一种盐酸二甲双胍/伏格列波糖降糖口服制剂组合物及其制备.pdf

本发明提供一种盐酸二甲双胍/伏格列波糖降糖口服制剂组合物及其制备；所含的两种主药的重量比为8000∶1～375∶1优选2500∶1～625∶1。除主药外，还可进一步含有常用药物辅料，如粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂、润湿剂、助流剂，所得到的组合物可以按常规方法制成片剂、颗粒剂、软硬胶囊剂和缓控释制剂，优选肠溶片剂、肠溶颗粒剂和肠溶软硬胶囊剂。本发明提供的组合物具有主药作用机制互补、多靶点，患者依从性好等优点。该降糖口服制剂组合物可用于2型糖尿病的一线治疗；或可在盐酸二甲双胍或磺酰脲药物未能单一有效控制血糖的条件下，用于二线治疗；尤其适用于LADA(成人晚发自身免疫性糖尿病)、高胰岛素血症的糖尿病病人的治疗。

1、  一种降糖口服制剂组合物及其制备，其特征在于该组合物包含伏格列波糖、盐酸二甲双胍和一种或一种以上药学上可接受的赋形剂。

2、  按照权利要求1所述的降糖口服制剂组合物，其特征在于盐酸二甲双胍为选自以下形式的盐：盐酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐、双羟萘酸盐、氯苯氧基乙酸盐、乙醇酸盐、棕榈酸盐、天冬氨酸盐、甲烷磺酸盐、马来酸盐、对氯苯氧异丁酸盐、甲酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、环己烷羧酸盐、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、十六烷酸盐、十八烷酸盐、苯磺酸盐、三甲氧基苯甲酸盐、对甲苯磺酸盐、金刚烷羧酸盐、乙醛酸盐、谷氨酸盐、吡咯烷酮羧酸盐、萘磺酸盐、1-葡萄糖磷酸盐、硝酸盐、亚硫酸盐、连二硫酸盐或磷酸盐；优选盐酸盐、延胡索酸盐、双羟萘酸盐、氯苯氧基乙酸盐。

3、  按照权利要求1所述的降糖口服制剂组合物，其特征在于盐酸二甲双胍与伏格列波糖的重量比为8000∶1～375∶1优选2500∶1～625∶1

4、  按照权利要求1所述的降糖口服制剂组合物，其特征在于包含100mg～2000mg的盐酸二甲双胍，优选150mg～1500mg。

5、  按照权利要求1所述的降糖口服制剂组合物，其特征在于包含0.05mg～0.6mg的伏格列波糖，优选0.1mg～0.4mg。

6、  按照权利要求1～5所述的降糖口服制剂组合物，还可进一步含有药用的粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂、润湿剂、助流剂，所得到的组合物可以按常规方法制成片剂、颗粒剂、软硬胶囊剂和缓控释制剂，优选肠溶片剂、肠溶颗粒剂利肠溶软硬胶囊剂。

7、  如权利要求1～6任一项所述的降糖口服制剂组合物，其可用于2型糖尿病的一线治疗，或可在盐酸二甲双胍或磺酰脲药物未能单一有效控制血糖的条件下，用于二线治疗，尤其适用于LADA(成人晚发自身免疫性糖尿病)、高胰岛素血症的糖尿病病人的治疗。

