甘氨酸茶碱钠缓释片及其制备方法.pdf

本发明提供一种甘氨酸茶碱钠缓释片及其制备方法，包括以下重量份数的原料：甘氨酸茶碱钠14～18份、骨架材料4～7份、填充剂5～7份、粘合剂9～11份、崩解剂0.4～0.6份和润滑剂0.07～0.2份；将现有的短效甘氨酸茶碱钠缓释片做成骨架型缓释剂型，骨架材料为亲水性骨架片，遇到水性介质后，片剂与水性介质交界处的胶体由于水合作用而形成凝胶层，该凝胶层控制着药物的释放，从而使药物缓慢、持续、平稳地释放，减少服药次数，方便了患者，特别是血药浓度达峰时间后移，以达到有效控制哮喘疾病夜间发作的目的；而且本发明的制备过程在密闭的一步沸腾制粒机中进行，成品质量能得到更好的保障，也便于自动控制。

1、  甘氨酸茶碱钠缓释片，其特征在于：包括以下重量份数的原料：甘氨酸茶碱钠14～18份、骨架材料4～7份、填充剂5～7份、粘合剂9～11份、崩解剂0.4～0.6份和润滑剂0.07～0.2份。

2、  如权利要求1所述的甘氨酸茶碱钠缓释片，其特征在于：所述骨架材料为羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素或羧甲基纤维素中的一种或多种。

3、  如权利要求2所述的甘氨酸茶碱钠缓释片，其特征在于：所述骨架材料为羟丙基甲基纤维素。

4、  如权利要求1所述的甘氨酸茶碱钠缓释片，其特征在于：所述填充剂为乳糖、乙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉、糊精、蔗糖、微晶纤维素或甘露醇中的一种或多种，所述粘合剂为淀粉浆、预胶化淀粉、蒸馏水或乙醇中的一种或多种。

5、  如权利要求4所述的甘氨酸茶碱钠缓释片，其特征在于：所述填充剂为乳糖和乙基纤维素，所述粘合剂为淀粉浆。

6、  如权利要求1所述的甘氨酸茶碱钠缓释片，其特征在于：所述崩解剂为淀粉、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠中的一种或多种，所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅、微粉硅胶中的一种或多种。

7、  如权利要求6所述的甘氨酸茶碱钠缓释片，其特征在于：所述崩解剂为羧甲基淀粉钠，所述润滑剂为硬脂酸镁。

8、  一种如权利要求1所述的甘氨酸茶碱钠缓释片的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)磨粉，按比例取甘氨酸茶碱钠，将所取甘氨酸茶碱钠粉碎至70～90目；
(2)筛粉，按比例取骨架材料、填充剂、崩解剂和润滑剂，分别过70～90目筛；
(3)一步制粒，将甘氨酸茶碱钠、骨架材料、填充剂、粘合剂加入一步制粒机中进行制粒；
(4)压片，制成的颗粒经12～16目整粒后向颗粒中加入崩解剂和润滑剂，充分混合后直接进行压片即得甘氨酸茶碱钠缓释片成品。

9、  如权利要求8所述的甘氨酸茶碱钠缓释片的制备方法，其特征在于：所述一步沸腾制粒机内的气压至0.4MPa以上，泵的转速为130～200转/分，进风温度为100～150℃，出风温度为25～45℃，保持雾化时间35～45分钟，然后继续加热烘干10～20分钟至颗粒干燥。

