二芳基、二吡啶基和芳基吡啶基衍生物及其用途.pdf

本发明涉及用作μ、κ和/或δ阿片受体拮抗剂，并因此可用于治疗动物体内受益于该拮抗作用的疾病、病况和/或失调的式(I)的化合物，其中，R、R1、R2a、R2b、R3、R4、V、R6、R7、R8、R9、W和X如本文中所述。

1.  一种式(I)的化合物、其可药用盐或所述化合物或所述盐的溶剂合物或水合物，

其中
R是氢，或者
R连同R¹及其所连接的氮形成任选地与苯环稠合的吡咯烷或任选地与苯环稠合的哌啶环，其中所述吡咯烷、所述与苯环稠合的吡咯烷、所述哌啶和所述与苯环稠合的哌啶任选地被1至3个取代基取代，每个取代基独立选自甲基、卤素、-OH或-C(O)-O(C₁-C₄)烷基；
R¹是
(a)(C₃-C₈)烷基，
(b)(C₃-C₈)烯基，
(c)任选地与苯环稠合的部分饱和或完全饱和的(C₅-C₆)碳环，
(d)任选地与苯环稠合的含有1至2个杂原子的部分饱和或完全饱和的5-至6-元杂环，所述杂原子独立地选自O、S或N，或
(e)被化学部分取代的(C₁-C₃)烷基，所述化学部分选自以下
(i)任选地与苯环稠合的部分饱和或完全饱和的(C₃-C₆)碳环，
(ii)(C₁-C₄)烷氧基，
(iii)任选地与苯环稠合的含有1至2个杂原子的部分饱和或完全饱和的5-至6-元杂环，所述杂原子独立地选自O、S或N，
(iv)任选地与苯环稠合的含有1至3个杂原子的5-至6-元杂环，所述杂原子独立地选自O、S或N，
(v)任选地与含有1至2个杂原子的5-至6-元杂环稠合的苯基，所述杂原子独立地选自O、S或N，
(vi)萘基，
(vii)苯氧基，和
(viii)2-氧代-2，3-二氢苯并咪唑基，
其中所述取代基(a)至(e)和所述化学部分(i)至(viii)各自任选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自
羟基、卤素、甲基或HO-(C₁-C₃)烷基；
R^2a和R^2b各自是氢；
R³是氢、卤素、(C₁-C₃)烷基、羟基、(C₁-C₃)烷氧基或苄氧基；
R⁴是氢、卤素、(C₁-C₃)烷基、羟基、(C₁-C₃)烷氧基或氟取代甲基；
V是氮或C-R⁵，其中R⁵是氢、卤素、(C₁-C₃)烷基、羟基、(C₁-C₃)烷氧基、氟取代甲基或苄氧基；
R⁶是氢、(C₁-C₃)烷基、羟基、(C₁-C₃)烷氧基或卤素；
R⁷是-C(O)NH₂、-NHSO₂(C₁-C₄)烷基或1H-1，2，4-三唑-5-基，并且R⁸是氢、氟或-OH；
或者R⁷是氢、氟或-OH，并且R⁸是-C(O)NH₂、-NHSO₂(C₁-C₄)烷基或1H-1，2，4-三唑-5-基；
R⁹是氢、羟基、(C₁-C₃)烷基、氟取代甲基、(C₁-C₃)烷氧基或卤素；以及
W是C-R¹⁰并且X是氮，
或者W是氮并且X是C-R¹¹，
或者W是C-R¹⁰并且X是C-R¹¹，
其中R¹⁰是氢、(C₁-C₃)烷基、羟基、(C₁-C₃)烷氧基、氟取代甲基、氰基或卤素；并且R¹¹是氢、(C₁-C₃)烷基、羟基、(C₁-C₃)烷氧基或卤素。

2.  如权利要求1所述的化合物、其可药用盐或所述化合物或所述盐的溶剂合物或水合物，其中
R是氢；
R¹是
(a)非直链(C₄-C₆)烷基，
(b)与苯环稠合的完全饱和的(C₅-C₆)碳环，
(c)与苯环稠合的含有1至2个杂原子的完全饱和的5-至6-元杂环，所述杂原子独立地选自O、S或N，或
(d)被化学部分取代的(C₁-C₃)烷基，所述化学部分选自以下
(i)任选地与苯环稠合的完全饱和的(C₃-C₆)碳环，
(ii)(C₁-C₄)烷氧基，
(iii)任选地与苯环稠合的含有1至2个杂原子的完全饱和的5-至6-元杂环，所述杂原子独立地选自O、S或N，
(iv)任选地与苯环稠合的含有1至3个杂原子的5-至6-元杂环，所述杂原子独立地选自O、S或N，
(v)任选地与含有1至2个杂原子的5-至6-元杂环稠合的苯基，所述杂原子独立地选自O、S或N，
(vi)萘基，和
(vii)苯氧基，
其中所述取代基(a)至(d)和所述化学部分(i)至(vii)各自任选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自-OH、氯、氟或甲基；
R^2a和R^2b各自是氢；
R³是氢、氯、氟、羟基或甲氧基；
R⁴是氢、氯、氟、甲基或氟取代甲基；
V是氮或C-R⁵，其中R⁵是氢、甲基、乙基、氟取代甲基、氯或氟或甲氧基；
R⁶是氢或氟，
R⁹是氢、(C₁-C₃)烷基、氟取代甲基、氯或氟；以及
W是C-R¹⁰并且X是氮，
或者W是氮并且X是C-R¹¹，
或者W是C-R¹⁰并且X是C-R¹¹，
其中R¹⁰是氢、甲基、氟取代甲基、氰基、氯或氟，并且
R¹¹是氢、甲基、甲氧基、氯或氟。

3.  如权利要求1或2所述的化合物、其可药用盐或所述化合物或所述盐的溶剂合物或水合物，其中
R⁷是-C(O)NH₂、-NHSO₂(C₁-C₄)烷基或1H-1，2，4-三唑-5-基，并且
R⁸是氢、氟或-OH。

4.  如权利要求3所述的化合物、其可药用盐或所述化合物或所述盐的溶剂合物或水合物，其中
R⁷是-C(O)NH₂。

5.  如权利要求4所述的化合物、其可药用盐或所述化合物或所述盐的溶剂合物或水合物，其中
R¹是非直链(C₄-C₆)烷基、与苯环稠合的完全饱和的(C₅-C₆)碳环或被化学部分取代的(C₁-C₃)烷基，所述化学部分选自
(i)任选地与苯环稠合的完全饱和的(C₃-C₆)碳环，
(ii)(C₁-C₄)烷氧基，
(iii)任选地与苯环稠合的完全饱和的含有氧原子的5-至6-元杂环，
(iv)任选地被氯或氟取代的苯基，和
(v)苯氧基；
V是C-R⁵；W是C-R¹⁰；并且X是C-R¹¹；
其中R⁵、R¹⁰和R¹¹如以上权利要求2中所定义。

6.  如权利要求5所述的化合物、其可药用盐或所述化合物或所述盐的溶剂合物或水合物，所述化合物选自
2-氯-3′，5′-二氟-4′-({[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]-氨基}-甲基)-联苯基-4-甲酰胺；
3′，5′-二氟-2-甲基-4′-({[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]-氨基}-甲基)-联苯基-4-甲酰胺；
3′-氟-2-甲基-4′-{[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-氨基]-甲基}-联苯基-4-甲酰胺；
3′，5′-二氟-2-甲基-4′-{[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-氨基]-甲基}-联苯基-4-甲酰胺；
2′-氯-2，6′-二甲基-4′-({[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]氨基-}-甲基)联苯基-4-甲酰胺；
3′，5′-二氟-2-甲基-4′-({[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-乙基]氨基}-甲基)联苯基-4-甲酰胺；
3′-氟-2-甲基-4′-({[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-乙基]-氨基}-甲基)-联苯基-4-甲酰胺；

2，  2′-二甲基-4′-{[(四氢呋喃-2-基甲基)-氨基]甲基}-联苯基-4-甲酰胺；

2，  2′-二甲基-4′-{[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-氨基]甲基}-联苯基-4-甲酰胺；

2，  2′-二甲基-4′-({[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]-氨基}甲基)-联苯基-4-甲酰胺；
2-氯-3′-氟-4′-({[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]-氨基}甲基)-联苯基-4-甲酰胺；

2，  2′-二氯-4′-({[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]-氨基}-甲基)-联苯基-4-甲酰胺；
4′-{[(2-环丙基乙基)-氨基]甲基}-2-甲基联苯基-4-甲酰胺；
4′-{[(2-氟苄基)-氨基]甲基}-2-甲基联苯基-4-甲酰胺；
2-甲基-4′-{[(3-苯基丙基)-氨基]-甲基}-联苯基-4-甲酰胺；
2-甲基-4′-{[(2-苯基乙基)氨基]-甲基}联苯基-4-甲酰胺；
4′-{[(3-氟苄基)-氨基]-甲基}-2-甲基联苯基-4-甲酰胺；
4′-{[(2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基-甲基)氨基]-甲基}-2-甲基联苯基-4-甲酰胺；
2-氯-4′-{[(2-环戊基乙基)-氨基]甲基}联苯基-4-甲酰胺；
2-氯-4′-({[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-乙基]氨基}甲基)联苯基-4-甲酰胺；
4′-{[(2，3-二氢-1H-茚-2-基-甲基)-氨基]甲基}-2-甲基联苯基-4-甲酰胺；
2-甲基-4′-{[(2-苯氧基乙基)-氨基]-甲基}-联苯基-4-甲酰胺；
4′-{[(2-异丙氧基乙基)-氨基]甲基}-2-甲基联苯基-4-甲酰胺；
4′-[(苄基氨基)-甲基]-2-甲基联苯基-4-甲酰胺；
4′-{[(3-氯苄基)-氨基]-甲基}-2-甲基联苯基-4-甲酰胺；和
2-甲基-4′-({[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-乙基]氨基}甲基)-联苯基-4-甲酰胺。

7.  如权利要求5所述的化合物、其可药用盐或所述化合物或所述盐的溶剂合物或水合物，其中R¹是非直链(C₄-C₆)烷基。

8.  如权利要求7所述的化合物、其可药用盐或所述化合物或所述盐的溶剂合物或水合物，其中R¹是3-甲基丁基。

9.  如权利要求8所述的化合物、其可药用盐或所述化合物或所述盐的溶剂合物或水合物，所述化合物选自
2′，5′-二氟-2-甲基-4′-{[(3-甲基丁基)-氨基]甲基}联苯基-4-甲酰胺；
3′-羟基-2-甲基-4′-{[(3-甲基丁基-氨基]甲基}联苯基-4-甲酰胺；
2-氯-2′-甲基-4′-{[(3-甲基丁基)-氨基]-甲基}-联苯基-4-甲酰胺；
2′-氯-2，6′-二甲基-4′-{[(3-甲基丁基)-氨基]甲基}联苯基-4-甲酰胺；
2-氯-3′-氟-4′-{[(3-甲基丁基)-氨基]-甲基}-联苯基-4-甲酰胺；

2，  3′-二甲基-4′-{[(3-甲基丁基)氨基]-甲基}联苯基-4-甲酰胺；
3′-氟-2-甲基-4′-{[(3-甲基丁基)-氨基]-甲基}-联苯基-4-甲酰胺；
2-氯-4′-{[(3-甲基丁基)氨基]-甲基}联苯基-4-甲酰胺；
2-乙基-4′-{[(3-甲基丁基)氨基]-甲基}联苯基-4-甲酰胺；和
2-氯-6-甲基-4′-{[(3-甲基丁基)-氨基]-甲基}-联苯基-4-甲酰胺。

10.  如权利要求5所述的化合物、其可药用盐或所述化合物或所述盐的溶剂合物或水合物，所述化合物选自
3′，5′-二氟-2-甲基-4′-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-联苯基-4-甲酰胺；

2，  2′-二甲基-4′-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-联苯基-4-甲酰胺；和
3′-氯-2-甲基-4′-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-联苯基-4-甲酰胺盐酸盐。

11.  如权利要求10所述的化合物、其盐酸盐或所述盐酸盐的水合物，所述化合物是3′，5′-二氟-2-甲基-4′-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-联苯基-4-甲酰胺。

12.  一种化合物，所述化合物是3′，5′-二氟-2-甲基-4′-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-联苯基-4-甲酰胺盐酸盐一水合物。

13.  如权利要求5所述的化合物、其可药用盐或所述化合物或所述盐的溶剂合物或水合物，其中R¹是与苯环稠合的完全饱和的(C₅-C₆)碳环。

14.  如权利要求13所述的化合物、其可药用盐或所述化合物或所述盐的溶剂合物或水合物，所述化合物选自
2′-氯-4′-[(2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基)甲基]-2，6′-二甲基-联苯基-4-甲酰胺；
4′-[(2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基)甲基]-2-乙基-2′-甲基联苯基-4-甲酰胺；

2，  2′-二氯-4′-[(2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基)-甲基]联苯基-4-甲酰胺；
4′-[(2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基)-甲基]-3′，5′-二氟-2-甲基-联苯基-4-甲酰胺；
4′-[(2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基)-甲基]-3′-氟-2-甲基联苯基-4-甲酰胺；
4′-[(2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基)甲基]-3′-甲氧基-2-甲基联苯基-4-甲酰胺；
4′-[(2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基)甲基]-3′-羟基-2-甲基联苯基-4-甲酰胺；
4′-[(2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基)-甲基]-2′-氟-2-甲基联苯基-4-甲酰胺；
4′-[(2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基)-甲基]-2，2′-二甲基联苯基-4-甲酰胺；
2-氯-4′-[(2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基)甲基]-3′-氟联苯基-4-甲酰胺；
4′-[(2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基)甲基]-2′5′-二氟-2-甲基-联苯基-4-甲酰胺；
2-氯-4′-[(2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基)-甲基]联苯基-4-甲酰胺；
4′-{[(1R)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-甲基}-2-甲基联苯基-4-甲酰胺；
2-氯-4′-{[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基-氨基]甲基}-联苯基-4-甲酰胺；
4′-[(2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基)甲基]-2-甲基联苯基-4-甲酰胺；
4′-[(2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基)-甲基]-2，6-二甲基联苯基-4-甲酰胺；
4′-{[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]甲基}-2-甲基联苯基-4-甲酰胺；和
4′-[(2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基)甲基]-2-甲基联苯基-4-甲酰胺。

15.  如权利要求4所述的化合物、其可药用盐或所述化合物或所述盐的溶剂合物或水合物，其中
R¹是非直链(C₄-C₆)烷基、与苯环稠合的完全饱和的(C₅-C₆)碳环或被化学部分取代的(C₁-C₃)烷基，所述化学部分选自
(i)任选地与苯环稠合的完全饱和的(C₃-C₆)碳环，
(ii)(C₁-C₄)烷氧基，
(iii)任选地与苯环稠合的完全饱和的含有氧原子的5-至6-元杂环，
(iv)任选地被氯或氟取代的苯基，和
(v)苯氧基；
V是C-R⁵；W是C-R¹⁰；并且X是N；
其中R⁵和R¹⁰如以上权利要求2中所定义。

16.  如权利要求15所述的化合物、其可药用盐或所述化合物或所述盐的溶剂合物或水合物，所述化合物选自
3-甲基-4-(6-{[(3-甲基丁基)氨基]-甲基}吡啶-3-基)苯甲酰胺；
4-{6-[(2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基)-甲基]-吡啶-3-基}-3-甲基苯甲酰胺；
和
3-氯-4-{6-[(2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基)-甲基]吡啶-3-基}-苯甲酰胺。

17.  如权利要求4所述的化合物、其可药用盐或所述化合物或所述盐的溶剂合物或水合物，其中
R¹是非直链(C₄-C₆)烷基、与苯环稠合的完全饱和的(C₅-C₆)碳环或被化学部分取代的(C₁-C₃)烷基，所述化学部分选自
(i)任选地与苯环稠合的完全饱和的(C₃-C₆)碳环，
(ii)(C₁-C₄)烷氧基，
(iii)任选地与苯环稠合的完全饱和的含有氧原子的5-至6-元杂环，
(iv)任选地被氯或氟取代的苯基，和
(v)苯氧基；
V是C-R⁵；W是N；并且X是C-R¹¹；
其中R⁵和R¹¹如以上权利要求2中所定义。