一种盐酸二甲双胍/伏格列波糖降糖口服制剂组合物及其制备
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及到一种降糖口服制剂组合物及其制备。
背景技术
糖尿病是一种常见病和多发病，国际糖尿病联合会最新统计数据显示，在过去20年，全球糖尿病患者人数从3000万人剧增到2.3亿人。专家估计，在20年内，全球糖尿病患者总人数将增加到3.5亿人。目前，每年全球有大约300万人死于糖尿病，死亡率在未来十年内会增加到25％。糖尿病如果不及时治疗或控制不好，可引发多种并发症，如①糖尿病性肾病：肾功能损害，使肾脏不能保留对人体有用的蛋白质，不能排泄废物，而引起浮肿，(下肢，脸部明显)容易发展成为尿毒症；②糖尿病性眼病：眼底视网膜血管病导致眼底出血，视力减退，引起白内障，青光眼，重者失明；③糖尿病性心血管病：易发生高血压，冠心病，冠状动脉硬化变形，狭窄和堵塞，导致心绞痛，心肌梗塞，甚至发生猝死；④糖尿病神经病变及糖尿病足。所以，目前糖尿病已经成为全球面临的最严重的健康灾难之一；人们力求种种办法来控制糖尿病的发生和发展以及控制并发症的发生。
糖尿病是一组以血糖水平增高为特征的代谢性疾病群，患者在空腹下血糖高于正常人，进餐后血糖高峰值高于正常人，血糖升高持续时间比正常人显著延长。流行病研究表明，高血糖状态不仅降低胰岛β细胞的功能和胰岛素的敏感性，产生胰岛素抵抗，而且与糖尿病的慢性并发症密切相关，而在空腹血糖和餐后血糖两个指标中，餐后血糖水平增加是与血管并发症相关的一个重要因素。因此，如何在保持降低空腹血糖的同时，更好地把餐后血糖降下来，使全天血糖谱保持平稳，对治疗糖尿病是至关重要的一步。
伏格列波糖是一种a-D葡萄糖苷酶抑制剂；其降糖作用机理是竞争抑制小肠膜上的麦芽糖酶，异麦芽糖酶、苷糖酶等，使双糖向单糖分解减少，对胰腺的a-淀粉酶作用弱，因此口服后可延缓淀粉和蔗糖的消化吸收，从而降低血糖，尤其是餐后高血糖。
此种独特的机制使伏格列波糖在降低血糖的基础上，还具有以下独特的优势：①不仅可以通过抑制碳水化合物的吸收减缓餐后血糖高峰，而且不引起低血糖，即所谓消峰去谷，减轻血糖波动，进一步降低患心血管疾病的危险；②不刺激胰岛素分泌，不会因提高血胰岛素浓度而引发高胰岛素血症从而进一步引发糖尿病患者的高血压、冠心病；③安全有效地降低糖尿病患者的餐后血糖，对空腹血糖也有不同程度的降低作用，同时可降低糖化血红蛋白水平；④伏格列波糖小剂量即可改善餐后高血糖，同时胃肠道副作用也相应减轻。
盐酸二甲双胍已上市多年，疗效已经大量临床资料肯定。药理作用如下：促进周围组织中糖的无氧酵解，增加肌肉等组织对葡萄糖的摄取、利用及抑制肝内糖异性，抑制或延缓葡萄糖在胃肠道的吸收，促进胰岛素与胰岛素受体的结合，增加胰岛素对血糖的消除作用，除提高胰岛素敏感性外，还能抑制饭后高胰岛素症。
目前人们对以上两降糖药物的单方制剂的进行了大量的临床研究。孙红疆就对比研究了伏格列波糖利盐酸二甲双胍治疗2型糖尿病的临床疗效，研究结果表明：伏格列波糖降低餐后2h血糖效优于盐酸二甲双胍，盐酸二甲双胍降低空腹血糖效优于伏格列波糖，且两者不通过刺激胰岛素分泌而起作用，故可减轻餐后高胰岛素血症的有害作用，减少胰岛素抵抗，有利于对心血管并发症等代谢综合征的防治。(孙红疆，伏格列波糖和盐酸二甲双胍治疗2型糖尿病的疗效比较，河北医学，2000年，Vol16(12)，P1073-1075。)
从上面的研究结果来看，由于两者的降糖作用机理不一样，尽管两者都有降糖的作用，但两者在降空腹血糖和餐后2h血糖各有侧重。如何使降糖药物能安全、有效降低血糖的同时，又使全天血糖谱保持平稳，且能改善胰岛素抵抗，这才是人们寻求降糖药剂的关键所在。
两种降糖作用机理不同的药物组合成的复方制剂有许多优点：可以发挥不同类型药物的特点，作用机制优势互补，提高疗效，有效地控制血糖，减少并发症的发生；固定配比的复方制剂，还有利于提高患者的依从性，这一点对长期慢性疾病尤为重要。
经相关专利和现有技术文献检索结果显示，均未见盐酸二甲双胍/伏格列波糖降糖口服制剂组合物的相关报道。
发明内容
