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本发明公开了一种含有氨氯地平、依立雄胺及药剂学上可接受的载体的药物组合物，以及该药物组合物在制备治疗前列腺增生相关疾病药物中的用途。通过本发明的实施，提供给患者这种特定用途的药物组合物不但疗效确切，而且还可以提高患者依从性，使患者服药方便，降低医疗费用，具有较好市场前景。

1.  一种药物组合物，含有氨氯地平、依立雄胺及药剂学上可接受的载体。

2.  根据权利要求1中所述的药物组合物，其特征在于：所述的氨氯地平含量为1～10mg，优选5～10mg。

3.  根据权利要求1中所述的药物组合物，其特征在于：所述的依立雄胺含量为1～20mg，优选5～10mg。

4.  根据权利要求2或3中所述的药物组合物，其特征在于：所述的氨氯地平含量为5mg，所述的依立雄胺含量为5mg。

5.  根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物的制药剂型为口服制剂，包括片剂、胶囊或颗粒剂。

6.  含有氨氯地平、依立雄胺及药剂学上可接受的载体的药物组合物在制备用于预防、治疗及延缓良性前列腺增生相关疾病的药物中的用途。

7.  根据权利要求6所述的用途，其特征在于：所述的前列腺增生相关疾病包括前列腺增生、前列腺增生伴发的下尿路综合征、下尿路综合征。

8.  根据权利要求6所述的用途，其特征在于：所述的氨氯地平含量为1～10mg。

9.  根据权利要求6所述的用途，其特征在于：所述的依立雄胺含量为1～20mg。

10.  根据权利要求8或9中所述的用途，其特征在于：所述的氨氯地平含量为5mg，所述的依立雄胺含量为5mg。

含有氨氯地平和依立雄胺的药物组合物
技术领域
本发明涉及一种含有氨氯地平和依立雄胺的药物组合物，以及含有氨氯地平和依立雄胺的药物组合物在制备用于预防、治疗及延缓良性前列腺增生相关疾病的药物中的应用。本发明属于药学领域。
背景技术
良性前列腺增生症(benign prostate hyperplasia，BPH)是中老年男性常见疾病，其发病率随年龄增长而递增。1989年北京医科大学第一医院对40岁以上的前列腺疾病患者死后进行尸检，发现组织学BPH发病率已从1936年协和医院报告的6.6％升至30.5％。BPH已成为临床泌尿外科的常见病之一【顾方六等.良性前列腺增生和前列腺癌在中国发病情况的研究.中国肿瘤.1997，6(10)：19】。随着人民生活水平不断提高，平均寿命显著增长，发病人数也相应增多，目前我国前列腺增生患者总数在1300万人左右。前列腺增生的患者只有在症状严重时才需要手术治疗，大多数患者一般都采取长期服药治疗。增生的前列腺致使后尿道狭窄、弯曲变长，使膀胱底部抬高，引起尿道梗阻，发生排尿困难、排尿时间延长、出现残余尿、膀胱扩大、小梁形成、小梁间又形成憩室。进一步发展，可出现膀胱输尿管反流，使肾功能受到影响，可合并结石及泌尿系感染，进而产生一系列症状：如尿频、尿急、夜尿增多、尿痛、排尿困难、排尿踌躇、尿线变细、间歇性排尿、终末尿滴沥、尿不尽感、血尿、尿路感染、膀胱结石、排尿困难与尿失禁共存及肾功能减退等。前列腺增生可严重影响老年人生活质量。
下尿路综合征(lower urinary tract syndrome，LUTS)为储尿期(刺激性)和/或排尿期(梗阻性)症状的统称，是老年患者常见的症状【第五届国际良性前列腺增生咨询委员会国际科学委员会推荐意见：老年男性下尿路症状的评估和治疗.中华泌尿外科杂志.2001，22：564-570】：储尿期症状(以前也称刺激症状)包括尿急、尿频、尿失禁、夜尿增多等症状，排尿期症状主要包括排尿困难、尿线细、尿后滴沥、尿储留等，以排尿困难为主。LUTS在人群中有较高的发生率：5％的儿童有夜间遗尿，15％的女性和7％的男性成年人患控尿功能障碍疾病；在70岁以上的老年男性中，约80％的人患有良性前列腺增生，其中约半数以上的前列腺体积明显增大，其中50％增大的前列腺会造成膀胱出口梗阻。LUTS可由多种因素引起，BPH是男性患者诱发LUTS最主要的因素。
氨氯地平化学名称：3-乙基-5-甲基-2-(2-氨乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐。作用于血管平滑肌细胞膜上L型钙离子通道，抑制钙离子跨膜进入血管平滑肌，从而减少钙离子内流，使血管平滑肌张力下降，用于高血压、心绞痛的治疗。
依立雄胺化学名称：17β-(N-叔丁基-胺基-甲酰基)雄甾-3，5-二烯-3-羧酸，为高选择性和非竞争性5α还原酶抑制剂，其作用机理是通过抑制睾酮转化为双氢睾酮而降低前列腺腺体内双氢睾酮的含量，抑制前列腺的增长，从而改善尿梗阻症状和减少并发症。依立雄胺使增生的前列腺体积缩小从而解除机械性梗阻，但对快速改善膀胱过度兴奋等有关的动力性因素引起的下尿路症状，仍有其局限性。
在专利和科技文献中，我们没有发现在临床和临床前研究中联合氨氯地平和依立雄胺治疗良性前列腺增生相关疾病的科研文献。