18.  如权利要求17所述的化合物、其可药用盐或所述化合物或所述盐的溶剂合物或水合物，所述化合物选自
4-{5-[(2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基)-甲基]-吡啶-2-基}-3-甲基苯甲酰胺；和
3-氯-4-{5-[(2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基)-甲基]吡啶-2-基}-苯甲酰胺。

19.  如权利要求4所述的化合物、其可药用盐或所述化合物或所述盐的溶剂合物或水合物，其中
R¹是非直链(C₄-C₆)烷基、与苯环稠合的完全饱和的(C₅-C₆)碳环或被化学部分取代的(C₁-C₃)烷基，所述化学部分选自
(i)任选地与苯环稠合的完全饱和的(C₃-C₆)碳环，
(ii)(C₁-C₄)烷氧基，
(iii)任选地与苯环稠合的完全饱和的含有氧原子的5-至6-元杂环，
(iv)任选地被氯或氟取代的苯基，和
(v)苯氧基；
V是N；W是C-R¹⁰；并且X是C-R¹¹；
其中R¹⁰和R¹¹如以上权利要求2中所定义。

20.  如权利要求19所述的化合物、其可药用盐或所述化合物或所述盐的溶剂合物或水合物，所述化合物选自
5-甲基-6-(4-{[(3-甲基丁基)氨基]-甲基}苯基)-烟酰胺；
6-{4-[(2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基)-甲基]-苯基}-5-甲基-烟酰胺；和
5-氯-6-{4-[(2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基)-甲基]苯基}-烟酰胺。

21.  如权利要求3所述的化合物、其可药用盐或所述化合物或所述盐的溶剂合物或水合物，其中
R⁷是-NHSO₂(C₁-C₄)烷基。

22.  如权利要求21所述的化合物、其可药用盐或所述化合物或所述盐的溶剂合物或水合物，所述化合物选自
N-(2′-甲基-4′-{[(3-甲基丁基)氨基]-甲基}-联苯基-4-基)-甲烷-磺酰胺；和
N-{4′-[(2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基)-甲基]-3′-氟联苯基-4-基}-甲烷-磺酰胺。

23.  如权利要求3所述的化合物、其可药用盐或所述化合物或所述盐的溶剂合物或水合物，其中
R⁷是1H-1，2，4-三唑-5-基。

24.  如权利要求23所述的化合物、其可药用盐或所述化合物或所述盐的溶剂合物或水合物，所述化合物选自
[2’-甲基-4′-(4H-[1，2，4]三唑-3-基)-联苯基-4-基甲基]-(3-甲基-丁基)-胺；
3-甲基-N-{[4′-(1H-1，2，4-三唑-5-基)-联苯基-4-基]甲基}-丁-1-胺；
3-甲基-N-{[2-甲基-4′-(4H-1，2，4-三唑-3-基)-联苯基-4-基]甲基}-丁-1-胺；
N-{[2-氟-2′-甲基-4′-(4H-1，2，4-三唑-3-基)-联苯基-4-基]-甲基}-3-甲基丁-1-胺；
N-{[2-氟-4′-(4H-1，2，4-三唑-3-基)-联苯基-4-基]-甲基}-3-甲基丁-1-胺；和
3-甲基-N-{[4′-(4H-1，2，4-三唑-3-基)-2′-(三氟甲基)-联苯基-4-基]-甲基}-丁-1-胺。

25.  如权利要求1或2所述的化合物、其可药用盐或所述化合物或所述盐的溶剂合物或水合物，其中
R⁷是氢、氟或-OH，并且
R⁸是-C(O)NH₂、-NHSO₂(C₁-C₄)烷基或1H-1，2，4-三唑-5-基。

26.  如权利要求25所述的化合物、其可药用盐或所述化合物或所述盐的溶剂合物或水合物，其中
R⁸是-C(O)NH₂。

27.  如权利要求26所述的化合物、其可药用盐或所述化合物或所述盐的溶剂合物或水合物，其中
R¹是非直链(C₄-C₆)烷基、与苯环稠合的完全饱和的(C₅-C₆)碳环或被化学部分取代的(C₁-C₃)烷基，所述化学部分选自
(i)任选地与苯环稠合的完全饱和的(C₃-C₆)碳环，
(ii)(C₁-C₄)烷氧基，
(iii)任选地与苯环稠合的完全饱和的含有氧原子的5-至6-元杂环，
(iv)任选地被氯或氟取代的苯基，和
(v)苯氧基；
V是N；W是C-R¹⁰；并且X是C-R¹¹；
其中R⁵、R¹⁰和R¹¹如以上权利要求2中所定义。

28.  如权利要求27所述的化合物、其可药用盐或所述化合物或所述盐的溶剂合物或水合物，所述化合物选自
2′，6-二氟-4′-{[(3-甲基丁基)氨基]-甲基}联苯基-3-甲酰胺；
2′-甲基-4′-{[(3-甲基丁基)氨基]-甲基}联苯基-3-甲酰胺；
2′-氯-4′-{[(四氢-2H-吡喃-3-基甲基)-氨基]-甲基}-联苯基-3-甲酰胺；
2′-氯-4′-({[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]-氨基}甲基)-联苯基-3-甲酰胺；和
2′-氯-4′-({[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]-氨基}甲基)-联苯基-3-甲酰胺。

29.  如权利要求25所述的化合物、其可药用盐或所述化合物或所述盐的溶剂合物或水合物，其中
R⁸是-NHSO₂(C₁-C₄)烷基。

30.  如权利要求25所述的化合物、其可药用盐或所述化合物或所述盐的溶剂合物或水合物，其中
R⁸是1H-1，2，4-三唑-5-基。

31.  如权利要求30所述的化合物、其可药用盐或所述化合物或所述盐的溶剂合物或水合物，所述化合物选自
[2-氟-3′-(4H-[1，2，4]三唑-3-基)-联苯基-4-基甲基]-(3-甲基-丁基)-胺；
3-甲基-N-{[3′-(1H-1，2，4-三唑-5-基)-联苯基-4-基]-甲基}-丁-1-胺；
N-{[2′-氟-2-甲基-5′-(4H-1，2，4-三唑-3-基)-联苯基-4-基]-甲基}-3-甲基丁-1-胺；
N-{[2，2′-二氟-5′-(4H-1，2，4-三唑-3-基)-联苯基-4-基]-甲基}-3-甲基丁-1-胺；
[2-氯-3′-(4H-[1，2，4]三唑-3-基)-联苯基-4-基甲基]-(3-甲基-丁基)-胺；
(3-甲基-丁基)-[2-甲基-3′-(4H-[1，2，4]三唑-3-基)-联苯基-4-基甲基]-胺；和
[2，6-二氟-3′-(4H-[1，2，4]三唑-3-基)-联苯基-4-基甲基]-(3-甲基-丁基)-胺。

32.  一种药物组合物，所述药物组合物包括
(a)如前述权利要求中任一项所述的化合物；和
(b)可药用赋形剂、稀释剂或载剂。

33.  如权利要求32所述的组合物，其中所述化合物以治疗有效量存在。

34.  如权利要求33所述的药物组合物，进一步包括至少一种其他药物剂。

35.  如权利要求34所述的药物组合物，其中所述至少一种其他药物剂是抗肥胖剂，所述抗肥胖剂选自脂蛋白-B分泌/微粒体甘油三酸酯转移蛋白抑制剂、11β-羟基类固醇脱氢酶-1抑制剂、肽YY_3-36、MCR-4激动剂、缩胆囊素-A激动剂、单胺再吸收抑制剂、类交感神经剂、β₃肾上腺素受体激动剂、多巴胺受体激动剂、黑素细胞刺激荷尔蒙受体类似物、CB-1受体拮抗剂、黑色素凝集荷尔蒙拮抗剂、瘦素、瘦素受体激动剂、甘丙肽拮抗剂、脂肪酶抑制剂、厌食剂、神经肽-Y5受体拮抗剂、拟甲状腺素剂、脱氢表雄甾酮、糖皮质激素受体激动剂或拮抗剂、促食素受体拮抗剂、类胰高血糖素肽-1受体激动剂、睫状神经营养因子、人类刺豚鼠相关蛋白抑制剂、胃促生长素受体拮抗剂、组胺3受体拮抗剂或反向激动剂、神经调节肽U受体激动剂和胃促生长素适体。

36.  如权利要求35所述的药物组合物，其中所述抗肥胖剂是选自下组的CB-1拮抗剂：
利莫那班；
N-(哌啶-1-基)-1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-碘苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-乙基-N-(1-哌啶基)-1H-吡唑-3-甲酰胺]；
N-(哌啶-1-基)-4，5-二苯基-1-甲基咪唑-2-甲酰胺；
N-(哌啶-1-基)-4-(2，4-二氯苯基)-5-(4-氯苯基)-1-甲基咪唑-2-甲酰胺；
N-(哌啶-1-基)-4，5-二-(4-甲基苯基)-1-甲基咪唑-2-甲酰胺，N-环己基-4，5-二-(4-甲基苯基)-1-甲基咪唑-2-甲酰胺；
N-(环己基)-4-(2，4-二氯苯基)-5-(4-氯苯基)-1-甲基咪唑-2-甲酰胺；
N-(苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-5-(4-氯苯基)-1-甲基咪唑-2-甲酰胺；
1-[9-(4-氯-苯基)-8-(2-氯-苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-乙基氨基-哌啶-4-甲酰胺的盐酸盐、甲磺酸盐和苯磺酸盐；
1-[7-(2-氯-苯基)-8-(4-氯-苯基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基]-3-乙基氨基-氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[7-(2-氯-苯基)-8-(4-氯-苯基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基]-3-甲基氨基-氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
3-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-6-(2，2-二氟-丙基)-2，4，5，6-四氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮；
3-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-7-(2，2-二氟-丙基)-6，7-二氢-2H，5H-4-氧杂-1，2，7-三氮杂-薁-8-酮；
2-(2-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-2，6-二氢-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；
(S)-4-氯-N-{[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4，5-二氢-吡唑-1-基]-甲基氨基-亚甲基}-苯磺酰胺；
(S)-N-{[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4，5-二氢-吡唑-1-基]-甲基氨基-亚甲基}-4-三氟甲基-苯磺酰胺；
N-哌啶-5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基吡唑-3-甲酰胺；
1-[二-(4-氯-苯基)-甲基]-3-[(3，5-二氟-苯基)-甲烷磺酰基-亚甲基]-氮杂环丁烷；
2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)-N-(4-(4-氯苯基)-3-(3-氰基苯基)丁-2-基)-2-甲基丙酰胺；
4-{[6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-1-苯并呋喃-3-基]羰基}苄腈；
1-[2-(2，4-二氯苯基)-2-(4-氟苯基)-苯并[1，3]二噁唑-5-磺酰基]-哌啶；和
[3-氨基-5-(4-氯苯基)-6-(2，4-二氯苯基)-呋喃并[2，3-b]吡啶-2-基]-苯基-甲酮。

37.  一种治疗动物中肥胖症或与肥胖相关的饮食失调的方法，所述方法包括向需要该治疗的动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物的步骤。

38.  一种在动物中维持体重减少或抑制体重增加的方法，所述方法包括向需要该治疗的动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物的步骤。

39.  一种治疗动物中肥胖症或与肥胖相关的饮食失调的方法，所述方法包括向需要该治疗的动物施用治疗有效量的权利要求32、33、34、35或36的组合物的步骤。

40.  一种在动物中维持体重减少或抑制体重增加的方法，所述方法包括向需要该治疗的动物施用治疗有效量的权利要求32、33、34、35或36的组合物的步骤。

41.  一种治疗动物中肥胖症或与肥胖相关的饮食失调的方法，所述方法包括向需要该治疗的动物施用两种独立的药物组合物，所述两种独立的药物组合物包括
(i)包括权利要求1的化合物或其可药用盐和可药用赋形剂、稀释剂或载剂的第一组合物；以及
(ii)包括至少一种其他药物剂和可药用赋形剂、稀释剂或载剂的第二组合物。
其中，所述至少一种其他药物剂是CB-1拮抗剂。

42.  如权利要求41所述的方法，其中所述第一组合物和所述第二组合物同时施用。

43.  如权利要求41所述的方法，其中所述第一组合物和所述第二组合物相继并且以任意顺序进行施用。

44.  如权利要求1所述的化合物在制备用于治疗动物中肥胖或与肥胖相关的饮食失调的药物中的用途。

45.  如权利要求1所述的化合物在制备用于动物中维持体重减少或抑制体重增加的药物中的用途。

二芳基、二吡啶基和芳基-吡啶基衍生物及其用途
技术领域
本发明涉及二芳基、二吡啶基和芳基-吡啶基衍生物及其治疗由阿片受体介导的疾病、病况和/或失调的用途。所述化合物尤其可用作μ、κ和/或δ阿片受体拮抗剂。
背景技术
肥胖是显著的健康问题，这是由于其严重的医学并发症，包括共生病诸如高血压、胰岛素抵抗、糖尿病、冠状动脉疾病和心力衰竭(总称为新陈代谢综合征)。肥胖及其相关共生病在发达国家持续导致更多的健康问题，并且也已开始影响发展中国家。肥胖的负面健康后果使之成为美国的可预防死亡的第二导致原因，并对社会产生显著的经济和心理影响。参见，McGinnis M，Foege WH.，“Actual Causes of Death inthe United States，”JAMA，270，2207-12(1993)。清楚地，需要鉴别并开发能治疗和/或预防肥胖及其共生病的新型药物。
尽管使用纳曲酮(naltrexone)的临床数据显示出不一致，但在文献中仍有相当的支持暗示了阿片受体在能量平衡调节中的作用，因此建议一种或多种阿片受体亚型的拮抗作用可以是肥胖治疗的合适目标。参见例如，Hadcock，J.R.，等，“Role of opiates and their receptors in theregulation of food intake and body weight，”Drug DiscoveryToday：.Therapeutic Strategies，2(2)，171-175(2005)。尽管纳曲酮可用于治疗酒精滥用和依赖，但在啮齿动物和人类中观察到很差的体重降低效率。据推测该很差的体重降低可能源于κ和δ阿片受体的部分激动作用。
泛-选择性阿片受体拮抗剂(例如LY255582)已表现出能提供坚定的厌食作用。参见例如Gackenheimer，S.L.，等，“Localization of opioidreceptor antagonist[³H]-LY255582binding sites in mouse brain：Comparison with the distribution of mu，delta and kappa binding sites，”Neuropeptide，39，559-567(2005)：Shaw，W.N，等，“The effect of the opioidantagonist LY255582 on body weight of the obese Zucker rat，”Int J Obes，15(6)，387-95(1991)：Shaw，W.N.，“Long-term treatment of obese Zuckerrats with LY255582 and other appetite suppressants，”Pharmacol BiochemBehav，46(3)，653-9(1993)：和Levine，A.S.，等，“Central administration ofthe opioid antagonist，LY255582，decreases short-and long-term foodintake in rats，”Brain Res，566(1-2)，193-7(1991)。已报道了充当μ、κ和δ阿片受体的反向激动剂或拮抗剂的化合物。具体而言，LY515300(1-(3-环己基-3-羟丙基)-3(R)，4(R)-二甲基-4-(3-羟基苯基)哌啶)已显示出对μ和κ阿片受体亚型的亚纳摩尔结合亲合性，但对δ阿片受体具有更低的亲合性。参见例如Statnick，M.A.，等，“Na⁺-dependent highaffinity binding of[3H]LY515300，a 3，4-dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)piperidine opioid receptor inverse agonist，”Eur J Pharm，482，139-150(2003)：和Zimmerman，D.M.，等，“Structure-activity relations of trans-3，4-dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)piperidine antagonists for mu-and kappa-opioid receptor，”J Med Chem 36(20)，2833-2841(1993)。
尽管已知许多阿片受体拮抗剂，但仍有需求以鉴别具有提高效率和治疗标准，尤其是用于肥胖和肥胖相关共生病的化合物。
发明内容
本发明提供了式(I)的化合物，