甘氨酸茶碱钠缓释片及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种化学药品，具体涉及一种有效治疗哮喘疾病的甘氨酸茶碱钠缓释片，同时涉及该缓释片的制备方法。
背景技术
甘氨酸茶碱钠主要被用来治疗呼吸道疾病，属于平喘药，适用于支气管哮喘、喘息型支气管炎、阻塞性肺气肿等缓解喘息症状，也可用于心源性肺水肿引起的哮喘。甘氨酸茶碱钠对呼吸道平滑肌有直接松弛作用，其作用机理比较复杂，过去认为通过抑制磷酸二酯酶，使细胞内环磷酸腺苷(cAMP)含量提高所致。近来实验认为茶碱的支气管扩张作用部分是由于内源性肾上腺素与去甲肾上腺素释放的结果，此外，茶碱是嘌呤受体阻滞剂，能对抗腺嘌呤等对呼吸道的收缩作用，茶碱能增强膈肌收缩力，尤其在膈肌收缩无力时作用更显著，因此有益于改善呼吸功能。
临床研究发现支气管哮喘具有以下发病特点：1、哮喘发作具有明显昼夜节律，经常是在夜间突然发作，有时彻夜难眠，而白天症状则明显减轻，一般在凌晨2～5点病情最重；2、病情常常反复发作，用抗菌素治疗并不能缓解病情。目前哮喘的治疗临床主要采用吸入激素与其他药物，如色苷酸钠、奈多罗米纳、氨茶碱及白三烯受体拮抗剂等，但是上述药物的普通制剂很少能达到控制哮喘夜间发作的目的。为了控制哮喘夜间发作，常规做法是增加夜间用药量和服药次数，此种方法明显增加了药物的毒副作用和医护人员、患者的负担，同时造成了血药浓度的起伏。
发明内容
本发明的目的是提供一种可持续释放药效且能有效控制哮喘夜间发作的甘氨酸茶碱钠缓释片。
本发明的另一目的是提供该缓释片的制备方法。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：甘氨酸茶碱钠缓释片，包括以下重量份数的原料：甘氨酸茶碱钠14～18份、骨架材料4～7份、填充剂5～7份、粘合剂9～11份、崩解剂0.4～0.6份和润滑剂0.07～0.2份。
所述骨架材料为羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素或羧甲基纤维素中的一种或多种。
所述骨架材料为羟丙基甲基纤维素。
所述填充剂为乳糖、乙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉、糊精、蔗糖、微晶纤维素或甘露醇中的一种或多种，所述粘合剂为淀粉浆、预胶化淀粉、蒸馏水或乙醇中的一种或多种。
所述填充剂为乳糖和乙基纤维素，所述粘合剂为淀粉浆。
所述崩解剂为淀粉、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠中的一种或多种，所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅、微粉硅胶中的一种或多种。
所述崩解剂为羧甲基淀粉钠，所述润滑剂为硬脂酸镁。
一种甘氨酸茶碱钠缓释片的制备方法，包括以下步骤：
(1)磨粉，按比例取甘氨酸茶碱钠，将所取甘氨酸茶碱钠粉碎至70～90目；
(2)筛粉，按比例取骨架材料、填充剂、崩解剂和润滑剂，分别过70～90目筛；
(3)一步制粒，将甘氨酸茶碱钠、骨架材料、填充剂、粘合剂加入一步制料机中进行制粒；
(4)压片，制成的颗粒经12～16目整粒后向颗粒中加入崩解剂和润滑剂，充分混合后直接进行压片即得甘氨酸茶碱钠缓释片成品。
所述一步沸腾制粒机内的气压至0.4MPa以上，泵的转速为130～200转/分，进风温度为100～150℃，出风温度为25～45℃，保持雾化时间35～45分钟，然后继续加热烘干10～20分钟至颗粒干燥。
本发明将现有的短效甘氨酸茶碱钠缓释片做成骨架型缓释剂型，选用亲水性高分子物质作为骨架材料，以崩解剂作为释放速度调节剂，骨架材料为亲水性骨架片，遇到水性介质(消化液)后，在崩解剂的作用下，片剂表面形成细微裂纹，部分药物很快释放，向消化液中扩散，片剂与水性介质交界处的胶体由于水合作用而形成凝胶层，该凝胶层控制着药物的释放，且保护片芯不受溶媒的影响而发生崩解，随着时间的推移，凝胶层逐层溶解直至片芯消失，药物全部释放，从而使药物缓慢、持续、平稳地释放，维持平稳的血药浓度，减少服药次数，方便了患者，而且避免了常规剂型频繁给药存在的因血药浓度起伏过大而出现有效血药浓度忽高忽低的缺陷，使毒副作用减小；特别是血药浓度达峰时间后移，晚间服药后在凌晨2～4点时血药浓度达峰，以达到有效控制哮喘疾病夜间发作的目的；而且本发明的制备过程在密闭的一步沸腾制粒机中进行，生产过程不易被污染，成品质量能得到更好的保障，同时制备的颗粒大小均匀、外形圆整、可压性好，生产的效率高，便于自动控制，还大大减少工作量。
本发明的甘氨酸茶碱钠缓释片释放度为：第2个小时为35％～55％，第4个小时为55％～75％，第8个小时为75％以上，确保产品释药速度平稳、疗效好、副作用小，有效地控制哮喘夜间发作，本品口服吸收后分解为茶碱，在18名健康男性志愿者中进行人体相对生物利用度研究中表明，成人单次口服本品0.2g，约6.5±2.2小时达峰值，峰浓度为2.35±0.516μg/ml，表明半衰期为12.93±5.32小时，本品主要在肝脏代谢，其余部分由尿排出。本发明的甘氨酸茶碱钠缓释片(单剂量服用100mg)与国外报道的三种茶碱缓释制片剂(分别单剂量服用200mg)的药动学参数相比较，Theobiolongas片、Theopaek片和TheoDur片的C_max分别为44.0、35.9和34.7μmol/L；AUC分别为709、680和826μmol.h/L；t_1/2分别为8.4、10.6和12.3h，而甘氨酸茶碱钠缓释片的C_max经剂量折算为42.2μmol/L，处于较高水平，曲线下面积AUC经剂量折算为1024.4μmol.h/L，明显较这三种茶碱缓释片大，t_1/2为12.77h，较这三种茶碱缓释片长，由此表明，本发明的甘氨酸茶碱钠缓释片优于上述三种茶碱缓释片。