发明内容
本发明的目的在于提供一种预防、治疗及延缓良性前列腺增生相关疾病的药物组合物，包括：氨氯地平、依立雄胺和药剂学上可接受的载体。
在本发明提供的药物组合物中，氨氯地平作为一种活性成分，与依立雄胺和药剂学上可接受的载体共同组成本发明的内容。氨氯地平可以以化合物的形式存在，也可以氨氯地平药用前体、氨氯地平活性代谢产物、或氨氯地平盐类等形式存在。氨氯地平的盐类优选苯磺酸氨氯地平。作为氨氯地平的等同替代物，上述物质也在本发明要求保护的范围中。
在本发明提供的药物组合物中，氨氯地平含量为1～20mg，优选2.5mg～10mg，更加优选5mg～10mg。氨氯地平药用前体、氨氯地平活性代谢产物、或氨氯地平盐类的含量与氨氯地平含量可以等同替换。
在本发明提供的药物组合物中，依立雄胺作为一种活性成分，与氨氯地平和药剂学上可接受的载体共同组成本发明的内容。其中，依立雄胺含量为1～20mg，优选5～10mg，更加优选5mg。
本发明提供的一个优选组合物，氨氯地平的含量是5mg，依立雄胺含量为5mg。
该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成口服制剂，包括片剂、胶囊、颗粒剂等，制成片剂时所述药学上可接受的载体包括有助于将活性化合物配制成药用制剂的赋形剂和辅药，如淀粉、微晶纤维素、无机盐类、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，属于本领域常识。
该药物组合物的剂型包括但不限于普通片剂、双层片剂、多层片剂、缓释片剂、单室控释片剂、双室控释片剂、微孔型控释片剂、舌下含片、口腔速崩片、分散片、肠溶片、颗粒剂、丸剂、肠溶胶囊、延迟释放片、定时/位释放片、普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶囊、含有微丸或小片的pH依赖型胶囊、颗粒剂、口服液、膜剂或贴剂等剂型，应该特别指出的是，将含有氨氯地平和依立雄胺的药物组合物制成片剂、胶囊或颗粒剂。
经过大量实验发现，氨氯地平和依立雄胺组成的药物组合物对治疗良性前列腺增生相关疾病有令人意想不到的效果，因此，本发明提供了含有氨氯地平、依立雄胺及药剂学上可接受的载体的药物组合物在制备用于预防、治疗及延缓良性前列腺增生相关疾病的药物中的用途。
在本发明中，前列腺增生相关疾病包括前列腺增生、前列腺增生伴发的下尿路综合征、下尿路综合征。前列腺增生和下尿路综合征在症状上相互联系，而前列腺增生伴发的下尿路综合征是前列腺和膀胱间复杂的相互作用引起的激惹、梗阻症状。前列腺增生、前列腺增生伴发的下尿路综合征、下尿路综合征是相互依赖的三个病症，统称为前列腺增生相关疾病。
在本发明提供的上述用途中，氨氯地平作为一种活性成分，与依立雄胺和药剂学上可接受的载体共同组成本发明的内容创造。氨氯地平可以以化合物的形式存在，也可以氨氯地平药用前体、氨氯地平活性代谢产物、或氨氯地平盐类等形式存在。氨氯地平的盐类优选氨氯地平苯磺酸盐。作为氨氯地平的等同替代物，上述物质也在本发明要求保护的范围中。
在本发明提供的上述用途中，氨氯地平含量为1～20mg，优选2.5mg～10mg，更加优选5mg～10mg。氨氯地平药用前体、氨氯地平活性代谢产物、或氨氯地平盐类的含量与氨氯地平含量可以等同替换。
在本发明提供的上述用途中，依立雄胺作为一种活性成分，与氨氯地平和药剂学上可接受的载体共同组成本发明的内容创造。其中，依立雄胺含量为1～20mg，优选5～10mg，更加优选5mg。
本发明的有益效果是：本发明提供的药物组合物具有明显协同作用，其协同作用在于协同改善良性前列性增生症状作用，其改善良性前列性增生症状作用显著优于两单用药的分别改善作用。通过本发明的实施，提供给患者这种特定用途的药物组合物可以提高患者依从性，使患者服药方便，降低医疗费用，具有较好市场前景。
具体实施方式
实施例1制备含有2.5mg氨氯地平和1mg依立雄胺的复方氨氯地平依立雄胺片
配方：氨氯地平                25g
      依立雄胺                1g
      乳糖                    50g
      微晶纤维素              50g
      淀粉                    10g
      10％聚维酮乙醇溶液      适量
      硬脂酸镁                1g
制备方法：将含有25g氨氯地平(使用苯磺酸氨氯地平，购自辉瑞制药有限公司(中国大连)，其用量按照苯磺酸氨氯地平的分子量和氨氯地平的分子量换算成含有25g氨氯地平的苯磺酸氨氯地平的量)、1g依立雄胺(本公司化学室合成并经质量研究和检验合格的产品)、50g乳糖、50g维晶纤维素和10g淀粉粉碎后均匀混合，用10％聚维酮乙醇溶液制成软材，制粒、干燥、整粒，将含水量为3％左右的颗粒与硬脂酸镁混合均匀，用压片机压制成片。制成的1000片复方片剂中每片含氨氯地平2.5mg、依立雄胺1mg，其质量比为2.5∶1。