其中R是氢，或者R连同R¹及其所连接的氮形成任选地与苯环稠合的吡咯烷或任选地与苯环稠合的哌啶环，其中所述吡咯烷、所述与苯环稠合的吡咯烷、所述哌啶和所述与苯环稠合的哌啶任选地被1至3个取代基取代，每个取代基独立选自甲基、卤素、-OH或-C(O)-O(C₁-C₄)烷基；
R¹是
(a)(C₃-C₈)烷基，
(b)(C₃-C₈)烯基，
(c)任选地与苯环稠合的部分饱和或完全饱和的(C₅-C₆)碳环，
(d)任选地与苯环稠合的含有1至2个杂原子的部分饱和或完全饱和的5-至6-元杂环，所述杂原子独立地选自O、S或N，或
(e)被化学部分取代的(C₁-C₃)烷基，所述化学部分选自以下
(i)任选地与苯环稠合的部分饱和或完全饱和的(C3-C6)碳环，
(ii)(C₁-C₄)烷氧基，
(iii)任选地与苯环稠合的含有1至2个杂原子的部分饱和或完全饱和的5-至6-元杂环，所述杂原子独立地选自O、S或N，
(iv)任选地与苯环稠合的含有1至3个杂原子的5-至6-元杂环，所述杂原子独立地选自O、S或N，
(v)任选地与含有1至2个杂原子的5-至6-元杂环稠合的苯基，所述杂原子独立地选自O、S或N，
(vi)萘基，
(vii)苯氧基，和
(viii)2-氧代-2，3-二氢苯并咪唑基，
其中所述取代基(a)至(e)和所述化学部分(i)至(viii)各自任选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自
羟基、卤素、甲基或HO-(C₁-C₃)烷基；
R^2a和R^2b各自是氢；
R³是氢、卤素、(C₁-C₃)烷基、羟基、(C₁-C₃)烷氧基或苄氧基；
R⁴是氢、卤素、(C₁-C₃)烷基、羟基、(C₁-C₃)烷氧基或氟取代甲基；
V是氮或C-R⁵，其中R⁵是氢、卤素、(C₁-C₃)烷基、羟基、(C₁-C₃)烷氧基、氟取代甲基或苄氧基；
R⁶是氢、(C₁-C₃)烷基、羟基、(C₁-C₃)烷氧基或卤素；
R⁷是-C(O)NH₂、-NHSO₂(C₁-C₄)烷基或1H-1，2，4-三唑-5-基，并且R⁸是氢、氟或-OH；或者R⁷是氢、氟或-OH，并且R⁸是-C(O)NH₂、-NHSO₂(C₁-C₄)烷基或1H-1，2，4-三唑-5-基；
R⁹是氢、羟基、(C₁-C₃)烷基、氟取代甲基、(C₁-C₃)烷氧基或卤素；以及
W是C-R¹⁰并且X是氮，或者W是氮并且X是C-R¹¹，或者W是C-R¹⁰并且X是C-R¹¹，其中R¹⁰是氢、(C₁-C₃)烷基、羟基、(C₁-C₃)烷氧基、氟取代甲基、氰基或卤素；并且R¹¹是氢、(C₁-C₃)烷基、羟基、(C₁-C₃)烷氧基或卤素；
上述化合物的可药用盐或所述化合物或所述盐的溶剂合物或水合物
在优选实施方式中，
R是氢；
R¹是
(a)非直链(C₄-C₆)烷基，
(b)与苯环稠合的完全饱和的(C₅-C₆)碳环，
(c)与苯环稠合的含有1至2个杂原子的完全饱和的5-至6-元杂环，所述杂原子独立地选自O、S或N，或
(d)被化学部分取代的(C₁-C₃)烷基，所述化学部分选自以下
(i)任选地与苯环稠合的完全饱和的(C₃-C₆)碳环，
(ii)(C₁-C₄)烷氧基，
(iii)任选地与苯环稠合的含有1至2个杂原子的完全饱和的5-至6-元杂环，所述杂原子独立地选自O、S或N，
(iv)任选地与苯环稠合的含有1至3个杂原子的5-至6-元杂环，所述杂原子独立地选自O、S或N，
(v)任选地与含有1至2个杂原子的5-至6-元杂环稠合的苯基，所述杂原子独立地选自O、S或N，
(vi)萘基，和
(vii)苯氧基，
其中所述取代基(a)至(d)和所述部分(i)至(vii)各自任选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自-OH、氯、氟或甲基；
R^2a和R^2b各自是氢；
R³是氢、氯、氟、羟基或甲氧基；
R⁴是氢、氯、氟、甲基或氟取代甲基；
V是氮或C-R⁵，其中R⁵是氢、甲基、乙基、氟取代甲基、氯或氟或甲氧基；
R⁶是氢或氟，
R⁹是氢、(C₁-C₃)烷基、氟取代甲基、氯或氟；以及
W是C-R¹⁰并且X是氮，或者W是氮并且X是C-R¹¹，或者W是C-R¹⁰并且X是C-R¹¹，其中R¹⁰是氢、甲基、氟取代甲基、氰基、氯或氟，并且R¹¹是氢、甲基、甲氧基、氯或氟；
上述化合物的可药用盐或所述化合物或所述盐的溶剂合物或水合物
更优选为，R¹是非直链(C₄-C₆)烷基、与苯环稠合的完全饱和的(C₅-C₆)碳环或被化学部分取代的(C₁-C₃)烷基，所述化学部分选自
(i)任选地与苯环稠合的完全饱和的(C₃-C₆)碳环，
(ii)(C₁-C₄)烷氧基，
(iii)任选地与苯环稠合的完全饱和的含有氧原子的5-至6-元杂环，
(iv)任选地被氯或氟取代的苯基，和
(v)苯氧基；
上述化合物的可药用盐或所述化合物或所述盐的溶剂合物或水合物
优选的化合物包括3′，5′-二氟-2-甲基-4′-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-联苯基-4-甲酰胺；2，2′-二甲基-4′-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-联苯基-4-甲酰胺；和3′-氯-2-甲基-4′-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-联苯基-4-甲酰胺盐酸盐；其可药用盐或所述化合物或所述盐的溶剂合物或水合物。更优选的化合物是3′，5′-二氟-2-甲基-4′-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-联苯基-4-甲酰胺；其盐酸盐或所述盐酸盐的水合物。最优选的化合物是3′，5′-二氟-2-甲基-4′-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-联苯基-4-甲酰胺盐酸盐一水合物。
本文所描述的一些化合物可包含至少一个手性中心；因此，本领域技术人员将理解本文中说明的或者另外描述的化合物的所有立体异构体(例如对映异构体和非对映异构体)在本发明的范围之内。此外，所述化合物的互变异构形式也在本发明的范围之内。
已发现式(I)的化合物起到μ、κ和/或δ阿片受体拮抗剂的作用，并因此可用于治疗能获益于该拮抗作用的疾病、病况和/或失调(例如，与肥胖相关的疾病和肥胖相关共生病)。具体而言，式(I)的化合物提供了结合的μ和κ受体拮抗作用，导致改善食物吸收、吸收效率及能力。因此，本发明的另一方面是包含(1)本发明的化合物，和(2)可药用赋形剂、稀释剂或载剂的药物组合物。优选为，所述组合物包含治疗有效量的本发明的化合物。所述组合物也可以含有至少一种其他药物剂(如本文所述)。优选的试剂包括抗肥胖剂(于下文中描述)并最优选为CB-1拮抗剂(于下文中描述)。
在本发明的另一个实施方式中，提供了在动物中治疗通过拮抗所述μ、κ和/或δ阿片受体所介导的疾病、病况和/或失调的方法，所述方法包括向需要该治疗的动物(优选为，人)施用治疗有效量的本发明的化合物(或其药物组合物)从而例如减少体重、降低血压和/或减少胰岛素抵抗。
通过拮抗所述μ、κ和/或δ阿片受体所介导的疾病、病况和/或失调包括肥胖(包括体重控制或体重维持)，和肥胖相关共生病(例如血脂异常、高血压、胰岛素抵抗、糖尿病、冠状动脉疾病和心力衰竭)。
本发明的化合物可与其他药物剂联合施用。优选的药物剂包括抗肥胖剂，诸如apo-B/MTP抑制剂、大麻素-1(CB-1)拮抗剂(或反向激动剂)、11β-羟基类固醇去氢酶-1(11β-HSD第1型)抑制剂、肽YY_3-36(包括其类似物)、MCR-4激动剂、CCK-A激动剂、单胺再吸收抑制剂、类交感神经剂、β₃肾上腺素激动剂、多巴胺激动剂、黑素细胞刺激荷尔蒙类似物、5-HT2c激动剂、黑色素浓缩荷尔蒙拮抗剂、瘦素(包括其类似物)、瘦素激动剂、甘丙肽拮抗剂、脂肪酶抑制剂、铃蟾肽激动剂、神经肽-Y拮抗剂(例如，NPY Y5拮抗剂，如下文所述)、拟甲状腺素剂、脱氢表雄甾酮(包括其类似物)、糖皮质激素激动剂、促食素拮抗剂、类胰高血糖素-1激动剂、睫状神经营养因子、人类刺豚鼠相关蛋白抑制剂、胃促生长素拮抗剂、组胺3受体拮抗剂或反向激动剂，和神经调节肽U激动剂等等。
所述联合疗法可作为(a)包括本发明的化合物、至少一种本文中所述的其他药物剂和可药用赋形剂、稀释剂或载剂的单一药物组合物；或(b)包括(i)包括权利要求1的化合物或其可药用盐和可药用赋形剂、稀释剂或载剂的第一组合物和(ii)包括至少一种本文中所述的其他药物剂和可药用赋形剂、稀释剂或载剂的第二组合物的药物组合物进行施用。所述药物组合物能同时施用或者相继并按任意顺序施用。
具体实施方式
定义
如本文中使用，术语“烷基”指通式C_nH_2n+1的烃基。所述烷基可以是直链的或者支链的。例如，术语“(C₁-C₆)烷基”指含有1至6个碳原子的单价直链或支链的脂肪族基团(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基新戊基、1，1-二甲基丙基、己基、2-甲基戊基等等)。相似地，烷氧基的烷基区(即烷基部分)具有与上述相同的定义。当被称为“任选地被取代”时，所述烷基或烷基部分可以是未被取代的或被取代的。除非另外指明，除了卤素取代基诸如全氯代烷基或全氟代烷基的情况下，被取代的烷基通常被一至三个取代基取代。“卤素取代烷基”指被一个或多个卤素原子取代的烷基(例如，氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、全氟代乙基等等)。
术语“非直链烷基”指具有至少一条侧链的伯烷基、仲烷基和/或叔烷基。合适的非直链烷基包括，例如叔丁基、2-甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1，1-二甲基丙基、3，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、3-甲基丁基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、2-乙基己基、3-乙基己基、2，4-二甲基-3-戊基等等。
术语“碳环”指部分饱和的或者完全饱和的(即氢化的)并可以以单环、双环或螺环存在的非芳香环。完全饱和的碳环也称为“环烷基”。除非另外指明，所述碳环通常是3至8元环。例如，部分饱和的或完全饱和的碳环包括诸如环丙基、环丙烯基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环戊二烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、降莰基(双环[2.2.1]庚基)、降冰片烯基、双环[2.2.2]辛基、螺[2.5]正辛基等的基团。当称之为“任选地被取代”时，所述部分饱和的或完全饱和的碳环基团可以是未被取代的或被取代的(通常，一个或三个取代基)。当与苯环稠合时，取代基可以连接在碳环基团上或稠合的苯环上。与苯环稠合的碳环包括诸如2，3-二氢茚基(或茚满基)和茚基等基团。所述碳环基团可以通过碳环或稠合环系统内的任一个碳原子连接到化学实体或部分上。
术语“杂环”指部分饱和的或者完全饱和的(即氢化的)并可以以单环、双环或螺环存在的非芳香环。除非另外指明，所述杂环通常是含有1至3个杂原子(优选为1或2个杂原子)的3至6元环，所述杂原子独立地选自硫、氧和/或氮。部分饱和的或完全饱和的杂环包括诸如环氧基、氮杂环丙烯基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、二氢吡啶基、吡咯烷基、N-甲基吡咯烷基、咪唑烷基、咪唑啉基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、2H-色烯基、噁嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢噻吩基、四氢噻吩基1，1-二氧化物等的基团。当称之为“任选地被取代”时，所述部分饱和的或完全饱和的杂环基团可以是未被取代的或被取代的(通常，一个或三个取代基)。当与苯环稠合时，取代基可以连接在杂环基团上或稠合的苯环上。
术语“芳基”或“芳香性碳环”指具有单环(例如苯基)或稠合环系统(例如萘、蒽、菲等)的芳香性部分。典型的芳基是6-10元芳香性碳环。当称之为“任选地被取代”时，所述芳基可以是未被取代的或被取代的(通常，一个或三个取代基)。所述芳基可以通过芳香性环系统内的任一个碳原子连接到化学实体或部分上。
术语“杂芳基”或“杂芳香性环”指在5至10元芳香性环系统中含有至少一个杂原子(例如氧、硫、氮或其组合)的芳香性部分(例如吡咯基、吡啶基、吡唑基、吲哚基、吲唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、噁唑基、咪唑基、四唑基、三嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、嘌呤基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并苯硫基、苯并噁唑基等)。所述杂芳香性部分可由单环或稠合环系统构成。典型的单杂芳基环是含有独立选自氧、硫和氮的一个至三个杂原子的5至6元环，并且典型的稠合杂芳基环系统是含有独立选自氧、硫和氮的一个至四个杂原子的9至10元环。当称之为“任选地被取代”时，所述杂芳基可以是未被取代的或被取代的(通常，一个或三个取代基)。当与苯环稠合时，取代基可以连接在杂芳基基团上或稠合的苯环上。所述杂芳基基团可以通过芳香性环系统内的任一个碳原子连接到化学实体或部分上(例如，咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡啶-5-基或吡啶-6-基)。
术语“保护基团”或“Pg”指在所述化合物上其他官能团反应时通常用于阻隔或保护特定官能性的取代基。例如，“氨基-保护基”是阻断或保护化合物中氨基官能性的连接在氨基上的取代基。合适的氨基-保护基包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧羰基(BOC)、苄氧羰基(CBz)和9-芴基亚甲基氧基羰基(Fmoc)。相似地，“羟基-保护基”指阻断或保护羟基官能性的羟基上的取代基。合适的保护基包括乙酰基和叔丁基二甲基甲硅烷基。“羧基-保护基”指阻断或保护羧基官能性的羧基取代基。常见羧基保护基包括低级烷基(例如，甲基、乙基、叔丁基)、苄基、烯丙基、-CH₂CH₂SO₂Ph、氰基乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-(对硝基苯基烃硫基)乙基、2-(二苯基膦)-乙基、硝基乙基等等。针对保护基及其用途的一般描述可参见T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，New York，1991.Theodora W.Greene，Peter G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(第三版)，版权1999归John Wiley & Sons，Inc.
短语“治疗有效量”指如本文所述能(i)治疗或预防特定疾病、病况或失调，(ii)减少改善或消除所述特定疾病、病况或失调的一种或多种症状或(iii)防止或延缓所述特定疾病、病况或失调的一种或多种症状的发作的本发明的化合物的量。
术语“动物”指人(男性或女性)、伴侣动物(例如狗、猫和马)、食物来源动物、动物园动物、海洋动物、鸟和其他相似动物种类。“可食用动物”指食物来源动物，诸如牛、猪、羊和家禽。
术语“可药用”指所述物质或组合物必须与构成制剂的其他成分和/或欲以此进行治疗的哺乳动物化学性地和/或病理性地相容。
术语“正进行治疗”、“进行治疗”或“治疗”兼顾防止性即预防性，和缓解性治疗。
术语“调节阿片受体活性”或“阿片介导的”指μ、κ和/或δ阿片受体的活化或去活化。
术语“本发明的化合物”(除非另外指明)指式(I)的化合物及其可药用盐。包括在本发明的化合物的定义之内的是所有的立体异构体(包括非对映异构体和对映异构体)、互变异构体、同位素标记的化合物和固有形成部分(例如溶剂合物和/或水合物)，并因此也被视为本发明的化合物的等价物。
本发明的化合物可通过合成路线进行合成，所述合成路线包括与化学领域里熟知的方法相类似的方法，尤其是根据本文中包括的描述。起始材料通常由商业来源获得，诸如Aldrich Chemicals(Milwaukee，WI)或者可容易地由本领域技术人员已知的方法进行制备(例如，由Louis F.Fieser和Mary Fieser，Reagents for Organic Synthesis，v.1-19，Wiley，NewYork(1967-1999ed.)或Beilsteins Handbuch der organischen Chemie，4，Aufl.ed.Springer-Verlag，Berlin，包括副刊(也可由Beilstein在线数据库获得)中一般描述的方法制备)。
处于描述性目的，以下描述的反应方案提供了合成本发明的化合物以及重要中间产物的潜在路线。至于独立反应步骤的更详细描述，参见以下实施例部分。本领域技术人员将理解其他合成路线可用于合成本发明的化合物。尽管在方案中描述了具体的起始材料和试剂并在以下进行讨论，其他起始材料和试剂也可轻易地进行替换以提供各种衍生物和/或反应条件。此外，由以下所述的方法制备的许多化合物可根据本公开采用本领域技术人员已知的常规化学进行进一步修饰。
在本发明的化合物的制备中，中间产物的远端官能性(例如伯胺或仲胺)的保护是必须的。对此类保护的需求根据远端官能性和制备方法条件而变化。合适的氨基-保护基(NH-Pg)包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧羰基(BOC)、苄氧羰基(CBz)和9-芴基亚甲基氧基羰基(Fmoc)。对此类保护的需求可容易地由本领域技术人员确定。针对保护基及其用途的一般描述可参见T.W.Greene，Protective Groups in OrganicSynthesis，John Wiley & Sons，New York，1991.Theodora W.Greene，Peter G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(第三版)，版权1999归John Wiley & Sons，Inc.
方案I概述了可用于提供本发明的化合物，其中R⁷是-C(O)NH₂(或R⁸是-C(O)NH₂，采用以下所述的适当起始材料(sm-4))的一般程序。

