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1、10申请公布号CN104042966A43申请公布日20140917CN104042966A21申请号201410305361722申请日20140630A61K36/899200601A61P25/00200601A61P9/10200601A61K35/41320060171申请人山东沃华医药科技股份有限公司地址261205山东省潍坊市高新区梨园街3517号72发明人周万辉曾英姿张丹赵磊于洪亮王冬梅程世娟74专利代理机构北京康盛知识产权代理有限公司11331代理人张良54发明名称一种药物组合物在预防或治疗神经元损伤中的用途57摘要本发明提供一种药物组合物在预防或治疗神经元损伤中的用途，特别。
2、是在制备预防或治疗脑神经元凋亡疾病的药物中的用途；制备预防或治疗脑缺血再灌注损伤药物中的用途，本发明还进一步提出了在制备促进脑缺血再灌注损伤后碱性成纤维细胞生长因子表达的药物中的用途。51INTCL权利要求书1页说明书3页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书3页10申请公布号CN104042966ACN104042966A1/1页21一种药物组合物在制备预防或治疗神经元损伤的药物中的用途，其特征在于，所述药物组合物由包括以下重量份的原料药制备而成熊胆粉0310、三七4130、天麻20640、天竺黄10385、丹参17575、大黄7255。2一种药物组合物在制备预。
3、防或治疗脑神经元凋亡疾病的药物中的用途，其特征在于，所述药物组合物由包括以下重量份的原料药制备而成熊胆粉0310、三七4130、天麻20640、天竺黄10385、丹参17575、大黄7255。3一种药物组合物在制备预防或治疗脑缺血再灌注损伤药物中的用途，其特征在于，所述药物组合物由包括以下重量份的原料药制备而成熊胆粉0310、三七4130、天麻20640、天竺黄10385、丹参17575、大黄7255。4一种药物组合物在制备促进脑缺血再灌注损伤后碱性成纤维细胞生长因子表达的药物中的用途，其特征在于，所述药物组合物由包括以下重量份的原料药制备而成熊胆粉0310、三七4130、天麻20640、天竺。
4、黄10385、丹参17575、大黄7255。5根据权利要求14中任意一项所述的一种药物组合物的用途，其特征在于所述药物组合物为片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、微丸剂、散剂、合剂、软胶囊剂、滴丸剂、膏剂、注射剂中的一种。6根据权利要求14中任意一项所述的一种药物组合物的用途，其特征在于所述药物组合物中添加辅料为本领域中使用的任何一种辅料。7根据权利要求6所述的一种药物组合物的用途，其特征在于所述辅料为崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、渗透压、调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏着剂、抗氧剂、抗氧增效剂、鳌合剂、渗透促进剂、PH调。
5、节剂、增塑剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂等。8根据权利要求14中任意一项所述的一种药物组合物的用途，其特征在于所述药物由以下制备方法制备而成将熊胆粉粉碎成细粉；天麻、三七、大黄每次加610倍量乙醇加热回流提取4次，滤过，合并滤液，药液浓缩至稠膏；丹参、天竺黄加水煎煮24次，滤过，合并滤液，滤液浓缩至稠膏，与天麻、三七、大黄提取的稠膏合并，混匀，减压干燥，干膏粉碎成细粉，将粉碎后的干膏粉、熊胆粉与适合的辅料制备成药物。权利要求书CN104042966A1/3页3一种药物组合物在预防或治疗神经元损伤中的用途技术领域0001本发明涉及。
6、制备预防或治疗神经元损伤的药物组合物，特别涉及在预防或治疗脑缺血神经元凋亡疾病的药物组合物领域的用途。背景技术0002缺血性脑损害过程中，由于血液供应中断后，氧及葡萄糖供给缺乏，能量耗竭而诱发一系列的细胞内代谢异常，最终导致神经元坏死或凋亡。0003现有目前用于保护神经元细胞而使用的物质有兴奋性氨基酸拮抗剂神经节苷脂、尼莫地平、GABA激动剂氯美噻唑等。但是，目前尝试的神经元细胞保护剂是作用于缺血进行过程的各自不同的步骤的制剂，需要开发同时作用于神经元细胞的各种过程的联合疗法，但又需要解决副作用及药物相互干扰的问题。0004近年对细胞凋亡的控制机制以及信号传递系统从分子水平上进行了深入的研究，。
7、发现多种基因及其表达产物都与细胞的死亡过程有极为密切的关系。脑缺血损伤后碱性成纤维细胞生长因子BFGF及其受体的表达增高,一定程度上可延缓缺血后神经元损伤。其中，BFGF作为有丝分裂原,能促进多种细胞增殖，并在新生血管形成中发挥关键性作用。加以利用，可解决现阶段存在的问题。发明内容0005本发明的药物组合物通过上调碱性成纤维细胞生长因子BFGF的表达,抑制神经元凋亡,从而发挥脑保护作用。因此，本发明提供了所述的药物组合物通过上调碱性成纤维细胞生长因子BFGF的表达，在制备预防或治疗神经元损伤、脑缺血再灌注损伤的药物中的应用。0006有鉴于此，本发明的一个目的是提出一种药物组合物制备预防或治疗神。