实施例2制备含有2.5mg氨氯地平和2.5mg依立雄胺的复方氨氯地平依立雄胺胶囊。
配方：氨氯地平       2.5g
      依立雄胺       2.5g
      乳糖           100～200g
羧甲基淀粉钠           15～25g
10％聚维酮乙醇溶液     适量
硬脂酸镁               1％
制备方法：将原辅料粉碎过80目筛，干燥备用。取相当于2.5g氨氯地平量的苯磺酸氨氯地平、依立雄胺2.5g按照等量递增法混合均匀，加入100～200g乳糖、15～25g羧甲基淀粉钠(辅料确切用量按照活性药物用量调整)，按照等量递增法均匀混合，用10％聚维酮乙醇溶液制成软材，20目筛制粒，60℃干燥约2h，20目筛整粒，控制颗粒的含水量为2-3％，将干燥后的颗粒与处方量硬脂酸镁混合均匀，半成品进行检测，测定含量，装入空心胶囊，即得1000粒胶囊。制备过程中注意避光。成品检验合格后铝塑泡罩包装，避光保存。制成的复方胶囊中每粒含2.5mg氨氯地平和2.5mg依立雄胺。
实施例3制备含有2.5mg氨氯地平和5mg依立雄胺的复方氨氯地平依立雄胺颗粒剂
配方：氨氯地平              2.5g
      依立雄胺              5g
      乳糖                  850～950g
      羧甲基淀粉钠          10～20g
      阿拉伯胶              2g
      10％聚维酮乙醇溶液    适量
      甜橙香精              2g
      阿斯巴甜              5g
      聚乙二醇              1％
制备方法：将原辅料粉碎过80目筛，干燥备用。取相当于2.5g氨氯地平量的甲磺酸氨氯地平、依立雄胺5g按照等量递增法混合均匀，加入850～950g乳糖、10～20g羧甲基淀粉钠(辅料确切用量按照活性药物用量调整)，按照等量递增法均匀混合，用10％聚维酮乙醇溶液制成软材，18目筛制粒，60℃干燥约2h，16目筛整粒，控制颗粒的含水量为2％以下，将干燥后的颗粒与处方量甜橙香精、阿斯巴甜、硬脂酸镁混合均匀，半成品进行检测，测定含量，装入铝袋即得1000袋。制备过程中注意避光。制成的复方颗粒剂中每袋含氨氯地平2.5mg和依立雄胺5mg。
实施例4制备含有2.5mg氨氯地平和10mg依立雄胺的复方氨氯地平依立雄胺片
配方：氨氯地平             2.5g
      依立雄胺             10g
      乳糖                 50g
      微晶纤维素           50g
      淀粉                 10g
      羧甲基淀粉钠         30g
      硬脂酸镁             1g
制备方法与实施例1相同。制成的1000片复方片剂中每片含氨氯地平2.5mg、依立雄胺10mg，其质量比为1∶4。
实施例5制备含有5mg氨氯地平和1mg依立雄胺的复方氨氯地平依立雄胺片
配方：氨氯地平             5g
      依立雄胺             1g
      乳糖                 50g
      微晶纤维素           50g
      淀粉                 10g
      羧甲基淀粉钠         30g
      硬脂酸镁             1g
制备方法与实施例1相同。制成的1000片复方片剂中每片含氨氯地平5mg、依立雄胺1mg，其质量比为5∶1。
实施例6制备含有5mg氨氯地平和2.5mg依立雄胺的复方氨氯地平依立雄胺片
配方：氨氯地平       5g
      依立雄胺       2.5g
      乳糖           50g
微晶纤维素            50g
淀粉                  10g
羧甲基淀粉钠          30g
硬脂酸镁              1g
制备方法与实施例1相同。制成的1000片复方片剂中每片含氨氯地平5mg、依立雄胺2.5mg，其质量比为2∶1。
实施例7制备含有5mg氨氯地平和5mg依立雄胺的复方氨氯地平依立雄胺片
配方：氨氯地平          5g
      依立雄胺          5g
      乳糖              50g
      微晶纤维素        50g
      淀粉              10g
      羧甲基淀粉钠      30g
      硬脂酸镁          1g
制备方法与实施例1相同。制成的1000片复方片剂中每片含氨氯地平5mg、依立雄胺5mg，其质量比为1∶1。
实施例8制备含有5mg氨氯地平和10mg依立雄胺的复方氨氯地平依立雄胺片
配方：氨氯地平           5g
      依立雄胺           10g
