一种中药组合物在制备改善心肌梗塞预后的药物中的应用.pdf

本发明公开了一种中药组合物在制备改善心肌梗塞预后的药物中的应用。本发明中药组合物由人参、水蛭、蜈蚣、全蝎、土鳖虫、蝉蜕、赤芍、冰片等组成，具有益气活血、化瘀通络的功效。实验研究显示，本发明药物可以显著降低心肌梗塞后再梗塞、左心衰竭、猝死，并能降低恶性心律失常的发生率，改善心肌梗塞后患者的心功能，明显提高患者的生存率和生活质量。

1.  一种中药组合物在制备改善心肌梗死预后的药物中的应用，其特征在于，该中药组合物由如下重量份的原料药制成：
人参3-10  水蛭3-11  土鳖虫5-10  乳香(制)1-5  赤芍3-9  降香1-5
檀香1-5   全蝎3-9   蝉蜕3-12    蜈蚣1-3      冰片1-7  酸枣仁(炒)3-10。

2.  如权利要求1所述的应用，其特征在于，该中药组合物由如下重量份的原料药制成：
人参10  水蛭8  土鳖虫7  乳香(制)2  赤芍5  降香2
檀香2   全蝎9  蝉蜕7    蜈蚣1      冰片5  酸枣仁(炒)5。

3.  如权利要求1所述的应用，其特征在于，该中药组合物由如下重量份的原料药制成：
人参6  水蛭11  土鳖虫7  乳香(制)2  赤芍5  降香2
檀香2  全蝎3   蝉蜕7    蜈蚣1      冰片5  酸枣仁(炒)5。

4.  如权利要求1-3中任一项所述的应用，其特征在于，所述中药组合物的活性成分由下列成分组成：
a平均粒径小于100μm的全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫、蝉蜕及乳香(制)药粉；
b冰片药粉；
c由降香和檀香提取的挥发油；
d人参用乙醇提取后的醇提液经浓缩后的醇提浸膏；
e提取成分c后的降香和檀香药渣的水提液、赤芍和酸枣仁(炒)加水煎煮后的水提液以及提取成分d后的人参药渣的水提液过滤、混匀后浓缩成的水提浸膏。

5、  如权利要求1-3中任一项所述的应用，其特征在于，该中药组合物作为活性成分的药物制剂为胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、口服液或丸剂。