为了克服伏格列波糖和盐酸二甲双胍两种单方制剂应用于临床存在的缺陷，我们依据以上两种降糖药物的作用机理，从多靶点、作用优势互补考虑，经过反复探索，开发研制了一组降糖口服制剂组合物，主药包括伏格列波糖和盐酸二甲双胍。这种复方制剂通过两种不同降血糖药物的精致科学组合，达到作用机制互补、多靶点，并且能确保患者依从性、便利性。
本发明的目的是提供一组以伏格列波糖和盐酸二甲双胍为主药的降糖口服制剂组合物及其制备方法。
本发明的技术方案为：一组以伏格列波糖和盐酸二甲双胍为主药的降糖口服制剂组合物，该组合物包含伏格列波糖、盐酸二甲双胍和一种或一种以上药学上可接受的赋形剂。盐酸二甲双胍与伏格列波糖的重量比范围为8000∶1～375∶1优选2500∶1～625∶1。所述的降糖口服制剂组合物包含100mg～2000mg的盐酸二甲双胍，优选150mg～1500mg。所述的降糖口服制剂组合物包含0.05mg～0.6mg的伏格列波糖，优选0.1mg～0.4mg。
所述的盐酸二甲双胍为选自以下形式的盐：盐酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐、双羟萘酸盐、氯苯氧基乙酸盐、乙醇酸盐、棕榈酸盐、天冬氨酸盐、甲烷磺酸盐、马来酸盐、对氯苯氧异丁酸盐、甲酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、环己烷羧酸盐、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、十六烷酸盐、十八烷酸盐、苯磺酸盐、三甲氧基苯甲酸盐、对甲苯磺酸盐、金刚烷羧酸盐、乙醛酸盐、谷氨酸盐、吡咯烷酮羧酸盐、萘磺酸盐、1-葡萄糖磷酸盐、硝酸盐、亚硫酸盐、连二硫酸盐或磷酸盐；优选盐酸盐、延胡索酸盐、双羟萘酸盐、氯苯氧基乙酸盐。
所述的降糖口服制剂组合物，还可进一步含有制药工业上常用的载体和/或辅料，例如粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂、润湿剂、助流剂等，所得到的组合物可以按常规方法制成片剂、颗粒剂、软硬胶囊剂和缓控释制剂。通过实验发现，要是将本发明的组合物普通片剂包肠溶衣，能减轻本发明的组合物主药对胃肠道的刺激，胃肠道反应少，所以本发明组合物剂型优选肠溶片剂、肠溶颗粒剂和肠溶软硬胶囊剂。
片剂和颗粒剂可按干法或湿法制粒工艺制备，制粒后按常规方法干燥、整粒成颗粒剂，或进一步压片、包衣制成片剂，胶囊可将组合物制成的适当混合颗粒填入到软和硬的明胶囊中或肠溶胶囊中制备完成。
所述的降糖口服制剂组合物，其用于2型糖尿病的一线治疗，或可在盐酸二甲双胍或磺酰脲药物未能单一有效控制血糖的条件下，用于二线治疗，尤其适用于LADA(成人晚发自身免疫性糖尿病)、高胰岛素血症的糖尿病病人的治疗。
具体实施方式
实施例1(规格  伏格列波糖0.1mg：盐酸二甲双胍250mg)
制成肠溶胶囊，以1000粒为例，取盐酸盐酸二甲双胍295.85g(按盐酸二甲双胍计250.00g)、伏格列波糖0.10g、微晶纤维素180.00g、聚乙烯吡咯烷酮25.00g分别过100目筛，于混合器内，充分混合，加入适量的60％乙醇溶液制成软材。软材通过制粒机上20目筛网制粒。将上述制得的颗粒于50℃干燥30min。再通过摇摆式颗粒机，用18目筛网整粒。对混合颗粒进行含量测定，并确定肠溶囊壳容量范围填充。检查合格后，包装。
实施例2(规格伏格列波糖0.2mg：盐酸二甲双胍150mg)
制成肠溶胶囊，以1000粒为例，取盐酸盐酸二甲双胍177.51g(按盐酸二甲双胍计150.00g)、伏格列波糖0.20g、淀粉109.30g、聚乙烯吡咯烷酮13.00g分别过100目筛，于混合器内，充分混合，加入适量的85％乙醇溶液制成软材。软材通过制粒机上20目筛网制粒。将上述制得的颗粒于50℃干燥30min。再通过摇摆式颗粒机，用18目筛网整粒。对混合颗粒进行含量测定，并确定肠溶胶囊壳容量范围填充。检查合格后，包装。
实施例3(规格  伏格列波糖0.1mg：盐酸二甲双胍250mg)
制成肠溶片剂，以1000片为例，取盐酸盐酸二甲双胍295.85g(按盐酸二甲双胍计250.00g)、伏格列波糖0.10g、预胶化淀粉157.00g、聚乙烯吡咯烷酮25.00g、羧甲基淀粉钠20.00g分别过100目筛，放入搅拌机中，混合均匀，再加入适量85％乙醇溶液制成软材。软材通过摇摆颗粒机上18目筛网制粒，将颗粒于50℃干燥30min，将干颗粒与硬脂酸镁2.05g总混，用摇摆式颗粒机过16目筛网整粒，对颗粒进行含量测定，并确定片重范围，压片。或后用80％乙醇配置包衣液，用包衣锅包衣，干燥。
