一种对氨基水杨酸钠结肠定位给药系统.pdf

本发明公开了一种对氨基水杨酸钠结肠定位给药系统，其为微丸或颗粒，其内部为内核，内核含有50-98％对氨基水杨酸钠、1-30％粘合剂和1-20％骨架材料；内核表面覆盖一层包衣，包衣为整个微丸或颗粒质量的1-40％，包衣含有成膜剂、抗粘剂和增塑剂；百分比为质量百分比。本发明还公开了该制剂的制备方法，包括糖衣锅法和挤出滚圆法、流化床制备法。本发明的制剂具有较好的结肠定位效果，与现有的普通片剂及结肠定位片剂比较，具有增大比表面积、溶出效果好，利于吸收的特点；并且能降低片剂等大剂量剂型由于个体差异使药物突释而引起的毒副作用。

1、  一种对氨基水杨酸钠结肠定位给药系统，其特征在于：其为微丸或颗粒，其内部为内核，内核含有50-98％对氨基水杨酸钠、1-30％粘合剂和1-20％骨架材料；内核表面覆盖一层包衣，包衣为整个微丸或颗粒质量的1-40％，包衣含有成膜剂、抗粘剂和增塑剂；百分比为质量百分比。

2、  如权利要求1所述的对氨基水杨酸钠结肠定位给药系统，其特征在于：包衣含有30-80％成膜剂、1-40％抗粘剂和1-30％增塑剂；百分比为质量百分比。

3、  如权利要求1所述的对氨基水杨酸钠结肠定位给药系统，其特征在于：内核中，所述的对氨基水杨酸钠的含量为88-94％，所述的粘合剂的含量为2-8％，所述的骨架材料的含量为2-8％；所述的包衣占整个微丸或颗粒质量的8-16％，包衣中，所述的成膜剂的含量为68-80％，所述的抗粘剂的含量为12-22％，所述的增塑剂的含量为4-10％，百分比为质量百分比。

4、  如权利要求1所述的对氨基水杨酸钠结肠定位给药系统，其特征在于：所述的粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、蔗糖、淀粉、聚乙烯醇和共聚维酮中的一种或多种。

5、  如权利要求1所述的对氨基水杨酸钠结肠定位给药系统，其特征在于：所述的骨架材料选自丙烯酸树脂、羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、虫胶、醋酸羟丙基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、醋酸纤维素、醋酸纤维素酞酸酯和十八醇中的一种或多种。

6、  如权利要求1所述的对氨基水杨酸钠结肠定位给药系统，其特征在于：所述的内核还含有致孔剂；致孔剂的含量为内核的1-30％；百分比为质量百分比。

7、  如权利要求6所述的对氨基水杨酸钠结肠定位给药系统，其特征在于：所述的致孔剂为乳糖、淀粉、糊精、海藻酸钠、微晶纤维素、HPMC、聚乙二醇、聚乙烯醇、共聚维酮和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。

8、  如权利要求1所述的对氨基水杨酸钠结肠定位给药系统，其特征在于：所述的成膜剂选自丙烯酸树脂、丙烯酸树脂水分散体、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、虫胶、醋酸羟丙基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、醋酸纤维素酞酸酯、醋酸纤维素、醋酸纤维素水分散体、乙基纤维素水分散体和明胶中的一种或几种；
所述的抗粘剂为滑石粉和/或二氧化硅；
所述的增塑剂为平均分子量为400-8000的聚乙二醇，柠檬酸三乙酯和邻苯二甲酸酯中的一种或几种。

9、  如权利要求1所述的对氨基水杨酸钠结肠定位给药系统，其特征在于：所述的包衣还含有色素和/或色淀；所述的色素和/或色淀的含量为包衣的2-10％；百分比为质量百分比。

