1Β甲基碳青霉烯类抗生素的合成方法.pdf

摘要
申请专利号：	CN201010232122.5	申请日：	2010.07.20
公开号：	CN101935321A	公开日：	2011.01.05
当前法律状态：	撤回	有效性：	无权
法律详情：	发明专利申请公布后的视为撤回IPC(主分类):C07D 477/06申请公布日:20110105\|\|\|实质审查的生效IPC(主分类):C07D 477/06申请日:20100720\|\|\|公开
IPC分类号：	C07D477/06; C07D477/20; C07D519/06	主分类号：	C07D477/06
申请人：	深圳市海滨制药有限公司
发明人：	赵鹏; 任鹏; 徐建忠; 徐登峰; 江枫; 鲁亮辉; 苏昌明; 陈波
地址：	518081 广东省深圳市盐田区沙盐路2003号
优先权：
专利代理机构：	北京律诚同业知识产权代理有限公司 11006	代理人：	黄韧敏
PDF下载：	PDF下载

内容摘要

本发明涉及一种1β甲基碳青霉烯类抗生素的合成方法。步骤为：1)将有机溶剂、水、培南酯、有机碱和催化剂加入到反应器中，通入氢气，氢气压力控制在10.0MPa以内，控制反应温度70℃以下，反应15分钟以上。2)HPLC监控，反应完毕，排除氢气，过滤回收催化剂(钯炭或铂炭)。3)将滤液降温，加入结晶溶剂，搅拌析晶10分钟以上，过滤可得相应的目标化合物。本发明操作简便，反应液不需任何纯化即可直接加入溶剂进行结晶。

权利要求书

1：一种将培南酯脱保护基制备 1β 甲基碳青霉烯类抗生素的合成方法，包括以下步骤： 1) 在有机碱和催化剂存在下，将培南酯 A 与氢气发生氢化反应，获得含 1β 甲基碳青霉烯类抗生素 A′的溶液； 2) 从所述含 1β 甲基碳青霉烯类抗生素 A′的溶液中制备 1β 甲基碳青霉烯类抗生素结晶；反应路线为：其中， R 为 R1、 R2、 R3 或者 R4，相应地， R′为 R1′、 R2′、 R3′或者 R4′， R1、 R2、 R3、 R4、 R1′、 R2′、 R3′以及 R4′分别如下所示： R1 ：其中， PNZ 代表保护基； R2 ：其中， X 代表一价酸根； R3 ：其中， PNZ 代表保护基， R6， R7 为 H 或者保护基； R4 ：其中， PNZ 代表保护基， R5 为 H 或者保护基； R1′ ： R2′ ： R3′ ： R4′ ： 2 其中所述有机碱选自选自三乙胺、二乙胺、苯胺或苯环上有取代基的取代苯胺、二异丙基乙胺、二异丙基胺、 N- 甲基吗啉、四甲基胍、吡啶以及吡啶环上具有取代基的取代吡啶中的一种或多种；所述催化剂为钯炭或铂炭。
2：权利要求 1 所述的合成方法，其中所述步骤 1) 在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为选自丁酮、乙腈、四氢呋喃、丙酮、二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、 N- 甲基吡咯烷酮、 N- 乙基吡咯烷酮、二甲基亚砜、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、丙醇以及丁醇中的一种或多种。
3：权利要求 1 所述的合成方法，其中所述步骤 1) 中氢气压力为 0.01 ～ 10.0MPa，反应温度在 -20℃～ 70℃，反应时间为 10 分钟～ 10 小时。
4：权利要求 1 所述的合成方法，其中在所述步骤 1) 反应完成后排除氢气，过滤获得滤液并回收催化剂。
5：权利要求 4 所述的合成方法，其中所述步骤 2) 所述制备 1β 甲基碳青霉烯类抗生素结晶包括将滤液降温，加入结晶溶剂，搅拌析晶，过滤得到 1β 甲基碳青霉烯类抗生素。
6：权利要求 1 所述的合成方法，其中所述催化剂中钯或铂的含量为 0.5％～ 30％重量。
7：权利要求 3 所述的合成方法，其中所述氢气压力为 0.5 ～ 5.0MPa 反应温度为 -10 ～ 50℃ ；反应时间为 15 分钟～ 6 小时。
8：权利要求 5 所述的合成方法，其中所述结晶溶剂选自乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇和乙醇；结晶温度为 -30 ～ 45℃ ；搅拌析晶时间为 5 分钟～ 24 小时。