6、  如权利要求1-3中任一项所述的应用，其特征在于，该中药组合物在制备预防心梗后再梗死的药物中的应用。

7、  如权利要求1-3中任一项所述的应用，其特征在于，该中药组合物在制备预防心梗后猝死的药物中的应用。

8、  如权利要求1-3中任一项所述的应用，其特征在于，该中药组合物在制备预防心梗后左心衰竭的药物中的应用。

9、  如权利要求1-3中任一项所述的应用，其特征在于，该中药组合物在制备降低心梗后恶性心律失常发生率的药物中的应用。

10、  如权利要求1-3中任一项所述的应用，其特征在于，该中药组合物在制备提高心梗后患者生存率的药物中的应用。

一种中药组合物在制备改善心肌梗塞预后的药物中的应用
技术领域
本发明涉及一种中药组合物的新用途，具体地，本发明涉及一种中药组合物在制备改善心肌梗塞预后的药物中的应用，属中药应用领域。
背景技术
本发明药物组合物是依据中医络病理论研制的中成药，全方以补益元气，通畅络气的人参为君药，以水蛭、土元虫类药化瘀通络，全蝎、蜈蚣、蝉蜕搜风解痉，赤芍活血化瘀，酸枣仁养血安神，降香、冰片、檀香、乳香等流气畅络，全方共奏益气活血、化瘀通络之功。
急性心肌梗塞(AMI)是指冠状动脉急性闭塞，血流中断，所引起的局部心肌的缺血性坏死，临床表现可有持久的胸骨后疼痛、休克、心律失常和心力衰竭，并有血清心肌酶增高以及心电图的改变。美国每年约有80万人发生心肌梗塞，45万人再梗塞。我国根据70年代和80年代资料，心肌梗死年发病率为0.2‰～0.6‰，并有逐年增高之势[陈灏珠，实用内科学，人民卫生出版社，1997年7月第十版：1237]。影响AMI预后的主要危险因素有：再梗塞、猝死、左心力衰竭、恶性心律失常等[贾金柱李晓俊，急性心肌梗塞预后的主要危险因素.青海医药杂志，1985，113(5)：59]
预防再次发作心肌梗塞至关重要。这种预防称为二次预防，是相对于预防冠状动脉粥样硬化性心脏病的一次预防而言的。再发性心肌梗塞可在原心肌梗塞的周围区域，亦可因另外的冠状动脉分支发生闭塞，在其他区域再产生梗塞灶。再发心肌梗塞着的病情，要较首发者更为危重，预后更差。
急性心肌梗塞(AMI)可并发各种心律失常，尤其以室性心律失常居多，其发生率约60％～100％，是AMI早期死亡的主要原因之一[陈树兰，急性心肌梗塞心律失常的处理，医师进修杂志，1998，21(2)：60～63]，这种心律失常常为恶性心律失常，这里所述恶性心律失常指潜在恶性和恶性心律失常，包括：Lown分级3级以上室性早搏及非持续性室速；持续性室速或室颤；恶性心律失常也是急性心梗后左心衰竭乃至猝死的主要原因[王孝惠，33例急性心肌梗塞猝死病例分析及原因探讨，北京医学，1982，4(4)：207～209]。
改善急性心肌梗塞预后的有效药物和治疗方法包括：1、β受体阻滞剂；2、钙拮抗剂；3、抗血小板药物；4、抗凝血剂5、高脂血症治疗药物6、ACE抑制剂；7、戒烟[侍作胜，心肌梗塞再梗塞的预防，日本医学介绍，1995，16(2)：67～68]。倍他乐克为常用的一种β受体阻滞剂。
心肌梗塞预后的改善，势必提高心梗后患者的生存率。
本发明是在第01131203.3号和第200410048292.2号专利的基础上进行的改进发明，在此全文引用该两专利文件记载的内容。上述两项专利未公开该中药组合物在改善心肌梗塞预后中的应用。
发明内容
本发明目的是提供一种中药组合物在制备改善心肌梗塞预后的药物中的应用，所述中药组合物由如下重量份的原料药制成：
人参3-10  水蛭3-11  土鳖虫5-10  乳香(制)1-5  赤芍3-9  降香1-5  檀
香1-5     全蝎3-9   蝉蜕3-12    蜈蚣1-3      冰片1-7  酸枣仁(炒)3-10；
优选地，该中药组合物由如下重量份的原料药制成：
人参6  水蛭10  土鳖虫7  乳香(制)2  赤芍5  降香2
檀香2  全蝎7   蝉蜕7    蜈蚣1      冰片5  酸枣仁(炒)5；
或：
人参10  水蛭8  土鳖虫7  乳香(制)2  赤芍5  降香2
檀香2  全蝎9   蝉蜕7    蜈蚣1      冰片5  酸枣仁(炒)5；
或：
人参6  水蛭11  土鳖虫7  乳香(制)2  赤芍5  降香2
檀香2  全蝎3   蝉蜕7    蜈蚣1      冰片5  酸枣仁(炒)5；
更优选地，上述中药组合物的活性成分由下列成分组成：
a平均粒径小于100μm的全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫、蝉蜕及制乳香药粉；
b冰片药粉；
c由降香和檀香提取的挥发油；
d人参用乙醇提取后的醇提液经浓缩后的醇提浸膏；
e提取成分c后的降香和檀香药渣的水提液、赤芍和炒酸枣仁加水煎煮后的水提液以及提取成分d后的人参药渣的水提液过滤、混匀后浓缩成的水提浸膏。
本发明还公开了含有上述中药组合物作为活性组分的药物制剂为胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、口服液或丸剂。
本发明中药组合物中，作为活性组分的原料药的拉丁名及其加工方法来自《中药大辞典》(1977年7月，第一版，上海科学技术出版社)和《中国药典》(2005年版，化学工业出版社)。
本发明中药组合物还可以按常规的提取和制剂工艺，例如，范碧亭《中药药剂学》(上海科学出版社1997年12月第1版)记载的制备工艺，制成药剂学可接受的任意常规剂型，例如胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、口服液或丸剂等。
