咪唑衍生物的生产方法 本发明涉及一种生产咪唑衍生物的方法。更具体地说，本发明涉及一种生产可用于防治高血压、充血性心力衰竭、肾衰竭、青光眼、血尿酸过多等的咪唑衍生物及其中间体的方法。
本发明人发现血管紧张素II拮抗剂可作为预防或治疗高血压、充血性心力衰竭、肾衰竭、青光眼、血尿酸过多等的药剂，并已深入研究了这类药物，它们的贮存期限较长、活性较高、静脉注射后迅速发生作用、口服后被机体良好地吸收、毒性较低且作用持续时间长。结果发现了下式所示的具有肼交联结构的新型咪唑衍生物：并提交了要求保护该衍生物的申请(JP-A3-277537，JP-A3-323474，JP-A4-095191，JP-A4-216809和公开的PCT申请WO93/08193)。
在生产上述咪唑化合物的方法中，当经狭尔斯-阿德耳反应生成的化合物的C环双键被还原时(见下面的反应流程图)，特别是当R是保护基如苄基等时，通常在甲醇中，在氢气环境下，使用氢氧化钯催化剂进行还原反应，去保持反应如脱去苄基等有可能同时进行。然而，在此还原反应中，特别是对于其中-P-所示的C环形成双环的化合物(I)，除了最后的化合物(2)以外还生成10-60％环破裂的副产物(3)，这取决于R13基团和R17基团的种类和大小以及反应条件。因此，用柱色谱法纯化是必要的。这样的还原反应在产率上和在大量生产的经济方面都不能令人满意。
此外，应考虑到存在生成π-烯丙基-钯配合物参与此副反应的可能性。但是，当使用氧化铂和钯-碳代替氢氧化钯时也观察到相似的副反应。因此，详细的机理是未知地。还发现在使用Lindlar催化剂的情况下此副反应很少发生。但是，当使用这种催化剂时，所需的反应在某些情况下不能进行，可能是由于在大量生产时原料中含有杂质，并且存在可重现性的问题。
用本发明的方法生产的化合物的在先合成途径叙述于WO93/08193中。
本发明的目的是提高对上述咪唑衍生物的C环双键还原的选择性以便即使在大量生产中也能达到高产率和排除复杂的纯化步骤的必要性。
为了解决上述问题，本发明人进行了深入的研究，结果发现C环双键可被选择性还原而不发生C环的破裂反应。
也就是说，本发明提供了一种生产式(II)所示的咪唑衍生物：其中R，R1，R2，R3，R4，R5，R13，R14，R15，R16，R17和R18如下所定义，或其药理学上可接受的酯或盐的方法，该方法包括使式(I)所示的化合物与二酰亚胺(HN＝NH)反应：其中R1是氢原子、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷氨基、低级链烯基、-CF3基、芳基或芳烷基；
R是氢原子或选自下列的基团
其中x是-CH2-，-NR′-，氧原子或-S(O)n-，其中R′是氢原子或低级烷基，其中n是0，1或2；
其中X1，X2和X3各自为氢原子、卤原子、低级烷基、低级烷氧基、硝基、氰基、1H-四唑-5-基或其碱金属盐、-CO2R7基、-CONR′R″基、-CONHSO2R8基、氨基、-NHSO2CF3基或-SO3H基，或选自下列的基团
Y是1H-四唑-5-基或其碱金属盐(可被氰基、苄基、甲苯磺酰基、甲氧甲基、乙氧甲基、甲氧乙氧甲基或三甲基甲硅烷基乙氧甲基选择性地取代)、-CO2R7基、-CONR′R″基、-CONHSO2R8基、氨基、-NHSO2CF3基或-SO3H基；
R2，R3，R4和R5各自为氢原子或低级烷基，或R2和R3，或R4和R5一起形成＝O键；
R6是氢原子、卤原子、低级烷基、-CF3基或-CF2CF3基；
R7是氢原子、碱金属原子或低级烷基；
R′和R″各自为氢原子或低级烷基，或R′和R″一起形成脂环结构；
R8是低级烷基、环烷基或芳基；
R9是低级烷基、低级烷氧基、环烷基、环烷氧基、芳基或芳氧基；
R10，R11和R12各自为氢原子、卤原子、低级烷基，低级烷氧基、硝基、氰基、-CO2R7基或-CONR′R″基；