      乳糖               50g
      微晶纤维素         50g
      淀粉               10g
      羧甲基淀粉钠       30g
      硬脂酸镁           1g
制备方法与实施例1相同。制成的1000片复方片剂中每片含氨氯地平5mg、依立雄胺10mg，其质量比为1∶2。
实施例9制备含有10mg氨氯地平和1mg依立雄胺的复方氨氯地平依立雄胺片
配方：氨氯地平            10g
      依立雄胺            1g
      乳糖                50g
      微晶纤维素          50g
      淀粉                10g
      羧甲基淀粉钠        30g
      硬脂酸镁            1g
制备方法与实施例1相同。制成的1000片复方片剂中每片含氨氯地平10mg、依立雄胺1mg，其质量比为10∶1。
实施例10制备含有10mg氨氯地平和2.5mg依立雄胺的复方氨氯地平依立雄胺片
配方：氨氯地平             10g
      依立雄胺             2.5g
      乳糖                 50g
      微晶纤维素           50g
      淀粉                 10g
      羧甲基淀粉钠         30g
      硬脂酸镁             1g
制备方法与实施例1相同。制成的1000片复方片剂中每片含氨氯地平10mg、依立雄胺2.5mg，其质量比为4∶1。
实施例11制备含有10mg氨氯地平和5mg依立雄胺的复方氨氯地平依立雄胺片
配方：氨氯地平        10g
依立雄胺             5g
乳糖                 50g
微晶纤维素           50g
淀粉                 10g
羧甲基淀粉钠         30g
硬脂酸镁             1g
制备方法与实施例1相同。制成的1000片复方片剂中每片含氨氯地平10mg、依立雄胺5mg，其质量比为2∶1。
实施例12制备含有10mg氨氯地平和10mg依立雄胺的复方氨氯地平依立雄胺片
配方：氨氯地平         10g
      依立雄胺         10g
      乳糖             50g
      微晶纤维素       50g
      淀粉             10g
      羧甲基淀粉钠     30g
      硬脂酸镁         1g
制备方法与实施例1相同。制成的1000片复方片剂中每片含氨氯地平10mg、依立雄胺10mg，其质量比为1∶1。
实施例13复方氨氯地平依立雄胺对BPH模型大鼠的作用
动物及分组SPF级雄性SD大鼠，分为5组，即空白组(假手术组)，模型组，氨氯地平组(0.5mg/kg)，依立雄胺组(0.5mg/kg)，氨氯地平+依立雄胺组(0.5mg/kg+0.5mg/kg)。按每天5只大鼠的手术或指标测定进度，共5组大鼠共分20批次序贯进行。
模型建立及给药模型组、氨氯地平组、依立雄胺组、复方组大鼠腹腔注射3.5％水合氯醛350mg/kg麻醉后，无菌条件下摘除双侧睾丸(去势)，肌肉注射青霉素2万U/kg，连续3天，去势手术1周后开始皮下注射溶于橄榄油的丙酸睾丸酮0.5mg/只，每日1次，连续8周。各给药组皮下注射丙酸睾丸酮的同时，按1ml·100g^-1体重灌胃给药，每日1次，连续8周；空白组和模型组分别灌胃等容生理盐水。
大鼠膀胱内压及尿量测定方法各组大鼠末次给药1.5小时后腹腔注射20％乌拉坦(1g·kg^-1)麻醉，在耻骨弓上部纵向切开，暴露膀胱，在膀胱顶部刺一个小洞，插入内外套管导管，一根导管(外套管，直径1.2mm)通过压力感受器与PC-Lab多导生理记录系统相连，另一根导管(内套管，直径0.61mm)与恒速注射泵相连并恒速关注生理盐水，灌注速度为2ml·h^-1。各大鼠状态稳定0.5小时后分别记录各尿动力学参数和单次排尿量等指标。
大鼠前列腺指数测定大鼠测定结束后，分别摘取其前列腺腹侧叶、凝集腺和背侧叶，并称取湿重，合并全重后按以下公式计算前列腺指数：前列腺指数＝前列腺湿重(mg)/体重(g)
数据统计数据用Mean±SD表示，各组各指标间比较采用方差分析。
实验结果
1.对BPH模型大鼠体重、前列腺湿重和前列腺指数的影响造模后，各组大鼠体重无明显差异。模型组大鼠与空白组比较，前列腺湿重和前列腺指数均显著升高，表明BPH模型造模成功。氨氯地平单用对前列腺湿重无明显影响；依立雄胺单用可显著减小前列腺体积和前列腺指数。氨氯地平依立雄胺组合可显著减小前列腺体积和前列腺指数，并较两单药组作用更为显著，结果有统计学差异。见表1。
表1氨氯地平依立雄胺组合物对BPH模型大鼠体重、前列腺湿重和前列腺指数(PI)的影响(x±s)