本发明的应用中，所述中药组合物为胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、口服液或丸剂制剂中的一种，为使上述剂型能够实现，需在制备这些剂型时加入药学可接受的辅料，例如：填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂包括：淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂包括：淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠等；润滑剂包括：硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；助悬剂包括：聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等；粘合剂包括，淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等；甜味剂包括：糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矫味剂包括：甜味剂及各种香精；防腐剂包括：尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等；基质包括：PEG6000，PEG4000，虫蜡等。
本发明胶囊剂优选通过以下制备方法制成：将上述配比的水蛭、全蝎、蝉蜕、土鳖虫、蜈蚣等五味药洗净，低温烘干，备用；檀香、降香提取挥发油，药渣及水溶液备用；人参用70％乙醇加热回流提取二次，第一次3小时，第二次2小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味；人参药渣与檀香、降香的药渣以水溶液合并，加入赤芍、酸枣仁(炒)，加水煎煮二次，第一次3小时，第二次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.20-1.25(60℃)的清膏，加入上述人参醇提液，混匀，低温干燥，粉碎成细粉；乳香(制)与水蛭等五味共粉碎成细粉；冰片研细，分别与上述细粉配研，混匀，喷入挥发油，混匀，装入胶囊，即得。
或者，本发明胶囊剂优选通过以下制备方法制成：
a)原料药的重量比为：人参3-10份、水蛭3-11份、土鳖虫5-10份、制乳香1-5份、赤芍3-9份、降香1-5份、檀香1-5份、全蝎3-9份、蝉蜕3-12份、蜈蚣1-3份、冰片1-7份、炒酸枣仁3-10份；
b)药材粉碎工艺：
将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后和净选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到80目以上；粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于100μm；待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料；
c)提取浓缩和干燥工艺：
降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加水煎煮，水提液过滤后，待浓缩成浸膏；人参用乙醇提取后，再用水提取，醇提液回收乙醇后，浓缩成醇提浸膏，水提液过滤与所有的水提液混匀后浓缩成水提浸膏；
d)制剂工艺：
在沸腾制粒干燥机中加入超微粉碎粉，再将步骤c)所得提取浸膏喷入制粒；将制成的颗粒经整粒，加入冰片细粉，喷入由降香和檀香提取的挥发油，混匀后由胶囊充填机充填，制成胶囊。
或者，本发明胶囊剂优选通过以下制备方法制成：
a)原料药的重量比为：人参3-10份、水蛭3-11份、土鳖虫5-10份、乳香(制)1-5份、赤芍3-9份、降香1-5份、檀香1-5份、全蝎3-9份、蝉蜕3-12份、蜈蚣1-3份、冰片1-7份、炒酸枣仁3-10份；
b)药材粉碎工艺：
将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后和净选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到80目以上；粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于100μm；待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料；
c)提取浓缩和干燥工艺：
降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加水煎煮，水提液过滤后，待浓缩成浸膏；人参用乙醇提取后，再用水提取，醇提液回收乙醇后，浓缩成醇提浸膏，水提液过滤与所有的水提液混匀后浓缩成水提浸膏，将浸膏直接喷雾干燥成喷雾粉；
d)制剂工艺：
将超微粉碎粉与步骤c)所得喷雾干燥粉一起加到沸腾制粒干燥机中，再喷溶媒制成颗粒；将制成的颗粒经整粒，加入冰片细粉，喷入由降香和檀香提取的挥发油，混匀后由胶囊充填机充填，制成胶囊。
临床实验证实，本发明药物可有效预防心梗后猝死和左心衰竭，降低恶性心律失常发生率，提高心梗后患者生存率。
本发明药物组合物的用量，折算成原料药材的重量，为每次0.8-3克，每日服用2-4次，优选为每次1.11-2.22克，每日服用三次。
具体实施方式
实施例1：
a)原料药配方为：
人参39.6g    水蛭72.6g   土鳖虫46.2g  乳香(制)13.2g
赤芍33g      降香13.2g   檀香13.2g    全蝎19.8g
蝉蜕46.2g    蜈蚣6.6g    冰片33g      酸枣仁(炒)33g；
b)药材粉碎工艺：
将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后和净选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到80目以上；粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于30-40μm；待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料；
c)提取浓缩和干燥工艺：
降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加适量水煎煮二次，每次3小时，合并水提液，过滤后，待浓缩成浸膏；人参用适量70％的乙醇提取二次，每次3小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味，再用水提取，醇提液浓缩成相对密度为0.9～1.1(60℃)醇提浸膏，水提液过滤与上述所有水提液混匀后浓缩至相对密度为0.9～1.1(60℃)的清膏，备用；