说明书

1β 甲基碳青霉烯类抗生素的合成方法
    【技术领域】
     本发明涉及一种 1β 甲基碳青霉烯类抗生素的合成方法。背景技术碳青霉烯类抗生素是以组新型的全合成 β- 内酰胺类抗生素，对革兰氏阳性菌和阴性菌、需氧菌、厌氧菌都有很强的抗菌活性。自 1976 年发现硫霉素以来，碳青霉烯类抗生素的研究有了很大的发展。特别是 1β 甲基碳青霉烯类抗生素具有良好的化学稳定性、对 β- 内酰胺酶及肾脱氢肽 -I 酶稳定，是目前治疗重症及多重耐药菌感染的首选药物之一，在临床得到了越来越广泛的用用。
     目前已经商品化的 1β 甲基碳青霉烯类抗生素有美罗培南 (I)、比阿培南 (II)、多尼培南 (III) 和厄他培南 (IV)，其结构通式如下：
     该四种碳青霉烯类抗生素均由其带保护基的酯经脱保护而得，这些带保护基的酯 ( 简称培南酯 ) 结构通式如下：
     当 R 为以下基团时：
     该化合物为美罗培南酯 ( 化合物 Ia) ：
     当 R 为以下基团时： X 代表 Br， Cl， F3COO， SO4， NO3 等酸根该化合物为比阿培南酯 ( 化合物 IIb) ：
     当 R 为以下基团时：
     R6， R7 为 H 或者 PNZ 等保护基。该化合物为多尼培南酯 ( 化合物 IIIc) ：
     当 R 为以下基团时：
     R5 为 H 或者 PNB 等保护基。该化合物为厄他培南酯 ( 化合物 IVd) ：目前专利文献所公开报道的培南酯的脱保护方法均为在缓冲溶液体系中钯炭或铂炭为催化剂进行催化氢解而得，这种脱保护的方法往往需要脱盐精制，效率低下，不利于大规模生产。例如，中国专利 ZL200610038044.9 公开了一种改进的比阿培南的制备方法，其中，在进行比阿培南酯的脱保护步骤时，采用磷酸氢二钠缓冲液体系、钯炭催化剂进行催化氢解，随后需进行脱盐精制；中国专利申请 200910150055.X 公开了一种美罗培南的制备方法，其中，在进行美罗培南酯的脱保护步骤时，采用碳酸氢钠或磷酸盐缓冲液体系、钯炭催化剂进行催化氢解，随后需进行脱盐精制；中国专利申请 200510021270.1 公开了一种多尼培南的制备方法，其中，在进行多尼培南酯的脱保护步骤时，需要进行脱盐精制。
     发明内容
     针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种采用新的催化氢解体系的 1β 甲基碳青霉烯类抗生素的合成方法。
     本发明所提供的将培南酯脱保护基制备 1β 甲基碳青霉烯类抗生素的合成方法，可包括以下步骤：
     1) 在有机碱和催化剂存在下，将培南酯 A 与氢气发生氢化反应，获得含 1β 甲基碳青霉烯类抗生素 A′的溶液；
     2) 从所述含 1β 甲基碳青霉烯类抗生素 A′的溶液中制备 1β 甲基碳青霉烯类抗生素结晶；反应路线为：
     其中， R 为 R1、 R2、 R3 或者 R4，相应地， R′为 R1′、 R2′、 R3′或者 R4′， R1、 R2、 R3、 R4、 R1′、 R2′、 R3′以及 R4′分别如下所示： R1 ：其中， PNZ 代表保护基；
     R2 ：其中， X 代表一价酸根；
     R3 ：其中， PNZ 代表保护基， R6， R7 为 H 或者 PNZ 等保护基
     R4 ：其中， PNZ 代表保护基， R5 为 H 或者 PNB 等保护基；
     R1′ ：
     R2′ ：
     R3′ ：
     R4′ ：其中所述有机碱选自选自三乙胺、二乙胺、苯胺或苯环上有取代基的取代苯胺、二异丙基乙胺、二异丙基胺、 N- 甲基吗啉、四甲基胍、吡啶以及吡啶环上具有取代基的取代吡啶中的一种或多种；所述催化剂为钯炭或铂炭。
     在本发明中，各缩写表示如下： PNB 表示对硝基苯甲基； PNZ 表示对硝基苄氧羰基。
     在本发明的优选实施方式中，所述方法包括以下步骤：
     1) 将有机溶剂、水、培南酯、有机碱和催化剂加入到反应器中，通入氢气，氢气压力控制在 10.0MPa 以内，控制反应温度 100℃以下，反应 15 分钟以上；
     2)HPLC 监控，反应完毕，排除氢气，过滤回收催化剂 ( 钯炭或铂炭 ) ；
     3) 将滤液降温，加入结晶溶剂，搅拌析晶 10 分钟以上，过滤可得相应的目标化合物。
     在上述步骤 1) 中，有机溶剂可选自丁酮、乙腈、四氢呋喃、丙酮、二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、 N- 甲基吡咯烷酮、 N- 乙基吡咯烷酮、二甲基亚砜、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇的一种或多种，优选丙酮、乙腈、四氢呋喃、 N- 甲基吡咯烷酮、 N- 乙基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、甲醇和乙醇。
     在上述步骤 1) 中，所述培南酯是指具有 Ia、 IIb、 IIIc、 IVd、 Ve 和 VIf 结构的六种化合物。
     在上述步骤 1) 中，有机碱是指三乙胺、二乙胺、苯胺或苯环上有取代基的取代苯胺、二异丙基乙胺、二异丙基胺、 N- 甲基吗啉、四甲基胍、吡啶、以及吡啶环上具有取代基的取代吡啶中的一种或多种。取代吡啶为例如 2， 6- 二甲基吡啶、 3， 5- 二甲基吡啶或吡啶环上具有其它取代基的取代吡啶等。
     在上述步骤 1) 中，催化剂是指钯炭或铂炭，金属含量在 0.5 ～ 30 ％，优选 1 ～10％。在上述步骤 1) 中，反应温度可控制在 -20 ～ 70℃，优选 -10 ～ 50℃。
     在上述步骤 1) 中，反应时间可控制在 10 分钟到 10 小时，优选 15 分钟到 6 小时。
     在上述步骤 1) 中，氢气压力可控制在 0.01 ～ 10.0MPa，优选 0.5 ～ 7.0MPa。
     在上述步骤 3) 中，结晶溶剂主要选自乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇、乙醇中的一种或多种。
     在上述步骤 3) 中，结晶温度可控制在 -30 ～ 45℃，优选 -20 ～ 35℃。
     在上述步骤 3) 中，搅拌析晶时间控制在 5 分钟至 24 小时。
