制备头孢磺啶钠的方法
对相关专利申请的交叉引用
[0001]本申请要求2008年5月7日提交的美国临时专利申请系列号61/051,053的权益，在此明确地将其内容并入。
发明属于联邦政府资助的研究/开发的声明
[0002]不适用
以磁盘的形式式提交所引用的“顺序表”、表格或计算机程序表
[0003]不适用
发明背景
[0004]本发明指向一种制备头孢磺啶钠的方法。通过本发明的方法制得的头孢磺啶钠比起通过典型的制备头孢磺啶钠的方法制得的头孢磺啶钠有着改善的稳定性和更好的纯度。
[0005]以下是有关β-内酰胺抗生素(包括头孢磺啶)的专利和公开出版物：H.Nomura等人，J.Med.Chem.，(1974)，vol.15，no.12，p.1312；H.Nomura等人，Heterocycles(1974)，p.67-72；S.Morito等人，J.Med.Chem.，(1972)，vol.15，no.11，p.1108；U.S.Patent No.4,026,940；U.S.Patent No.3,954,826；U.S.Patent No.4,160,830；U.S.Patent No.4,029,656；U.S.Patent No.3,988,327；U.S.Patent No.4,065,619；U.S.PatentNo.4,144,248；U.S.Patent No.4,414,328；U.S.Patent No.4,172,197；U.S.PatentNo.5,144,027；U.S.PatentNo.4,980,464；U.S.Patent No.4,148,817；U.S.PatentNo.4,317,907；and U.S.Patent No.5,144,027.
[0006]在本申请的这部分中对任何参考文献的引用不应被解释为这样的参考文献是本申请的现有技术。
发明概述
[0007]本发明指向一种制备头孢磺啶钠的方法，包括
(i)将头孢磺啶溶解于包含有机溶剂的溶剂中以提供头孢磺啶溶液，
(ii)往该头孢磺啶溶液中加入大约1当量碱的钠盐以提供头孢磺啶钠的溶液，以及
(iii)从头孢磺啶钠的溶液中分离出头孢磺啶钠。
[0008]在一种实施方式中，本发明指向一种制备头孢磺啶钠的方法，包括：
(i)将头孢磺啶溶解于二甲基甲酰胺或二甲基甲酰胺与水的混合物中以提供头孢磺啶溶液，
(ii)往该头孢磺啶溶液中加入大约1当量碱的钠盐以提供头孢磺啶钠的溶液，以及
(iii)从该头孢磺啶钠的溶液中分离出头孢磺啶钠。
[0009]在一种实施方式中，本发明指向一种制备头孢磺啶钠的方法，包括：
(i)将头孢磺啶溶解于乙醇或乙醇与水的混合物中以提供头孢磺啶溶液，
(ii)往该头孢磺啶溶液中加入大约1当量碱的钠盐以提供头孢磺啶钠的溶液，以及
(iii)从该头孢磺啶钠的溶液中分离出头孢磺啶钠。
[0010]任选地将分离的头孢磺啶钠干燥到含水量在大约2.0-4.5％重量的范围内。在一种实施方式中，将头孢磺啶钠干燥到含水量在大约3.0-4.0％重量的范围内。在一种实施方式中，将头孢磺啶钠干燥到含水量在大约3.5-4.0％重量的范围内。
[0011]在一种实施方式中，头孢磺啶钠是针状晶体。
[0012]在一种实施方式中，头孢磺啶钠是球状晶体。
附图的简要描述
[0013]图1举例说明了在显微镜下通过本发明的方法制得的头孢磺啶钠的球状结晶的外观。
[0014]图2举例说明了在显微镜下通过本发明的方法制得的头孢磺啶钠的针状结晶的外观。
[0015]图3是头孢磺啶钠的针状结晶的粉末X-射线衍射图。