实施例4(规格  伏格列波糖0.2mg：盐酸二甲双胍150mg；0.5g/袋)
制成颗粒剂，以1000袋为例，取盐酸盐酸二甲双胍177.51g(按盐酸二甲双胍计150.00g)、伏格列波糖0.20g、乳糖200.00g、微晶纤维素107.30g、柠檬酸15.00g分别过100目筛，于混合器内充分混合，加入适量的80％乙醇溶液制成软材，软材通过摇摆颗粒机上18目筛网制粒，再将制得的颗粒于50℃干燥30min，通过摇摆式颗粒机过16目筛网整粒，对混合颗粒进行含量测定，确定装量。
实施例5规格  伏格列波糖0.2mg：盐酸二甲双胍250mg)
制成肠溶胶囊，以1000粒为例，取盐酸盐酸二甲双胍295.85g(按盐酸二甲双胍计250.00g)、伏格列波糖0.20g、微晶纤维素130.00g、聚乙烯吡咯烷酮24.00g分别过100目筛，于混合器内，充分混合，加入适量的60％乙醇溶液制成软材。软材通过制粒机上20目筛网制粒。将上述制得的颗粒于50℃干燥30min。再通过摇摆式颗粒机，用18目筛网整粒。对混合颗粒进行含量测定，并确定肠溶囊壳容量范围填充。检查合格后，包装。
实施例6(规格  伏格列波糖0.2mg：盐酸二甲双胍250mg；0.5g/袋)
制成颗粒剂，以1000袋为例，取盐酸盐酸二甲双胍295.85g(按盐酸二甲双胍计250.00g)、伏格列波糖0.20g、乳糖100.00g、微晶纤维素89.00g、柠檬酸15.00g分别过100目筛，于混合器内充分混合，加入适量的80％乙醇溶液制成软材，软材通过摇摆颗粒机上18目筛网制粒，再将制得的颗粒于50℃干燥30min，通过摇摆式颗粒机过16目筛网整粒，对混合颗粒进行含量测定，确定装量。
实施例7(规格  伏格列波糖0.1mg：盐酸二甲双胍500mg；1g/袋)
制成颗粒剂，以1000袋为例，取盐酸盐酸二甲双胍591.70g(按盐酸二甲双胍计500.00g)、伏格列波糖0.10g、乳糖150.00g、微晶纤维素243.20g、柠檬酸15.00g分别过100目筛，于混合器内充分混合，加入适量的80％乙醇溶液制成软材，软材通过摇摆颗粒机上18目筛网制粒，再将制得的颗粒于50℃干燥30min，通过摇摆式颗粒机过16目筛网整粒，对混合颗粒进行含量测定，确定装量。
实施例8(规格  伏格列波糖0.2mg：盐酸二甲双胍150mg)
制成肠溶片剂，以1000片为例，取盐酸盐酸二甲双胍177.51g(按盐酸二甲双胍计150.00g)、伏格列波糖0.20g、预胶化淀粉112.30g、聚乙烯吡咯烷酮30.00g、羧甲基淀粉钠25.00g分别过100目筛，放入搅拌机中，混合均匀，再加入适量85％乙醇溶液制成软材。软材通过摇摆颗粒机上18目筛网制粒，将颗粒于50℃干燥30min，将干颗粒与硬脂酸镁5.00g总混，用摇摆式颗粒机过16目筛网整粒，对颗粒进行含量测定，并确定片重范围，压片。或后用80％乙醇配置包衣液，用包衣锅包衣，干燥。
本发明的创造性、实用性是通过以下实验进行验证的：
以按本发明实施例1提供的胶囊作为成品验证样品，做以下药效及毒性试验：
1.药效学试验：
选用Wistar大鼠，雌雄各半，体重150-200g，
随机分为5组：1.正常对照组(n＝32)、2.模型地照组(n＝32)、3.伏格列波糖组(n＝32)、4.盐酸二甲双胍组(n＝32)、5.组合物组(n＝32)。
用链脲佐菌素造成大鼠2型糖尿病实验模型。
实验方法：伏格列波糖组每次胃管灌入辰欣胶囊(山东鲁抗制药公司提供)剂量为0.1mg的1/50，每日3次；盐酸二甲双胍组每次胃管灌入三消平胶囊(常州兰陵制药有限公司生产)250mg的1/50，每日3次；组合物组每次胃管灌入成品验证样品的1/50量，每日3次；正常对照组和模型对照组同时灌入10ml/kg体重生理盐水；连续12周给药。于给药0、4、8、12周分别检测空腹及餐后2h血糖(FBS、P2hBS)，于给药0、12周分别检测空腹及餐后2h胰岛素、糖化血红蛋白。
结果见表1和表2，实验结果以x±s表示，用t检验分析结果。
表1  各组大鼠血糖水平的变化(mmol/L)