10、  如权利要求1所述的对氨基水杨酸钠结肠定位给药系统，其特征在于：所述的微丸或颗粒的粒径为0.8-3.2mm。

11、  如权利要求1-5、8和10中任一项所述的对氨基水杨酸钠结肠定位给药系统的制备方法，其特征在于：其为糖衣锅法，包括如下步骤：
(1)按各成分所需含量比例，取至少可通过40目筛的对氨基水杨酸钠，与粘合剂和/或骨架材料混匀，作为物料A；将粘合剂和/或骨架材料溶于其1-50倍重量的质量百分比20％以上的乙醇水溶液或乙醇中，作为物料B；
(2)取2-50％的物料A，与其重量1-1/20倍的物料B相混，制成半干半湿状软材，通过至少10目以上筛网制成细小颗粒，作为物料C；
(3)将物料C放入糖衣锅内，边转动边交替加剩余的物料A和物料B，直至制成0.6-1.2mm的丸模；
(4)将丸模置避光处自然摊晾；
(5)将晾干的丸模再次放入糖衣锅内，同步骤(3)中的方法操作，直至物料A和B使用完，制得内核；
其中，步骤(1)-(5)的操作温度为5-60℃；步骤(1)-(3)和(5)的制备过程在暗光下进行；
(6)将内核放入流化床、包衣机或糖衣锅内进行包衣，采用糖衣锅时在暗光条件下操作，物料温度控制在5-60℃；按各成分所需比例，取成膜剂、抗粘剂和增塑剂三种物料溶于溶剂中配制包衣液；溶剂为等于或大于质量百分比20％的乙醇水溶液、乙醇或水；溶剂用量为物料重量的2-20倍。

12、  如权利要求1-5、8和10中任一项所述的对氨基水杨酸钠结肠定位给药系统的制备方法，其特征在于：其为挤出滚圆法，包括如下步骤：
(1)按各成分所需含量比例，取至少可通过40目筛的对氨基水杨酸钠，与粘合剂和/或骨架材料混匀，作为物料A；将粘合剂和/或骨架材料溶于其1-50倍重量的质量百分比20％以上的乙醇水溶液或乙醇中，作为物料B；
(2)取2-50％的物料A，与其重量1-1/20的物料B相混，放入挤出装置内，制得丸径为0.6-1.2mm的母核；
(3)将母核置于抛丸机中进行离心上药，边加剩余的物料A，边喷剩余的物料B，直至物料A和B使用完，制得内核；
(4)将内核放入流化床、包衣机或糖衣锅内进行包衣，采用糖衣锅时在暗光条件下操作，按各成分所需比例，取成膜剂、抗粘剂和增塑剂三种物料溶于溶剂中，配制包衣液；溶剂为质量百分比20％以上的乙醇水溶液、乙醇或水；溶剂用量为物料重量的2-20倍；
步骤(1)的制备过程在暗光条件下进行；步骤(1)-(4)的制备过程的温度控制在5-60℃。

13、  如权利要求11或12所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的乙醇水溶液的浓度为质量百分比80％以上；权利要求11的步骤(6)或权利要求12的步骤(4)中，所述的乙醇水溶液的浓度为质量百分比70％以上。

14、  如权利要求11所述的方法，其特征在于：所述的步骤(1)-(5)的操作温度为15-30℃；所述的步骤(6)中，物料温度为20-40℃。

15、  如权利要求12所述的方法，其特征在于：所述的步骤(1)-(4)的操作温度为20-40℃。

16、  如权利要求11或12所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，配制物料B时，所述的乙醇水溶液或乙醇的用量为粘合剂和/或骨架材料重量的8-20倍；步骤(2)中，所述的物料A的取用量为步骤(1)制得的物料A的8-20％，所述的物料B的用量为所取用的物料A重量的1/4-1/6。