发明详述
[0016]本发明涉及一种制备头孢磺啶钠的方法，包括：
(i)将头孢磺啶溶解于包含有机溶剂的溶剂中以提供头孢磺啶溶液，
(ii)往该头孢磺啶溶液中加入大约1当量碱的钠盐以提供头孢磺啶钠的溶液，以及
(iii)从该头孢磺啶钠的溶液中分离出头孢磺啶钠。
[0017]“头孢磺啶钠”在这里是指头孢磺啶的钠盐并且包括头孢磺啶的单钠盐、头孢磺啶的二钠盐以及两者的混合物。
[0018]头孢磺啶具有下列结构
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[0019]头孢磺啶的单钠盐具有下列结构
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然而，将会认识到，该头孢磺啶的单钠盐也会包括其中头孢磺啶的羧酸基团被去质子化，而不是头孢磺啶的磺酸基团被去质子化的一些头孢磺啶化合物。因为磺酸的酸性比羧酸大，所以磺酸基团优先被去质子化。因此，在头孢磺啶的单钠盐中存在的主要物种具有上述结构，即其中磺酸基团被去质化的结构。
[0020]头孢磺啶的二钠盐具有下列结构
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[0021]优选地，通过本发明方法所制得的头孢磺啶钠主要是头孢磺啶的单钠盐
[0022]在一种实施方式中，所述包含有机溶剂的溶剂还包含水。
[0023]在一种实施方式中，所述包含有机溶剂的溶剂基本上不包含水。
[0024]在一种实施方式中，所述包含有机溶剂的溶剂是二甲基甲酰胺。
[0025]在一种实施方式中，所述包含有机溶剂的溶剂是基本上不含有其他有机溶剂的二甲基甲酰胺。
[0026]在一种实施方式中，所述包含有机溶剂的溶剂是二甲基甲酰胺和水的混合物。
[0027]在一种实施方式中，所述包含有机溶剂的溶剂是基本上不含水的二甲基甲酰胺。
[0028]在一种实施方式中，所述包含有机溶剂的溶剂是乙醇。
[0029]在一个具体实施方式中，所述包含有机溶剂的溶剂是基本上不含有其他有机溶剂的乙醇。
[0030]在一种实施方式中，所述包含有机溶剂的溶剂是乙醇和水的混合物。
[0031]在一种实施方式中，所述包含有机溶剂的溶剂是基本上不含水的乙醇。
[0032]“基本上不含”在这里是指，重量百分比小于大约2％，优选地是小于大约1％，更优选地是小于大约0.5％，最优选地是小于大约0.2％。例如，“基本上不含水的二甲基甲酰胺”是指在二甲基甲酰胺中所含的水占二甲基甲酰胺和水的重量百分比小于大约2％，优选地是占二甲基甲酰胺和水的重量百分比小于大约1％，更优选地是占二甲基甲酰胺和水的重量百分比小于大约0.5％，最优选地是占二甲基甲酰胺和水的重量百分比小于大约0.2％。
[0033]虽然头孢磺啶在包含有机溶剂的溶液中的浓度不重要，但是，优选至少有90％的头孢磺啶被溶解在包含有机溶剂的溶剂中。在一种实施方式中，至少有95％的头孢磺啶被溶解在包含有机溶剂的溶剂中。在一种实施方式中，至少有99％的头孢磺啶被溶解在包含有机溶剂的溶剂中。在一种实施方式中，所有的头孢磺啶都被溶解在包含有机溶剂的溶剂中。
[0034]术语“溶液”在这里具有其本领域公认的含义，例如：一种或一种以上的物质(溶质)在分子或离子水平上均匀地分散在一种或一种以上的液态物质(溶剂)中的混合物。
[0035]“悬浮液”在这里具有其本领域公认的含义，例如：均匀地分散在溶剂中的固体颗粒。