8、经元损伤的药物中的用途。0007本发明还提出了一个目的是在制备预防或治疗脑神经元凋亡疾病的药物中的用途。0008本发明还提出了在制备预防或治疗脑缺血再灌注损伤药物中的用途。0009本发明进一步提出了在制备促进脑缺血再灌注损伤后碱性成纤维细胞生长因子表达的药物中的用途。0010为了对披露的实施例的一些方面有一个基本的理解，下面给出了简单的概括。0011本发明的药物组合物由包括以下重量份的原料药制备而成熊胆粉0310、三七4130、天麻20640、天竺黄10385、丹参17575、大黄7255。0012在一些可选的实施例中，所述的药物由以下制备方法制备而成将熊胆粉粉碎成细粉；天麻、三七、大黄每次加。
9、610倍量乙醇加热回流提取4次，滤过，合并滤液，药液浓缩至稠膏II；丹参、天竺黄加水煎煮24次，滤过，合并滤液，滤液浓缩至稠膏，与天麻、三七、大黄提取的稠膏合并，混匀，减压干燥，干膏粉碎成细粉，将粉碎后的干膏粉、熊胆粉与适合说明书CN104042966A2/3页4的辅料制备成药物。0013本发明所述的药物组合物可针对性地阻断或清除脑缺血再灌注损伤后形成的神经生化毒素，干预或者阻断缺血后的调控反应,并上调BFGF的表达,抑制神经元凋亡，发挥脑保护作用。同时由于药物组合物可以减少脑梗塞范围、改善脑缺血所致脑血管通透性及脑含水量增加等病理改变、降低大鼠局灶性脑缺血时血小板聚集率，因而对缺血神经元细胞。
10、凋亡起到了辅助的抑制作用。以中医机理解释为，组合物具有化痰通络、解毒通腑，因而具有预防或治疗神经元损伤的用途，特别是能够预防或治疗脑缺血神经元凋亡疾病。0014为了上述以及相关的目的，一个或多个实施例包括后面将详细说明并在权利要求中特别指出的特征。具体实施方式0015以下优选实施例，对本发明作详细描述，以使本领域的技术人员能够实践它们。0016下面对本发明做详细描述。0017本发明的药物组合物制备成的药物可以为本领域任何剂型，包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、微丸剂、散剂、合剂、软胶囊剂、滴丸剂、膏剂、注射剂，优选为片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、口服液，更优选为口服液、胶囊剂。0018本发明的药品。
11、组合物中可以通过添加本领域使用的任何辅料制备成适合的剂型。所述的辅料包括但不限于崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、渗透压、调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏着剂、抗氧剂、抗氧增效剂、鳌合剂、渗透促进剂、PH调节剂、增塑剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂等。0019实施例10020药物组合物制备预防或治疗脑缺血神经元凋亡疾病的胶囊剂0021处方熊胆粉13G三七167G天麻833G天竺黄500G丹参750G大黄333G0022生产方法以上六味，熊胆粉粉碎成细粉。天。
12、麻、三七、大黄酒制每次加8倍量75乙醇加热回流提取4次，每次40分钟，滤过，合并滤液，回收乙醇，药液浓缩至相对密度为13013560的稠膏备用；丹参、天竺黄加水煎煮3次，每次1小时，加水量为8、6、6倍，滤过，合并滤液，滤液减压浓缩至相对密度为13013560的稠膏，与天麻、三七、大黄提取的稠膏合并，混匀，减压干燥，干膏粉碎成细粉。熊胆粉125G、干膏粉2795G及糊精108G混匀，干燥，过筛，装入胶囊，即得。0023实施例20024药物组合物制备预防或治疗脑缺血神经元凋亡疾病的注射剂0025按照实施例1所述配比及工艺，将天麻、三七、大黄酒制制备的稠膏与丹参、天竺黄制备的稠膏混合，减压干燥后粉。
13、碎，加溶媒使其溶解；将粉碎为细粉的熊胆粉加溶媒使其溶解。然后将两部分溶液混合，补加溶媒至1000ML，调节PH值，滤过、灌注、熔封、灭菌、质量检验即得。0026实施例30027药物组合物对大鼠局灶性脑缺血后神经功能的影响0028给药浓度取实施例1所述胶囊剂，内容物以生理盐水稀释浓度为500G/L。说明书CN104042966A3/3页50029局灶性脑缺血模型采用栓线法制备大鼠局灶性脑缺血模型。0030对照组于造模前1H给予生理盐水1ML/KG灌胃；给药组于造模前1H以1ML/KG中药灌胃。0031神经功能缺损评分标准参照现代药理实验方法学评分。0032具体结果见表1。0033表1大鼠局灶性脑。
14、缺血后神经功能评分的变化00340035给药组局灶性脑缺血后神经功能缺损好转程度明显优于对照组。0036实施例40037药物组合物对大鼠局灶性脑缺血后神经功能的影响0038参照实施3方法造模，光镜下对小鼠双侧额顶叶皮质、海马、纹状体分别选取3个相邻视野进行图像分析，以阳性染色细胞数平均数作为指标计数阳性细胞。0039具体结果见表2。0040表2动物缺血侧BFGF阳性细胞计数的变化00410042给药组BFGF高表达时相及趋势与对照组一致,但于再灌注2496H时阳性表达显著升高,于再灌注192H时BFGF仍维持在较高的水平,与模型组比较均有显著性差异P005。0043实施例50044药物组合物对对大鼠脑组织凋亡细胞数影响0045试验方法同实施例4。0046具体结果见表3。0047表3对大鼠脑组织凋亡细胞数影响00480049相比对照组，给药组再灌注24H后随着再灌注时间的延长,凋亡细胞数逐渐减少。说明书CN104042966A。