辛伐他汀缓释片及其制备方法.pdf

本发明提供一种辛伐他汀缓释片及其制备方法，包括载药片芯和包裹在其外的包衣层，所述载药片芯包括以下重量份数的原料：辛伐他汀7～13份、填充剂120～140份和粘合剂40～60份；将现有的短效辛伐他汀片做成包衣型缓释剂型，控制药物的扩散和溶出，以延缓药物的释放，药物进入人体后，包衣层缓慢溶解，从而稳定持久地释放药物，使血药浓度长时间保持在较平稳的有效血药浓度状态下，而且避免了常规剂型频繁给药存在的因血药浓度起伏过大而出现有效血药浓度忽高忽低的缺陷，使毒副作用减小；而且本发明的制备过程在密闭的一步沸腾制粒机中进行，生产过程不易被污染，成品质量能得到更好的保障，同时便于自动控制。

1、  辛伐他汀缓释片，其特征在于：包括载药片芯和包裹在其外的包衣层，所述载药片芯包括以下重量份数的原料：辛伐他汀7～13份、填充剂120～140份和粘合剂40～60份。

2、  如权利要求1所述的辛伐他汀缓释片，其特征在于：所述包衣层的包衣材料为乙基纤维素、醋酸纤维素、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯干粉、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸树脂中的一种或多种。

3、  如权利要求1或2所述的辛伐他汀缓释片，其特征在于：所述填充剂为淀粉、预胶化淀粉、糊精、乳糖、微晶纤维素或甘露醇中的一种或多种，所述粘合剂为淀粉浆、蒸馏水或乙醇中的一种或多种。

4、  如权利要求3所述的辛伐他汀缓释片，其特征在于：所述填充剂为淀粉、预胶化淀粉和微晶纤维素，所述粘合剂为淀粉浆。

5、  一种如权利要求1所述的辛伐他汀缓释片的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)磨粉，按比例取辛伐他汀，将所取辛伐他汀粉碎至70～90目；
(2)筛粉，按比例取填充剂，过70～90目筛备用；
(3)一步制粒，将辛伐他汀、除微晶纤维素外的填充剂和粘合剂加入到一步沸腾制粒机中进行制粒；
(4)压片，制成的颗粒经14～18目整粒后向颗粒中加入微晶纤维素，充分混合后直接进行压片制成载药片芯；
(5)包衣液的配置，5分钟之内将4～7份包衣材料加入到50～60份纯化水中，同时进行搅拌混合，搅拌50～70分钟后静置15～25分钟待用；
(6)包衣，将载药片芯加入到包衣锅中，先进行预热，然后加入步骤(5)制备的包衣液进行包衣，包衣完成后进行干燥，即得辛伐他汀缓释片。

6、  如权利要求5所述的辛伐他汀缓释片的制备方法，其特征在于：所述一步沸腾制粒机内的气压至0.4MPa以上，泵的转速为130～200转/分，进风温度为85～115℃，出风温度为25～45℃，保持雾化时间25～35分钟，然后继续加热烘干10～20分钟至颗粒干燥。

7、  如权利要求5或6所述的辛伐他汀缓释片的制备方法，其特征在于：所述步骤(5)中，对载药片芯预热时控制包衣锅的转速为1～3转/分，预热12～17分钟，将载药片芯预热至40～45℃。

8、  如权利要求5或6所述的辛伐他汀缓释片的制备方法，其特征在于：所述步骤(5)中，对载药片芯进行包衣时控制包衣锅内的压力为0.3～0.4MPa，控制包衣锅的转速为5～8转/分，控制包衣时载药片芯为37～45℃。