[0036]碱的钠盐可以是任何能使头孢磺啶去质子化的碱的钠盐。例如，碱的钠盐可以是氢氧化钠。但是，所述碱的钠盐优选地是羧酸根阴离子的钠盐。合适的羧酸盐包括但不限于：醋酸盐、丙酸盐和丁酸盐。优选醋酸钠。
[0037]典型地，将碱的钠盐以碱的钠盐在一种溶剂中的溶液形式加入到头孢磺啶的溶液中。任何可以溶解钠盐的溶剂均可以被用于本发明的方法中，如果该溶剂能与包含有机溶剂的溶剂混溶，并且当加入到包含有机溶剂的溶剂中时，不会导致头孢磺啶或碱的钠盐从所得的混合物中沉淀出来。
[0038]在一种实施方式中，水是能够溶解碱的钠盐的溶剂。
[0039]在一种实施方式中，水是能够溶解碱的钠盐的溶剂，并且所述包含有机溶剂的溶剂是二甲基甲酰胺或二甲基甲酰胺和水的混合物。
[0040]在一种实施方式中，水是能够溶解碱的钠盐的溶剂，并且该包含有机溶剂的溶剂是乙醇或乙醇和水的混合物。
[0041]“大约”在这里是指±20％。相应地，短语“大约为相对于头孢磺啶大约1当量的碱的钠盐”是指相对于头孢磺啶1±0.2当量的碱的钠盐。在一种实施方式中，相对于头孢磺啶，在该方法中使用0.05当量的碱的钠盐的的钠盐。在一种实施方式中，相对于头孢磺啶，在该方法中使用1±0.05倍量的头孢磺啶的钠盐。在一种实施方式中，相对于头孢磺啶，在该方法使用1±0.02当量的碱的钠盐。
[0042]该方法可以在任何适合的用于实施该反应方法的温度下进行。例如，该方法可以在室温，即在大约25℃下进行。
[0043]可以采用现有技术中已知的任何手段将头孢磺啶钠从头孢磺啶钠的溶液中分离出来。合适的方法包括但不限于通过蒸馏或通过往头孢磺啶钠的溶液中加入抗溶剂来沉淀头孢磺啶钠并收集头孢磺啶沉淀(比如，通过过滤或离心分离)而从头孢磺啶钠溶液中除去溶剂。可以任选地用溶剂洗涤和/或干燥收集到的头孢磺啶钠。
[0044]在一种实施方式中，包含有机溶剂的溶剂是二甲基甲酰胺或二甲基甲酰胺和水的混合物，碱的钠盐是醋酸钠，并且通过加入水作为抗溶剂而使头孢磺啶钠沉淀来将头孢磺啶钠从头孢磺啶钠的溶液中分离出来。
[0045]因此，在一种实施方式中，制备头孢磺啶钠的方法包括：
(i)将头孢磺啶溶解于二甲基甲酰胺或二甲基甲酰胺与水的混合物中来提供头孢磺啶溶液，
(ii)往该头孢磺啶溶液中加入大约1当量的乙酸钠以提供头孢磺啶钠溶液，以及
(iii)从该头孢磺啶钠的溶液中分离出头孢磺啶钠。
[0046]在一种实施方式中，以醋酸钠溶液的形式加入醋酸钠。在一种实施方式中，以醋酸钠的水溶液的形式加入醋酸钠。在一种实施方式中，通过加入水作为抗溶剂而使头孢磺啶钠沉淀来将头孢磺啶钠从头孢磺啶钠的溶液中分离出来。
[0047]在一种实施方式中，包含有机溶剂的溶剂是乙醇和水的混合物，所述碱的钠盐是醋酸钠，并且通过加入乙醇作为抗溶剂而使头孢磺啶钠沉淀来将头孢磺啶钠从头孢磺啶钠的溶液中分离出来。
[0048]因此，在一种实施方式中，制备头孢磺啶钠的方法包括：
(i)将头孢磺啶溶解于乙醇或乙醇与水的混合物中以提供头孢磺啶溶液，
(ii)往该头孢磺啶溶液中加入大约1当量的乙酸钠以提供头孢磺啶钠的溶液，以及
(iii)从该头孢磺啶钠的溶液中分离出头孢磺啶钠。
[0049]在一种实施方式中，以醋酸钠溶液的形式加入醋酸钠。在一种实施方式中，以醋酸钠的水溶液的形式加入醋酸钠。在一种实施方式中，通过加入乙醇作为抗溶剂而使头孢磺啶钠沉淀来将头孢磺啶钠从乙醇和水的混合物中分离出来。
[0050]以一定数量将碱的钠盐加入到头孢磺啶的溶液中，该数量足以提供在大约3.8-4.4，优选大约4.0-4.3范围内的pH。
[0051]可以采用任何已知的方法制备本发明中所用的头孢磺啶。以下提供了举例说明的方法：
