌均匀成水相液备用；3、初乳化在氮气保护下，在水相液高速搅拌下，缓慢地将油相液滴入水相液，滴加完后，用高速剪切搅拌器，初乳化15分钟；4、调节P。
21、H在搅拌下，用稀氢氧化钠水液调PH80，并加入注射用水至配方全量；5、均质乳化利用高压匀质机将初乳液反复均质，调节压力为15000PSI，均质36次，直到脂肪乳粒径为100400NM范围内；6、过滤灌装将乳液经06M孔径的微孔滤膜过滤后，灌入250ML输液瓶中，充氮，密封，7、消毒灭菌将灌装密封的脂肪乳液置于旋转式蒸汽灭菌釜中灭菌，121灭菌30分钟，F0值15分钟。即得最终EPA甘油三酯脂肪乳静脉注射液产品。0033实施例三、配方EPA丙二酯200G，药用卵磷脂8G，泊洛沙姆5G，药用甘油20G，羟丙基环状糊精2G，羟丙基甲基纤维素3G，醋酸钠稀液适量，注射用水加至1000ML。00341、。
22、制备油相液取配方量的药用EPA丙二酯，加入药用卵磷脂、泊洛沙姆，在氮气保护下，加热到80搅拌使溶解成油相液备用；2、制备水相液取配方量的羟丙基环状糊精、羟丙基甲基纤维素加入注射用水搅拌溶解后，再加入药用甘油搅拌均匀成水相液备用；3、初乳化在氮气保护下，在水相液高速搅拌下，缓慢地将油相液滴入水相液，滴加完后，用高速剪切搅拌器，初乳化15分钟；4、调节PH在搅拌下，用稀氢氧化钠水液调PH80，并加入注射用水至配方全量；5、均质乳化利用高压匀质机将初乳液反复均质，调节压力为15000PSI，均质36次，直到脂肪乳粒径为100400NM范围内；6、无菌过滤灌装在无菌环境条件下操作，将乳液经022M孔径的微孔滤膜过滤后，灌入250ML非PVC软袋中，充氮，密封，即得最终EPA丙二酯脂肪乳静脉注射液产品。说明书CN101991534A。