一种治疗急慢性支气管炎的药物组合及制备方法 一.技术领域。
本发明涉及一种治疗急慢性支气管炎的药物组合物及制备方法，属于医药领域，是一种对急慢性支气管炎的治疗用药。
二.技术背景。
《内经·咳论》提出“五脏六腑皆令人咳，非独肺也”。 明张介宾“以余观之，则咳嗽之要，止唯二证，何为二证？一曰外感，一曰内伤，而尽之矣……但于二者之中，当辨阴阳，当分虚实耳”。
现代医学的急性支气管炎多与感受外邪有关，无论是感受风寒还是风热，皆可因病邪郁闭肺气，津液不得布散，郁而生热，聚液成痰，而成痰热郁肺之证。慢性支气管炎急性发作多与平素脾肺气虚，内生痰湿，一感外邪，亦可郁而化火，遂成痰热之证，因此痰热郁肺是肺系常见证候之一，清咳平喘颗粒即是针对上述病机而设的方药。
(一)、药效学研究。
清咳平喘颗粒可延长氨水致咳的潜伏期，减少咳嗽次数，促进酚红从气管的排出；可缓解组胺所致的豚鼠离体气管条地收缩，减轻大鼠角叉菜胶足跖肿与小鼠二甲苯耳肿胀；增进小鼠血中碳粒的廓清指数和羊红细胞致敏的迟发型超效反应，并促进溶血素抗体的生成。体外抑菌试验表明清咳平喘颗粒对金葡菌、链球菌和肺炎球菌、福氏志贺氏菌、伤寒沙门氏菌、大肠杆菌均有不同程度的抑制作用。研究证实清咳平喘颗粒具有止咳、祛痰、平喘、抗炎、抑菌等作用，并可增强细胞与体液免疫功能。
(二)、毒理研究。
动物急性毒性试验显示小鼠口服本品的最大耐受量在60倍以上，并观察一周，小鼠外观行为、主要脏器未见异常。
动物长期毒性试验：以Wistar大鼠为受试动物，以30g/kg和10g/kg即相当于临床剂量的60倍和20倍给大鼠连续灌服50天，结果表明给药组大鼠一般行为、血象、肝肾功能、脏器系数与空白组比较无明显差异。组织学检查心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、胸腺、子宫及睾丸与空白对照组动物相比均无显著性差异。
临床研究安全性检测，未发现其对心、肝、肾、尿、便常规毒副作用及皮肤粘膜不良反应，显示本品安全性高。
(三)、临床研究。
根据国家食品药品监督管理局(1999)ZL-15号文件，由北京中医药大学东直门医院等四家医院对清咳平喘颗粒进行了临床研究。与橘红冲剂做对比观察，采用随机、对照、盲法试验方法，选急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作(痰热证)为研究对象，共观察441例，治疗301例；对照组140例，四家医院观察结果无中心效应，因此进行相加后统计分析。西医综合疗效分析，治疗组：愈显率70.8％；总有效率92.6％，对照组：愈显率49.3％；总有效率81.4％，有显著性差异(P＜0.01)。主症咳、痰、喘单项症状疗效分析，咳嗽：治疗组愈显率76.7％；总有效率96.3％，对照组愈显率55.7％；总有效率85.0％，有显著性差异(P＜0.01)。咯痰：治疗组愈显率78.1％；总有效率96.0％，对照组愈显率54.3％；总有效率87.1％，有显著性差异(P＜0.01)。喘息：治疗组愈显率67.9％；总有效率90.6％，对照组愈显率48.0％；总有效率72.0％，经统计学处理，无显著性差异(P＞0.01)。中医症候疗效分析，治疗组愈显率73.1％，总有效率94.4％，对照组愈显率52.9％，总有效率84.3％，有显著性差异(P＜0.01)。
三.发明目的。
本发明是开发一种传承中药古方“麻杏石甘汤”的精华，采用现代工艺精制而成；清、化、宣、通并施，将清肺泄热、宣通肺气、清化痰浊有机结合；止咳、祛痰、平喘、抗炎、抑菌、增强细胞免疫与体液免疫；具有清热宣肺，止咳平喘的作用；用于急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作属痰热郁肺证，症见：咳嗽气急、甚或喘息、咯痰色黄或不爽、发热、咽痛、便干、苔黄或黄腻等的药物组合物及其制备方法。
四.技术方案。
1、配方范围。