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[0052]通过本发明的方法制备的头孢磺啶钠优于通过典型的制备方法制得的头孢磺啶钠，典型的制备方法涉及将头孢磺啶悬浮在水中(头孢磺啶在水中是不溶的)，并且往含水的悬浮液中加入氢氧化钠。例如，通过本发明的方法得到的头孢磺啶钠比起通过典型的生产方法(即往头孢磺啶的含水的悬浮液中加入氢氧化钠)制得的头孢磺啶钠具有更好的稳定性。
[0053]例如，通过典型的生产方法制得的头孢磺啶钠，具有大约为95％的通过高压液相色谱(HPLC)测得的纯度，在大约室温下储存29天后显示纯度为80.4％，储存56天后显示纯度为76.7％。相比之下，通过本发明的方法制得的头孢磺啶被预期具有明显更好的稳定性。
[0054]在一种实施方式中，本方法还涉及将头孢磺啶钠干燥到含水量在大约2.0-4.5％的范围内。将头孢磺啶钠干燥到含水量在这一范围内，可以进一步提高头孢磺啶钠的稳定性。在一种实施方式中，将头孢磺啶钠干燥到含水量在大约3.0-4.0％的范围内。在一种实施方式中，将头孢磺啶钠干燥到含水量在大约3.5-4.0％的范围内。意外地发现，含水量在这一范围内的头孢磺啶钠比含水量落在这一范围之外(即更高的含水量或更低的含水量)的头孢磺啶钠表现出优越的稳定性。
[0055]可以采用现有技术熟知的任何方法，例如但不限于减压干燥和/或加热干燥来干燥头孢磺啶钠。优选地，当干燥时头孢磺啶钠呈粉末状，因为具有高度的粒状纹理或块状会包埋水分而使得水分的除去困难。
[0056]可以通过任何现有技术中熟知的方法测定头孢磺啶钠的水含量，这些方法例如是但不限于，干燥减重法或卡尔·费舍滴定法。
[0057]不希望受限于理论，认为通过本发明的方法制得的头孢磺啶钠比起通过典型的方法制得的头孢磺啶钠具有改善的稳定性，因为通过本发明的方法制得的头孢磺啶钠与通过典型的方法制得的头孢磺啶钠相比具有更低的头孢磺啶二钠盐的含量。不希望受限于理论，认为头孢磺啶二钠盐比头孢磺啶单钠盐更易于降解。头孢磺啶二钠盐可能的降解途径如下所述(对于头孢磺啶单钠盐，可能性较小)：
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[0058]不希望受限于理论，认为通过本发明的方法制得的头孢磺啶钠具有比通过典型的生产方法制得的头孢磺啶钠更低的头孢磺啶二钠盐的含量，因为典型的制备方法采用头孢磺啶的悬浮液，而本发明的方法采用头孢磺啶溶液。如上所述，典型的制备头孢磺啶钠的方法的涉及往头孢磺啶的悬浮液中加入氢氧化钠。头孢磺啶在水中是不溶的。当头孢磺啶被氢氧化钠去质子化时就形成头孢磺啶单钠盐，而且，头孢磺啶单钠盐比头孢磺啶的水溶性更好。然而采用氢氧化钠将头孢磺啶去质子化是一个缓慢的过程，因为氢氧化钠溶解在水中，而不溶性的头孢磺啶在水中不能被溶解。因此，在溶液中的氢氧化钠更容易与一旦形成同样在溶液中的单钠盐进行反应，并产生头孢磺啶二钠盐，而不太容易与不在溶液中的头孢磺啶反应。相比之下，本发明的方法采用了头孢磺啶在机溶剂中的溶液。因此，当把碱(例如，氢氧化钠)加入到头孢磺啶溶液中时，优选的反应是碱简单地与头孢磺啶(因为两者均在溶液中)发生反应而简单地形成头孢磺啶的单钠盐。本发明的方法有利于头孢磺啶单钠盐的形成，并且使头孢磺啶二钠盐的形成最小化。
[0059]本发明的方法的另一个优点是所制得的头孢磺啶钠比通过典型的制备方法制得的头孢磺啶钠的纯度高。不希望受限于理论，认为头孢磺啶的纯度的提高是因为典型的制备方法使用在水中的氢氧化钠，而在碱性条件下头孢磺啶在水中是不稳定的。不希望受限于任何已知理论，认为在碱性条件下，头孢磺啶钠在水中通过以下途径降解：