     本发明所提供的 1β 甲基碳青霉烯类抗生素的合成方法的优点在于，其采用新的催化氢解体系，反应液无需脱盐精制，可直接进行结晶，大大简化了操作过程，有利于大规模生产。
     在以下部分中通过多个优选实施例来阐述本发明的具体实施方式，然而这些实施例并不以任何方式来限制本发明的保护范围。
     具体实施方式
     以下实施例中所用材料，如无特别说明，均为市售购买产品。
     实施例 1
     美罗培南 ( 化合物 I) 的制备
     将美罗培南酯 ( 化合物 Ia)10.0g、乙腈 300.0g、水 300g、 3， 5， - 二甲基吡啶 5.5g、 5％钯碳 4.8g 一并加入到 2L 的高压反应釜中，除去空气，通入氢气，室温反应 6 小时，反应毕，过滤回收钯碳，滤液中加入 400g 丙酮，在 -15℃搅拌析晶 20 小时，过滤，产品干燥，得美罗培南 ( 化合物 I) 三水合物 5.7g，质量收率 57.0％。
     目标化合物 ( 化合物 I) 为已知物质，本实施例 1 获得的目标产物在 HPLC 中的保留时间和质谱与现有文献一致。
     实施例 2
     美罗培南 ( 化合物 I) 的制备
     将美罗培南酯 ( 化合物 Ia)12.0g、丙酮 300.0g、水 300g、 3， 5， - 二甲基吡啶 5.5g、 5％钯碳 4.8g 一并加入到 2L 的高压反应釜中，除去空气，通入氢气，室温反应 10 小时，反应毕，过滤回收钯碳，滤液中加入 400g 丙酮，在 -20℃搅拌析晶 20 小时，过滤，产品干燥，得美罗培南 ( 化合物 I) 三水合物 5.9g，质量收率 49.2％。
     目标化合物 ( 化合物 I) 为已知物质，本实施例 2 获得的目标产物在 HPLC 中的保留时间和质谱与现有文献一致。
     实施例 3
     美罗培南 ( 化合物 I) 的制备
     将美罗培南酯 ( 化合物 Ia)20.0g、乙腈 600.0g、水 600g、 3， 5， - 二甲基吡啶 5.5g、钯碳 8.5g 一并加入到 2L 的高压反应釜中，除去空气，通入氢气，室温反应 6 小时，反应毕，过滤回收钯碳，滤液中加入 400g 乙腈，在 0℃搅拌析晶 24 小时，过滤，产品干燥，得美罗培南 ( 化合物 I) 三水合物 9.8g，质量收率 49.0％。
     目标化合物 ( 化合物 I) 为已知物质，本实施例 3 获得的目标产物在 HPLC 中的保留时间和质谱与现有文献一致。
     实施例 4
     美罗培南 ( 化合物 I) 的制备将美罗培南酯 ( 化合物 Ia)15.0g、乙腈 400.0g、水 400g、 3， 5，二乙基甲酰胺 6.5g、 5％钯碳 5.2g 一并加入到 2L 的高压反应釜中，除去空气，通入氢气，室温反应 6 小时，反应毕，过滤回收钯碳，滤液中加入 400g 乙腈，在 50℃搅拌析晶 1 小时，过滤，产品干燥，得美罗培南 ( 化合物 I) 三水合物 6.9g，质量收率 46.0％。
     目标化合物 ( 化合物 I) 为已知物质，本实施例 4 获得的目标产物在 HPLC 中的保留时间和质谱与现有文献一致。
     实施例 5
     比阿培南 ( 化合物 II) 的制备
     将比阿培南酯 ( 化合物 IIb)15.0g、乙腈 300.0g、水 300g、 3， 5， - 二甲基吡啶 4.0g、 5％钯碳 10.0g 一并加入到 2L 的高压反应釜中，除去空气，通入氢气，室温反应 4 小时，反应毕，过滤回收钯碳，滤液中加入 500g 甲醇，在 -15℃搅拌析晶 20 小时，过滤，产品干燥，得比阿培南 ( 化合物 II)9.1g，质量收率 60.7％。
     目标化合物 ( 化合物 II) 为已知物质，本实施例 5 获得的目标产物在 HPLC 中的保留时间和质谱与现有文献一致。
     实施例 6
     比阿培南 ( 化合物 II) 的制备
     将比阿培南酯 ( 化合物 IIb)10.0g、甲醇 300.0g、水 300g、 3， 5， - 二甲基吡啶 4.0g、 5％钯碳 10.0g 一并加入到 2L 的高压反应釜中，除去空气，通入氢气，室温反应 1 小时，反应毕，过滤回收钯碳，滤液中加入 500g 甲醇，在 35℃搅拌析晶 24 小时，过滤，产品干燥，得比阿培南 ( 化合物 II)8.2g，质量收率 82.0％。
     目标化合物 ( 化合物 II) 为已知物质，本实施例 6 获得的目标产物在 HPLC 中的保留时间和质谱与现有文献一致。
     实施例 7
     比阿培南 ( 化合物 II) 的制备
     将比阿培南酯 ( 化合物 IIb)15.0g、乙醇 300.0g、水 300g、 2， 6， - 二甲基吡啶 6.0g、 5％钯碳 10.0g 一并加入到 2L 的高压反应釜中，除去空气，通入氢气，室温反应 4 小时，反应毕，过滤回收钯碳，滤液中加 400g 甲醇，在 -20℃搅拌析晶 10 小时，过滤，产品干燥，得比阿培南 ( 化合物 II)9.2g，质量收率 61.3％。
     目标化合物 ( 化合物 II) 为已知物质，本实施例 7 获得的目标产物在 HPLC 中的保留时间和质谱与现有文献一致。
     实施例 8 比阿培南 ( 化合物 II) 的制备将比阿培南酯 ( 化合物 IIb)15.0g、乙醇 300.0g、水 300g、 2， 6， - 二甲基吡啶 4.0g、 5％钯碳 10.0g 一并加入到 2L 的高压反应釜中，除去空气，通入氢气，室温反应 4 小时，反应毕，过滤回收钯碳，滤液中加入 500g 甲醇，在 -20℃搅拌析晶 10 小时，过滤，产品干燥，得比阿培南 ( 化合物 II)9.0g，质量收率 60.0％。
     目标化合物 ( 化合物 II) 为已知物质，本实施例 8 获得的目标产物在 HPLC 中的保留时间和质谱与现有文献一致。
     实施例 9
     比阿培南 ( 化合物 II) 的制备
     将比阿培南酯 ( 化合物 IIb)25.0g、四氢呋喃 500.0g、水 500g、 3， 5， - 二甲基吡啶8.0g、钯碳 15.0g 一并加入到 2L 的高压反应釜中，除去空气，通入氢气，室温反应 6 小时，反应毕，过滤回收钯碳，滤液中加入 500g 甲醇，在 50℃搅拌析晶 15 分钟，过滤，产品干燥，得比阿培南 ( 化合物 II)10.3g，质量收率 41.2％。
