一种结晶型瓜氨酸Α酮戊二酸盐的制备方法.pdf

本发明涉及一种结晶型瓜氨酸α-酮戊二酸盐的制备方法，该方法包括：配制瓜氨酸的水溶液，缓慢将α-酮戊二酸加入其中，瓜氨酸与α-酮戊二酸的摩尔比为1∶1或2∶1；完全溶解后，50～80℃下减压浓缩，除去总体积20％～60％的水量，冷却至20～30℃；缓慢加入有机亲水性溶剂，或者极性亲水性溶剂和非极性溶剂的混合溶剂；降温、结晶，再经过滤、洗涤、真空干燥，得到结晶型瓜氨酸α-酮戊二酸盐。与现有技术相比，本发明工艺合理，步骤简单，操作容易，所得的产品晶型好，不易结块，便于运输和使用，同时还具有产品的纯度高(≥98％)、收率高(80～86％)等优点，适应于工业化生产。

1.  一种结晶型瓜氨酸α-酮戊二酸盐的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
(1)配制瓜氨酸的水溶液，缓慢将α-酮戊二酸加入瓜氨酸的水溶液中，瓜氨酸与α-酮戊二酸的摩尔比为1∶1或2∶1；
(2)完全溶解后，50～80℃下减压浓缩，除去总体积20％～60％的水量，冷却至20～30℃；
(3)缓慢加入有机亲水性溶剂，或者极性亲水性溶剂和非极性溶剂的混合溶剂，加入总量为步骤(2)中除去水的体积量的3～4倍，加入时间为0.5～2.5小时；
(4)将体系降温、结晶，再经过滤、洗涤、真空干燥，得到结晶型瓜氨酸α-酮戊二酸盐。

2.  根据权利要求1所述的一种结晶型瓜氨酸α-酮戊二酸盐的制备方法，其特征在于，所述的步骤(1)中瓜氨酸的水溶液的浓度为20％～30％(重量)。

3.  根据权利要求1所述的一种结晶型瓜氨酸α-酮戊二酸盐的制备方法，其特征在于，所述的步骤(2)中，完全溶解后，55℃下减压浓缩，除去总体积30％～40％的水量，冷却至22～25℃。

4.  根据权利要求1所述的一种结晶型瓜氨酸α-酮戊二酸盐的制备方法，其特征在于，所述的步骤(3)中有机亲水性溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇中的一种。

5.  根据权利要求1所述的一种结晶型瓜氨酸α-酮戊二酸盐的制备方法，其特征在于，所述的步骤(3)中混合溶剂中极性亲水性溶剂和非极性溶剂的体积比为1～5∶1，所述的极性亲水性溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇中的一种，所述的非极性溶剂选自石油醚、正己烷中一种。

6.  根据权利要求1所述的一种结晶型瓜氨酸α-酮戊二酸盐的制备方法，其特征在于，所述的步骤(4)中结晶的温度为5～10℃。

7.  根据权利要求1所述的一种结晶型瓜氨酸α-酮戊二酸盐的制备方法，其特征在于，所述的步骤(4)中真空干燥的温度为50～70℃。

一种结晶型瓜氨酸α-酮戊二酸盐的制备方法
技术领域
本发明涉及氨基酸盐，尤其涉及一种结晶型瓜氨酸α-酮戊二酸盐的制备方法。
背景技术
瓜氨酸α-酮戊二酸盐是目前国际市场上销售量日益增大的一种氨基酸盐类保健品，主要用于促进人体免疫力，增强体质等。随着国际市场需求量的日益增长，对瓜氨酸盐的结晶方法的研究成为人们关注的重点，特别是对瓜氨酸α-酮戊二酸盐的成盐结晶的方法的研究。
目前，瓜氨酸α-酮戊二酸盐的制备方法操作复杂，收率低，不适用于工业化生产，无法满足日益增长的需求，同时产品还存在着纯度低、晶型不佳、易结块等缺点。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种工艺合理、操作简单、晶型良好的结晶型瓜氨酸α-酮戊二酸盐的制备方法。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
一种结晶型瓜氨酸α-酮戊二酸盐的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
(1)配制瓜氨酸的水溶液，缓慢将α-酮戊二酸加入瓜氨酸的水溶液中，瓜氨酸与α-酮戊二酸的摩尔比为1∶1或2∶1；
(2)完全溶解后，50～80℃下减压浓缩，除去总体积20％～60％的水量，冷却至20～30℃；
(3)缓慢加入有机亲水性溶剂，或者极性亲水性溶剂和非极性溶剂的混合溶剂，加入总量为步骤(2)中除去水的体积量的3～4倍，加入时间为0.5～2.5小时；
(4)将体系降温、结晶，再经过滤、洗涤、真空干燥，得到结晶型瓜氨酸α-酮戊二酸盐。
所述的步骤(1)中瓜氨酸的水溶液的浓度为20％～30％(重量)。
所述的步骤(2)中，完全溶解后，55℃下减压浓缩，除去总体积30％～40％的水量，冷却至22～25℃。
所述的步骤(3)中有机亲水性溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇中的一种。
所述的步骤(3)中混合溶剂中极性亲水性溶剂和非极性溶剂的体积比为1～5∶1，所述的极性亲水性溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇中的一种，所述的非极性溶剂选自石油醚、正己烷中一种。
所述的步骤(4)中结晶的温度为5～10℃。
所述的步骤(4)中真空干燥的温度为50～70℃。
本发明采用瓜氨酸水溶液中加等摩尔量或半摩尔量的α-酮戊二酸，在室温条件下，反应成盐，然后在50～80℃的温度条件下，减压浓缩除去相当于总体积20～60％的水，再加入亲水性有机溶剂或混合溶剂，在20～30℃结晶得到产品，反应式如下所示：