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[0060]虽然上述的降解途径显示氢氧化物作为头孢磺啶钠的吡啶基团的亲核试剂，但是将会认识到水也可以作为亲核试剂。
[0061]本发明的方法使这一降解途径最小化。特别是，使用二甲基甲酰胺作为溶剂使这一降解途径最小化。类似地，用一种比氢氧化物更弱的碱(其亲核性比氢氧化物小)，特别是羧酸根阴离子，能进一步将这一降解途径最小化。使用二甲基甲酰胺作为溶剂并且使用羧酸根阴离子作为碱的钠盐，特别是使用醋酸钠，是特别有利的。
[0062]本发明的制备方法，是在溶液中进行的方法，比典型的制备方法更快，因此，提供较少发生降解反应的时间并且也是耗费时间较少的。
[0063]本发明还涉及通过本发明方法制备的头孢磺啶。
[0064]在一种实施方式中，本发明的方法制得的头孢磺啶钠包含少于大约20％的头孢磺啶二钠盐。在一种实施方式中，通过本发明的方法制得的头孢磺啶钠包含少于大约15％的头孢磺啶二钠盐。在一种实施方式中，通过本发明的方法制得的头孢磺啶钠包含少于大约10％的头孢磺啶二钠盐。在一种实施方式中，通过本发明的方法制得的头孢磺啶钠包含少于大约5％的头孢磺啶二钠盐。在一种实施方式中，通过本发明的方法制得的头孢磺啶钠包含少于大约2％的头孢磺啶二钠盐。通过原子吸收光谱法来测定头孢磺啶钠样品中钠的含量可以定量地确定头孢磺啶二钠盐的含量。
[0065]在本发明的方法中使用的头孢磺啶优选地从二甲基甲酰胺中结晶制得，任选地从与水组合的二甲基甲酰胺中结晶制得。不希望受限于理论，认为使用二甲基甲酰胺来结晶提供了纯度好于用其他溶剂结晶得到的头孢磺啶。因此，使用从二甲基甲酰胺中结晶得到的头孢磺啶提供了可以从头孢磺啶得到的具有较高纯度的头孢磺啶钠，所述头孢磺啶还未经过结晶或已经从除二甲基甲酰胺之外的溶剂中结晶。
[0066]还发现通过本发明的方法制得的头孢磺啶以两种晶型，即多晶型形式存在。具体地，头孢磺啶钠可以是球状结晶或针状结晶。通过它们在显微镜下的外观或它们的粉末衍射图(PXRD)，这些晶型可以互相被区分或与其它的固态形式相区分。本领域技术人员熟知的用于表征固态形式的其它方法也可以被用于确定头孢磺啶钠晶体是否是针状的或是球状的。这些方法包括，但不限于，固态NMR、固态IR和差示扫描量热法(DSC)。
[0067]球状的头孢磺啶钠是通过本发明的方法通过采用一种极性的非质子性溶剂作为有机溶剂，任选地与水组合而得到的。合适的极性非质子性溶剂包括但不限于：二甲基甲酰胺和二甲基亚砜。优选地，有机溶剂是二甲基甲酰胺。例如，球状的头孢磺啶钠可以通过本发明的方法采用二甲基甲酰胺-水作为溶剂并使头孢磺啶钠沉淀来制备，如实施例4中举例说明。图1举例说明了通过本发明的方法制得的头孢磺啶钠球状晶体在显微镜下的外观。
[0068]针状的头孢磺啶钠晶体是通过本发明的方法采用C1-C4醇作为有机溶剂，优选地与水组合而得到的。优选地，有机溶剂是乙醇。例如，针状的头孢磺啶钠可以通过本发明的方法采用乙醇-水作为溶剂来溶解头孢磺啶并用额外的乙醇作为抗溶剂来使头孢磺啶钠沉淀而得到，如在实施例2中所举例说明的。图2举例说明了在显微镜下通过本发明的方法制得的针状晶体的外观。
[0069]图3举例说明针状结晶的PXRD图。在图3中的PXRD图显示了在2θ(±2θ)值处的峰：
2θ值 强度(高度)
4．8277 1501
8.4522 1138