17、  如权利要求11或12所述的方法，其特征在于：步骤(1)，制备所述的物料A时，还加入致孔剂。

18、  如权利要求11或12所述的方法，其特征在于：权利要求11的步骤(6)或权利要求12的步骤(4)中，制备包衣液时，还加入色素和/或色淀。

一种对氨基水杨酸钠结肠定位给药系统
技术领域
本发明涉及一种对氨基水杨酸钠结肠定位给药系统。
背景技术
药物口服后，一般在到达结肠前就会被吸收或降解，而采用直肠给药，药物可直接进入直肠或结肠，达到局部或全身治疗的目的。但直肠给药时，药物只局限在直肠和降结肠，不能到达横结肠和升结肠。因此，结肠定位给药系统的研制对于用于结肠局部病变治疗的药物，以及为避免被胃肠道酶所降解，需定位于结肠部位的药物有重大意义。
目前结肠定位给药系统按照释药原理可大致分为如下几类：酶控制给药系统、pH控制给药系统、时间控制给药系统、压力控制给药系统、有机酸诱导型结肠释药系统、直接靶向于结肠巨噬细胞和M细胞的定位系统等。
除了上述口服结肠定位给药之外，近年来，以微丸或颗粒制剂为代表的多单元型给药系统(multiple-trait drug delivery system)以其特有的优越性，逐渐成为目前缓控释制剂的研究热点之一。与一单元型给药系统相比，多单元型给药系统属剂量分散型制剂，避免了一单元型给药系统的一些缺陷。
缓控释微丸或颗粒制剂多数以含药内核作为包衣底物，选用在消化道前段或全段不溶的聚合物作为衣膜材料包衣制备成膜控型微丸或颗粒，或将药物与合适的骨架材料混合后通过挤出一滚圆等工艺制备成骨架型微丸或颗粒，或将上述两种工艺结合起来制备成骨架与膜控结合型微丸或颗粒，主要通过控制衣膜材料或骨架材料的种类及用量，或者调整微丸或颗粒的结构层次，使其定位释药或缓慢近恒速释药。根据缓控释微丸或颗粒组成结构及释药机制的不同，可分为骨架微丸或颗粒、膜控微丸或颗粒和采用骨架技术与膜控技术相结合制备而成的微丸或颗粒三种类型，其制备工艺已有文献报道。
对氨基水杨酸钠(4-ASA-Na)为抗结核药物，后发现也有抗炎作用，疗效与传统抗溃疡性结肠炎药物5-氨基水杨酸相当，可制成保留灌肠剂用来治疗溃疡性结肠炎。目前有报道的和上市的对氨基水杨酸钠药品的剂型，仅限于普通片和肠溶片，两者均有结肠部位局部浓度低、不良反应大的缺点。对氨基水杨酸钠怕光、怕热、怕湿，其药物制剂的制备较难进行。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的对氨基水杨酸钠仅有的普通片和肠溶片存在的局部浓度低、不良反应大的缺点，而提供一种可克服上述缺点，并具有较好的结肠定位效果的对氨基水杨酸钠微丸或颗粒。
本发明的对氨基水杨酸钠结肠定位微丸或颗粒，其内部为内核，内核含有50-98％对氨基水杨酸钠、1-30％粘合剂和1-20％骨架材料；内核表面覆盖一层包衣，包衣为整个微丸或颗粒质量的1-40％，包衣含有成膜剂、抗粘剂和增塑剂；百分比为质量百分比。
较佳的，包衣含有30-80％成膜剂、1-40％抗粘剂和1-30％增塑剂；百分比为质量百分比。
更佳的，内核中，对氨基水杨酸钠的含量为88-94％，粘合剂的含量为2-8％，骨架材料的含量为2-8％；包衣占整个微丸或颗粒质量的8-16％，包衣中，成膜剂的含量为68-80％，抗粘剂的含量为12-22％，增塑剂的含量为4-10％，百分比为质量百分比。
其中，所述的粘合剂可为本领域常用粘合剂，优选聚乙烯吡咯烷酮(如PVP-k30)、羟丙基纤维素(HPC)、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、蔗糖、淀粉、聚乙烯醇和共聚维酮中的一种或多种。
其中，所述的骨架材料可为本领域常用骨架材料，优选丙烯酸树脂(如Eudragit L100和/或Eudragit S100)、羟丙甲基纤维素(HPMC)、乙基纤维素、虫胶、醋酸羟丙基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、醋酸纤维素、醋酸纤维素酞酸酯和十八醇中的一种或多种。