9、  如权利要求5或6所述的辛伐他汀缓释片的制备方法，其特征在于：所述干燥的时间为1～3小时，干燥的温度为43～47℃。

辛伐他汀缓释片及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种化学药品，具体涉及一种辛伐他汀缓释片，同时涉及该缓释片的制备方法。
背景技术
辛伐他汀为甲基羟戊二酰辅酶A(HMG-COA)的还原酶抑制剂，抑制内源性胆同醇的合成，为血脂调节剂。文献资料表明，辛伐他汀有降低高脂血症家兔血清、肝脏和主动脉中胆固醇(TC)的含量，降低极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平的作用。辛伐他汀经口服后对肝脏有高度的选择性，其在肝脏中的浓度明显高于其他非靶性组织，辛伐他汀的大部分经肝组织吸收，转化为活性代谢物β-羟酸结构，可降低肝脏胆固醇的合成及调节低密度脂蛋白受体、促进低密度脂蛋白清除而降低细胞内胆固醇的水平，中度降低血清甘油三脂水平和增高血高密度脂蛋白水平，主要作用在肝脏发挥，随后从胆汁中排泄。只有低于5％口服剂量的辛伐他汀活性结构在外围中发现，而其中95％可与血浆蛋白结合。
在临床应用上，辛伐他汀主要用于治疗：1、高胆固醇血症，饮食疗法及其它非药物治疗效果欠佳时，可应用辛伐他汀降低原发性高胆固醇血症患者的总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇，辛伐他汀同时可升高高密度脂蛋白胆固醇并因此降低低密度脂蛋白胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇及总胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇的比率。在合并患高胆固醇血症和高甘油三酯血症的病人，且高胆固醇血症为主要异常时，降低升高的胆固醇水平。2、冠心病，对冠心病患者，辛伐他汀主要被用于：减少死亡的危险性，减少冠心病死亡及非致死性心肌梗塞的危险性，减少心肌血管再通手术(冠状动脉搭桥术及经皮气囊冠状动脉成形术)，延缓动脉粥样硬化的进展，包括新病灶及全堵塞的发生。
但是在辛伐他汀发挥治疗作用的同时，由于现有的辛伐他汀剂型为普通制剂，都为短效剂型，在给药时存在以下缺陷：由于短效剂型的半衰期较短，药效时间短，为了充分发挥其治疗作用，需要一日数次给药，容易造成血药浓度波动大，导致出现头痛、心动过速、心悸、头昏等副反应。
发明内容
本发明的目的是提供一种可持续释放药效的辛伐他汀缓释片。
本发明的另一目的是提供该缓释片的制备方法。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：辛伐他汀缓释片，包括载药片芯和包裹在其外的包衣层，所述载药片芯包括以下重量份数的原料：辛伐他汀7～13份、填充剂120～140份和粘合剂40～60份。
所述包衣层的包衣材料为乙基纤维素、醋酸纤维素、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯干粉、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸树脂中的一种或多种。
所述填充剂为淀粉、预胶化淀粉、糊精、乳糖、微晶纤维素或甘露醇中的一种或多种，所述粘合剂为淀粉浆、蒸馏水或乙醇中的一种或多种。
所述填充剂为淀粉、预胶化淀粉和微晶纤维素，所述粘合剂为淀粉浆。
一种辛伐他汀缓释片的制备方法，包括以下步骤：
(1)磨粉，按比例取辛伐他汀，将所取辛伐他汀粉碎至70～90目；
(2)筛粉，按比例取填充剂，过70～90目筛备用；
(3)一步制粒，将辛伐他汀、除微晶纤维素外的填充剂和粘合剂加入到一步沸腾制粒机中进行制粒；
(4)压片，制成的颗粒经14～18目整粒后向颗粒中加入微晶纤维素，充分混合后直接进行压片制成载药片芯；
(5)包衣液的配置，5分钟之内将4～7份包衣材料加入到50～60份纯化水中，同时进行搅拌混合，搅拌50～70分钟后静置15～25分钟待用；
(6)包衣，将载药片芯加入到包衣锅中，先进行预热，然后加入步骤(5)制备的包衣液进行包衣，包衣完成后进行干燥，即得辛伐他汀缓释片。