9.7885 2043
13.0059 2767
14.7760 2302
17.0952 2890
17.8094 3428
18.5841 375
19.7905 935
21.4796 1237
12.4638 102
21.6032 4144
22.5895 446
22.7203 861
23.3437 704
24.3898 887
24.8302 463
25.4149 617
25.8237 439
26.3511 653
26.9057 150
27.7163 404
28.2576 169
28.7161 256
29.1511 169
30.2945 695
30.3625 567
31.6190 134
31.1577 1975
32.4721 151
32.7359 427
33.2521 275
33.6360 259
34.0630 129
34.8092 301
35.1010 618
36.1228 138
36.1641 374
36.8005 106
37.7661 233
39.3242 346
39.9500 315
40.2546 145
41.1600 256
41.9312 198
42.2255 121
43.8748 98
44.9512 187
45.6754 65
46.5176 92
48.5705 165
49.2793 98
50.3520 80
50.9900 40
51.9244 63
54.0962 82
55.7440 53
56.5077 42
57.9667 42
59.6413 88
61.0519 34
62.3503 41
62.9697 54
20.4663 309
21.1086 564
[0070]在一种实施方式中，针状晶体的PXRD图在下列2θ(±2θ)值处显示出如下特征峰：4.83、8.45、9.79、13.00、14.77、17.09、17.81、21.48、30.29、31.16。在一种实施方式中，针状晶体的PXRD图下列2θ(±2θ)值处显示出下列特征峰：4.83、8.45、9.79、13.00、14.77、17.09、17.81、18.58、19.79、21.48、22.59、23.34、24.38、24.83、25.41、25.82、26.35、26.91、27.71、28.26、28.72、29.15、30.29、31.16、35.10、36.12。在一种实施方式中，针状结晶的PXRD图和图3的PXRD图基本上一致。
[0071]本发明还指向一种针状头孢磺啶钠结晶。
[0072]本发明还指向一种球状头孢磺啶钠结晶。
[0073]针状结晶比球状结晶更稳定。
[0074]无需进一步的加工，认为本领域技术人员采用先前的描述可以利用本发明达到最完全的程度。以下实施例只是举例说明，其不以任何方式限制本公开。
实施例
实施例1：从二甲基甲酰胺中重结晶头孢磺啶游离酸
[0075]如下提供了用于从二甲基甲酰胺(DMF)中重结晶头孢磺啶游离酸的方法。
1.称取10.0g头孢磺啶游离酸粉末到500mL烧瓶中。将头孢磺啶游离酸粉末保存在冰箱中，在使用前使其温热至室温。
2.在室温下在剧烈搅拌下，往烧瓶中加入25mL的DMF以提供澄清的溶液。
3.停止搅伴，将溶液冷却，在4℃下存放过夜以提供头孢磺啶游离酸结晶。通过真空过滤来收集头孢磺啶游离酸的结晶。使用水(2×30mL)、乙醇(2×30mL)和乙醚(30mL)洗涤结晶。
4.然后在更高的真空下在P2O5上干燥结晶。