方案I
采用本领域技术人员已知的标准还原程序由相应的腈化合物(sm-1)制备中间产物醛(1a)。例如，在低温(约-60℃)于非质子溶剂(例如甲苯和二氯甲烷)中用二异丁基铝处理所述腈化合物。随后用强酸(例如盐酸)逐渐引起反应。另外一种方式，通过在低温(约-78℃)用二异丙基氨基锂处理，随后通过利用例如二甲基甲酰胺的相应芳基阴离子的甲酰化从而由芳基或杂芳基制备醛(1a)。所述反应由弱酸(例如乙酸)的水溶液逐渐引起。这些芳基醛也可由相应的苄醇的氧化、相应的芳基甲基基团的氧化、芳基乙烯基物种的氧化性裂解、相应的缩醛的水解或芳基酸或芳基酰胺物种的选择性还原(例如N，O-二甲基羟基胺酰胺和合适的氢化物物种的单还原)而制备。所需的氨基化合物(R¹NH₂)添加到所述分子通过本领域技术人员已知的还原胺化从而形成氨基化合物(1b)。例如，在所需胺化合物的存在下，或者在通过缩合形成的相应的亚胺之后，所述醛(1a)用硼氢化物(例如三乙酰氧硼氢化钠、氰基硼氢化钠或硼氢化钠)进行处理。然后反应用强碱和/或酸(例如氢氧化钾或盐酸)终止。
在与所需的对位取代的氰基芳基或杂芳基硼酸化合物(sm-3)形成中间产物(1d)之前将氨基保护基团加入到氨基化合物(1b)从而形成(1c)。优选的保护基团是叔丁氧羰基(BOC)基团。可通过将所需的对位取代的氰基硼酸(sm-3)与氨基-保护的中间产物(1c)在四(三苯基膦)钯和碳酸氢盐的存在下进行缩合，随后加热至高温(约95℃)从而制备中间产物(1d)。在其中R⁸是-C(O)NH₂的式(I)的化合物的制备中，所需的间位取代的氰基硼酸(sm-4)用于替代对位取代的氰基硼酸(sm-3)。对于其中R不是氢的那些化合物，氨基-保护基并非必需，并且硼酸化合物(sm-3和sm-4)可直接与中间产物(1b)偶联从而形成其中R不是氢的本发明的化合物。

随后采用本领域技术人员已知的程序将氰基转化为氨基。例如，在碳酸钾的存在下，于水中用过氧化氢处理中间产物(1d)。采用移去使用的特定保护基团的合适条件从中间产物(1e)移去保护基。例如，通过用4.0M于二氧六环中的氯化氢进行处理从而移去BOC基团，生成本发明的化合物(I-A)。
以下的方案II提供了在以上方案(I)中使用的中间产物(1b)的另一种合成。

方案II
采用本领域技术人员已知的程序可将羧酸衍生物(2a)转化为相应的酰胺。例如，通过将酸(2a)与所需的胺(R(R¹)NH)在偶联试剂的存在下进行反应从而形成酰胺(2b)。合适的偶联试剂包括二环己基碳二亚胺(DCCI)、1-羟基苯并三唑(HOBT)，6-氯-1-羟基苯并三唑(Cl-HOBT)、1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)、N-[(1H-苯并三唑-1-基)(二甲基氨基)亚甲基]-N-甲基甲胺六氟磷酸N-氧化物(HBTU)、N-[(二甲基氨基)-1H-1，2，3-三唑[4，5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲胺六氟磷酸盐(HATU)和苯并三唑-1-基-N-氧基-三(吡咯烷)膦六氟磷酸盐(PyBOP)。然后可以采用常规还原程序将酰胺基团还原为相应的烷基胺。例如，可在惰性溶剂中用氢化铝锂、二异丁基氢化铝、硼烷或四丁基硼氢化铵来处理酰胺(2b)从而形成氨基化合物(1b)。
以下方案III提供了以上方案I中使用的中间产物(1d)的另一种合成。

方案III
在以上方案III中，芳基或杂芳基化合物(3a)和(sm-5)在还原胺化之前偶联从而形成中间产物(3c)。例如，可通过将所需的对位取代的氰基溴化物(sm-5)与所需的硼醛(3a)在四(三苯基膦)钯和碳酸氢盐的存在下进行缩合，随后加热至高温(约95℃)从而制备中间产物(3b)。在其中R⁸是-C(O)NH₂的式(I)的化合物的制备中，所需的间位取代的氰基溴化物(sm-6)用于替代对位取代的氰基溴化物(sm-5)。

中间产物(3a)随后通过与所需氨基化合物(R(R¹)NH)的还原胺化，随后通过引入合适的氨基-保护基(必要时，即R＝H)从而形成中间产物(1d)。与以上方案I中所述相似，可通过醛(3a)与所需的胺化合物在硼氢化物(例如三乙酰氧硼氢化钠或硼氢化钠)的存在下的还原胺化从而形成氨基中间产物(3b)。然后用强碱和/或酸(例如，氢氧化钾或盐酸)终止反应。当R不是氢时，中间产物(3b)的氰基可水解为相应的酰胺基团从而形成本发明的化合物。
以下方案IV概述了制备中间产物(3b)的另一种程序。

方案IV
可通过将醛(4a)与硼酸(sm-3)在四(三苯基膦)钯和碳酸氢盐的存在下进行缩合，随后加热至高温(约95℃)从而制备中间产物(3b)。在其中R⁸是-C(O)NH₂的式(1)的化合物的制备中，所需的间位取代的氰基硼酸化合物(sm-4)用于替代对位取代的氰基硼酸化合物(sm-3)。
方案V概述了能用于提供其中R⁷是1H-1，2，4-三唑-5-基的式(I)的化合物的一般程序。

方案V
当R是氢时，中间产物(5a)的氨基首先用适当的氨基-保护基(例如BOC)进行保护从而形成氨基-保护的中间产物。通过在二甲基甲酰胺二甲基缩醛中于高温(约120℃)进行加热，随后蒸发掉过量试剂，并随后在酸性条件下，于高温(约90℃)用肼一水合物进行处理从而将中间产物5a(当R不是氢时)或中间产物5b(当R是氨基保护基时)的氨基转化为三唑基。以上所述的胺保护基的脱保护由中间产物5b提供了产物I-B。
除由适当的起始材料(sm-4或sm-6)形成上述对位中间产物5a或5b的相应的间位中间产物之外，采用与上述制备(I-B)相同的一般程序制备其中R⁸是1H-1，2，4-三唑-5-基的本发明的化合物。
以下方案VI概述了能用于提供其中R⁷是-NHSO₂(C₁-C₄)烷基的式(I)的化合物的一般程序。

方案VI
通过在碱性条件(例如碳酸钠)，偶联剂(例如四(三苯基膦)钯)的存在下，将中间产物(1c)与对位取代的硝基硼酸化合物(sm-7)进行偶联，随后在高温(约80℃)加热从而形成硝基中间产物(6a)。然后采用本领域技术人员已知的标准还原程序将硝基还原为相应的氨基。例如，可通过在碳上钯催化剂的存在下的氢化将硝基还原。随后氨基与所需的磺酰氯((C₁-C₄)烷基-SO₂-C1)从而形成中间产物(6b)。然后采用针对所使用的特定氨基-保护基的适当条件除去氨基-保护基。例如，通过用4.0M于二氧六环中的氯化氢进行处理从而移去BOC基团，生成本发明的化合物(I-C)。
除使用相应的对位取代硝基硼酸化合物(sm-8)替换对位取代的硝基硼酸化合物(sm-7)之外，采用与上述制备相同的基本程序制备其中R⁸是-NHSO₂(C₁-C₄)烷基的本发明的化合物。