     目标化合物 ( 化合物 II) 为已知物质，本实施例 9 获得的目标产物在 HPLC 中的保留时间和质谱与现有文献一致。
     实施例 10
     比阿培南 ( 化合物 II) 的制备
     将比阿培南酯 ( 化合物 IIb)15.0g、二氯甲烷 300.0g、水 300g、 3， 5， - 二甲基吡啶 4.0g、 5％钯碳 10.0g 一并加入到 2L 的高压反应釜中，除去空气，通入氢气，反应 1 小时，反应毕，过滤回收钯碳，滤液中加入 500g 甲醇，在 70℃搅拌析晶 30 分钟，过滤，产品干燥，得比阿培南 ( 化合物 II)9.0g，质量收率 60.0％。
     目标化合物 ( 化合物 II) 为已知物质，本实施例 10 获得的目标产物在 HPLC 中的保留时间和质谱与现有文献一致。
     实施例 11
     比阿培南 ( 化合物 II) 的制备
     将比阿培南酯 ( 化合物 IIb)10.0g、甲醇 300.0g、水 300g、 3， 5， - 二甲基吡啶 4.0g、 5％钯碳 10.0g 一并加入到 2L 的高压反应釜中，除去空气，通入氢气，室温反应 1 小时，反应毕，过滤回收钯碳，滤液中加入 500g 甲醇，在 35℃搅拌析晶 24 小时，过滤，产品干燥，得比阿培南 ( 化合物 II)7.0g，质量收率 70.0％。
     目标化合物 ( 化合物 II) 为已知物质，本实施例 11 获得的目标产物在 HPLC 中的保留时间和质谱与现有文献一致。
     实施例 12
     比阿培南 ( 化合物 II) 的制备
     将比阿培南酯 ( 化合物 IIb)10.0g、甲醇 300.0g、水 300g、 3， 5， - 二甲基吡啶 4.0g、 5％钯碳 10.0g 一并加入到 2L 的高压反应釜中，除去空气，通入氢气，室温反应 1 小时，反应毕，过滤回收钯碳，滤液中加入 500g 甲醇，在 35℃搅拌析晶 24 小时，过滤，产品干燥，得比阿培南 ( 化合物 II)7.2g，质量收率 72.0％。
     目标化合物 ( 化合物 II) 为已知物质，本实施例 12 获得的目标产物在 HPLC 中的保留时间和质谱与现有文献一致。
     实施例 13
     比阿培南 ( 化合物 II) 的制备
     将比阿培南酯 ( 化合物 IIb)10.0g、甲醇 300.0g、水 300g、 3， 5， - 二甲基吡啶 4.0g、 5％钯碳 10.0g 一并加入到 2L 的高压反应釜中，除去空气，通入氢气，室温反应 1 小时，反应毕，过滤回收钯碳，滤液中加入 500g 甲醇，在 35℃搅拌析晶 24 小时，过滤，产品干燥，得比阿培南 ( 化合物 II)6.2g，质量收率 62.0％。
     目标化合物 ( 化合物 II) 为已知物质，本实施例 13 获得的目标产物在 HPLC 中的保留时间和质谱与现有文献一致。
     实施例 14
     多尼培南 ( 化合物 III) 的制备
     将多尼培南酯 ( 化合物 IIIc)15.0g、四氢呋喃 300.0g、水 300g、 3， 5， - 二甲基吡啶 7.0g、 5％钯碳 10.0g 一并加入到 2L 的高压反应釜中，除去空气，通入氢气，室温反应 4 小时，反应毕，过滤回收钯碳，滤液中加入 500g 丙酮，在 25℃搅拌析晶 20 小时，过滤，产品干燥，得多尼培南 ( 化合物 III)6.5g，质量收率 43.3％。
     目标化合物 ( 化合物 III) 为已知物质，本实施例 14 获得的目标产物在 HPLC 中的保留时间和质谱与现有文献一致。
     实施例 15 厄他培南 ( 化合物 IV) 的制备将厄他培南酯 ( 化合物 IVd)15.0g、 N- 甲基吡咯烷酮 300.0g、水 300g、四甲基胍 6.0g、 5％钯碳 10.0g 一并加入到 2L 的高压反应釜中，除去空气，通入氢气，室温反应 4 小时，反应毕，过滤回收钯碳，滤液中加入 500g 丙酮，在 -15℃搅拌析晶 20 小时，过滤，产品干燥，得厄他培南 ( 化合物 IV)6.1g，质量收率 40.7％。
     目标化合物 ( 化合物 IV) 为已知物质，本实施例 15 获得的目标产物在 HPLC 中的保留时间和质谱与现有文献一致。
     实施例 16
     厄他培南 ( 化合物 IV) 的制备
     将厄他培南酯 ( 化合物 IVd)15.0g、 N- 甲基吡咯烷酮 300.0g、水 300g、四甲基胍 6.0g、 5％钯碳 10.0g 一并加入到 2L 的高压反应釜中，除去空气，通入氢气，室温反应 10 小时，反应毕，过滤回收钯碳，滤液中加入 500g 丙酮，在 -15℃搅拌析晶 10 小时，过滤，产品干燥，得厄他培南 ( 化合物 IV)6.2g，质量收率 41.3％。
     目标化合物 ( 化合物 IV) 为已知物质，本实施例 16 获得的目标产物在 HPLC 中的保留时间和质谱与现有文献一致。
     实施例 17
     厄他培南 ( 化合物 IV) 的制备
     将厄他培南酯 ( 化合物 IVd)15.0g、 N- 甲基吡咯烷酮 300.0g、水 300g、四甲基胍 6.0g、 5％钯碳 10.0g 一并加入到 2L 的高压反应釜中，除去空气，通入氢气，室温反应 6 小时，反应毕，过滤回收钯碳，滤液中加入 500g 丙酮，在 0℃搅拌析晶 24 小时，过滤，产品干燥，得厄他培南 ( 化合物 IV)7.5g，质量收率 50.0％。
     目标化合物 ( 化合物 IV) 为已知物质，本实施例 17 获得的目标产物在 HPLC 中的保留时间和质谱与现有文献一致。
     实施例 18
     美罗培南 ( 化合物 I) 的制备将美罗培南酯 ( 化合物 Ia)12.0g、乙酸乙酯 200.0g、水 300g、 3， 5， - 二甲基吡啶 4.5g、 N- 甲基吗啉 1.5g、 5％钯碳 4.8g 一并加入到 2L 的高压反应釜中，除去空气，通入氢气，室温反应 6 小时，反应毕，过滤回收钯碳，滤液中加入 400g 丙酮，在 -15℃搅拌析晶 20 小时，过滤，产品干燥，得美罗培南 ( 化合物 I)5.7g，质量收率 47.5％。
     目标化合物 ( 化合物 I) 为已知物质，本实施例 18 获得的目标产物在 HPLC 中的保留时间和质谱与现有文献一致。
     15