5.使用HPLC测定最终产物的纯度。
6.产率为80-85％。
实施例2：头孢磺啶酸向单钠盐的转化
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[0076]通过下列方法从头孢磺啶制备了头孢磺啶钠：
1.称取30.0g(56.1mmol)的头孢磺啶游离酸粉末到500mL烧瓶中。将头孢磺啶游离酸粉末保存在冰箱中，在使用前使其温热至室温。
2.在室温下在剧烈搅拌下，往烧瓶中加入175mL的乙醇，以提供悬浮液。
3.在搅拌下，往悬浮液中加入120mL去离子水(DI水)，以提供澄清溶液。
4.称取5.064g(61.36mmol)的无水醋酸钠到250mL的烧瓶中，然后往烧瓶中加入180mL水以提供澄清溶液。将溶液冷却到0-5℃。
5.使用加料漏斗，并且采用剧烈搅拌，同时监测pH，缓慢地将醋酸钠溶液滴加到头孢磺啶溶液中(快速加入会导致形成不想要的共沉淀物)。
6.继续加入醋酸钠，一直到最终的pH大约在4.0-4.25之间。达到4.2的pH，需要大约165mL的醋酸钠(过高的pH值指示形成了二钠盐，而过低的pH值指示依然存在酸的形式)。
7.将中和过的头孢磺啶溶液通过布氏过滤漏斗过滤。
8.使用加料漏斗，并且在剧烈搅拌下(250rpm)，用另外的漏斗往澄清的、过滤后的、中和后的头孢磺啶溶液中加入450mL的乙醇。当乙醇的加入几乎完成时开始结晶(加入乙醇时太快和/或使溶液冷却可能会形成不想要的共沉淀物)。
9.将反应混合物静置约4个小时以允许结晶完全。
10.通过真空过滤来收集头孢磺啶单钠盐，并且用乙醇(2×30mL)和乙醚(30mL)洗涤滤饼。
11.将过滤后的物质在高真空下在P2O5上干燥直到含水量在3-3.6％的范围内。在干燥时，周期性地将物质研碎。高度的颗粒化纹理或块状化提示物质中可能包埋有水份。正如在这里所讨论的，较高的水含量会损害最终产物的稳定性。
12.使用HPLC测定最终产物的纯度。典型地，通过上述鉴定的方法制得的头孢磺啶钠的纯度在98％以上。
13.通过将母液置于4℃下过夜可以从母液中获得第二批结晶。
14.通过显微镜确认晶形。所得到的晶体为针状晶体。
15.产率为80-85％。应当保护终产物避免暴露在光、热和潮湿的环境下。将终产物储存在-20℃。
实施例3：含水量对头孢磺啶钠稳定性的影响
[0077]将根据实施例2中描述的方法制得的三个批次的头孢磺啶钠储存在55℃和40℃下。使用HPLC测定样品的纯度作为时间的函数。这些批次的头孢磺啶钠的含水量为3.1％、3.6％和3.2％。还测定了冻干后的含水量大约为5-6％的头孢磺啶样品在55℃下的稳定性。通过将头孢磺啶分散在水中，加入氢氧化钠直到头孢磺啶溶解，然后通过冻干除去水分，制得了冻干的样品。将对应于头孢磺啶的HPLC峰面积用于测定纯度。使用以下分析测定方法来测定纯度：
缓冲液和溶剂：
1.25mM醋酸钠pH 4.5
a.量取2L的HPLC水
b.加入4.1g的醋酸钠
c.混合到溶解
d.用HPLC级醋酸调节pH至4.5
e.通过尼龙过滤器过滤溶液
2.3％乙腈-97％25mM醋酸钠pH 4.5(流动相A)
a.量取1940mL的25mM醋酸钠到2L的烧瓶中
b.加入60mL的HPLC级的醋酸钠
c.混合均匀
3.HPLC级的乙腈(流动相B)
a.将乙腈转移到1L的烧瓶中。
样品制备：
1.称取约10mg的头孢磺啶置于15mL圆锥形管中。
2.加入等量的流动相A，混合到溶解(1mg/mL的头孢磺啶储备液)。
3.将1mL的头孢磺啶储备液转移到另一个15mL的圆锥形管中。