与模型组比较，＊＊P＜0.01；与氨氯地平组比较，##P＜0.01；与依立雄胺组比较，$P＜0.05
2.对BPH模型大鼠排尿时间、排尿间隔时间的影响与空白组比较，模型组大鼠排尿时间显著延长，排尿间隔时间显著缩短。与模型组比较，氨氯地平组、依立雄胺组大鼠排尿时间缩短，排尿间隔时间显著延长；氨氯地平依立雄胺组合显著缩短大鼠排尿时间，较氨氯地平组有进一步显著改善，且有统计学差异。氨氯地平依立雄胺组合显著延长大鼠排尿间隔时间，较两单药组作用结果具有显著的统计学差异。见表2。
表2氨氯地平依立雄胺组合物对BPH大鼠排尿时间和排尿间隔时间的影响(x±s)

与模型组比较，＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；与氨氯地平组比较，#P＜0.05；与依立雄胺组比较，$$P＜0.01
3.对BPH大鼠排尿点压、排尿压峰值和单次排尿量的影响模型组与空白组大鼠比较，排尿点压和排尿压峰值均显著升高。与模型组比较，氨氯地平组大鼠排尿点压和排尿压峰值均显著降低；依立雄胺组排尿点压显著降低。与氨氯地平组、依立雄胺组比较，氨氯地平依立雄胺组合大鼠排尿点压和排尿压峰值进一步显著降低，且结果具有显著的统计学差异。
与空白组比较，模型组大鼠单次排尿量显著降低；与模型组比较，依立雄胺组大鼠单次排尿量显著增加(P＜0.05)；氨氯地平组大鼠单次排尿量增加不显著(P＞0.05)。氨氯地平依立雄胺组合显著增加大鼠单次排尿量(P＜0.01)。与氨氯地平组、依立雄胺组相比，氨氯地平依立雄胺组合进一步显著增加大鼠单次排尿量，结果具有显著统计学差异。见表3。
表3氨氯地平依立雄胺组合物对BPH大鼠排尿点压、排尿压峰值和单次排尿量的影响(x±s)