其中，所述的内核还可含有致孔剂。致孔剂可为本领域常用致孔剂，优选乳糖、淀粉、糊精、海藻酸钠、微晶纤维素、HPMC、聚乙二醇、聚乙烯醇、共聚维酮和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。致孔剂的含量较佳的为内核的质量百分比1-30％，更佳的为1-5％。
其中，所述的成膜剂可为本领域常用成膜剂，优选丙烯酸树脂(如Eudragit S100、Eudragit FS30D、丙烯酸树脂II号、丙烯酸树脂III号、丙烯酸树脂Eudragit L-100和丙烯酸树脂Eudragit L-100-55中的一种或多种)、丙烯酸树脂水分散体、乙基纤维素、乙基纤维素水分散体、羟丙甲基纤维素、虫胶、醋酸羟丙基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、醋酸纤维素酞酸酯、醋酸纤维素、醋酸纤维素水分散体和明胶中的一种或几种。丙烯酸树脂Eudragit可由德固赛公司购得，丙烯酸树脂II号和丙烯酸树脂III号可由湖州展望药业有限公司购得。
其中，所述的抗粘剂可为本领域常用抗粘剂，优选滑石粉和/或二氧化硅。
其中，所述的增塑剂可为本领域常用增塑剂，优选平均分子量为400-8000的聚乙二醇，柠檬酸三乙酯(TEC)和邻苯二甲酸酯中的一种或几种，更优选平均分子量为6000和/或8000的聚乙二醇(PEG8000和/或PEG6000)。
配制包衣液时，也可直接采用含有抗粘剂和增塑剂的商品化丙烯酸树脂水分散体、乙基纤维素水分散体或醋酸纤维素水分散体使用。
所述的包衣还可含有色素和/或色淀。色素和色淀可为本领域常用色素和色淀。色素和/或色淀的含量较佳的为包衣的质量百分比2-10％，更佳的为2-8％，最佳的为2-6％。
本发明的微丸或颗粒的粒径较佳的为0.8-3.2mm。
本发明还涉及本发明的对氨基水杨酸钠结肠定位给药系统的制备方法，包括糖衣锅法和挤出滚圆法等方法。
1.糖衣锅法包括如下步骤：
(1)按各成分所需含量比例，取至少可通过40目筛的对氨基水杨酸钠，与粘合剂和/或骨架材料混匀，作为物料A。制备物料A时，还较佳的加入致孔剂。将粘合剂和/或骨架材料溶于其1-50倍重量的，较佳的8-20倍重量的质量百分比20％以上，较佳的50％以上，最佳的80％以上的乙醇水溶液或乙醇中，作为物料B。其中，制备物料A和B时，粘合剂和/或骨架材料可任选。
(2)取2-50％，较佳的8-20％的物料A，与其重量1-1/20倍，更佳的1/4-1/6的物料B相混，制成半干半湿状软材，通过至少10目以上筛网制成细小颗粒，作为物料C。
(3)将物料C放入糖衣锅内，边转动边交替加剩余的物料A和物料B，直至制成0.6-1.2mm的丸模。其中，交替加物料A和B的操作可按本领域常规操作进行，以使丸模不黏粘为原则进行操作。
(4)将丸模置避光处自然摊晾。
(5)将晾干的丸模再次放入糖衣锅内，同步骤(3)中的方法操作，直至物料A和B使用完，制得内核。
其中，步骤(1)-(5)的操作温度为5-60℃，较佳的为15-30℃，最佳的为25℃；步骤(1)-(3)和(5)的制备过程在暗光下进行。
(6)将内核放入流化床、包衣机或糖衣锅内进行包衣，采用糖衣锅时在暗光条件下操作，采用流化床和包衣机时为避光环境，物料温度控制在5-60℃，较佳的控制在20-40℃，最佳的控制在25℃；按各成分所需比例，取成膜剂、抗粘剂和增塑剂三种物料溶于溶剂中配制包衣液；溶剂为质量百分比20％以上，更佳的为50％以上，最佳的为70％以上的乙醇水溶液、乙醇或水；溶剂用量为物料重量的2-20倍，更佳的为8-10倍。其中，配制包衣液时，还可加入色素和/或色淀。
2.挤出滚圆法包括如下步骤：
(1)按各成分所需含量比例，取至少可通过40目筛的对氨基水杨酸钠，与粘合剂和/或骨架材料混匀，作为物料A。制备物料A时，还较佳的加入致孔剂。将粘合剂和/或骨架材料溶于其1-50倍重量的，较佳的8-20倍重量的质量百分比20％以上，较佳的50％以上，最佳的80％以上的乙醇水溶液或乙醇中，作为物料B。其中，制备物料A和B时，粘合剂和/或骨架材料可任选。