资源描述

《1Β甲基碳青霉烯类抗生素的合成方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《1Β甲基碳青霉烯类抗生素的合成方法.pdf（15页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。

1、10申请公布号CN101935321A43申请公布日20110105CN101935321ACN101935321A21申请号201010232122522申请日20100720C07D477/06200601C07D477/20200601C07D519/0620060171申请人深圳市海滨制药有限公司地址518081广东省深圳市盐田区沙盐路2003号72发明人赵鹏任鹏徐建忠徐登峰江枫鲁亮辉苏昌明陈波74专利代理机构北京律诚同业知识产权代理有限公司11006代理人黄韧敏54发明名称1甲基碳青霉烯类抗生素的合成方法57摘要本发明涉及一种1甲基碳青霉烯类抗生素的合成方法。步骤为1将有机溶剂、水、。

2、培南酯、有机碱和催化剂加入到反应器中，通入氢气，氢气压力控制在100MPA以内，控制反应温度70以下，反应15分钟以上。2HPLC监控，反应完毕，排除氢气，过滤回收催化剂钯炭或铂炭。3将滤液降温，加入结晶溶剂，搅拌析晶10分钟以上，过滤可得相应的目标化合物。本发明操作简便，反应液不需任何纯化即可直接加入溶剂进行结晶。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书12页CN101935321A1/2页21一种将培南酯脱保护基制备1甲基碳青霉烯类抗生素的合成方法，包括以下步骤1在有机碱和催化剂存在下，将培南酯A与氢气发生氢化反应，获得含1甲基碳青霉烯类抗生素A的。

3、溶液；2从所述含1甲基碳青霉烯类抗生素A的溶液中制备1甲基碳青霉烯类抗生素结晶；反应路线为其中，R为R1、R2、R3或者R4，相应地，R为R1、R2、R3或者R4，R1、R2、R3、R4、R1、R2、R3以及R4分别如下所示R1其中，PNZ代表保护基；R2其中，X代表一价酸根；R3其中，PNZ代表保护基，R6，R7为H或者保护基；R4其中，PNZ代表保护基，R5为H或者保护基；R1R2R3R4权利要求书CN101935321A2/2页3其中所述有机碱选自选自三乙胺、二乙胺、苯胺或苯环上有取代基的取代苯胺、二异丙基乙胺、二异丙基胺、N甲基吗啉、四甲基胍、吡啶以及吡啶环上具有取代基的取代吡啶中的一。

4、种或多种；所述催化剂为钯炭或铂炭。2权利要求1所述的合成方法，其中所述步骤1在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为选自丁酮、乙腈、四氢呋喃、丙酮、二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、N甲基吡咯烷酮、N乙基吡咯烷酮、二甲基亚砜、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、丙醇以及丁醇中的一种或多种。3权利要求1所述的合成方法，其中所述步骤1中氢气压力为001100MPA，反应温度在2070，反应时间为10分钟10小时。4权利要求1所述的合成方法，其中在所述步骤1反应完成后排除氢气，过滤获得滤液并回收催化剂。5权利要求4所述的合成方法，其中所述步骤2所述制备1甲基碳青霉烯类抗生素结晶包括将滤液。

5、降温，加入结晶溶剂，搅拌析晶，过滤得到1甲基碳青霉烯类抗生素。6权利要求1所述的合成方法，其中所述催化剂中钯或铂的含量为0530重量。7权利要求3所述的合成方法，其中所述氢气压力为0550MPA反应温度为1050；反应时间为15分钟6小时。8权利要求5所述的合成方法，其中所述结晶溶剂选自乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇和乙醇；结晶温度为3045；搅拌析晶时间为5分钟24小时。权利要求书CN101935321A1/12页41甲基碳青霉烯类抗生素的合成方法技术领域0001本发明涉及一种1甲基碳青霉烯类抗生素的合成方法。背景技术0002碳青霉烯类抗生素是以组新型的全合成内酰胺类抗生素，对革兰氏阳性菌和。