所述一步沸腾制粒机内的气压至0.4MPa以上，泵的转速为130～200转/分，进风温度为85～115℃，出风温度为25～45℃，保持雾化时间25～35分钟，然后继续加热烘干10～20分钟至颗粒干燥。
所述步骤(5)中，对载药片芯预热时控制包衣锅的转速为1～3转/分，预热12～17分钟，将载药片芯预热至40～45℃。
所述步骤(5)中，对载药片芯进行包衣时控制包衣锅内的压力为0.3～0.4MPa，控制包衣锅的转速为5～8转/分，控制包衣时载药片芯为37～45℃。
所述干燥的时间为1～3小时，干燥的温度为43～47℃。
本发明将现有的短效辛伐他汀片做成包衣型缓释剂型，控制药物的扩散和溶出，以延缓药物的释放，药物进入人体后，包衣层缓慢溶解，从而稳定持久地释放药物，使药物维持有效血药浓度，添加填充剂用来填充片芯的重量或体积，便于压片，添加粘合剂使药物粉末粘合起来；本发明采用新型缓释制剂技术将辛伐他汀制备成包衣型缓释制剂，可以使药物缓慢释放，使血药浓度长时间保持在较平稳的有效血药浓度状态下，将常规剂型的每日数次给药变成每日一次给药，减少了服用次数，方便了患者，而且避免了常规剂型频繁给药存在的因血药浓度起伏过大而出现有效血药浓度忽高忽低的缺陷，使毒副作用减小，弥补了短效剂型存在的不足；而且本发明的制备过程在密闭的一步沸腾制粒机中进行，生产过程不易被污染，成品质量能得到更好的保障，同时制备的颗粒大小均匀、外形圆整、可压性好，生产的效率高，便于自动控制，还大大减少工作量。
经研究表明，本发明的辛伐他汀缓释片释放度为：第2个小时为标示量的25％，第4个小时为标示量的245％，第12个小时为标示量的82％，服药后，药物释放平稳，维持时间较长，减小了血药浓度的起伏波动，降低了药物副作用，同时方便了患者。而普通的辛伐他汀片(10mg)用药后药效快，但维持时间短，具体为服药后30分钟，药物释放度达到80％以上，人体血药浓度迅速达峰，达峰时间为1.3-2.4小时，随后血药浓度迅速减小，其半衰期为3小时，患者需要再次用药，最高可达到每天服用4次(共计40mg)，因频繁给药，血药浓度不稳定，药物副作用大，同时多次给药也给患者带来不便。
具体实施方式
实施例1：如本发明所述的辛伐他汀缓释片，
载药片芯的配方列举如下：
原料                    量
辛伐他汀                10g
预胶化淀粉              80g
淀粉                    40g
微晶纤维素              10g
10％的淀粉浆            50g
制备方法如下：
(1)磨粉，取辛伐他汀10g，将所取辛伐他汀用粉碎机粉碎至80目；
(2)筛粉，取预胶化淀粉80g、淀粉40g和微晶纤维素10g分别过80目筛备用；
(3)将磨好的辛伐他汀和过筛的预胶化淀粉、淀粉以及50g10％的淀粉浆加入到一步制粒机中，控制一步沸腾制粒机内的气压至0.4MPa以上，泵的转速为160转/分，进风温度为100℃，出风温度为35℃，保持雾化时间30分钟，然后继续加热烘干15分钟至颗粒干燥；
(4)制成的颗粒经16目尼龙筛网整粒后，向颗粒中加入微晶纤维素，充分混合后直接送入压片机进行压片制成载药片芯1000片；
(5)包衣液的配置，5分钟之内将6g  基纤维素加入到54g纯化水中，同时进行搅拌混合，搅拌60分钟后静置20分钟待用；
(6)包衣，将制备好的载药片芯加入到包衣锅中，开启热风先进行预热，预热时控制包衣锅的转速为2转/分，预热15分钟，将载药片芯预热至42℃，然后加入步骤(5)制备的包衣液进行包衣，包衣时控制包衣锅内的压力为0.35MPa，控制包衣锅的转速为7转/分，包衣时保持载药片芯温度为41℃，包衣完成后进行干燥，在45℃的温度下干燥2小时，即得辛伐他汀缓释片1000片。
实施例2：如本发明所述的辛伐他汀缓释片，
载药片芯的配方列举如下：
原料                量
辛伐他汀            7g
预胶化淀粉          60g
淀粉                40g
乳糖                10g
微晶纤维素          10g
蒸馏水              40g
制备方法如下：
(1)磨粉，取辛伐他汀7g和乳糖10g，将所取辛伐他汀和乳糖用粉碎机粉碎至80目；