与模型组比较，＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；与氨氯地平组比较，#P＜0.05；与依立雄胺组比较，$P＜0.05
在实施例13尿动力学各项指标中，BPH大鼠给药后前列腺体积减小，前列腺指数的降低，排尿时间缩短，排尿点压降低和单次排尿量增加主要反映了药物对膀胱出口梗阻症状(BOO)的改善，排尿间隔时间的延长主要反映了药物对膀胱逼尿肌过度兴奋性(OAB)的抑制，排尿压峰值的降低一方面反映了药物对排尿时膀胱出口部位梗阻的改善，另一方面也反映了对膀胱体平滑肌过度兴奋性的抑制。
本研究结果表明：单用氨氯地平对BPH大鼠前列腺指数影响不显著，单用依立雄胺可显著降低前列腺指数，氨氯地平依立雄胺组合可较两单药组更显著降低BPH大鼠前列腺指数。氨氯地平、依立雄胺单用对BPH大鼠排尿点压和排尿压峰值均有明确的改善作用，氨氯地平依立雄胺组合显示出比单药组更显著的改善作用，提示两药组合对BPH引起的梗阻症状和刺激症状均可进一步全面改善。
同时，氨氯地平依立雄胺组合能显著缩短BPH大鼠排尿时间，显著延长排尿间隔时间。与单用氨氯地平或依立雄胺相比，氨氯地平依立雄胺组合对各指标有进一步改善显著作用，特别是在排尿间隔时间指标上较氨氯地平、依立雄胺单药组均有显著性的延长，也进一步反应了氨氯地平依立雄胺组合不仅在改善梗阻症状方面，而且在改善膀胱过度活动刺激症状方面显示出明显的作用特点。同时，氨氯地平依立雄胺组合与单用氨氯地平或依立雄胺相比，增加BPH大鼠单次排尿量作用更为显著。
综上所述，氨氯地平依立雄胺组合与氨氯地平或依立雄胺单药组相比，可进一步、全面有效地控制或改善BPH引起的梗阻和膀胱过度活动刺激症状，显著优于单药的作用效果。