对于其中R不是氢的化合物，则无需使用氨基保护基。与上述相同的程序可用于起始材料(sm-7或sm-8)的偶联反应、硝基的还原和与所需磺酰氯的缩合从而形成所需的化合物。
本发明的化合物能够以其本身或者以其可药用盐的形式被分离和使用。术语“盐”指本发明的化合物的无机盐和有机盐。这些盐可在化合物的最终分离和纯化期间就地制备，或者通过独立地将所述化合物与合适的有机或无机酸或碱反应并分离所形成的盐从而制备。示例性盐包括溴酸盐、盐酸盐、碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、草酸盐、苯磺酸盐、棕榈酸盐、帕莫酸盐(pamoate)、丙二酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、六氟磷酸盐、苯磺酸盐、甲苯酸盐、甲酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖醛酸盐和月桂基磺酸盐等。这些可包括基于碱金属和碱土金属例如钠、锂、钾、钙、镁等等的阳离子，以及非毒性铵离子、季铵离子和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等等。参见例如Berge，等，J.Pharm.Sci.，66，1-19(1977)。
本发明的化合物含有不对称或手性中性，并因此以不同的立体异构体形式存在。已预计到本发明的化合物的所有立体异构形式及其混合物，包括外消旋混合物构成本发明的一部分。此外，本发明涵盖所有的立体异构体和位置异构体。例如，如果本发明的化合物中引入双键或稠环，则顺式-和反式-形式以及混合物均涵盖在本发明的范围之内。
可根据本领域技术人员已知的方法，诸如色谱法和/或分段结晶法根据其物理化学差异性而将非对映异构体混合物分离为独立的非对映异构体。通过经由与适当的光学活性化合物(例如手性助剂诸如手性醇或莫雪氏酰氯(Mosher’s acid chloride))的反应将对映异构体混合物转化为非对映异构体混合物，分离所述非对映异构体并将单独的非对映异构体转化为(例如水解)相应的纯对映异构体从而分离对映异构体。同样，本发明的一些化合物可以是构型异构体(例如取代的联芳基)并可被视为本发明的一部分。也可以通过手性HPLC柱子分离对映异构体。
本发明的化合物和盐也可固有地与可药用溶剂(包括水)形成溶剂合物，并且可预料的是本发明涵盖溶剂化形式和非溶剂化形式。术语“溶剂合物”指本发明的化合物(包括其可药用盐)与一个或多个溶剂分子的分子络合物。这些溶剂分子是在药学领域中通常使用的那些已知为对受体无害的溶剂分子，例如水、乙醇等等。术语“水合物”指其中溶剂分子是水的络合物。
还可能的是本发明的中间产物和化合物可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这些形式均涵盖于本发明范围之内。术语“互变异构体”或“互变异构形式”指能经由低能垒相互转变的具有不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也已知为质子异变异构体)包括经由质子迁移的相互转变，诸如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。质子互变异构体的具体例子是其中质子可在两个环氮间迁移的咪唑部分。价键互变异构体包括通过一些成键电子的重组进行的相互转变。
本发明也包括于本发明的同位素标记化合物，它们除了一个或多个原子被所具有的原子质量或质量数不同于自然界中通常发现的原子质量或质量数的原子进行替换之外，与本文中所叙述的那些化合物完全相同。能加入到本发明的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹³N、¹⁵N、¹⁵O、¹⁷O、¹⁸O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F、¹²³I、¹²⁵I和³⁶Cl。
某些本发明的同位素标记的化合物(例如，用³H和¹⁴C标记的那些化合物)可用于化合物和/或底物组织分布试验。由于其制备和可检测性的便捷，含氚(即³H)和碳-14(即¹⁴C)同位素是特别优选的。此外，由于更稳定的新陈代谢稳定性(例如，延长的体内半衰期或减少的剂量要求)，用更稳定的同位素进行替代可提供某些治疗优势，并因此在某些情况下是优选的。正子发射同位素诸如¹⁵O、¹³N、¹¹C和¹⁸F可用于正子发射造影(PET)研究中以研究底物占有率。通常可根据与在方案和/或下文实施例中所公开的那些相类似的程序，通过用同位素标记试剂替代非同位素标记试剂从而进行制备同位素标记的本发明的化合物。
本发明的化合物可用于治疗由μ、κ和/或δ阿片受体调节的疾病、病况和/或失调；因此，本发明的另一个实施方式是包括治疗有效量的本发明的化合物和可药用赋形剂、稀释剂或载剂的药物组合物。本发明组合物(包括文中使用的组合物和方法)也可用于制备文中所述治疗应用的药物。
通常通过混合本发明的化合物和载剂、稀释剂或赋形剂从而制备典型制剂。合适的载剂、稀释剂和赋形剂由本领域技术人员所知，并包括诸如烃类、蜡、水溶性和/或可溶胀聚合物、亲水或疏水材料、明胶、油、溶剂、水等等材料。所使用的特定载剂、稀释剂或赋形剂取决于本发明的化合物所应用于的方法和目的。通常根据本领域技术人员认定为可安全(GRAS)施用于哺乳动物的溶剂从而选择溶剂。普遍而言，安全的容积是无毒水性溶剂诸如水，和其他能溶于水或与水互溶的无毒溶剂。合适的水性溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如，PEG400、PEG300)等，及其混合物。所述制剂也包括一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、调味剂和其他提供药物(即本发明的化合物或药物组合物)的漂亮外观或有助于药物产品(药品)制备的已知添加剂。
可使用常规溶解和混合程序制备所述制剂。例如，在上述一种或多种赋形剂的存在下，将原料药物物质(即本发明的化合物或所述化合物的稳定形式(例如，与环糊精衍生化或其他已知络合剂形成的络合物))溶解在合适的溶剂中。本发明的化合物通常配制为药物剂型从而提供可容易地进行控制的药物剂量，并给予患者漂亮易用的产品。
供应用的药物组合物(或制剂)可根据施用药物所使用的方法以各种途径进行包装。通常，用于分发的物体包括其中放置有为恰当形式的药物制剂的容器。合适的容器为本领域技术人员所知，并包括诸如瓶子(塑料的或玻璃的)、小袋、安瓿瓶、塑料袋、金属圆筒等等材料。所述容器也可包括防干扰的装置从而防止轻率获取包装内容物。此外，所述容器具有放置于其上的标签，所述标签描述了容器的内容物。所述标签也可包括恰当的警告。
本发明进一步提供了在动物中由阿片受体调节的疾病、病况和/或失调的治疗方法，所述方法包括向需要此治疗的动物施用治疗有效量的本发明的化合物或含有治疗有效量的本发明的化合物和可药用赋形剂、稀释剂或载剂的药物组合物。所述方法特别有用于治疗能获益于拮抗μ、κ和/或δ阿片受体(尤其是μ和κ阿片受体)的疾病、病况和/或失调。
本发明的一个方面是肥胖和肥胖相关失调(例如超重、体重增加或体重维持)的治疗。
肥胖和超重通常由身体质量指数(BMI)进行定义，所述身体质量指数与总身体脂肪相关并可估计相对疾病风险。由以公斤计的体重除以以米计的高度的平方(kg/m²)计算得到BMI。超重通常定义为25-29.9kg/m²的BMI，而肥胖通常定义为30kg/m²的BMI。参见例如，NationalHeart，Lung，and Blood Institute，Clinical Guidelines on the Identification，Evaluation，and Treatment of Overweight and Obesity in Adults，TheEvidence Report，Washington，DC：U.S.Department of Health and HumanServices，NIH publication no.98-4083(1998)。
本发明的另一方面是肥胖共生病诸如新陈代谢综合征的治疗。新陈代谢综合征包括诸如血脂异常、高血压、胰岛素抵抗、糖尿病(例如2型糖尿病)、冠状动脉疾病和心力衰竭等疾病、病况或失调。对于新陈代谢综合征的更详细信息参见例如Zimmet，P.Z.，等，“The MetabolicSyndrome：Perhaps an Etiologic Mystery but Far From a Myth-WhereDoes the International Diabetes Federation Stand？，”Diabetes &Endocrinology，7(2)，(2005)；以及Alberti，K.G.，等，“The MetabolicSyndrome-A New Worldwide Definition，”Lancet，366，1059-62(2005)。优选为，相比不含有药物的载体对照，本发明的化合物的施用提供了至少一种心血管风险因子的统计学显著(p＜0.05)降低，例如血浆瘦素、C-反应性蛋白(CRP)和/或胆固醇的降低。本发明的化合物施用也提供了葡萄糖血清水平的统计学显著(p＜0.05)减少。
对于体重约100kg的正常成年人，介于每公斤体重约0.001mg和约10mg之间的剂量是足够的，优选为约0.01mg/kg至约5.0mg/kg，更优选为约0.01mg/kg至约1mg/kg。然而，一般剂量范围可根据接受治疗的收拾对象的年龄和体重、有意的施用途径、施用的特定化合物等等而进行一些变化。剂量范围和针对特定患者的最佳剂量的确定是在获益于本发明公开的本领域技术人员的能力范围之内。还应注意到本发明的化合物可用于持续释放、控制释放和延缓释放制剂中，这些形式也为本领域技术人员所知。
本发明的化合物也可以与其他药物剂联合使用于治疗本文所描述的疾病、病况和/或失调。因此，还提供了包括施用本发明的化合物以及其他药物剂的治疗方法。可与本发明的化合物一起使用的合适的药物剂包括抗肥胖剂。
合适的抗肥胖剂包括大麻素-1(CB-1)拮抗剂(诸如利莫那班(rimonabant))、11β-羟基类固醇去氢酶-1(11β-HSD第1型)抑制剂、MCR-4激动剂、胆囊收缩素-A(CCK-A)激动剂、单胺再吸收抑制剂(诸如诺美婷(sibutramine))、类交感神经剂、β₃肾上腺素激动剂、多巴胺激动剂(诸如溴隐亭(bromocriptine))、黑素细胞刺激荷尔蒙类似物、5-HT2c激动剂、黑色素浓缩荷尔蒙拮抗剂、瘦素(OB蛋白)、瘦素类似物、瘦素激动剂、甘丙肽拮抗剂、脂肪酶抑制剂(诸如四氢利普司他汀(tetrahydrolipstatin)，即奥利司他(orlistat))、厌食剂(诸如铃蟾肽激动剂)、神经肽-Y拮抗剂(例如，NPY Y5拮抗剂)、PYY_3-36(包括其类似物)，拟甲状腺素剂、脱氢表雄甾酮或其类似物、糖皮质激素激动剂或拮抗剂、促食素拮抗剂、类胰高血糖素肽-1激动剂、睫状神经营养因子(诸如由Regeneron Pharmaceuticals，Inc.，Tarrytown，NY和Procter &Gamble Company，Cincinnati，OH提供的Axokine^TM)、人类刺豚鼠相关蛋白(AGRP)抑制剂、胃促生长素拮抗剂、组胺3受体拮抗剂或反向激动剂、神经调节肽U激动剂、MTP/ApoB-分泌抑制剂(例如，肠选择性MTP抑制剂，诸如德洛他帕(dirlatapide))等等。
在本发明的组合方面中使用的优选抗肥胖剂包括CB-1拮抗剂、肠选择性MTP抑制剂、CCKa激动剂、5HT2c激动剂、PYY_1-36(更优选为PYY_3-36，包括类似物，诸如聚乙二醇化PYY_3-36)、NPY Y5拮抗剂、溴隐亭、奥利司他和诺美婷。优选为，本发明的化合物和组合疗法连同运动练习和合理的饮食一起进行。
诺美婷可如美国专利号4,929,629所述进行制备；溴隐亭可如美国专利号3,752,814和3,752,888所述进行制备；奥利司他可如美国专利号5,274,143；5,420,305；5,540,917和5,643,874所述进行制备；以及PYY_3-36(包括其类似物)可如美国公开号2002/0141985和WO03/027637所述进行制备；以及5HT2c激动剂可如美国专利号6,825,198所述进行制备。
优选的CB-1拮抗剂包括：可由Sanofi-Synthelabo提供得到或如美国专利号5,624,94所述进行制备得到的利莫那班(SR141716A，也以商品名Acomplia^TM为人所知)1；N-(哌啶-1-基)-1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-碘苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(AM251)由Tocris^TM，Ellisville，MO提供；可如美国专利号6,645,985所述进行制备的[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-乙基-N-(1-哌啶基)-1H-吡唑-3-甲酰胺](SR147778)；可如PCT公开号WO 03/075660所述进行制备的N-(哌啶-1-基)-4，5-di苯基-1-甲基咪唑-2-甲酰胺，N-(哌啶-1-基)-4-(2，4-二氯苯基)-5-(4-氯苯基)-1-甲基咪唑-2-甲酰胺，N-(哌啶-1-基)-4，5-二-(4-甲基苯基)-1-甲基咪唑-2-甲酰胺，N-环己基-4，5-二-(4-甲基苯基)-1-甲基咪唑-2-甲酰胺，N-(环己基)-4-(2，4-二氯苯基)-5-(4-氯苯基)-1-甲基咪唑-2-甲酰胺和N-(苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-5-(4-氯苯基)-1-甲基咪唑-2-甲酰胺；可如美国公开号2004/0092520所述进行制备的1-[9-(4-氯-苯基)-8-(2-氯-苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-乙基氨基-哌啶-甲酰胺的盐酸盐、甲磺酸盐和苯磺酸盐；可如美国公开号2004/0157839所述进行制备的1-[7-(2-氯-苯基)-8-(4-氯-苯基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基]-3-乙基氨基-氮杂环丁烷-3-甲酰胺和1-[7-(2-氯-苯基)-8-(4-氯-苯基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基]-3-甲基氨基-氮杂环丁烷-3-甲酰胺；可如美国公开号2004/0214855制备的3-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-6-(2，2-二氟-丙基)-2，4，5，6-四氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮；可如美国公开号2005/0101592所述进行制备的3-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-7-(2，2-二氟-丙基)-6，7-二氢-2H，5H-4-氧杂-1，2，7-三氮杂-奠-8-酮；可如美国公开号2004/0214838所述进行制备的2-(2-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-2，6-二氢-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；可如PCT专利申请公开号WO02/076949所述进行制备的(S)-4-氯-N-{[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4，5-二氢-吡唑-1-基]-甲基氨基-亚甲基}-苯磺酰胺(SLV-319)和(S)-N-{[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4，5-二氢-吡唑-1-基]-甲基氨基-亚甲基}-4-三氟甲基-苯磺酰胺(SLV-326)；可如美国专利号6,432,984所述进行制备的N-哌啶-5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基吡唑-3-甲酰胺；可如美国专利号6,518,264所述进行制备的1-[双-(4-氯-苯基)-甲基]-3-[(3，5-二氟-苯基)-甲磺酰基-亚甲基]-氮杂环丁烷；可如PCT公开号WO 04/048317所述进行制备的2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧)-N-(4-(4-氯苯基)-3-(3-氰基苯基)丁-2-基)-2-甲基丙酰胺；可如美国专利号5,747,524所述进行制备的4-{[6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-1-苯并呋喃-3-基]羰基}苄腈(LY-320135)；可如WO 04/013120所述进行制备的1-[2-(2，4-二氯苯基)-2-(4-氟苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基]-哌啶；和可如PCT公开号WO 04/012671制备的[3-氨基-5-(4-氯苯基)-6-(2，4-二氯苯基)-呋[2，3-b]吡啶-2-基]-苯基-甲酮。
优选的肠作用MTP抑制剂包括德洛塔皮德(dirlotapide)((S)-N-{2-[苄基(甲基)氨基]-2-氧基-1-苯基乙基}-1-甲基-5-[4’-(三氟甲基)[1，1’-联苯基]-2-甲酰胺基]-1H-吲哚-2-甲酰胺)和1-甲基-5-[(4’-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-1H-吲哚-2-甲酸(氨基甲酰基-苯基-甲基)-酰胺，均可采用如美国专利号6,720,351所述的方法制备；(S)-2-[(4’-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-甲酸(戊基氨基甲酰基-苯基-甲基)-酰胺、(S)-2-[(4’-叔丁基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-甲酸{[(4-氟-苄基)-甲基氨基甲酰基]-苯基-甲基}-酰胺和(S)-2-[(4’-叔丁基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-甲酸[(4-氟-苄基氨基甲酰基)-苯基-甲基]-酰胺，均可如美国公开号2005/0234099所述进行制备；(-)-4-[4-[4-[4-[[(2S，4R)-2-(4-氯苯基)-2-[[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫烷基]甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-(1R)-1-甲基丙基]-2，4-二氢--3H-1，2，4-三唑-3-酮(也称为米特拉塔皮德(Mitratapide)或R103757，也以商品名Yarvitan^TM为人所知)，可如美国专利号5,521,186和5,929,075所述进行制备；以及因普利塔皮德(implitapide)(BAY13-9952)，可如美国专利号6,265,431所述进行制备。
最优选的是德洛塔皮德(dirlotapide)、米特拉塔皮德(mitratapide)、(S)-2-[(4’-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-甲酸(戊基氨基甲酰基-苯基-甲基)-酰胺、(S)-2-[(4’-叔丁基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-甲酸{[(4-氟-苄基)-甲基氨基甲酰基]-苯基-甲基}-酰胺或(S)-2-[(4’-叔丁基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-甲酸[(4-氟-苄基氨基甲酰基)-苯基-甲基]-酰胺。
优选的CCKa激动剂包括N-苄基-2-[4-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧基-1-苯基-4，5-二氢-2，3，6，10b-四氮杂-苯并[e]奠-6-基]-N-异丙基-乙酰胺，其可如PCT公开号WO 2005/116034或美国公开号2005-0267100 A1所述进行制备。
优选的NPY Y5拮抗剂包括：2-氧基-N-(5-苯基吡嗪基)-螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酰胺，其可如美国公开号2002/0151456所述进行制备；和3-氧基-N-(5-苯基-2-吡嗪基)-螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酰胺；3-氧基-N-(7-三氟甲基吡啶并[3，2-b]吡啶-2-基)-螺-[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酰胺；N-[5-(3-氟苯基)-2-嘧啶基]-3-氧代螺-[异苯并呋喃-1(3H)，[4’-哌啶]-1’-甲酰胺；反式-3’-氧基-N-(5-苯基-2-嘧啶基)]螺[环己烷-1，1’(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺；反式-3’-氧基-N-[1-(3-喹啉基)-4-咪唑基]螺[环己烷-1，1’(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺；trans-3-氧基-N-(5-苯基-2-吡嗪基)螺[4-氮杂异-苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’-甲酰胺；反式-N-[5-(3-氟苯基)-2-嘧啶基]-3-氧代螺[5-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1′-环己烷]-4′-甲酰胺；反式-N-[5-(2-氟苯基)-2-嘧啶基]-3-氧代螺[5-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1′-环己烷]-4′-甲酰胺；反式-N-[1-(3，5-二氟苯基)-4-咪唑基]-3-氧代螺[7-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1′-环己烷]-4’-甲酰胺；反式-3-氧基-N-(1-苯基-4-吡唑基)螺[4-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1′-环己烷]-4′-甲酰胺；反式-N-[1-(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧代螺[6-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1′-环己烷]-4′-甲酰胺；反式-3-氧基-N-(1-苯基-3-吡唑基)螺[6-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1′-环己烷]-4′-甲酰胺；和反式-3-氧基-N-(2-苯基-1，2，3-三唑-4-基)螺[6-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1′-环己烷]-4′-甲酰胺，所有均可如PCT公开号WO 03/082190所述进行制备；以及上述化合物的可药用盐和酯。
以上所有引用的美国专利和公开均于此处引入作为参考。
文献中的证据也已表明阿片受体拮抗剂可用于2型糖尿病(胰岛素抵抗)、炎症、忧郁和肝纤维症的治疗。因此，除上述肥胖和肥胖相关疾病之外，本发明的化合物也可用于治疗这些适应症。
胰岛素抵抗：Cucinelli等，Fertility和Sterility，81(4)1047-1054(2004)。(纳曲酮(Naltrexone)表现出能改善伴有胰岛素过多的更年期后妇女的胰岛素敏感性)；Fulghesu，等，Metabolism，47(2)：158-162(1998).(纳曲酮(Naltrexone)表现出能改善伴有胰岛素过多的多囊性卵巢综合征(PCOS)妇女的胰岛素敏感性)；和Villa，等，Metabolism，Clinical andExperimental，46(5)538-543(1997)。(纳曲酮(Naltrexone)表现出能改善伴有胰岛素过多的多囊性卵巢综合征(PCOS)妇女的胰岛素敏感性)。
炎症：Greeneltech，等，Brain，Behavior and Immunity，18：476-484(2004)。(纳曲酮(Naltrexone)表现出能抑制大鼠中LPS-刺激TNF-α的产生)。
忧郁：Mague，J Pharmacol Exp Ther，305：323-330(2003)。(κ阿片受体拮抗剂在忧郁症啮齿动物模型中表现出活性)。
肝纤维症：Ebrahimkhani，等，Gut，55：1606-1616(2006)。(纳曲酮(Naltrexone)表现出缓解胆管结扎大鼠中的肝纤维症)。
本发明的实施方式通过以下实施例进行描述。然而，应当理解的是本发明的实施方式并非局限于这些实施例的具体细节，对于本领域技术人员而言，根据本发明公开，其他变化也是已知的或者显而易见的。
实施例
除非另外指明，起始材料通常由商业来源提供，诸如AldrichChemicals Co.(Milwaukee，WI)，Lancaster Synthesis，Inc.(Windham，NH)，Acros Organics(Fairlawn，NJ)，Maybridge Chemical Company，Ltd.(Comwall，England)，Tyger Scientific(Princeton，NJ)和AstraZenecaPharmaceuticals(伦敦，英格兰)。在制备中使用的以下缩写用于表示以下所列相应的材料。
EDCI：1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸盐
一般试验程序
于室温在Varian Unity^TM 400(获得自Varian Inc.，Palo Alto，CA)上记录于400MHz获得的质子NMR谱图。化学位移以相对于作为内标的残留溶剂的百万分之份数(ppm)(δ)进行表示。峰形表示如下：s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；bs，宽单峰；2s，两个单峰。在Fisons^TM Platform II分光光度计(载气：乙腈，得自Micromass Ltd，Manchester，UK)上获得常压化学电离质谱(APCI)。在Hewlett-Packard^TM 5989仪器(氨电离，PBMS，得自Hewlett-PackardCompany，Palo Alto，CA)上获得化学电离质谱(CI)。在Waters^TM ZMD仪器(载气：乙腈，得自Waters Corp.，Milford，MA)上获得电喷雾电离质谱(ES)。当描述含有氯或溴的离子的强度时，则观察到预期的强度比(对含³⁵Cl/³⁷Cl的离子而言为约3∶1，对含⁷⁹Br/⁸¹Br的离子而言为1∶1)，且仅提供较低质量离子的强度。在某些情况下，仅提供代表性¹H NMR峰。报道所有样品的MS峰。在PerkinElmer^TM 241偏光计(得自PerkinElmer Inc.，Wellesley，MA)上于指定温度采用钠D线(λ＝589nm)测定旋光度，并如下进行报道[α]_D^temp，浓度(c＝g/100ml)，以及溶剂。
于低氮气压下采用Baker^TM硅胶(40μm；J.T.Baker，Phillipsburg，NJ)或硅胶50(EM Sciences^TM，Gibbstown，NJ)在玻璃柱或Flash 40Biotage^TM柱(ISC，Inc.，Shelton，CT)中进行柱色谱法。
关键中间产物的制备
中间产物4-溴-2，6-二氟-苯甲醛(I-1a)的制备：