R13，R14，R15，R16，R17和R18各自为氢原子、低级烷基、低级氟烷基、-C(R′)(R″)-OR19基、-(CH2)j-CO2R7基、-(CH2)j-CN基、-(CH2)j-C(＝O)R′基、-(CH2)j-CONR′R″基或-(CH2)j-芳基，其中j是0，1或2，其中R16和R18可以一起形成-(CH2)i-基，其中i是1，2或3，其中芳基是苯基、吡啶基、嘧啶基、哌嗪基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基或异噁唑基(可被卤原子、低级烷基、羟基、低级烷氧基、硝基或氰基选择性地取代)；
R19是氢原子或被羟基或醚基选择性取代的低级烷基。
首先，对用于本发明化合物通式中的可变取代基加以解释。
以R1表示的低级烷基有C1-C8烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、正辛基等。以R1表示的低级烷氧基有甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、正己氧基、正庚氧基、正辛氧基等。以R1表示的低级烷硫基有甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、正戊硫基、正己硫基、正庚硫基、正辛硫基等。以R1表示的低级烷氨基有甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、正丙氨基、二正丙氨基、异丙氨基、正丁氨基、正戊氨基、吡咯烷并、哌啶子基、哌嗪并、吗啉代等。以R1表示的低级链烯基有乙烯基烯、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、1-己烯基、1-庚烯基、1-辛烯基等。以R1表示的低级炔基有乙炔基、1-丙烯基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、1-己炔基、1-庚炔基、1-辛炔基等。以R1表示的芳基或芳烷基有C6-C10芳基或芳烷基，例如，苯基、萘基、苄基、苯乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基等。这些芳基和芳烷基可被取代基如上述的低级烷基、或低级烷氧基、卤原子、硝基、氰基等选择性地取代。
当R是取代的或未取代的苯甲基时，以X1，X2和X3限定的卤原子有氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。低级烷基和低级烷氧基有上面定义的低级烷基和低级烷氧基。当X1，X2和X3是1H-四唑-5-基时，其碱金属盐有钠盐、钾盐等。当X1，X2和X3是-CO2R7基时，该基团中R7的实例有氢原子、碱金属原子如锂、钠、钾等，上面定义的低级烷基的醇酯。当X1，X2和X3是-CONR′R″时，该基团中-NR′R″的实例有氨基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、正丙氨基、二正丙氨基、二异丙氨基、二丁氨基、吡咯烷基、哌嗪并、吗啉代等，-CONHSO2R8基中R8的实例有甲基、三氟甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环戊基、环己基、戊基等。当X1，X2和X3是选自下列的基团时：，Y和R7与上述定义相同。以R9表示的低级烷基和低级烷氧基如上所定义。当R9是环烷基或环烷氧基时，其实例是5-7元环状化合物如环戊基、环己基、环庚基等。以R9表示的芳基或芳氧基的实例有取代的或未取代的苯基如苯基、对羟基苯基、对羧基苯基、邻硝基苯基等。以R10，R11或R12表示的低级烷基、低级烷氧基、-CO2R7基或CONR′R″基的实例如上所定义。当R是取代的二苯基甲基时，1H-四唑-5-基取代基的碱金属盐的实例有钠盐、钾盐等。当Y是CO2R7基、-CONR′R″或-CONHSO2R8基时，这些基团中R7、-NR′R″和R8的实例如上所定义。当R以下式表示时：，以R6表示的卤素和低级烷基的实例，以Y表示的1H-四唑-5-基的碱金属盐的实例和以Y表示的-CO2R7基、-CONR′R″基或-CONHSO2R8基中R7、NR′R″和R8的实例如上所定义。
当R2，R3，R4和R5是低级烷基时，其实例为C1-C8烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、正辛基等。