生石膏：1-1000kg、金荞麦：1-1000kg、鱼腥草：1-1000kg、麻黄(炙)：1-1000kg、苦杏仁(炙)：1-1000kg、川贝母：1-1000kg、矮地茶：1-1000kg、枇杷叶：1-1000kg、紫苏子(炒)：1-1000kg、甘草(炙)：1-1000kg。
本发明使用的增溶剂种类重量配比范围如下一种或几种。
粘合剂：糊精1-30％、羧甲基纤维素1-30％、明胶浆1-30％、阿拉伯胶浆1-30％、蔗糖1-30％、乳糖1-30％。
防腐剂：苯甲酸钠1-99％、苯甲酸钾1-99％、山梨酸1-99％、脱氢醋酸1-99％。
矫味剂：蔗糖0.1-100kg、葡萄糖0.1-100kg、果糖0.1-100kg、液状葡萄糖1-99％。
其他类：乙醇1-99％。
2、制备方法。
取生石膏、金荞麦、鱼腥草、麻黄、苦杏仁、川贝母、矮地茶、枇杷叶、紫苏子、甘草等药材经挑选、洗药、切药、干燥、炮制、破碎、配料、提取、分离、浓缩等步骤得到清咳平喘颗粒浸膏粉；取清咳平喘颗粒浸膏粉和蔗糖、糊精经湿法造粒、干燥、整粒、总混、颗粒分装、包装即得颗粒。
五、技术优点。
本发明的优点是：配方独特，制法合理；对急慢性支气管炎有很好的治疗效果。
六、实施实例。
6.1挑选。
生石膏、金荞麦、鱼腥草、麻黄、苦杏仁、川贝母、矮地茶、枇杷叶、紫苏子、甘草，将上述10味药材分别精心挑选，除去杂质及非药用部分，分别称量药材、杂质及非药用部分的重量，并记录；药材装周转箱(袋)，封口，贴标签，转下道工序。
6.2洗药。
6.2.1矮地茶、苦杏仁、金荞麦。
上述3味分别置洗药机中，用饮用水洗至无尘土，将金荞麦置润药槽中，加少量水，用湿布覆盖，润2～3小时，至药透水尽，备用。
6.2.2川贝母、生石膏、紫苏子、麻黄、甘草、鱼腥草、枇杷叶。
将上述7味，各置网筐中用饮用水冲洗至无尘土，将甘草置润药槽中，加少量水，用湿布覆盖，润1～2小时，至药透水尽，备用。
6.3切药。
将洗净的枇杷叶、甘草、金荞麦、鱼腥草用切药机切制。
6.3.1枇杷叶用切药机切成丝(丝长5-10mm)，备用。
6.3.2鱼腥草用切药机切成段(段长10-15mm)，备用。
6.3.3甘草、金荞麦切厚片(片厚约2-4mm)，备用。
6.4干燥。
将6.3项中切制好的药材，及其他洗净的药材用热风循环烘干箱干燥。待干燥至水份≤10.0％时，取出晾凉，装入洁净的容器中，入中间站请验备用。
6.5炮制。
6.5.1将干燥后的麻黄、甘草，温度200-350℃，时间30-40分钟。炒至不粘手，备用。
6.5.2将干燥后的杏仁、紫苏子清炒，温度200-350℃，时间20-30分钟，备用。
6.6破碎。
将烘干后的川贝母、石膏及炮制后的苦杏仁破碎，备用。
6.6.1苦杏仁，川贝母用粗颗粒粉碎机粉成粗粉，备用。
6.6.2石膏采用破碎机破碎成块，备用。
6.7配料。
按处方批量称取上述各味药材，置洁净周转袋中。经复核无误后，按照各自的进一步加工处理的要求将其送往各自的加工岗位。
6.8提取。
6.8.1川贝母(渗漉)。
将川贝母粗粉置浸药槽中，用70％乙醇润湿2小时，使其充分膨胀后，分层投入渗漉罐中，加入70％乙醇，浸渍48小时后开始渗漉，渗漉至漉液澄清为止，漉液和药渣备用。
6.8.2鱼腥草(提挥发油)。
6.8.2.1水提取。
将鱼腥草段置0.5T多功能提取罐中，加入8倍量水，用水蒸汽蒸馏法提挥发油。将提取出的挥发油入库，请验；药液和药渣备用。
6.8.2.2超临界萃取提取挥发油。
取鱼腥草段用超临界萃取法提取挥发油。设定条件：萃取压力10～25MPa、萃取温度33～48℃、CO2流量2～4L/min的范围内。先对萃取釜和分离釜进行预热，贮灌则进行冷却。达到预定温度时，打开CO2气瓶送气，并打开高压泵升压，达到预定压力时，开始循环萃取，调节CO2流量，恒温恒压后，萃取预定时间后，从分离釜收集萃取液，备用。
6.8.3麻黄(炙)、苦杏仁(炒)、紫苏子(炒)、矮地茶、甘草(炙)、金荞麦、枇杷叶(先浸、煎煮)，将上述七味药一起置于浸药槽中，浸润1小时，备用。
6.8.4将石膏置多功能提取罐中先煎05小时，加入浸泡1小时的麻黄等七味药材及川贝母、鱼腥草药渣，加水，煎煮3次，每次2小时。将3次煎液与鱼腥草水提液合并，滤过，备用。