二异丙基胺(194.4mmol)于四氢呋喃(350mL)中的溶液在冰/水浴中冷却，同时通过注射器缓慢加入n-BuLi(69.5mL于己烷中的2.5M溶液)。30分钟后，所述溶液在冰/丙酮浴中冷却，同时以超过25分钟的时间逐渐加入1-溴-3，5-二氟苯(173.7mmol于50mL四氢呋喃中)。在搅拌30分钟后，以超过30分钟的时间将二甲基甲酰胺(208.4mmol)逐渐加入反应混合物中。在冰浴中再搅拌2小时后，加入乙酸(35mL)，移除冰浴，并加入水(500mL)。然后反应混合物经醚(1L)萃取，有机相经1N HCl(250mL)、盐水洗涤，硫酸镁干燥并过滤。在使用旋转蒸发仪浓缩所述有机相之后，过滤前用己烷研磨所得棕色固体从而得到为无色固体的标题化合物(I-1a)(37.8g)。
¹H NMR(CDCl₃)：δ7.20(d，2H)，10.27(s，1H)
MS：(M+1)220.
中间产物(4-溴-2，6-二氟-苄基)-(3-甲基-丁基)-胺(I-1b)的制备：

4-溴-2，6-二氟-苯甲醛(I-1a：30g)和异戊基胺(13g)于环境温度在二氯乙烷(1L)中混合。在搅拌2小时后，将三乙酰氧基硼氢化钠(144g)加入到所述反应混合物中。在搅拌过夜后，反应混合物经2M氢氧化钾水溶液处理。分离层，并且有机层在过滤前经硫酸镁干燥并用旋转蒸发仪浓缩从而提供为油状物的标题化合物(I-1b)，其无需进一步纯化而可用于后续转化。
¹H NMR(CDCl₃)：δ0.84(d，6H)，1.22(bs，1H)，1.34(dt，2H)，1.57(m，1H)，2.54(m，2H)，3.80(s，2H)，7.04(d，2H)。MS：292(M+1)。
中间产物(4-溴-2，6-二氟-苄基)-(3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁基酯(I-1c)的制备：

(4-溴-2，6-二氟-苄基)-(3-甲基-丁基)-胺(I-1b：40g)、Boc₂O(210mmol)和碳酸钾(29g)在乙酸乙酯(250mL)中混合，将所述化合物加热至60℃。在8小时后，将水加入到反应混合物中，有机层经分离，硫酸镁干燥，过滤和浓缩。残留物经在硅胶上采用于庚烷中的1％至5％乙酸乙酯进行洗脱的色谱纯化得到标题化合物(I-1c)。
¹H NMR(CDCl₃)：δ0.85(d，6H)，1.30-1.60(m，12H)，3.00-3.20(m，2H)，4.40-4.55(m，2H)，7.00-7.10(m，2H)。
中间产物(4′-氰基-3，5-二氟-2′-甲基-联苯基-4-基甲基)-(3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁基酯(I-1d)的制备：

于氮气氛围中，4-溴-2，6-二氟-苄基)-(3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁基酯(I-1c：10.0g)与4-氰基-2-甲基苯基硼酸(6.0g)、四(三苯基膦)钯(2.2g)、1，2-二甲氧基乙烷(60ml)和2M碳酸钠水溶液(5.0ml)相混合。在剧烈搅拌并同时加热回流12小时后，反应混合物冷却至室温，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取(2次)。合并的有机层经盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。残留物经在硅胶上采用于庚烷中的乙酸乙酯进行洗脱的色谱纯化得到标题化合物(I-1d)。
¹H NMR(CDCl₃)：δ0.87(d，6H)，1.3-1.6(m，12H)，2.28(s，3H)，3.1-3.3(m，2H)，4.5-4.7(m，2H)，6.81(d，2H)，7.27(d，1H)，7.20(d，1H)，7.56(s，1H)。
中间产物(4′-氨基甲酰基-3，5-二氟-2′-甲基-联苯基-4-基甲基)-(3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁基酯(I-1e)的制备：

将(4′-氰基-3，5-二氟-2′-甲基-联苯基-4-基甲基)-(3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁基酯(I-1d：30g)溶解在150mL二甲亚砜中，并与碳酸钾(20g)和20mL 30％过氧化氢水溶液相混合。在室温搅拌12小时之后，反应混合物经水终止反应，用乙酸乙酯(250mL)萃取。有机层经水(2次)、盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残留物经在硅胶上采用于庚烷中的50％乙酸乙酯进行洗脱的色谱纯化得到28g标题化合物(I-1e)。
¹H NMR(CDCl₃)：δ0.87(d，6H)，1.3-1.6(m，12H)，2.30(s，3H)，3.1-3.3(m，2H)，4.5-4.7(m，2H)，5.78(bs，1H)，6.14(bs，1H)，6.83(d，2H)，7.25(d，1H)，7.64(d，1H)，7.74(s，1H)。
中间产物4-溴-3-甲基-苯甲醛(I-2a)的制备：

(I-2a)
起始材料(4-溴-3-甲基-苄腈，12.8g，65.3mmol)溶解在甲苯(120mL)和二氯甲烷(20mL)中，并冷却至-60℃，并在超过30分钟的时间里滴加于甲苯中的二异丁基氢化铝(67mL，100mmol)，温度保持在-60和-50℃之间。反应缓慢升温至室温，并再搅拌3小时。在0℃加入1N盐酸水溶液之前，反应经加入乙酸乙酯并搅拌20分钟而终止。在进行采用乙酸乙酯的常规方式萃取工作(2次)之前，反应混合物缓慢加热至室温。合并的有机层经盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。残留物经在硅胶上采用于庚烷中的5％乙酸乙酯进行洗脱的色谱纯化得到5.6g标题化合物(I-2a)。
¹H NMR(CDCl₃)：δ2.47(s，3H)，7.54(dd，1H)，7.69-7.72(m，2H)，9.94(s，1H)
中间产物(4-溴-3-甲基-苄基)-(3-甲基-丁基)-胺(I-2b)的制备：

在加入异戊胺(6.75g，77mmol)之前，将4-溴-3-甲基-苯甲醛(I-2a：10.20g，51.2mmol)溶解在甲烷(150ml)中。在室温搅拌过夜之后，加入硼氢化钠(5.9g，154mmol)。在室温搅拌1小时后，反应用浓缩(37％)盐酸终止，并用旋转蒸发仪在减压下除去挥发性物质。所得残留物经2N氢氧化钠水溶液碱化并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到13.7g标题化合物(I-2b)。
¹H NMR(CDCl₃)：δ0.87(d，6H)，1.38(m，2H)，1.44(bs，1H)，1.61(m，1H)，2.36(s，3H)，2.60(m，2H)，3.69(s，2H)，6.98(dd，1H)，7.19(d，1H)，7.44(d，1H)。MS：270(M+1)
中间产物(4-溴-3-甲基-苄基)-(3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁基酯(I-2c)的制备：

(4-溴-3-甲基-苄基)-(3-甲基-丁基)-胺(I-2b：13.7g)溶解在100mL乙酸乙酯中，并用200mL饱和碳酸氢钠水溶液和二叔丁基碳酸酯(14.3g，65.5mmol)处理。在冷却至室温前，反应混合物在50℃搅拌2小时，随后用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤和浓缩得到标题化合物(I-2c)。
¹H NMR(CDCl₃)：δ0.86(d，6H)，1.35-1.56(m，12H)，2.36(s，3H)，3.0-3.3(m，2H)，4.3(m，2H)，6.9(m，1H)，7.1(m，1H)，7.44(d，1H)。
中间产物(4′-氰基-2，2′-二甲基-联苯基-4-基甲基)-(3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁基酯(I-2d)的制备：

将(4-溴-3-甲基-苄基)-(3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁基酯(I-2c：12g)与4-氰基-2-甲基苯基硼酸(7.20g)、四(三苯基膦)钯(3.0g)、1，2-二甲氧基乙烷(100ml)和2M碳酸钠水溶液(50mL)相混合。在剧烈搅拌并同时在95℃加热48小时后，反应混合物冷却至室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取(2次)。合并的有机层经盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩。残留物经在硅胶上采用于庚烷中的10％乙酸乙酯进行洗脱的色谱纯化得到标题化合物(I-2d)。
¹H NMR(CDCl₃)：δ0.87(d，6H)，1.3-1.6(m，12H)，1.99(s，3H)，2.06(s，3H)，3.1-3.3(m，2H)，4.4(m，2H)，6.97(d，1H)，7.08-7.11(m，2H)，7.18(d，1H)，7.50(d，1H)，7.55(s，1H)。
中间产物(4′-氨基甲酰基-2，2′-二甲基-联苯基-4-基甲基)-(3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁基酯(I-2e)的制备：

(4′-氰基-2，2′-二甲基-联苯基-4-基甲基)-(3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁基酯(I-2d：12.5g)溶解在100mL二甲亚砜中，并与碳酸钾(4.3g)和4.0mL 30％过氧化氢水溶液相混合。在室温搅拌2小时之后，反应混合物经水终止反应并用乙酸乙酯萃取(2次)。合并的有机层经水(5次)、盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤和浓缩。残留物经在硅胶上采用于庚烷中的50-60％乙酸乙酯进行洗脱的色谱纯化得到标题化合物(I-2e)。
¹H NMR(CDCl₃)：δ0.87(d，6H)，1.3-1.6(m，12H)，2.00(s，3H)，2.08(s，3H)，3.1-3.3(m，2H)，4.4(m，2H)，5.6(m，1H)，6.1(m，1H)，6.99(d，1H)，7.08(d，1H)，7.11(s，1H)，7.16(d，1H)，7.62(d，1H)，7.73(s，1H)。
中间产物4-溴-2-氯-苯甲醛(I-3a)的制备：

4-溴-2-氯-苯甲醛按照J.Med.Chem.1981，24，1155-1161中描述的步骤进行制备。
4-溴-2-氯-苄腈(7.05g，32.5mmol)溶解在甲苯(60mL)和二氯甲烷(10mL)中，并冷却至-60℃，同时以超过30分钟的时间滴加1.5M二异丁基氢化铝的甲苯溶液(33.4ml，49.8mmol)，温度保持在-60和-50℃之间。反应缓慢升温至室温并再搅拌3小时。在0℃加入1N盐酸水溶液之前，反应经加入乙酸乙酯并搅拌20分钟而终止。反应混合物缓慢加热至室温。反应用乙酸乙酯萃取(2次)。除去溶剂得到标题化合物(I-3a)。
¹H NMR(CDCl₃)：δ7.52(dd，1H)，7.64(d，1H)，7.77(d，1H)，10.4(s，1H)
中间产物(4-溴-2-氯-苄基)-(3-甲基-丁基)-胺(I-3b)的制备：

4-溴-2-氯-苯甲醛(I-3a：10.0g，46.0mmol)溶解在甲烷中，并用异戊胺(4.78g，54.7mmol)处理。在室温搅拌过夜之后，将硼氢化钠(5.2g，138mmol)加入反应混合物。在室温搅拌1小时后，反应用浓缩(37％)盐酸终止，并在减压下除去挥发性物质。将残留物加入到2N氢氧化钠水溶液中并用乙酸乙酯萃取(2次)。合并的有机相经饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩得到标题化合物(I-3b：12.7g)
¹H NMR(CDCl₃)：δ0.87(d，6H)，1.40(dt，2H)，1.62(th，1H)，1.8(bs，1H)，2.61(t，2H)，3.82(s，2H)，7.28(d，1H)，7.36(d，1H)，7.50(s，1H)。
中间产物(4-溴-2-氯-苄基)-(3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁基酯(I-3c)的制备：

溶解在乙酸乙酯(100mL)中的(4-溴-2-氯-苄基)-(3-甲基-丁基)-胺(I-3b：12.7g，43.7mmol)与饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)和二叔丁基二碳酸酯(14.3g，65.5mmol)相合并。在50℃搅拌2小时后，反应混合物冷却至室温，用水稀释并转移至分液漏斗中。水层经乙酸乙酯萃取。合并的有机层经盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤和浓缩。产物经采用快速硅胶和于庚烷中的10％乙酸乙酯进行洗脱的柱色谱纯化得到标题化合物(I-3c)。
¹H NMR(CDCl₃)：δ0.87(d，6H)，1.35-1.56(m，12H)，3.1-3.3(m，2H)，4.4-4.5(m，2H)，7.0-7.15(m，1H)，7.3-7.4(m，1H)，7.49(bs，1H)。
中间产物(3-氯-4′-氰基-2′-甲基-联苯基-4-基甲基)-(3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁基酯(I-3d)的制备：

向250ml圆底烧瓶中加入(4-溴-2-氯-苄基)-(3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁基酯(I-3c：12g)，随后加入4-氰基-2-甲基苯基硼酸(7.20g)、1，2-二甲氧基乙烷(100mL)、2M碳酸钠水溶液(50ml)和四(三苯基膦)钯(3.0g)。在反应混合物于95℃加热48小时后，所述混合物冷却至室温，经水稀释并用乙酸乙酯萃取(2次)。合并的有机层经盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩得到标题化合物(I-3d)。
¹H NMR(CDCl₃)：δ0.89(d，6H)，1.3-1.6(m，12H)，2.28(s，3H)，3.2-3.3(m，2H)，4.5-4.6(m，2H)，7.15(d，1H)，7.28(bs，3H)，7.51(d，1H)，7.55(s，1H)。
中间产物(4′-氨基甲酰基-3-氰-2′甲基-联苯基-4-基甲基)-(3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁基酯(I-3e)的制备：

(3-氯-4′-氰基-2′-甲基-联苯基-4-基甲基)-(3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁基酯(I-3d)溶解在100mL二甲亚砜(DMSO)中，并向其中加入碳酸钾和4.0mL 30％过氧化氢水溶液。反应在室温搅拌2小时。反应经水终止并用乙酸乙酯萃取(2次)。合并的有机层经水(5次)、盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤和浓缩。通过将粗产物溶解在乙酸乙酯中并加入庚烷从而分离产物(I-3e)。
¹H NMR(CDCl₃)：δ0.89(d，6H)，1.3-1.6(m，12H)，2.30(s，3H)，3.1-3.3(m，2H)，4.5-4.6(m，2H)，5.6(m，1H)，6.1(m，1H)，7.17(d，1H)，7.2-7.3(m，3H)，7.61(d，1H)，7.74(s，1H)。
中间产物4′-甲酰基-2-甲基联苯基-4-甲酰胺(I-4a)的制备：

4-溴-3-甲基-苯甲酰胺(15.02g)、70mmol)、4-甲酰基苯基硼酸(14.03g，91mmol)和四(三苯基膦)钯(5.03g，4mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(5ml)和2M碳酸钠水溶液(2.5ml)中混合。在95℃加热48小时后，反应混合物冷却至环境温度并通过硅藻土塞，用1，2-二甲氧基乙烷冲洗。减压除去易挥发物得到16g为无色固体的标题化合物(I-4a)。
¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 2.31(s，3H)，5.66(s，1H)，6.10(s，1H)，7.30(d，J＝7.89Hz，1H)，7.48(d，J＝8.10Hz，2H)，7.67(d，J＝7.89Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.95(d，J＝7.89Hz，2H)，10.07(s，1H)。质谱：(m/z+1＝240)
(4′-氨基甲酰基-2′-甲基-联苯基-4-基甲基)-(3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁基酯(I-4b)的制备：

[2-甲基-4’-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-联苯基-4-甲酰胺(4A：5.8g，19mmol)溶解在乙酸乙酯(25ml)中并用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)和二叔丁基二碳酸酯(6.12g，28mmol)处理。反应混合物加热至50℃，并在2小时后冷却至室温，用水稀释并分离各层。有机层经盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩。残留物经在硅胶上采用于庚烷中的10％乙酸乙酯进行洗脱的色谱纯化得到7.0g(4′-氨基甲酰基-2′-甲基-联苯基-4-基甲基)-(3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁基酯(I-4b)。
中间产物4-溴-3-氟-N-(3-甲基丁基)苯甲酰胺(I-5a)的制备：

4-溴-3-氟苯甲酸(2.00g，9.13mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，并在冰/水浴中冷却，同时加入EDCI(2.10g，10.9mmol)。加入后，反应混合物缓慢加热至环境温度并在加入异戊胺(1.59g，18.3mmol)之前搅拌30分钟。在12小时后，加入水并用乙醚萃取。合并的有机层依次经1NHCl、1N NaOH和盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤和浓缩。所得残留物经在硅胶上采用于庚烷中的5％乙酸乙酯进行洗脱的色谱纯化得到标题化合物(I-5a)。
¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 0.94(d，J＝6.44Hz，6H)，1.46-1.53(m，2H)，1.66(dt，J＝13.44，6.67Hz，1H)，3.42-3.48(m，2H)，6.01(s，1H)，7.38(dd，J＝8.20，1.97Hz，1H)，7.52(dd，J＝9.03，1.97Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.31，6.64Hz，1H)。质谱：(m/z+1＝289)
中间产物(4-溴-3-氟-苄基)-(3-甲基-丁基)-胺(I-5b)的制备：