(2)筛粉，取预胶化淀粉60g、淀粉40g和微晶纤维素10g分别过80目筛备用；
(3)将磨好的辛伐他汀、乳糖和过筛的预胶化淀粉、淀粉以及40g蒸馏水加入到一步制粒机中，控制一步沸腾制粒机内的气压至0.5MPa以上，泵的转速为130转/分，进风温度为85℃，出风温度为25℃，保持雾化时间25分钟，然后继续加热烘干10分钟至颗粒干燥；
(4)制成的颗粒经14目尼龙筛网整粒后，向颗粒中加入微晶纤维素，充分混合后直接送入压片机进行压片制成载药片芯1000片；
(5)包衣液的配置，5分钟之内将5g醋酸纤维素加入到50g纯化水中，同时进行搅拌混合，搅拌50分钟后静置15分钟待用；
(6)包衣，将制备好的载药片芯加入到包衣锅中，开启热风先进行预热，预热时控制包衣锅的转速为1转/分，预热14分钟，将载药片芯预热至40℃，然后加入步骤(5)制备的包衣液进行包衣，包衣时控制包衣锅内的压力为0.3MPa，控制包衣锅的转速为5转/分，包衣时保持载药片芯温度为37℃，包衣完成后进行干燥，在47℃的温度下干燥1小时，即得辛伐他汀缓释片1000片。
实施例3：如本发明所述的辛伐他汀缓释片，
载药片芯的配方列举如下：
原料            量
辛伐他汀        13g
预胶化淀粉      65g
淀粉            50g
糊精            10g
微晶纤维素      15g
乙醇            60g
制备方法如下：
(1)磨粉，取辛伐他汀10g和糊精10g，将所取辛伐他汀和糊精用粉碎机粉碎至80目；
(2)筛粉，取预胶化淀粉65g、淀粉50g和微晶纤维素15g分别过80目筛备用；
(3)将磨好的辛伐他汀、糊精和过筛的预胶化淀粉、淀粉以及60g 乙醇加入到一步制粒机中，控制一步沸腾制粒机内的气压至0.6MPa以上，泵的转速为200转/分，进风温度为115℃，出风温度为45℃，保持雾化时间35分钟，然后继续加热烘干20分钟至颗粒干燥；
(4)制成的颗粒经18目尼龙筛网整粒后，向颗粒中加入微晶纤维素，充分混合后直接送入压片机进行压片制成载药片芯1000片；
(5)包衣液的配置，5分钟之内将7g羟乙基甲基纤维素加入到60g纯化水中，同时进行搅拌混合，搅拌70分钟后静置25分钟待用；
(6)包衣，将制备好的载药片芯加入到包衣锅中，开启热风先进行预热，预热时控制包衣锅的转速为3转/分，预热20分钟，将载药片芯预热至45℃，然后加入步骤(5)制备的包衣液进行包衣，包衣时控制包衣锅内的压力为0.4MPa，控制包衣锅的转速为8转/分，包衣时保持载药片芯温度为45℃，包衣完成后进行干燥，在43℃的温度下干燥3小时，即得辛伐他汀缓释片1000片。
实施例4：如本发明所述的辛伐他汀缓释片，
载药片芯的配方列举如下：
原料                量
辛伐他汀            8g
预胶化淀粉          60g
淀粉                50g
微晶纤维素          20g
12％的淀粉浆        50g
制备方法如下：
(1)磨粉，取辛伐他8g，将所取辛伐他汀用粉碎机粉碎至80目；
(2)筛粉，取预胶化淀粉60g、淀粉50g和微晶纤维素20g分别过80目筛备用；
(3)将磨好的辛伐他汀和过筛的预胶化淀粉、淀粉以及50g12％的淀粉浆加入到一步制粒机中，控制一步沸腾制粒机内的气压至0.4MPa以上，泵的转速为180转/分，进风温度为110℃，出风温度为40℃，保持雾化时间30分钟，然后继续加热烘干17分钟至颗粒干燥；
(4)制成的颗粒经16目尼龙筛网整粒后，向颗粒中加入微晶纤维素，充分混合后直接送入压片机进行压片制成载药片芯1000片；
(5)包衣液的配置，5分钟之内将6g羟丙基纤维素加入到55g纯化水中，同时进行搅拌混合，搅拌65分钟后静置15分钟待用；
(6)包衣，将制备好的载药片芯加入到包衣锅中，开启热风先进行预热，预热时控制包衣锅的转速为2转/分，预热15分钟，将载药片芯预热至43℃，然后加入步骤(5)制备的包衣液进行包衣，包衣时控制包衣锅内的压力为0.4MPa，控制包衣锅的转速为7转/分，包衣时保持载药片芯温度为43℃，包衣完成后进行干燥，在45℃的温度下干燥2小时，即得辛伐他汀缓释片1000片。