6、阴性菌、需氧菌、厌氧菌都有很强的抗菌活性。自1976年发现硫霉素以来，碳青霉烯类抗生素的研究有了很大的发展。特别是1甲基碳青霉烯类抗生素具有良好的化学稳定性、对内酰胺酶及肾脱氢肽I酶稳定，是目前治疗重症及多重耐药菌感染的首选药物之一，在临床得到了越来越广泛的用用。0003目前已经商品化的1甲基碳青霉烯类抗生素有美罗培南I、比阿培南II、多尼培南III和厄他培南IV，其结构通式如下00040005说明书CN101935321A2/12页50006该四种碳青霉烯类抗生素均由其带保护基的酯经脱保护而得，这些带保护基的酯简称培南酯结构通式如下00070008当R为以下基团时00090010该化合物为美。

7、罗培南酯化合物IA00110012当R为以下基团时0013X代表BR，CL，F3COO，SO4，NO3等酸根0014该化合物为比阿培南酯化合物IIB00150016当R为以下基团时00170018R6，R7为H或者PNZ等保护基。0019该化合物为多尼培南酯化合物IIIC0020说明书CN101935321A3/12页60021当R为以下基团时00220023R5为H或者PNB等保护基。0024该化合物为厄他培南酯化合物IVD00250026目前专利文献所公开报道的培南酯的脱保护方法均为在缓冲溶液体系中钯炭或铂炭为催化剂进行催化氢解而得，这种脱保护的方法往往需要脱盐精制，效率低下，不利于大规模。

8、生产。例如，中国专利ZL2006100380449公开了一种改进的比阿培南的制备方法，其中，在进行比阿培南酯的脱保护步骤时，采用磷酸氢二钠缓冲液体系、钯炭催化剂进行催化氢解，随后需进行脱盐精制；中国专利申请200910150055X公开了一种美罗培南的制备方法，其中，在进行美罗培南酯的脱保护步骤时，采用碳酸氢钠或磷酸盐缓冲液体系、钯炭催化剂进行催化氢解，随后需进行脱盐精制；中国专利申请2005100212701公开了一种多尼培南的制备方法，其中，在进行多尼培南酯的脱保护步骤时，需要进行脱盐精制。发明内容0027针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种采用新的催化氢解体系的1甲基碳青霉烯类抗生素。

9、的合成方法。0028本发明所提供的将培南酯脱保护基制备1甲基碳青霉烯类抗生素的合成方法，可包括以下步骤00291在有机碱和催化剂存在下，将培南酯A与氢气发生氢化反应，获得含1甲基碳青霉烯类抗生素A的溶液；00302从所述含1甲基碳青霉烯类抗生素A的溶液中制备1甲基碳青霉烯类抗生素结晶；反应路线为0031说明书CN101935321A4/12页70032其中，R为R1、R2、R3或者R4，相应地，R为R1、R2、R3或者R4，0033R1、R2、R3、R4、R1、R2、R3以及R4分别如下所示0034R1其中，PNZ代表保护基；0035R2其中，X代表一价酸根；0036R3其中，PNZ代表保护基。

10、，R6，R7为H或者PNZ等保护基0037R4其中，PNZ代表保护基，R5为H或者PNB等保护基；0038R10039R20040R30041R40042其中所述有机碱选自选自三乙胺、二乙胺、苯胺或苯环上有取代基的取代苯胺、二异丙基乙胺、二异丙基胺、N甲基吗啉、四甲基胍、吡啶以及吡啶环上具有取代基的取代吡啶中的一种或多种；所述催化剂为钯炭或铂炭。0043在本发明中，各缩写表示如下PNB表示对硝基苯甲基；PNZ表示对硝基苄氧羰基。0044在本发明的优选实施方式中，所述方法包括以下步骤说明书CN101935321A5/12页800451将有机溶剂、水、培南酯、有机碱和催化剂加入到反应器中，通入氢气。

11、，氢气压力控制在100MPA以内，控制反应温度100以下，反应15分钟以上；00462HPLC监控，反应完毕，排除氢气，过滤回收催化剂钯炭或铂炭；00473将滤液降温，加入结晶溶剂，搅拌析晶10分钟以上，过滤可得相应的目标化合物。0048在上述步骤1中，有机溶剂可选自丁酮、乙腈、四氢呋喃、丙酮、二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、N甲基吡咯烷酮、N乙基吡咯烷酮、二甲基亚砜、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇的一种或多种，优选丙酮、乙腈、四氢呋喃、N甲基吡咯烷酮、N乙基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、甲醇和乙醇。0049在上述步骤1中，所述培南酯是指具有IA、IIB、III。

12、C、IVD、VE和VIF结构的六种化合物。0050在上述步骤1中，有机碱是指三乙胺、二乙胺、苯胺或苯环上有取代基的取代苯胺、二异丙基乙胺、二异丙基胺、N甲基吗啉、四甲基胍、吡啶、以及吡啶环上具有取代基的取代吡啶中的一种或多种。取代吡啶为例如2，6二甲基吡啶、3，5二甲基吡啶或吡啶环上具有其它取代基的取代吡啶等。0051在上述步骤1中，催化剂是指钯炭或铂炭，金属含量在0530，优选110。0052在上述步骤1中，反应温度可控制在2070，优选1050。0053在上述步骤1中，反应时间可控制在10分钟到10小时，优选15分钟到6小时。0054在上述步骤1中，氢气压力可控制在001100MPA，优选。