(2)取2-50％，较佳的8-20％的物料A，与其重量1-1/20倍，更佳的1/4-1/6的物料B相混，放入挤出装置内，制得丸径为0.6-1.2mm的母核。
(3)将母核置于抛丸机中进行离心上药，边加剩余的物料A，边喷剩余的物料B，直至物料A和B使用完，制得内核。
(4)将内核放入流化床、包衣机或糖衣锅内进行包衣，采用糖衣锅时在暗光条件下操作，按各成分所需比例，取成膜剂、抗粘剂和增塑剂三种物料溶于溶剂中，配制包衣液；溶剂为质量百分比20％以上的乙醇水溶液或乙醇；溶剂为质量百分比20％以上，更佳的为50％以上，最佳的为70％以上的乙醇水溶液、乙醇或水；溶剂用量为物料重量的2-20倍，更佳的为8-10倍。其中，配制包衣液时，还可加入色素和/或色淀。
步骤(1)的制备过程在暗光条件下进行，步骤(2)和(3)的制备过程在挤出装置中进行，为避光环境，步骤(4)采用糖衣锅时在暗光下操作，采用流化床和包衣机时为避光环境。步骤(1)-(4)的制备过程的温度为5-60℃，较佳的为20-40℃，最佳的为25℃。
本发明所用原料及试剂均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
(1)具有较好的结肠定位效果，可减少药物在肠胃道吸收引起的毒副作用，并且可提高结肠局部药物浓度，减少给药剂量，提高疗效，从而提高患者的顺应性。
(2)在0.1mol/L的盐酸溶液中不释放，在pH7.4的磷酸盐缓冲液中，45分钟释放超过84％。
(3)服用后广泛、均匀地分布在胃肠道，在胃肠表面分布面积大，从而提高生物利用度，减小或消除药物对胃肠道的刺激。
(4)在胃肠道的转运不受食物输送节律、胃排空的影响。
(5)释药规律较片剂重现性好，个别微丸或颗粒对整个制剂的释药行为不严重影响，可克服片剂因个体差异发生突释而产生的毒副作用。
(6)可将不同释药速率的微丸或颗粒按比例装成胶囊，以满足不同的需要。
(7)本发明的微丸或颗粒与其他药物的微丸或颗粒组成的复方胶囊有较好的稳定性，药物之间的相互作用少。
(8)本发明的制备方法在现有的糖衣锅法和挤出滚圆法的基础上进行了工艺条件的优化筛选，选择了适宜的温度范围，并选择整个制备过程在暗光或避光的操作条件下进行，使得怕光、怕热、怕湿的对氨基水杨酸钠制成微丸或颗粒。优选高浓度的乙醇水溶液或乙醇作为溶剂时，效果则更佳。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。实施例中，百分比均为质量百分比。
实施例1糖衣锅法制微丸或颗粒
1、制内核
步骤(1)-(5)在5℃下进行，步骤(1)-(3)和(5)在暗光条件下进行。
(1)取对氨基水杨酸钠原药500g(100％通过500目)，与300gPVP-k30和100g Eudragit S100混合均匀做为物料A(共900g)；将100g Eudragit S100溶于100g 20％的乙醇水溶液作为物料B(共200g)。
总配方为：50％对氨基水杨酸钠、30％粘合剂(PVP-k30)和20％骨架材料(Eudragit S100)。
(2)分别取将物料450gA与22.5gB相拌制成半干半湿状软材，通过20目上筛网制成细小颗粒做为中间体C。
(3)将中间体C放入旋转的糖衣锅内，边转动边交替加物料A和物料B，同时不断过筛分级，将小的丸药放入继续加大至与大的一致后，一起加大，如此反复直至制成0.8mm的丸模。交替加物料A和B的操作按本领域常规操作进行，以使丸模不黏粘为原则进行操作。
(4)将丸模置避光处自然摊晾。
(5)将晾干的丸模再次放入糖衣锅内，同1.3中的方法操作，直至物料A与物料B使用完，制得丸径1.6mm的内核。
2、包衣
将内核放入糖衣锅内进行包衣，暗光操作，物料温度控制在5℃，包衣增重66.7％(占微丸或颗粒40％)。微丸或颗粒粒径1.8mm。包衣液的配方如下：