具体实施方式
实施例1：甘氨酸茶碱钠缓释片的配方列举如下：
原料                量
甘氨酸茶碱钠        15.5g
羟丙基甲基纤维素    5g
乳糖                4g
乙基纤维素          2g
8％的淀粉浆         10g
羧甲基淀粉纳        0.5g
硬脂酸镁            0.1g
制备方法如下：
(1)磨粉，取甘氨酸茶碱钠15.5g、乳糖4g，将所取甘氨酸茶碱钠和乳糖分别用粉碎机粉碎至80目备用；
(2)筛粉，取羟丙基甲基纤维素5g、乙基纤维素2g、羧甲基淀粉纳0.5g和硬脂酸镁0.1g，分别过80目筛备用；
(3)将磨好的甘氨酸茶碱钠和过筛的羟丙基甲基纤维素、乳糖、乙基纤维素以及8％的淀粉浆加入到一步制粒机中，控制一步沸腾制粒机内的气压至0.5MPa，泵的转速为160转/分，进风温度为125℃，出风温度为35℃，保持雾化时间40分钟，然后继续加热烘干15分钟至颗粒干燥；
(4)制成的颗粒经14目尼龙筛网整粒后，向颗粒中加入羧甲基淀粉纳和硬脂酸镁，充分混合后直接送入压片机进行压片制成1000片，即制成甘氨酸茶碱钠缓释片成品。
实施例2：甘氨酸茶碱钠缓释片的配方列举如下：
原料                量
甘氨酸茶碱钠        14g
羟丙基纤维素        4g
蔗糖                3g
淀粉                1g
蒸馏水              9g
羧甲基淀粉纳        0.4g
滑石粉              0.07g
制备方法如下：
(1)磨粉，取甘氨酸茶碱钠14g、蔗糖4g，将所取甘氨酸茶碱钠和蔗糖分别用粉碎机粉碎至70目备用；
(2)筛粉，取羟丙基纤维素4g、淀粉1g、羧甲基淀粉纳0.4g和滑石粉0.07g，分别过70目筛备用；
(3)将磨好的甘氨酸茶碱钠和过筛的丙基纤维素、蔗糖、淀粉以及蒸馏水加入到一步制粒机中，控制一步沸腾制粒机内的气压至0.5MPa以上，泵的转速为130转/分，进风温度为100℃，出风温度为25℃，保持雾化时间30分钟，然后继续加热烘干10分钟至颗粒干燥；
(4)制成的颗粒经12目尼龙筛网整粒后，向颗粒中加入羧甲基淀粉纳和滑石粉，充分混合后直接送入压片机进行压片制成1000片，即制成甘氨酸茶碱钠缓释片成品。
实施例3：甘氨酸茶碱钠缓释片的配方列举如下：
原料                量
甘氨酸茶碱钠        18g
羧甲基纤维素        4g
羟丙基纤维素        3g
预胶化淀粉          3g
糊精                2g
微晶纤维素          1.4g
乙醇                11g
羧甲基淀粉纳        0.6g
二氧化硅            0.2g
制备方法如下：
(1)磨粉，取甘氨酸茶碱钠18g、糊精2g，将所取甘氨酸茶碱钠和糊精分别用粉碎机粉碎至90目备用；
(2)筛粉，取羧甲基纤维素4g、羟丙基纤维素3g、预胶化淀粉3g、微晶纤维素1.4g、羧甲基淀粉纳0.6g、二氧化硅0.2g，分别过90目筛备用；
(3)将磨好的甘氨酸茶碱钠和过筛的羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、预胶化淀粉、微晶纤维素以及乙醇加入到一步制粒机中，控制一步沸腾制粒机内的气压至0.6MPa以上，泵的转速为200转/分，进风温度为150℃，出风温度为45℃，保持雾化时间50分钟，然后继续加热烘干20分钟至颗粒干燥；
(4)制成的颗粒经16目尼龙筛网整粒后，向颗粒中加入羧甲基淀粉纳和二氧化硅，充分混合后直接送入压片机进行压片制成1000片，即制成甘氨酸茶碱钠缓释片成品。
实施例4：甘氨酸茶碱钠缓释片的配方列举如下：
原料                量
甘氨酸茶碱钠        17g
羟丙基甲基纤维素    5g
羟丙基纤维素        2g
预胶化淀粉            5g
乙基纤维素            1g
10％的淀粉浆          10g
羧甲基淀粉纳          0.5g
微粉硅胶              0.1g
制备方法如下：
(1)磨粉，取甘氨酸茶碱钠15.5g，将所取甘氨酸茶碱钠用粉碎机粉碎至80目备用；
(2)筛粉，取羟丙基甲基纤维素5g、羟丙基纤维素2g、预胶化淀粉5g、乙基纤维素1g、羧甲基淀粉纳0.5g、微粉硅胶0.1g分别过80目筛备用；
(3)将磨好的甘氨酸茶碱钠和过筛的羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、预胶化淀粉、乙基纤维素以及10％的淀粉浆加入到一步制粒机中，控制一步沸腾制粒机内的气压至0.5MPa，泵的转速为160转/分，进风温度为125℃，出风温度为35℃，保持雾化时间40分钟，然后继续加热烘干15分钟至颗粒干燥；
(4)制成的颗粒经14目尼龙筛网整粒后，向颗粒中加入羧甲基淀粉纳和微粉硅胶，充分混合后直接送入压片机进行压片制成1000片，即制成甘氨酸茶碱钠缓释片成品。