其中：n＝1，或者n＝2。
本发明的产品可以按照保健食品领域常规的生产方法，与一种或多种保健食品上可接受的载体混合，得到含有对人体有效量的瓜氨酸α-酮戊二酸盐各种剂型。保健食品可接受的载体是指常规的保健食品载体，例如：稀释剂、赋形剂等，另外还可以加入其它辅剂和香味剂、甜味剂等；其制剂形式包括各种固体剂型及液体剂型。
本发明的产品瓜氨酸α-酮戊二酸盐通过口服施用于需要这种营养食品的人群。用于口服时，可将其制成常规的固体制剂如片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊等，也可制成液体制剂如水或油性悬浮剂等或其它液体制剂如糖浆等；优选的形式是片剂、包衣片剂、胶囊等。
与现有技术相比，本发明结晶型瓜氨酸α-酮戊二酸盐的制备方法工艺合理，步骤简单，操作容易，所得的产品晶型好，不易结块，便于运输和使用，同时还具有产品的纯度高(≥98％)、收率高(80～86％)等优点，适应于工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。
瓜氨酸的制备方法如下：
1.于500ml的反应瓶中加入L-精氨酸75g，蒸馏水300ml，室温下搅拌，用浓HCl调pH9.45～9.55左右，搅拌30mins后复测pH，如pH值升高，用浓HCl调至9.50左右。加入酶粉2g，醋酸锰0.3g，升温至50～52℃，搅拌反应16hr。用TLC监测至无精氨酸斑点，反应完毕。加入50％H₂SO₄调pH5.0～6.0，加入2g活性炭，升温至90℃，搅拌30mins，过滤，滤饼用少量蒸馏水洗涤。合并滤液，减压浓缩，除去一半体积后，冷却，得到无色或浅黄色溶液；
2.上述反应液中，加入118g五水硫酸铜，103g尿素，搅拌，用10％NaOH调pH6.5～7.0，升温，常压浓缩，油浴温度控制在110～120℃左右。此时反应液颜色逐渐由深蓝色变成浅蓝色，并有大量蓝色固体析出。反应至经TLC监测无鸟氨酸斑点，终止反应，时间约为6hr；
3.上述反应液过滤，用蒸馏水洗涤滤饼，得到瓜氨酸铜盐。将瓜氨酸铜盐置于三颈瓶中，加入5倍量的蒸馏水(V/W)，边搅拌，边通入H₂S气体，至无CuS产生，停止通入H₂S，改通入空气驱除反应液中残存的H₂S气体。然后在反应液中加入3g活性炭，室温下搅拌30mins，过滤，滤饼用少量蒸馏水洗涤，合并滤液，调pH6.5～7.0，加压浓缩，水浴温度60℃。约蒸出一半体积的水，控制溶液瓜氨酸浓度在20～30％左右，停止浓缩，得到淡黄色的瓜氨酸溶液，放置冰箱备用。
其中的TLC监测：取实验中需监测的溶液样品，另取相对应的对照品溶液(如L-精氨酸，L-鸟氨酸标样)，吸取上述两种溶液，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正丙醇∶浓氨水(67∶33)为展开剂，展开后，晾干，在90℃干燥10mins，喷以茚三酮溶液(1→50)，再在90℃干燥10mins，立即检视。所测样品溶液如显杂质斑点的颜色，与对照品溶液的主斑点比较，不得更深。
实施例1