注：FBG为空腹血糖，BG2h为餐后2h血糖
表2  各组大鼠胰岛素和糖化血红蛋白水平的变化

由表1和表2可看出，于实验观察的第4、8及12周，正常对照组各时点血糖水平无差异、12周糖化血红蛋白及胰岛素水平与用药前无差异；在相同时点，模型对照组血糖、糖化血红蛋白、餐后2h胰岛素水平均高于正常对照组，而空腹胰岛素水平均低于正常对照组，模型对照组较正常对照组有显著性差异(P＜0.05)。于疗程第12周结束时，组合物组、伏格列波糖组、盐酸二甲双胍组与模型对照组间比较，血糖、糖化血红蛋白水平均低于模型对照组，组合物组较模型对照组有显著性差异(P＜0.05)，而较正常对照组未见显著性差(P＞0.05)；且组合物组较伏格列波糖组、盐酸二甲双胍组空腹及餐后2h血糖更接近，全天血糖更平稳。
实验结果表明：使用盐酸二甲双胍/伏格列波糖降糖口服制剂组合物，能有效控制糖尿病患者的血糖、糖化血红蛋白，治疗糖尿病患者疗效明显。
2.毒性试验：
急毒：按《化学药物急性毒性试验技术指导原则》(2005年3月版)进行急性毒性试验，实验结果如下。
小鼠单次口服给予三种配比的组合物盐酸二甲双胍/伏格列波糖出现的毒性反应基本一致，给药后10～30分钟部分动物活动减少、闭眼，药后1小时部分动物腹泻、步态不稳，毒性反应发生的动物数及严重程度与给药剂量呈正相关。动物死亡最早出现在药后4～5小时，所有动物死亡均发生在药后18小时内。对死亡动物剖检，可见部分动物轻度肺出血，其它脏器未见任何明显病变。药后18小时，所有存活动物基本恢复正常活动。存活动物在14天的观察期内未见死亡。第14天取部分存活动物剖检未见明显病变。小鼠口服给予组合物盐酸二甲双胍/伏格列波糖不同配比(150∶0.2、250∶0.2、250∶0.1、500∶0.1)的半数致死量(L_D50)分别为3405.3、3321.5、3223.8、3047.1mg/kg。
长毒：按《化学药物长期毒性试验技术指导原则》(2005年3月版)进行长期毒性试验，实验结果如下。
给药期间各组一般症状均未见异常，外观体征、行为活动、体重增长均无异常变化；血液和生化学各项指标均在正常范围之内，与对照组比较无显著性差异；各组动物于给药9个月及停药14d后处死剖检，各主要脏器心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、脑肉眼均未发现异常变化，病理学检查亦未见萎缩、变性、坏死等明显的病理改变。实验结果显示采用本发明所提供的盐酸二甲双胍/伏格列波糖降糖口服制剂组合物的比例，毒性试验数据显示其安全性好。
结论：本发明所提供的盐酸二甲双胍/伏格列波糖降糖口服制剂组合物是一种高效、安全的复方口服组合物。