13、0570MPA。0055在上述步骤3中，结晶溶剂主要选自乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇、乙醇中的一种或多种。0056在上述步骤3中，结晶温度可控制在3045，优选2035。0057在上述步骤3中，搅拌析晶时间控制在5分钟至24小时。0058本发明所提供的1甲基碳青霉烯类抗生素的合成方法的优点在于，其采用新的催化氢解体系，反应液无需脱盐精制，可直接进行结晶，大大简化了操作过程，有利于大规模生产。0059在以下部分中通过多个优选实施例来阐述本发明的具体实施方式，然而这些实施例并不以任何方式来限制本发明的保护范围。具体实施方式0060以下实施例中所用材料，如无特别说明，均为市售购买产品。0061实施。

14、例10062美罗培南化合物I的制备0063说明书CN101935321A6/12页90064将美罗培南酯化合物IA100G、乙腈3000G、水300G、3，5，二甲基吡啶55G、5钯碳48G一并加入到2L的高压反应釜中，除去空气，通入氢气，室温反应6小时，反应毕，过滤回收钯碳，滤液中加入400G丙酮，在15搅拌析晶20小时，过滤，产品干燥，得美罗培南化合物I三水合物57G，质量收率570。0065目标化合物化合物I为已知物质，本实施例1获得的目标产物在HPLC中的保留时间和质谱与现有文献一致。0066实施例20067美罗培南化合物I的制备00680069将美罗培南酯化合物IA120G、丙酮30。

15、00G、水300G、3，5，二甲基吡啶55G、5钯碳48G一并加入到2L的高压反应釜中，除去空气，通入氢气，室温反应10小时，反应毕，过滤回收钯碳，滤液中加入400G丙酮，在20搅拌析晶20小时，过滤，产品干燥，得美罗培南化合物I三水合物59G，质量收率492。0070目标化合物化合物I为已知物质，本实施例2获得的目标产物在HPLC中的保留时间和质谱与现有文献一致。0071实施例30072美罗培南化合物I的制备00730074将美罗培南酯化合物IA200G、乙腈6000G、水600G、3，5，二甲基吡啶55G、钯碳85G一并加入到2L的高压反应釜中，除去空气，通入氢气，室温反应6小时，反应毕，。

16、过滤回收钯碳，滤液中加入400G乙腈，在0搅拌析晶24小时，过滤，产品干燥，得美罗培南化合物I三水合物98G，质量收率490。0075目标化合物化合物I为已知物质，本实施例3获得的目标产物在HPLC中的保留时间和质谱与现有文献一致。0076实施例4说明书CN101935321A7/12页100077美罗培南化合物I的制备00780079将美罗培南酯化合物IA150G、乙腈4000G、水400G、3，5，二乙基甲酰胺65G、5钯碳52G一并加入到2L的高压反应釜中，除去空气，通入氢气，室温反应6小时，反应毕，过滤回收钯碳，滤液中加入400G乙腈，在50搅拌析晶1小时，过滤，产品干燥，得美罗培南化。

17、合物I三水合物69G，质量收率460。0080目标化合物化合物I为已知物质，本实施例4获得的目标产物在HPLC中的保留时间和质谱与现有文献一致。0081实施例50082比阿培南化合物II的制备00830084将比阿培南酯化合物IIB150G、乙腈3000G、水300G、3，5，二甲基吡啶40G、5钯碳100G一并加入到2L的高压反应釜中，除去空气，通入氢气，室温反应4小时，反应毕，过滤回收钯碳，滤液中加入500G甲醇，在15搅拌析晶20小时，过滤，产品干燥，得比阿培南化合物II91G，质量收率607。0085目标化合物化合物II为已知物质，本实施例5获得的目标产物在HPLC中的保留时间和质谱与。

18、现有文献一致。0086实施例60087比阿培南化合物II的制备00880089将比阿培南酯化合物IIB100G、甲醇3000G、水300G、3，5，二甲基吡啶40G、5钯碳100G一并加入到2L的高压反应釜中，除去空气，通入氢气，室温反应1小时，反应毕，过滤回收钯碳，滤液中加入500G甲醇，在35搅拌析晶24小时，过滤，产品干燥，得比阿培南化合物II82G，质量收率820。说明书CN101935321A8/12页110090目标化合物化合物II为已知物质，本实施例6获得的目标产物在HPLC中的保留时间和质谱与现有文献一致。0091实施例70092比阿培南化合物II的制备00930094将比阿培。

19、南酯化合物IIB150G、乙醇3000G、水300G、2，6，二甲基吡啶60G、5钯碳100G一并加入到2L的高压反应釜中，除去空气，通入氢气，室温反应4小时，反应毕，过滤回收钯碳，滤液中加400G甲醇，在20搅拌析晶10小时，过滤，产品干燥，得比阿培南化合物II92G，质量收率613。0095目标化合物化合物II为已知物质，本实施例7获得的目标产物在HPLC中的保留时间和质谱与现有文献一致。0096实施例80097比阿培南化合物II的制备00980099将比阿培南酯化合物IIB150G、乙醇3000G、水300G、2，6，二甲基吡啶40G、5钯碳100G一并加入到2L的高压反应釜中，除去空气。

20、，通入氢气，室温反应4小时，反应毕，过滤回收钯碳，滤液中加入500G甲醇，在20搅拌析晶10小时，过滤，产品干燥，得比阿培南化合物II90G，质量收率600。0100目标化合物化合物II为已知物质，本实施例8获得的目标产物在HPLC中的保留时间和质谱与现有文献一致。0101实施例90102比阿培南化合物II的制备01030104将比阿培南酯化合物IIB250G、四氢呋喃5000G、水500G、3，5，二甲基吡啶说明书CN101935321A9/12页1280G、钯碳150G一并加入到2L的高压反应釜中，除去空气，通入氢气，室温反应6小时，反应毕，过滤回收钯碳，滤液中加入500G甲醇，在50搅拌。