4.加入7mL的流动相A，制得0.125mg/mL的头孢磺啶溶液。
5.通过尼龙针管过滤器将溶液过滤到HPLC小瓶中。
6.通过HPLC使用如下的条件分析样品。
HPLC方法：
柱子：Phenomenex Luna 5um C18(2)100A，50×3.00mm
溶剂：泵A-流动相A
泵B-流动相B
流速：1mL/min
检测波长：254nm
温度：环境
运行时间：8分钟
初始条件：100％泵A-0％泵B
梯度：Beckman系统
时间(分) 组件 函数 值 持续时间(分)
0.30 泵 ％B 70.00 2.50
3.50 泵 ％B 0.00 0.50
8.00 检测器 停止数据
上述梯度可以被概括如下：在0％B维持0.3分钟；在0.3分钟时运行梯度到70％B持续2.5分钟；在70％B时持续1分钟；在3.5分钟时返回0％B持续0.5分钟；在0％B时运行到8.00分钟标记。
[0078]稳定性研究的结果被提供在下表中：
在55℃时的稳定性
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在40℃时的稳定性
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[0079]稳定性研究结果显示，通过本发明的方法制得的含水量大约在3％至4％重量的头孢磺啶钠比采用典型的生产方法制备然后通过冻干除去水以提供含水量大约在5-6％重量的头孢磺啶钠而得的头孢磺啶钠更稳定。认为含水量小于2％的头孢磺啶钠也比较不稳定。
[0080]图3的PXRD图谱对应于头孢磺啶钠的批次1。使用下列参数来测定PXRD图谱。
Rigaku Ultima-IIIθ:θ衍射仪
射线：Cu K-α
功率：40KV，44mA
布拉格-布莱恩塔尼仲聚焦光学
光学：
2.5°入射光束索勒狭缝
12mm限高狭缝(光束罩)
可变发散狭缝(0-10mm)
2.5°衍射光束索勒狭缝
可变散射狭缝(0-20mm)
0.6mm接收狭缝
β滤光器
闪烁检测器
采用3.6°/min的扫描速度和0.03°的2θ为步长，扫描2-65°2θ。
实施例4：头孢磺啶酸转化成单钠盐-球状晶体
[0081]将头孢磺啶(5.0762g)溶解于1.0mL的DMF中，并且用冰浴冷却。边搅拌，边将这一冷的、黄色的、糖浆状的溶液加入到含1.1当量在15mL水中的醋酸钠。将混合物在冰点温度搅拌10多分钟。将混合物放入冰箱过夜。过滤头孢磺啶钠，并且在减压下加热干燥到含水量大约为3.18％重量。得到2.82g的头孢磺啶钠(63％)。所得到的晶体的显微镜分析显示头孢磺啶钠是球状晶体。
实施例5：头孢磺啶针状结晶和球状结晶的稳定性
[0082]按照与实施例2类似的方法制得头孢磺啶钠针状晶体，晶体的含水量大约为3.23％重量。
[0083]按照与实施例3类似的方法制得头孢磺啶钠球状晶体，晶体的含水量大约为3.18％重量。
[0084]在55℃时测定每一种晶体的稳定性
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[0085]稳定性研究显示，针状结晶比球状结晶更稳定。
[0086]本发明的保护范围内不限于实施例中所公开的具体实施方式，这些实施例只用作举例说明本发明的一些方面，任何功能上等价的实施方式均在本发明的保护范围内之内。事实上，对于本领域技术人员显而易见的是，除了这里所公开和描述的本发明之外，对本发明进行的许多修改也落入权利要求的保护范围内。
[0087]全部的参考文献都是以全文引用的方式在此作为参考。