d)制剂工艺：
在沸腾制粒干燥机中加入超微粉碎粉，再将步骤c)所得提取浸膏喷入制粒；将制成的颗粒经整粒，加入冰片细粉，喷入由降香和檀香提取的挥发油，混匀后由胶囊充填机充填，制成1000粒胶囊。
本发明药物的用量，为每次2-4粒，每日服用三次。
实施例2：
a)原料药配方为：
人参66g    水蛭52.8g   土鳖虫46.2g   乳香(制)13.2g
赤芍33g    降香13.2g   檀香13.2g     全蝎59.4g
蝉蜕46.2g  蜈蚣6.6g    冰片33g       酸枣仁(炒)33g
b)药材粉碎工艺：
将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后和净选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到80目以上；粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于70-90μm；待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料；
c)提取浓缩和干燥工艺：
降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加适量水煎煮二次，每次3小时，合并水提液，过滤后，待浓缩成浸膏；人参用适量70％的乙醇提取二次，每次3小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味，再用水提取，醇提液浓缩成相对密度在60℃测定为1.0～1.05醇提浸膏，水提液过滤与上述所有水提液混匀后浓缩至相对密度为1.0～1.1(60℃)的清膏，备用；
d)制剂工艺：
在沸腾制粒干燥机中加入超微粉碎粉，再将步骤c)所得提取浸膏喷入制粒；将制成的颗粒经整粒，加入冰片细粉，喷入由降香和檀香提取的挥发油，按常规制剂工艺压制成1000片。
本发明药物的用量，为每次2-4片，每日服用三次。
实施例3：
a)原料药配方为：
人参39.6g  水蛭66g    土鳖虫46.2g  乳香(制)13.2g
赤芍33g    降香13.2g  檀香13.2g    全蝎46.2g
蝉蜕46.2g  蜈蚣6.6g   冰片33g      酸枣仁(炒)33g
b)药材粉碎工艺：
将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后和净选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到80目以上；粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径10-20μm；待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料；
c)提取浓缩和干燥工艺：
降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加适量水煎煮二次，每次3小时，合并水提液，过滤后，待浓缩成浸膏；人参用适量70％的乙醇提取二次，每次3小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味，再用水提取，醇提液浓缩成相对密度为0.9～1.0(60℃)醇提浸膏，水提液过滤与上述所有水提液混匀后浓缩至相对密度为1.0～1.1(60℃)的清膏，备用；
d)制剂工艺：
在沸腾制粒干燥机中加入超微粉碎粉，再将步骤c)所得提取浸膏喷入制粒；将制成的颗粒经整粒，加入冰片细粉，喷入由降香和檀香提取的挥发油，按常规制剂工艺，制成1000粒丸剂。
本发明药物的用量，为每次2-4粒，每日服用三次。
实验例：
为阐明本发明中药组合物改善心肌梗死预后的活性，用按上述实施例1方法制得的胶囊剂(以下称本发明药物)进行了下列临床试验以证明其疗效，但其不能对本发明的范围构成任何限制。
1.资料和方法
1.1病例选择选择在河北以岭医院住院存活的AMI患者218例进行前瞻性研究。病例均符合WHO的诊断标准，持续胸痛＞30min，心电图梗死相关导联ST-T及Q波演变，血清心肌坏死标记物升高，发病至入院时间＜12h，，接受溶栓治疗。排除条件：年龄＞80岁，伴有恶性肿瘤、严重肺部疾患严重心瓣膜疾病及心肌病，血压偏低，心率＜60次/分和II、III度房室传导阻滞以及在追踪观察中因非心脏性死亡的患者。
按住院时间顺序随机将患者分成3组：基础治疗组采用常规治疗，如心电监护、止痛、阿司匹林、硝酸甘油、肝素、尿激酶等治疗药物，若伴有心律失常、休克、心力衰竭则临时对症处理。倍他洛克组在基础治疗组的基础上加用倍他洛克，本发明药物组则在基础治疗组的基础上加用本发明药物。本发明药物组66例，其中男45例，女21例；年龄36-75岁，平均56.2岁；倍他乐克组72例，其中男48例，女24例；年龄37-78岁，平均56.7岁。基础治疗组80例，其中男53例，女27例；年龄32-29岁，平均56.1岁。3组间的AMI部位构成比和心功能相似，具有可比性。
1.2用药方法所有患者均自住院后及开始常规治疗，治疗观察时间持续12个月。本发明药物组加用本发明药物4粒，口服每日3次，2个月后减量至2粒，每日3次；倍他乐克组加用倍他乐克25-50mg，每日二次，口服；基础治疗组除不用本发明药物、倍他乐克外，其它治疗用药均相同。
1.3观察项目用药前3天和用药后第12个月3组患者各做24小时动态心电图监测2次，在监测前3天停用一切抗心律失常药。观察并记录下列项目：再梗塞人数；左心衰竭人数；恶性心律失常发生人数；猝死人数；总死亡人数；IVEF。在治疗期间，每2个月随访一次，并进行常规12导联心电图检查，共12个月。
1.4统计方法计量数据用X±S表示，采用t检验，计数数据用频数和百分比表示，采用Scheffe法检验。
2.结果
2.1三组的再梗塞、左心衰竭、猝死、总死亡人数四项指标比较(表1)。本发明药物组发生左心衰竭3例(5％)，明显低于对照组和倍他乐克组(P＜0.05)，其它三项指标均无显著差异。
表1三组四项指标比较