一种结晶型瓜氨酸α-酮戊二酸盐的制备方法：500ml反应瓶中，加入140ml(140g)含量为25％(重量)的瓜氨酸溶液(相当于0.2mol瓜氨酸)，搅拌，缓慢加入14.6g(0.1mol)α-酮戊二酸，室温反应10mins，完全溶解，然后减压浓缩，水浴温度55℃，浓缩反应液总体积至112ml左右，冷却至23℃，边搅拌边缓慢滴加95％乙醇至有少量结晶析出时，搅拌10mins，然后继续滴加95％乙醇，乙醇总量为84ml，滴加时间为2hr，然后将结晶液温度降至5～10℃，放置30mins，使晶体结晶完全，过滤，晶体用95％乙醇洗涤，并在60℃真空干燥，得到白色片状结晶型瓜氨酸α-酮戊二酸盐(2∶1)40.4g，收率为81.4％，纯度为99.8％。
实施例2
一种结晶型瓜氨酸α-酮戊二酸盐的制备方法：500ml反应瓶中，加入70ml(70g)含量为25％(重量)的瓜氨酸溶液(相当于0.1mol瓜氨酸)，搅拌，缓慢加入14.6g(0.1mol)α-酮戊二酸，室温反应10mins，完全溶解，然后减压浓缩，水浴温度50℃，浓缩反应液总体积至28ml左右，冷却至20℃，边搅拌边缓慢滴加无水甲醇至有少量结晶析出时，搅拌10mins，然后继续滴加无水甲醇，甲醇总量为168ml，滴加时间为2.5hr，然后将结晶液温度降至5～10℃，放置30mins，使晶体结晶完全，过滤，晶体用无水甲醇洗涤，并在50℃真空干燥，得到白色片状结晶型瓜氨酸α-酮戊二酸盐(1∶1)25.8g，收率为80.4％，纯度为99.5％。
实施例3
一种结晶型瓜氨酸α-酮戊二酸盐的制备方法：500ml反应瓶中，加入70ml(70g)含量为30％(重量)的瓜氨酸溶液(相当于0.12mol瓜氨酸)，搅拌，缓慢加入17.52g(0.12mol)α-酮戊二酸，室温反应10mins，完全溶解，然后减压浓缩，水浴温度80℃，浓缩反应液总体积至49ml左右，冷却至22℃，边搅拌边缓慢滴加异丁醇至有少量结晶析出时，搅拌10mins，然后继续滴加异丁醇，异丁醇总量为63ml，滴加时间为2hr，然后将结晶液温度降至5～10℃，放置30mins，使晶体结晶完全，过滤，晶体用异丁醇洗涤，并在70℃真空干燥，得到白色片状结晶型瓜氨酸α-酮戊二酸盐(1∶1)26.6g，收率为82.8％，纯度为98.6％。
实施例4
一种结晶型瓜氨酸α-酮戊二酸盐的制备方法：500ml反应瓶中，加入70ml(70g)含量为20％(重量)的瓜氨酸溶液(相当于0.08mol瓜氨酸)，搅拌，缓慢加入11.68g(0.08mol)α-酮戊二酸，室温反应10mins，完全溶解，然后减压浓缩，水浴温度55℃，浓缩反应液总体积至42ml左右，冷却至25℃，边搅拌边缓慢滴加混合溶剂丙醇∶正己烷(1∶1)，混合溶剂总量为112ml，滴加时间为0.5hr，然后将结晶液温度降至5～10℃，放置30mins，使晶体结晶完全，过滤，晶体用上述混合溶剂洗涤，并在60℃真空干燥，得到白色片状结晶型瓜氨酸α-酮戊二酸盐(1∶1)22.1g，收率为86.0％，纯度为98.0％。
实施例5
一种结晶型瓜氨酸α-酮戊二酸盐的制备方法：500ml反应瓶中，加入70ml(70g)含量为25％(重量)的瓜氨酸溶液(相当于0.1mol瓜氨酸)，搅拌，缓慢加入14.6g(0.1mol)α-酮戊二酸，室温反应10mins，完全溶解，然后减压浓缩，水浴温度55℃，浓缩反应液总体积至42ml左右，冷却至30℃，边搅拌边缓慢滴加混合溶剂甲醇∶石油醚(5∶1)，混合溶剂总量为84ml，滴加时间为40min，然后将结晶液温度降至5～10℃，放置30mins，使晶体结晶完全，过滤，晶体用上述混合溶剂洗涤，并在60℃真空干燥，得到白色片状结晶型瓜氨酸α-酮戊二酸盐(1∶1)27.61g，收率为86.0％，纯度为99.2％。