21、析晶15分钟，过滤，产品干燥，得比阿培南化合物II103G，质量收率412。0105目标化合物化合物II为已知物质，本实施例9获得的目标产物在HPLC中的保留时间和质谱与现有文献一致。0106实施例100107比阿培南化合物II的制备01080109将比阿培南酯化合物IIB150G、二氯甲烷3000G、水300G、3，5，二甲基吡啶40G、5钯碳100G一并加入到2L的高压反应釜中，除去空气，通入氢气，反应1小时，反应毕，过滤回收钯碳，滤液中加入500G甲醇，在70搅拌析晶30分钟，过滤，产品干燥，得比阿培南化合物II90G，质量收率600。0110目标化合物化合物II为已知物质，本实施例10。

22、获得的目标产物在HPLC中的保留时间和质谱与现有文献一致。0111实施例110112比阿培南化合物II的制备01130114将比阿培南酯化合物IIB100G、甲醇3000G、水300G、3，5，二甲基吡啶40G、5钯碳100G一并加入到2L的高压反应釜中，除去空气，通入氢气，室温反应1小时，反应毕，过滤回收钯碳，滤液中加入500G甲醇，在35搅拌析晶24小时，过滤，产品干燥，得比阿培南化合物II70G，质量收率700。0115目标化合物化合物II为已知物质，本实施例11获得的目标产物在HPLC中的保留时间和质谱与现有文献一致。0116实施例120117比阿培南化合物II的制备0118说明书CN。

23、101935321A10/12页130119将比阿培南酯化合物IIB100G、甲醇3000G、水300G、3，5，二甲基吡啶40G、5钯碳100G一并加入到2L的高压反应釜中，除去空气，通入氢气，室温反应1小时，反应毕，过滤回收钯碳，滤液中加入500G甲醇，在35搅拌析晶24小时，过滤，产品干燥，得比阿培南化合物II72G，质量收率720。0120目标化合物化合物II为已知物质，本实施例12获得的目标产物在HPLC中的保留时间和质谱与现有文献一致。0121实施例130122比阿培南化合物II的制备01230124将比阿培南酯化合物IIB100G、甲醇3000G、水300G、3，5，二甲基吡啶4。

24、0G、5钯碳100G一并加入到2L的高压反应釜中，除去空气，通入氢气，室温反应1小时，反应毕，过滤回收钯碳，滤液中加入500G甲醇，在35搅拌析晶24小时，过滤，产品干燥，得比阿培南化合物II62G，质量收率620。0125目标化合物化合物II为已知物质，本实施例13获得的目标产物在HPLC中的保留时间和质谱与现有文献一致。0126实施例140127多尼培南化合物III的制备01280129将多尼培南酯化合物IIIC150G、四氢呋喃3000G、水300G、3，5，二甲基吡啶70G、5钯碳100G一并加入到2L的高压反应釜中，除去空气，通入氢气，室温反应4小时，反应毕，过滤回收钯碳，滤液中加入。

25、500G丙酮，在25搅拌析晶20小时，过滤，产品干燥，得多尼培南化合物III65G，质量收率433。0130目标化合物化合物III为已知物质，本实施例14获得的目标产物在HPLC中的保留时间和质谱与现有文献一致。说明书CN101935321A11/12页140131实施例150132厄他培南化合物IV的制备01330134将厄他培南酯化合物IVD150G、N甲基吡咯烷酮3000G、水300G、四甲基胍60G、5钯碳100G一并加入到2L的高压反应釜中，除去空气，通入氢气，室温反应4小时，反应毕，过滤回收钯碳，滤液中加入500G丙酮，在15搅拌析晶20小时，过滤，产品干燥，得厄他培南化合物IV6。

26、1G，质量收率407。0135目标化合物化合物IV为已知物质，本实施例15获得的目标产物在HPLC中的保留时间和质谱与现有文献一致。0136实施例160137厄他培南化合物IV的制备01380139将厄他培南酯化合物IVD150G、N甲基吡咯烷酮3000G、水300G、四甲基胍60G、5钯碳100G一并加入到2L的高压反应釜中，除去空气，通入氢气，室温反应10小时，反应毕，过滤回收钯碳，滤液中加入500G丙酮，在15搅拌析晶10小时，过滤，产品干燥，得厄他培南化合物IV62G，质量收率413。0140目标化合物化合物IV为已知物质，本实施例16获得的目标产物在HPLC中的保留时间和质谱与现有文。

27、献一致。0141实施例170142厄他培南化合物IV的制备01430144将厄他培南酯化合物IVD150G、N甲基吡咯烷酮3000G、水300G、四甲基胍60G、5钯碳100G一并加入到2L的高压反应釜中，除去空气，通入氢气，室温反应6小时，反应毕，过滤回收钯碳，滤液中加入500G丙酮，在0搅拌析晶24小时，过滤，产品干燥，得厄他培南化合物IV75G，质量收率500。0145目标化合物化合物IV为已知物质，本实施例17获得的目标产物在HPLC中的保留时间和质谱与现有文献一致。0146实施例18说明书CN101935321A12/12页150147美罗培南化合物I的制备01480149将美罗培南酯化合物IA120G、乙酸乙酯2000G、水300G、3，5，二甲基吡啶45G、N甲基吗啉15G、5钯碳48G一并加入到2L的高压反应釜中，除去空气，通入氢气，室温反应6小时，反应毕，过滤回收钯碳，滤液中加入400G丙酮，在15搅拌析晶20小时，过滤，产品干燥，得美罗培南化合物I57G，质量收率475。0150目标化合物化合物I为已知物质，本实施例18获得的目标产物在HPLC中的保留时间和质谱与现有文献一致。说明书。

展开阅读全文