兰索拉唑肠溶片及其制备方法 【技术领域】
本发明涉及一种治疗胃和十二指肠溃疡等疾病的化学药物制剂及其制备方法，具体地说涉及一种兰索拉唑肠溶片及其制备方法。
背景技术
兰索拉唑的化学结构式：
兰索拉唑(lansoprazole，AG-1749，商品名Takepron，达克普隆)由日本武田公司开发，1992年12月首次在日本上市，是新一代的苯并咪唑衍生物，是继兰索拉唑之后世界上的第二个质子泵抑制剂为强有效的质子泵抑制剂，能有效地抑制胃酸分泌，治疗胃酸相关性疾病。
本品由血液吸收入壁细胞后能选择性地作用于壁细胞质子泵即抑制H+/K+-ATP酶的活性，从而有力并持续地抑制胃酸分泌。由于本品作用于胃酸分泌地最后一步即H+/K+-ATP酶，故对各种刺激性胃损伤和酸分泌都有理想的防治作用。由于本品为弱碱性药物，原药活性极小，吸收入血后转运至胃粘膜细胞，最终到达分泌管和酸性腔，该处的pH＜1，原药被质子化后带正电而不断富集，并在酸的催化下转换为具有生物活性的次磺酸和次磺酸胺形式的药物，该活性药物与H+-K+-ATP酶转运机制而发挥抑制酸分泌作用。因此兰索拉唑可完全阻断乙酰胆碱、胃泌素和组胺等化学介质刺激引起的胃酸分泌亢进引起的疾病，其效果优于较常用的H2受体拮抗剂，尤其是对在后者治疗无效的难治性溃疡和胶原性溃疡有较好效果。由于该药针对了诱发溃疡的两个病因——酸分泌亢进和H.P感染，所以治疗溃疡比较迅速、有效，且复发率低。适用于胃溃疡、十二指肠溃疡、糜烂性胃-食管反流疾病、幽门螺旋杆菌、Zollimger-ellison综合症。
兰索拉唑难溶于水，在酸性条件下不稳定，在胃酸中容易被破坏，制成片或胶囊后口服吸收较慢，且生物利用度较低，稳定性也较差。现有技术中通常将其制备成肠溶片或肠溶性胶囊，但未在片芯中加入稳定剂，片剂在生产和放置过程中容易氧化变色，且在包衣过程中采用有机溶剂，成品释放度低，疗效不稳定。
本发明提供了一种技术方案，解决了现有技术中存在的问题。
【发明内容】
本发明的目的在于提供一种质量稳定，副作用小，疗效确切的兰索拉唑肠溶片及其制备方法。
本发明之兰索拉唑肠溶片包括：(1)由兰索拉唑活性成分与药用赋型剂以及表面活性剂组成的内层活性片芯，所述兰索拉唑活性成分含量为10％～13％，所述药用赋型剂中的稀释剂(如甘露醇或/和微晶纤维素或/和羟丙纤维素等)含量为50％～75％(其中甘露醇宜为30％～50％，微晶纤维素宜为7％～14％，羟丙纤维素宜为4％～10％)，粘合剂(例如羟丙甲基纤维素)为0.01％～1.0％，抗酸物质(一般为碱性物质，例如碳酸钙、碳酸镁、氧化镁等)4％～9％，表面活性剂为0～2％(一般为泊洛沙姆或吐温-80)；(2)中间层为隔离包衣层，由遮光剂(例如钛白粉等)及HPMC或/和PEG组成，其中遮光剂含量1％～3％(优选1.5％～2.0％)，所述HPMC的优选粘度为3～6(更优选的粘度为4～5)，含量为7％～12％(优选8％～10％)，PEG-6000为0～5％(优选0.7％～1.1％)；(3)外层为肠溶衣保护层，由滑石粉及甲基丙烯酸共聚物或/和PEG构成，其中滑石粉含量为1～5％(优选1-3％)，优选甲基丙烯酸共聚物(EudragitL100-55)含量为4％～10％(更优选6％～8％)，优选PEG-6000为0.2％～2％；滑石粉既是润滑剂，又是抗静电剂。
为增强抗静电的效果，优选滑石粉粒度≥800目。
以上所述百分比均为重量百分比。
本发明之兰索拉唑肠溶片的制备方法包含下列步骤：