6.9分离。
6.9.1将川贝母的漉液先后通过卧式离心机和管式离心机离心，清液备用，药渣弃去。
6.9.2将6.8.4项下的提取液通过卧式离心机和高速管式离心机离心，弃去残渣，清液备用。
6.10浓缩。
6.10.1将离心后的川贝母漉液打入双效浓缩收膏罐中，回收乙醇至无醇味，备用。
6.10.2将6.9.2项中离心后的药液打入双效浓缩收膏罐中，浓缩成清膏，加入回收乙醇后的川贝母醇提清膏，称重，贴标，入库。
6.11将6.10生产的清膏平铺于真空干燥箱不锈钢盘中，真空干燥。干燥后下料至洁净塑料袋中，粉碎为细粉。
6.12预处理。
将糊精用振动筛粉过滤机过筛一遍。
将蔗糖用粉碎机(80目)粉碎一遍，用振动筛粉过滤机过筛一遍。
6.13配料。
配方中规定亚批量：0.5万袋；批量：2万袋；亚批数：4个。调配前检查计量器具是否正常，操作遵守双人复核制度。
按配方亚批量称取清咳平喘颗粒浸膏(根椐提取车间实际提取数量)，糊精，蔗糖，共调配备4个亚批.按配方量量取鱼腥草油、95％乙醇，余料退回。调配好的物料装袋扎紧口，膏液装容器内密封好，加贴物料标签暂存备用。
6.14制粒。
6.14.1将称量好的亚批量的清咳平喘颗粒浸膏，糊精、蔗糖置高速混合制粒机的混合器中，混合(慢速)5～8分钟，加95％乙醇，混合(慢速)2分钟，出料将所制软材用摇摆颗粒机制粒，所制湿颗粒平铺于沸腾干燥机的干燥锅中，密封干燥器，设定进风温度75-80℃，出风温度60-65℃，小心开启蒸汽阀，使干燥器内的进风温度缓慢升起至设定温度，开机干燥，干燥30分钟后，可开动搅拌浆，整个干燥时间约1.5～2.0小时，测定干颗粒水份应≤4.0％，合格后出料至洁净容器内。
6.14.2将干颗粒置振动筛粉过滤机过筛。所得颗粒置三维运动混合机中，不能通过的大颗粒及细粉做尾料处理，可在下批生产时用粉碎机粉碎，重新制粒。
6.14.3将批量的干颗粒置三维运动混合器内混合10分钟。
将鱼腥草油加入95％乙醇，混均。
取批混后的颗粒，喷入鱼腥草油乙醇溶液，再将颗粒放入混合器内混合10分钟，开启出料口，放料至洁净容器内，称量贴签送中间站。
6.15颗粒分装。
调整铝塑包装机至下述状态，纵封辊封合温度90～110℃，横封辊封合温度110～120℃，温度调节仪的报警温度设定在20℃左右。分装速度90～100袋/分钟；开机运行检查空袋成型及密封情况，合格后将颗粒装入自动填充包装机的药斗中，开机进行分装，装量10g/袋，装量差异±4.0％；在设备运行过程中每隔20分钟要检查装量，随机检查药袋的密封情况，剔出不合品。
铝塑复合膜通过纵封、填充颗粒、横封、打印批号、切凹口、纵切、打断裂线、横切等工序完成颗粒的分装。
6.16包装。
6.16.1折说明书 用折纸机竖向对折说明书两次。
6.16.2打印批号 在小盒的批号处准确清晰地打印上批号和有效日期。
6.16.3切袋。
将收缩膜切割成中袋，规格：25.0×19.5cm。
6.16.4装小盒。
折好小盒要求端正四方，将六袋药及一张说明书装入小盒内，并在盒两边各贴19mm封口签一张。
6.16.5塑封。
将6个小盒整齐地装进中袋内，然后在缩膜封口机上封口，在热封循环式收缩包装机上热封。
6.16.6包装结束后，将产品入成品待验区，请验，合格后办理入库手续并入库。
七、附图说明。
为更详细的说明实施实例的工艺过程，绘制工艺流程图，详见说明书附图。
图1：清咳平喘颗粒前处理工艺流程图及环境区域划分。
注：
1.虚线框内为30万级洁净区。
2.洁净区内温度：18-26℃：相对湿度：45-65％。
3.洁净区与室外静压差≥10Pa；区内不同等级及区与非洁净区之间的静压差≥5Pa。
4.区内各工位照度≥300Lux。
图2：清咳平喘颗粒制剂工艺流程图及环境区域划分。
注：
1.虚线框内为30万级洁净区。
2.洁净区内温度：18-26℃；相对湿度：45-65％。
3.洁净区内与室外静压差≥10Pa；区内不同等级及区与非洁净区之间的静压差≥5Pa。
4.区内各工位照度≥300Lux。