4-溴-3-氟-N-(3-甲基丁基)苯甲酰胺(I-5a：2.6g，9.02mmol)溶解在四氢呋喃(20ml)中，并在室温用1M于四氢呋喃中的硼烷(20ml，18.04mmol)处理。在加热回流24小时后，反应混合物小心地经浓缩HCl处理，并再回流加热1小时。在冷却至环境温度后，反应混合物经过滤，所得固体悬浮在1N NaOH水溶液中，混合物经乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层经盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。所得材料无需进一步纯化即可在后续反应中使用。
¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 0.87(dd，J＝6.64，1.04Hz，6H)，1.32-1.42(m，2H)，1.62(dt，J＝13.24，6.57Hz，1H)，2.59(t，J＝7.48Hz，2H)，3.73(s，2H)，6.98(d，J＝8.10Hz，1H)，7.11(d，J＝9.55Hz，1H)，7.45(t，J＝7.68Hz，1H)。
质谱：(m/z+1＝275)
中间产物(4-溴-3-氟-苄基)-(3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁基酯(I-5c)的制备：

(4-溴-3-氟-苄基)-(3-甲基-丁基)-胺(I-5b：1.78g，6.5mmol)溶解在乙酸乙酯(20ml)中，并用饱和碳酸氢钠水溶液(40ml)和二叔丁基二碳酸酯(2.13g，9.73mmol)处理。在2小时后，反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层经水、盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩。所得残留物经在硅胶上采用于庚烷中的5％乙酸乙酯进行洗脱的色谱纯化得到2.45g标题化合物(I-5c)。
¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 0.87(d，.J＝6.64Hz，6H)，1.33-1.50(m，3H)，1.51(s，9H)，3.16(d，2H)，4.35(s，2H)，6.88(s，1H)，6.98(s，1H)，7.46(t，J＝7.58Hz，1H)。质谱：(m/z+1＝375)
中间产物(3′-氰基-2-氟-联苯基-4-基甲基)-(3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁基酯(I-5d)的制备：

氮气下，(4-溴-3-氟-苄基)-(3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁基酯(I-5c：1.5g，4.00mmol)溶解在1，2-二甲氧基乙烷(15ml)中。加入四(三苯基膦)钯(5mol％)，随后加入2M碳酸钠水溶液(7ml)和3-氰基-苯基硼酸(0.883g，6.01mmol)。反应混合物加热回流24小时，冷却至室温并经过硅藻土过滤，用二甲氧基乙烷冲洗。滤液减压浓缩，残留物经在硅胶上采用于庚烷中的10％乙酸乙酯进行洗脱的色谱纯化得到1.25g(78％)的产物(I-5d)。
¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 0.89(d，J＝6.44Hz，6H)，1.35-1.55(m，12H)，3.12-3.32(m，2H)，4.45(s，2H)，7.02-7.13(m，J＝11.63Hz，2H)，7.35(t，J＝7.89Hz，1H)，7.53(t，J＝7.79Hz，1H)，7.63(d，J＝7.68Hz，1H)，7.76(d，J＝7.68Hz，1H)7.82(s，1H)。质谱：(m/z+1＝397)
(3′-氨基甲酰基-2-氟-联苯基-4-基甲基)-(3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁基酯(I-5e)的制备：

(3′-氰基-2-氟-联苯基-4-基甲基)-(3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁基酯(I-5d：1.20g，3.02mmol)溶解在二甲亚砜(5.5ml)在并用碳酸钾(0.502g，3.6mmol)和0.250ml 30％过氧化氢溶液处理。在18小时后，反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取(3X)。合并的有机层经水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩得到标题化合物(1.25g，99％)，其纯度足以在下一步反应中直接使用。
¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 0.88(t，J＝6.96Hz，6H)，1.40-1.52(m，12H)，3.09-3.33(m，2H)，4.45(s，2H)，5.64(s，1H)，6.11(s，1H)，7.05(s，2H)，7.40(t，J＝7.89Hz，1H)，7.51(t，J＝7.79Hz，1H)，7.70(d，J＝7.68Hz，1H)，7.79(dt，J＝7.89，1.45Hz，1H)，7.97(s，1H)。
中间产物三氟-甲烷磺酸2-氯-4-甲酰基-苯酯(I-6a)的制备：

3-氯-4-羟基-苯甲醛(10.0g)和吡啶(9.16g)在250mL二氯甲烷中相混合，所得溶液在冰/水浴中冷却，同时在超过15分钟的时间里逐渐加入三氟甲基磺酸酐(19.6g)。在一小时后，移除冰/水浴，反应混合物再搅拌一小时并升温至环境温度。反应混合物与已经用并冷却的碳酸氢钠溶液相混合，分离有机层，用1N HCl溶液洗涤两次，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。所得残留物经在硅胶上采用于庚烷中的5％乙酸乙酯进行洗脱的色谱纯化得到标题化合物(I-6a)。
¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.54(d，J＝8.51Hz，1H)，7.86(dd，J＝8.41，1.97Hz，1H)，8.03(d，J＝2.08Hz，1H)，9.98(s，1H)。
中间产物2′-氯-4′-甲酰基-联苯基-3-甲腈(I-6b)的制备：

三氟甲烷磺酸2-氯-4-甲酰基-苯酯(I-6a：10.0g)、3-氰基-苯基-硼酸(5.26g)和四(三苯基膦)钯(3.00g)在100mL二甲氧基乙烷中混合，然后在100℃油浴中加热之前，用10mL 2M碳酸钠水溶液处理。在24小时后，反应混合物冷却至环境温度，分离有机相，硫酸镁干燥，过滤和减压浓缩。所得残留物经在硅胶上采用于庚烷中的10％乙酸乙酯进行洗脱的色谱纯化得到标题化合物(I-6b)。
¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.49(d，J＝7.89Hz，1H)，7.59(t，J＝7.99Hz，1H)，7.68-7.76(m，3H)，7.86(dd，J＝7.79，1.56Hz，1H)，8.01(d，J＝1.45Hz，1H)，10.03(s，1H)。
中间产物2′-氯-4′-羟甲基-联苯基-3-甲腈(I-6c)的制备：

在逐渐加入硼氢化钠(3.4g)之前，2′-氯-4′-甲酰基-联苯基-3-甲腈(I-6b：6.0g)溶解在150mL甲醇中。在一小时后，反应混合物在减压下浓缩，所得残留物放入100mL乙酸乙酯中病用20mL水洗涤两次。有机相经硫酸镁干燥，过滤和减压浓缩得到标题化合物(I-6c)。
¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 4.74(d，J＝5.81Hz，2H)，7.27-7.30(m，1H)，7.32-7.35(m，1H)，7.51-7.55(m，2H)，7.64-7.68(m，2H)，7.71-7.72(m，1H)。
中间产物2′-氯-4′-羟甲基-联苯基-3-甲酰胺(I-6d)的制备：

2′-氯-4′-羟甲基-联苯基-3-甲腈(I-6c)溶解在50mL二甲亚砜中，并用碳酸钾(2.8g)和随后的过氧化氢水溶液(10mL 30％溶液)进行处理。在18小时后，反应混合物与200mL水相合并，并用乙酸乙酯萃取。有机层经水洗涤两次，硫酸镁干燥，过滤和减压浓缩得到标题化合物(I-6d)。
¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 4.73(d，J＝4.57Hz，2H)，5.73(bs，1H)，6.13(bs，1H)，7.31-7.33(m，2H)，7.48-7.53(m，2H)，7.60(ddd，J＝7.89，1.45，1.25Hz，1H)，7.81(dt，J＝7.73，1.53Hz，1H)，7.86(t，J＝1.56Hz，1H)。
中间产物2′-氯-4′-甲酰基-联苯基-3-甲酰胺(I-6e)的制备：

2′-氯-4′-羟甲基-联苯基-3-甲酰胺(I-6d：5.0g)悬浮在500mL乙酸乙酯中，并用二氧化锰(5当量)进行处理。在搅拌12小时后，反应混合物经硅藻土垫过滤并在减压下浓缩得到标题化合物(I-6e)。
¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 5.79(bs，1H)，6.14(bs，1H)，7.52-7.57(m，2H)，7.62-7.65(m，1H)，7.82-7.87(m，2H)，7.91(t，J＝1.66Hz，1H)，7.99(d，J＝1.66Hz，1H)，10.00(s，1H)。
中间产物(4′-{[1-二甲基氨基-亚甲基]氨基甲酰基}-2′-甲基-联苯基-4-基甲基)-(3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁基酯(I-7a-1)的制备：

(4′-氨基甲酰基-2′-甲基-联苯基-4-基甲基)-(3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁基酯(I-4b：200.0mg，0.487mmol)溶解在二甲基甲酰胺二甲基缩醛(5.0ml)中，并加热至120℃。在2小时后，反应混合物冷却至室温并减压除去易挥发物。所得残留物无需进一步纯化即可在下一步反应中使用。
¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 0.87(d，J＝6.44Hz，6H)，1.24-1.63(m，12H)，2.31(s，3H)，3.12-3.27(m，2H)，3.31(s，6H)，4.44(d，J＝20.56Hz，2H)，7.27(s，5H)，8.12(d，J＝7.89Hz，1H)，8.15(s，1H)8.65(s，1H)。质谱：(m/Z＝466)。
中间产物[3′-(二甲基氨基亚甲基氨基甲酰基)-2-氟-联苯基-4-基甲基]-(3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁基酯(I-7a-2)的制备：

(3′-氨基甲酰基-2-氟-联苯基-4-基甲基)-(3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁基酯(I-5e：0.8g，1.92mmol)溶解在二甲基甲酰胺二甲基缩醛(10ml)中，并加热至120℃达2小时。反应混合物然后冷却至室温并减压除去易挥发物。粗制残留物(0.9g)无需纯化即可在下一步反应中使用。质谱：(m/z+1＝470)。
中间产物(3-甲基-丁基)-(2-甲基-4’-硝基-联苯基-4-基甲基)-氨基甲酸叔丁基酯(I-8a)的制备：

(4-溴-3-甲基-苄基)-(3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁基酯(I-2c：250mg，0.675mmol)加入到5mL微波炉小瓶中并溶解在2mL 1，2-二甲氧基乙烷中。向该溶液中加入4-硝基-苯基硼酸(146mg，0.878mmol)和1mL 2M碳酸钠水溶液和四(三苯基膦)钯(0.040g，0.0338mmol)。反应混合物中鼓入氮气并密封，然后经微波辐射加热至80℃达15分钟。反应混合物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(2×10mL)。合并的有机层经盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩。所得残留物经采用于庚烷中的15％乙酸乙酯进行洗脱的制备薄层色谱进行纯化。收集并萃取含有产物的带，随后在减压下浓缩得到标题化合物(I-8a：0.150g)。
¹H NMR(400MHz，氯仿-)δppm 0.89(d，J＝6.64Hz，6H)，1.49(s，12H)，2.25(s，3H)，3.20(d，J＝25.96Hz，2H)，4.44(d，J＝0.83Hz，2H)，6.99-7.21(m，3H)，7.47(d，J＝8.51Hz，2H)，8.26(d，J＝8.72Hz，2H)。
中间产物(4’-氨基-2-甲基-联苯基-4-基甲基)-(3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁基酯(I-8b)的制备：

于甲醇(12.1ml)中的(3-甲基-丁基)-(2-甲基-4’-硝基-联苯基-4-基甲基)-氨基甲酸叔丁基酯(I-9a：0.150mg，0.364mmol)采用H-立方体装置(大气压，流速＝1mL/min，氢水平＝全氢，温度＝35℃)进行氢化。反应混合物通过碳芯上的钯，收集内容物并在减压下浓缩。所得标题化合物(I-8b)无需进一步纯化即可在下一步反应中使用。
¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 0.91(d，J＝6.74Hz，6H)，1.52(s，12H)，2.27(s，3H)，3.21(d，J＝36.29Hz，2H)，4.45(s，2H)，7.01(d，J＝8.03Hz，2H)，7.12(s，2H)，7.15-7.19(m，1H)，7.22(d，J＝8.29Hz，2H)。
中间产物(4’-甲烷磺酰氨基-2-甲基-联苯基-4-基甲基)-(3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁基酯(I-8c)的制备：

(4’-氨基-2-甲基-联苯基-4-基甲基)-(3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯，(I-9b：128mg，0.335mmol)溶解在7ml二氯甲烷中，并用三乙胺(0.188mL，1.34mmol)和甲基磺酰氯(0.077mL，1.0mmol)处理。在12小时后，减压除去易挥发物，而残留物溶解在甲醇(15mL)中，并用2N氢氧化钠溶液(15mL)处理。在50℃搅拌1小时后，反应混合物在减压下浓缩，残留物溶解在乙酸乙酯中并用水萃取。有机层经盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩。残留物经采用于庚烷中的65％乙酸乙酯进行洗脱的制备薄层色谱纯化得到标题化合物(I-8c)。
¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 0.88(d，J＝6.64Hz，6H)，1.31-1.52(m，12H)，2.24(s，3H)，3.06(s，3H)，3.19(d，J＝31.35Hz，2H)，4.42(s，2H)，6.35(s，1H)，7.09(s，2H)，7.12-7.15(m，1H)，7.22-7.24(m，2H)，7.27-7.32(m，2H)。质谱：(m/z+1＝461)
实施例1
3′，5′-二氟-2-甲基-4′-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-联苯基-4-甲酰胺盐酸盐(E1-01)的制备：

(4′-氨基甲酰基-3，5-二氟-2′-甲基-联苯基-4-基甲基)-(3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁基酯(I-1e：40g)溶解在500mL二氯甲烷中，并用34ml 4.0M氯化氢的二氧六环溶液进行处理。在室温搅拌过夜之后，减压出去易挥发物并将所得粗制材料悬浮在乙醇(200mL)中，加热回流20分钟并在室温搅拌过夜。所得浆液经过滤收集，用冰乙醇冲洗并真空干燥得到标题化合物(E1-01：25g)。
¹H NMR(CD₃OD)：0.98(d，6H，J＝6.6Hz)，1.6-1.8(m，3H)，2.32(s，3H)，3.10-3.2(m，2H)，4.39(s，2H)，7.17(d，2H，J＝8.3Hz)，7.31(d，1H，J＝7.9Hz)，7.76(d，1H，J＝7.9Hz)，7.83(s，1H)。MS：347(M+1)。
3′，5′-二氟-2-甲基-4′-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-联苯基-4-甲酰胺盐酸盐一水合物(E1-02)的制备：
3′，5′-二氟-2-甲基-4′-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-联苯基-4-甲酰胺盐酸盐(E1-01：1g)经加热溶解在10mL无水乙醇中。在固体溶解后，停止加热并在溶液搅拌的同时加入10mL水。当在环境温度搅拌24小时，形成沉淀，所述沉淀经过滤并空气干燥得到为无色固体的标题化合物(E1-02)。m.p.＝229℃；C₂₀H₂₄F₂N₂O·HCl·H₂O经分析计算为：C，59.92；H，6.79；N，6.99；Cl，8.84；F，9.48。实测值：C，59.97；H，6.82；N，6.80；Cl，8.97；F，9.65。
采用合适的商业提供的起始材料，按照与上述3′，5′-二氟-2-甲基-4′-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-联苯基-4-甲酰胺盐酸盐(E1-01)的合成类似的步骤进行制备，采用本领域技术人员熟知的制备法进行制备，或者按照与上述用于其他中间体的类似方法途径进行制备在以下表1A和1B中所列的化合物。
表1A



¹解离并鉴定为游离碱。
²解离并鉴定为盐酸盐。
³解离并鉴定为三氟乙酸盐。
表1B



¹解离并鉴定为游离碱。
²解离并鉴定为盐酸盐。
³解离并鉴定为三氟乙酸盐。
“Et”指乙基且“OBn”指苄氧基。
表1C


²解离并鉴定为盐酸盐。
表1D



¹解离并鉴定为游离碱。
²解离并鉴定为盐酸盐。
³解离并鉴定为三氟乙酸盐。
实施例2：
2，2′-二甲基-4′-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-联苯基-4-甲酰胺盐酸盐(E2-01)的制备：