(1)准备1％HPMC溶液将HPMC用60～80℃(优选65～75℃)热水浸泡0.5～1h，然后搅拌均匀；(2)制粒将兰索拉唑与表面活性剂先混合均匀，再加入抗酸物质(例如铝、镁或钙的氧化物或氢氧化物或碳酸化合物)、稀释剂(如甘露醇、羟丙纤维素等)混合均匀，然后再加入喷入1％的HPMC溶液，过20目筛制得湿颗粒；(3)干燥、整粒将制好的湿颗粒于35～40℃(优先38℃)干燥4h，取出过30目筛整粒；(4)压片将制备好的颗粒压成片芯；(5)包隔离衣将HPMC与PEG-6000溶于纯化水中并加入遮光剂(钛白粉)作为隔离衣液，将步骤(4)制得的片芯包衣至增重9％～14％；(6)包肠溶衣将甲基丙烯酸共聚物(EudragitL100-55)、PEG中的一种或者两种的混合物溶于纯化水中，并加入润滑剂兼抗静电剂滑石粉作为肠衣液，将步骤(5)制得的片芯包衣，连续包衣至片芯增重5％～9％；(7)热处理将步骤(6)得到的片芯在35℃～45℃(优选38℃)干燥3～5h。
本发明之兰索拉唑肠溶片，不含痕量有机溶剂，在活性片芯里采用普通辅料，价格便宜，性质稳定，在隔离层、肠衣层均不含有表面活性剂等屏障物，更有利于人体健康和安全。
本发明之制备方法，主料与表面活性剂先混合再加入其它辅料，有利于活性成分的稳定和活性成分的释放。同时，本发明采用适当粘度的HPMC包隔离衣，增加了所述制剂在抗酸性介质中的溶解性和在中性介质中的迅速溶解性，在肠溶衣中加入滑石粉，避免了包衣过程中产生严重的静电吸附现象。
本发明产品包衣均匀、衣层致密、外观均一、韧度强、稳定性好，活性物质从制剂中释放迅速稳定，临床疗效好，更有利于患者使用，有相当高的药物经济学价值；制备方法不使用有机溶媒，生产周期短，生产效率高，生产成本低。
【具体实施方式】
以下结合实施例及附图对本发明作进一步详细说明。但所述实施例不得用于解释对本发明保护范围的限制。凡与本发明等效的技术方案均属于本发明的保护范围。
实施例1
本实施例兰索拉唑肠溶片构成如下表：
制备方法：
(1)准备1％HPMC溶液：将HPMC用70℃热水浸泡45min，然后搅拌均匀；((2)制粒将兰索拉唑与表面活性剂先混合均匀，再加入抗酸物质(例如铝、镁或钙的氧化物或氢氧化物或碳酸化合物)、稀释剂(如甘露醇、羟丙纤维素等)混合均匀，然后再加入喷入1％的HPMC溶液，过20目筛制得湿颗粒；(3)干燥、整粒将制好的湿颗粒于38℃干燥4h，取出过30目筛整粒；(4)压片将制备好的颗粒压成片芯；(5)包隔离衣将HPMC与PEG-6000溶于纯化水中并加入遮光剂(钛白粉)作为隔离衣液，将步骤(4)制得的片芯包衣至增重9％～14％；(6)包肠溶衣将甲基丙烯酸共聚物(EudragitL100-55)、PEG的混合物溶于纯化水中，并加入润滑剂兼抗静电剂滑石粉作为肠衣液，将步骤(5)制得的片芯包衣，连续包衣至片芯增重6％～8％；(7)热处理将步骤(6)得到的片芯在40℃干燥5h。
本实施例所述制备方法，采用主料与表面活性剂先混合，再与抗酸物质和等其他辅料混合制粒，采用粒度达800目的滑石粉，制得的片剂表面光滑、均一，包衣方法简单可行，生产效率高，时间短。活性成分从微粒中释药迅速、均匀、稳定。
所得肠溶片特征如下：1、隔离衣增重12％，肠溶衣增重7％；2、耐酸力：0.5％；3、释放度：92％；4、释放度曲线重现性良好。
实施例2
本实施例兰索拉唑肠溶片构成如下表：
制备方法：
同实施例1.
所得肠溶片特征如下：1、隔离衣增重10％，肠溶衣增重8％；2、耐酸力：0.4％；3、释放度：95％；4、释放度曲线重现性良好。