采用Scheffe法进行发生率的两两比较，与对照组比较，*P＜0.05。
2.2三组在治疗前后发生恶性心律失常的情况这里所指的恶性心律失常是指潜在恶性和恶性心律失常两种，包括：Lown分级3级以上室性早搏及非持续性室速；持续性室速或室颤。结果见表2
表2三组恶性心律失常发生比较

采用Scheffe法进行发生率的两两比较，治疗前两组基线比较差异无统计学意义，治疗结束时复发情况比较，与对照组比较，*P＜0.05。
2.3三组死亡原因比较
采用Scheffe法进行发生率的两两比较，三组中再梗塞，左心衰竭引起的死亡人数虽无显著差异，但以对照组较高；猝死导致的死亡率则发明药物组低于对照组。结果见表
表3三组死亡原因比较


2.4三组在治疗前后的IVEF比较(表4)本发明药物组经治疗后，IVEF较治疗前有非常显著增高(P＜0.001)；倍他乐克组显著增高(P＜0.05>；对照组则无变化。
表4治疗前后IVEF比较

*与治疗前比较，P＜0.05；**与治疗前比较，P＜0.001
3.结论
AMI存活患者的预后与多种因素(如年龄、梗塞范围、心律失常、心力衰竭和再梗塞等)有关。阿司匹林，抗凝药物，β受体阻滞剂，血管紧张素转换酶抑制剂等的应用，能改善AMI后患者的预后，减少心血管事件发生。
本发明药物是由人参、水蛭、全蝎、土鳖虫、蜈蚣、蝉蜕、赤芍、冰片等组成，具有益气活血，通络止痛之功效。现代研究证实，本发明药物可扩张冠状动脉，增加冠状动脉血流量；减慢心率，降低血液粘度，抑制血小板凝集；有轻度强心功能，改善心功能。因此，对AMI后患者的二级预防有效。
本资料显示，AMI后患者长期预防性应用本发明药物，其1年内总死亡率为5％，与倍他乐克组相似(7％)，而低于对照组的13％。本发明药物组的左心衰竭发生率为5％，低于倍他乐克组和对照组(P＜0.05)。本发明药物组的IVEF由治疗前的48.2％±3.6％升至51.2％±4.3％，与治疗前比较，有非常显著差异(P＜0.01)。本发明药物组恶性心律失常的发生率，从治疗前的44％，降为治疗后的12％(P＜0.01)。提示本发明药物可显著改善AMI后患者的心功能，并能降低恶性心律失常的发生率。
本研究结果初步显示，AMI后患者作为改善预后应用本发明药物可获取有益的作用，主要是预防再梗塞，改善心功能，使LVEF升高，预防左心衰竭，且能降低恶性心律失常的发生，明显提高患者的生存率和生活质量。
综上所述，本发明药物作为AMI后患者的改善预后用药，疗效显著，服用方便，不良反应轻微。