(4′-氨基甲酰基-2′，2-二甲基-联苯基-4-基甲基)-(3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁基酯(I-2e：12g，28.3mmol)溶解在乙酸乙酯中，并用20mL 4.0M氯化氢的二氧六环溶液处理。在室温搅拌过夜之后，减压出去易挥发物并将所得粗制材料溶解在甲醇中，然后加入乙酸乙酯沉淀出白色固体，所述白色固体经过滤分离。该固体悬浮在异丙醇(1g：20mL)中，加热回流20分钟，然后在室温搅拌过夜。所得浆液经过滤收集，用冰异丙醇冲洗，并真空干燥得到标题化合物(E2-01)。
¹H NMR(CD₃OD)：δ0.97(d，6H，J＝6.6Hz)，1.6-1.8(m，3H)，2.06(s，3H)，2.07(s，3H)，3.05-3.15(m，2H)，4.21(s，2H)，7.13(d，1H，J＝7.9Hz)，7.17(d，1H，J＝7.9Hz)，7.38(d，1H，J＝7.9Hz)，7.45(s，1H)，7.74(d，1H，J＝7.9Hz)，7.82(s，1H)。
MS：325(M+1)
实施例3.
3′-氯-2-甲基-4′-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-联苯基-4-甲酰胺盐酸盐(E3-01)的制备：

(4′-氨基甲酰基-3-氯-2′-甲基-联苯基-4-基甲基)-(3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁基酯(I-3e：12.6g，28.3mmol)溶解在乙酸乙酯中并用30ml4.0M氯化氢的二氧六环溶液进行处理。减压下除去易挥发物，并通过将粗制材料溶解在甲醇中病缓慢加入乙酸乙酯沉淀出产物从而分离产物，所述产物经过滤分离。通过溶解在10份热乙醇中并冷却至室温从而使所述固体结晶。在搅拌48小时后，所得浆液经过滤收集，用冰乙醇冲洗得到为无色固体的标题化合物(E3-01)。
¹H NMR(CD₃OD)：δ0.99(d，6H，J＝6.2Hz)，1.6-1.8(m，3H)，2.29(s，3H)，3.15-3.30(m，2H)，4.43(s，2H)，7.28(d，1H，J＝7.9Hz)，7.41(d，1H，J＝7.9Hz)，7.55(s，1H)，7.68(d，1H，J＝7.9Hz)，7.75(d，1H，J＝7.9)，7.82(s，1H)。MS：345(M+1)
实施例4：
2-甲基-4’-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-联苯基-4-甲酰胺(E4-01)的制备：

将4′-甲酰基-2-甲基联苯基-4-甲酰胺(I-4a：4.3g，18.0mmol)和异戊胺(36.2mg，0.425mmol)在甲醇(100ml)中混合。在12小时后，反应混合物经硼氢化钠(2.10g，53.9mmol)处理。在1小时候，反应混合物用浓缩(37％)盐酸水溶液处理，并减压除去易挥发物。所述残留物放入2N氢氧化钠并用乙酸乙酯萃取(2次)。合并的有机相经饱和碳酸氢钠溶液洗涤，硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩得到标题化合物(E4-01)。
¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 0.90(d，J＝6.64Hz，6H)，1.36-1.47(m，2H)，1.65(dt，J＝13.44，6.67Hz，1H)，2.31(s，3H)，2.63-2.71(m，2H)，3.83(s，2H)，5.61(s，1H)，6.11(s，1H)，7.26(d，J＝8.51Hz，2H)，7.29(d，J＝8.10Hz，1H)，7.38(d，J＝8.31Hz，2H)，7.63(dd，J＝7.68，1.66Hz，1H)，7.74(d，J＝1.87Hz，1H)。
质谱：(m/z+1＝311)
转化为铵盐-(4’-氨基甲酰基-2’-甲基-联苯基-4-基甲基)-(3-甲基-丁基)-氯化铵(E4-02)：
(4′-氨基甲酰基-2′-甲基-联苯基-4-基甲基)-(3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁基酯(I-4b：8.0g，23mmol)溶解在甲醇(50mL)中并用4M氯化氢的二氧六环溶液(10mL)处理。在搅拌12小时后，减压除去易挥发物，而所得固体用己烷滴定并经过滤分离得到7.1g为无色固体的标题化合物(E4-02)。
¹H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 0.97(d，J＝6.44Hz，6H)，1.58-1.65(m，2H)1.66-1.71(m，1H)，2.28(s，3H)，3.08-3.13(m，2H)，4.26(s，2H)，7.27(d，J＝8.10Hz，1H)，7.44(d，J＝8.31Hz，2H)，7.58(d，J＝8.31Hz，2H)，7.74(dd，J＝7.99，1.97Hz，1H)，7.81(s，1H)。质谱：(m/z+1＝311)
采用合适的商业提供的起始材料，按照与上述2-甲基-4’-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-联苯基-4-甲酰胺(E4-01)和(4’-氨基甲酰基-2’-甲基-联苯基-4-基甲基)-(3-甲基-丁基)-氯化铵(E4-02)的合成类似的步骤进行制备，采用本领域技术人员熟知的制备法进行制备，或者按照与上述用于其他中间体的类似方法途径进行制备在以下表4A和4B中所列的化合物。
表4A




¹解离并鉴定为游离碱。
²解离并鉴定为盐酸盐。
³解离并鉴定为三氟乙酸盐。
表4B















¹解离并鉴定为游离碱。
²解离并鉴定为盐酸盐。
³解离并鉴定为三氟乙酸盐。
“OBn”指苄氧基且“Et”指乙基。
表4C


¹解离并鉴定为游离碱。
²解离并鉴定为盐酸盐。
³解离并鉴定为三氟乙酸盐。
实施例5：
(3’-氨基甲酰基-2-氟-联苯基-4-基甲基)-(3-甲基-丁基)-氯化铵(E5-01)的制备：

[(3′-氨基甲酰基-2-氟-联苯基-4-基甲基)-(3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁基酯(I-5d：0.180g，0.434mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中并用1ml4M氯化氢的二氧六环溶液进行处理。在1小时后，反应混合物在减压下浓缩从而提供固体，所述固体用己烷滴定并在过滤后得到标题化合物(E5-01)。
¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 0.97(d，J＝6.64Hz，6H)，1.58-1.65(m，2H)，1.70(dt，J＝13.34，6.72Hz，1H)，3.07-3.13(m，2H)，4.26(s，2H)，7.39(dd，J＝6.13，1.56Hz，1H)，7.41-7.43(m，1H)，7.56(t，J＝7.79Hz，1H)，7.65(t，J＝8.10Hz，1H)7.72-7.75(m，1H)，7.90(dt，J＝7.89，1.45Hz，1H)，8.06(d，J＝1.45Hz，1H)。质谱：(m/z+1＝315)
实施例6：
采用合适的商业提供的起始材料，按照以下一般步骤进行制备，，采用本领域技术人员熟知的制备法进行制备，或者按照与上述用于其他中间体的类似方法途径进行制备在以下表6A中所列的化合物。
将相应的胺单体(0.2mmol)称重放入8mL圆底小瓶，随后加入2′-氯-4′-甲酰基-联苯基-3-甲酰胺(0.4mL的于含有2％的乙酸的1∶1THF/DMSO中的0.15M)。在摇晃小瓶5分钟之后，加入三乙酰氧硼氢化钠(0.4mL于1∶1THF/DMSO中的1M悬浮液)。然后将小瓶盖上并在环境温度下摇晃24小时，随后加入碳酸氢钠的水溶液(0.5mL 2M溶液)。在45分钟后，水相用2mL乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相在真空下浓缩得到残留物。所属残留物溶解在1mL DMSO中并通过HPLC进行纯化(Waters XTerra PrepMS C18 OBD，5μm，19×100mm不锈钢柱，以20mL/min，用含有0.1％三氟乙酸的95∶5水/乙腈溶液洗脱1分钟，随后梯度洗脱直至以含有0.1％三氟乙酸的5∶95水/乙腈溶液于7分钟结束)。以下的化合物在以分钟数表示的标明保留时间洗脱而出。
表6A



³解离并鉴定为三氟乙酸盐。
实施例7：
[2’-甲基-4′-(4H-[1，2，4]三唑-3-基)-联苯基-4-基甲基]-(3-甲基-丁基)-胺盐酸盐(E7-01)的制备：

(4′-{[1-二甲基氨基-亚甲基]氨基甲酰基}-2′-甲基-联苯基-4-基甲基)-(3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁基酯(I-7a-1：222mg，0.477mmol)溶解在乙酸(5ml)中并用肼一水合物(0.035ml，0.715mmol)处理。在反应混合物于90℃加热2小时后，除去易挥发物，并将残留物放入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液进行洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩。残留物经采用于己烷中的50％乙酸乙酯进行洗脱的制备薄层色谱进行纯化。分离含有产物的带并进行萃取，萃取物在减压下浓缩得到残留物。残留物溶解在甲醇中并用4M于二氧六环中的HCl进行处理。2小时后，减压下除去易挥发物，而所得的固体用己烷滴定得到悬浮液。经过滤分离固体得到为无色固体的标题化合物(E7-01)。
¹H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 0.95(d，J＝6.43Hz，6H)，1.56-1.63(m，2H)，1.64-1.69(m，1H)，2.33(s，3H)，3.06-3.11(m，2H)，4.25(s，2H)，7.40(d，J＝7.88Hz，1H)，7.46(d，J＝8.09Hz，2H)，7.59(d，J＝8.09Hz，2H)，7.87(dd，J＝7.99，1.97Hz，1H)，7.94(s，1H)，9.19(s，1H)。质谱：(m/z+1＝335)。
[2-氟-3′-(4H-[1，2，4]三唑-3-基)-联苯基-4-基甲基]-(3-甲基-丁基)-胺盐酸盐(E7-02)的制备：

[3′-(二甲基氨基亚甲基氨基甲酰基)-2-氟-联苯基-4-基甲基]-(3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁基酯(I-7a-2：0.90g，1.9mmol)和肼一水合物(0.102mL，2.11mmol)在6mL乙酸中混合并加热至90℃。在2小时后，反应混合物冷却至室温，并减压除去易挥发物。所得残留物放入乙酸乙酯并依次经饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤和浓缩。残留物经在硅胶上采用于己烷中的40％乙酸乙酯进行洗脱的色谱纯化得到相应的BOC-保护材料。所述BOC-保护材料溶解在二氯甲烷(100mL)中用4.0M于二氧六环中的HCl(10mL)处理。在2小时后，减压除去易挥发物，所得固体用己烷滴定得到悬浮液。经过滤分离固体得到为无色固体的标题化合物(E7-02)(0.60g，83％)。
¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 0.98(d，J＝6.44Hz，6H)，1.58-1.66(m，2H)，1.69(dd，J＝13.29，6.64Hz，1H)，3.08-3.14(m，2H)，4.28(s，2H)，7.42-7.48(m，2H)，7.70(td，J＝7.89，2.70Hz，2H)，7.80(dd，J＝7.89，1.25Hz，1H)，8.06(dt，J＝7.68，1.45Hz，1H)，8.24(d，J＝1.45Hz，1H)，9.19(s，1H)。质谱：(m/z+1＝339)
采用合适的商业提供的起始材料，按照与上述(3-甲基-丁基)-[2’-甲基-4’-(4H-[1，2，4]三唑-3-基)-联苯基-4-基甲基]-氯化铵(E7-01)和[2-氟-3′-(4H-[1，2，4]三唑-3-基)-联苯基-4-基甲基]-(3-甲基-丁基)-胺(E7-02)的合成类似的步骤进行制备，采用本领域技术人员熟知的制备法进行制备，或者按照与上述用于其他中间体的类似方法途径进行制备在以下表7A和7B中所列的化合物。
表7A



¹解离并鉴定为游离碱。
²解离并鉴定为盐酸盐。
³解离并鉴定为三氟乙酸盐。
表7B



¹解离并鉴定为游离碱。
²解离并鉴定为盐酸盐。
³解离并鉴定为三氟乙酸盐。
实施例8：
(4’-甲烷磺酰氨基-2-甲基-联苯基-4-基甲基)-(3-甲基-丁基)-氯化铵(E8-01)的制备：

(4’-甲烷磺酰氨基-2-甲基-联苯基-4-基甲基)-(3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁基酯(I-8c：0.140g，0.304mmol)溶解在甲烷(5ml)中并用4M氯化氢的二氧六环溶液(1mL)进行处理。在搅拌12小时后，减压除去易挥发物，所得固体经己烷滴定并经过滤分离得到为无色固体的标题化合物(E8-01：86mg)。
¹H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 0.97(d，J＝6.44Hz，6H)，1.57-1.63(m，2H)，1.64-1.72(m，J＝6.64Hz，1H)，2.30(s，3H)，2.99(s，3H)，3.04-3.10(m，2H)，4.19(s，2H)，7.26-7.35(m，6H)，7.39(s，1H)。质谱：(m/z+1＝361)
采用合适的商业提供的起始材料，按照与上述(4’-甲烷磺酰氨基-2-甲基-联苯基-4-基甲基)-(3-甲基-丁基)-氯化铵(E8-01)的合成类似的步骤进行制备，采用本领域技术人员熟知的制备法进行制备，或者按照与上述用于其他中间体的类似方法途径进行制备在以下表8A和8B中所列的化合物。
表8A


¹解离并鉴定为游离碱。
²解离并鉴定为盐酸盐。
表8B


²解离并鉴定为盐酸盐。
药物学测试
本发明用于治疗肥胖或相关饮食失调的实践(包括促进降低体重或减少体重增加)可通过以下所述的至少一种方案的实施来证明。
体外生物试验
结合试验
将测试化合物稀释在100％DMSO(10^-10M至10^-5M)中，然后取2μl添加至96孔聚丙烯板。将2μl 10μM纳曲酮添加到用于非特异性活性的板上。将[³H]二丙诺啡(DPN)稀释在结合缓冲液(50mM Tris-HCL(pH7.5)、5mM MgCl₂、1mM EDTA，随后加入蛋白酶抑制剂：100μg/ml杆菌肽、100μg/ml苄脒、5μg/ml胰蛋白酶肽、5μg/ml亮抑酶肽)中，并取20μl添加到板上。由表达重组δ、κ和μ阿片受体的细胞制备的膜用结合缓冲液稀释并去178μl添加到板上。将板盖上并于室温放置在回旋式振荡器上60分钟。在温育结束时，使用冰冷结合缓冲液将所述板收集到GF/C过滤板(Perkin Elmer，用1％PEI预先浸泡)上。每个过滤板经冲洗三次。将过滤板干燥过夜。在早晨，将30μl闪烁鸡尾酒式混合物添加到孔中并密封。在Wallac Trilux^TM计数器上对板进行计数。使用PRISM软件里的Cheng和Prusoff方程式测定Ki。由Scatchard绘图分析获得Kd值。
测定阿片配体的μ、κ和δ结合性质和药物活性的以下生物试验系统由Bass，R.等描述于“Identification and characterization of novelsomatostatin antagonists”Molecular Pharmacology，50，709-715(1996)，在此以引入作为参考。
阿片受体的GTPγ[³⁵S]结合试验
如(Bass等，1996)所述由细胞制备膜。由一式两份的形式在96孔FlashPlate^TM上进行GTPγ[³⁵S]结合试验，每孔中使用于测试缓冲液中的100pM GTPγ[³⁵S]和5μg膜，所述测试缓冲液由50mM Tris HCl(pH7.4)、5mM MgCl₂、1mM EDTA、100mM NaCl、30μM GDP、0.1％牛血清白蛋白和以下蛋白酶抑制剂100μg/ml杆菌肽、100μg/ml苄脒、5μg/ml胰蛋白酶肽、5μg/ml亮抑酶肽构成。随后，试验混合物在30℃与提高浓度的拮抗剂(10^-10M至10^-5M)温育10分钟，并以分别用于阿片受体δ、κ和μ的激动剂BW-373U86(1nM)、强啡肽-A(10nM)、β-内啡肽(1μM)进行刺激。试验于30℃进行一小时。将FlashPlates于2000×g离心10分钟。然后采用Wallac Microbeta量化GTPγ[³⁵S]结合的刺激，并采用Graphpad的Prism^TM完成Ki计算。对于每种受体μ、κ和δ，在以下表中列出了针对以上实施例部分列举的化合物观察到的平均Ki值。
GTPγ[³⁵S]结合Ki值