当R13，R14，R15，R16，R17和R18是低级烷基时，其实例为C1-C8烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、正辛基等。当R13，R14，R15，R16，R17和R18是低级氟烷基时，其实例有三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基等。当R13，R14，R15，R16，R17和R18是-(CH2)j-CO2R7，-(CH2)j-C(＝O)R′，-C(R′)(R″)-OR19，或-(CH2)j-CONR′R″时，R7，R′和R″的实例如上所定义。
本发明方法中所用的二酰亚胺可用各种方法生成，例如通过肼的氧化，用酸分解偶氮二羧酸的二钾盐，用碱分解芳基磺酰肼，羟胺-乙酸酯法等(Organic Reactions，40，91-155(1991))。其中，从操作简单和安全性高角度看用乙酸钠分解对甲苯磺酰肼是适用的。
二酰亚胺与通式(I)化合物之间的反应可在室温至120℃下有效地进行。反应在溶剂中进行，溶剂有醇溶剂如甲醇、乙醇、丙醇等，醚溶剂如四氢呋喃、二甲氧基乙烷等。当使用对甲苯磺酰肼生成二酰亚胺时，可望在回流二甲氧基乙烷中生成二酰亚胺的同时使二酰亚胺与式(I)的化合物反应。
按照以前的方法，10-60％开环产物作为副产物生成。但是，上述的反应可定量产生具有被还原的C环双键的产物而无副产物。
此外，当R是保护基如苄基等时，在按照本方法还原C环双键后，被还原的产物在甲醇中，在催化量的20％氢氧化钯-碳存在下，在1-3个大气压的氢压下，用常规的方法进行反应以便于脱去保护基如脱去苄基等。因此，本发明的方法也可用于制备合成中间体(4)(见上面的反应流程图)。再者，按照JP-A3-277537，JP-A3-323474，JP-A4-095191和JP-A4-216809以及WO93/08193中所述的方法通过使二苯基四唑部分与该中间体结合可得到最后的咪唑衍生物(5)结晶，几乎没有副产物(见上面的反应流程图)。
如果需要，可用常规方法将用本发明方法生产的化合物转化为其酯或盐。酯或盐是药理学上可接受的、无毒的酯或盐。适宜的酯包括直链或支链低级醇的酯如甲醇、乙醇等的酯。适宜的盐包括碱金属盐如钠盐、钾盐等，和碱土金属盐如卤化氢盐如氟化氢、氯化氢等，无机酸盐如硝酸盐、硫酸盐等，低级烷基磺酸盐如甲磺酸盐等，有机酸盐如马来酸盐、富马酸盐等，以及氨基酸盐如天冬氨酸盐等。
下列实施例进一步详细说明本发明。
实施例1
下式所示的1-苄基-2-正丁基-5，8-二甲基-5，8-桥亚乙基-5，6，7，8-四氢-1H-1，3，4a，8a-四氮杂-环戊萘-4，9-二酮的合成：
将1-苄基-2-正丁基-5，8-二甲基-5，8-桥亚乙基-5，8-二氢-1H-1，3，4a，8a-四氮杂-环戊萘-4，9-二酮(58g，0.14mol)和对甲苯磺酰肼(187g，1.0mol)溶于二甲氧基乙烷(400ml)，加热回流混合物。在4小时内向此溶液中滴加乙酸钠(165g，2.0mol)的水溶液(400ml)。将混合物冷却至室温，进而冷却至0℃，滤出沉淀的结晶。将结晶溶于二氯甲烷，用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。将此残余物与用相似方法得到的残余物(1-苄基-2-正丁基-5，8-二甲基-5，8-桥亚乙基-5，8-二氢-1H-1，3，4a，8a-四氮杂-环戊萘4，8-二酮，56.5g)合并，用硅胶柱色谱法(丙酮∶乙烷∶二氯甲烷＝5∶1∶40)进行纯化，以便除去由试剂产生的杂质，得到标题化合物无色固体(105g，91％)。在此二酰亚胺的还原中，标题化合物是唯一的产物，未发现在用氢氧化钯的还原中所生成的副产物。标题化合物具有下列NMR谱。
1H-NMR(CDCl3)δppm：0.84(3H，t，J＝7.3Hz)，1.25-1.38(2H，m)，1.63-1.80(6H，m)，1.82(3H，s)，1.89(3H，s)，2.13-2.24(4H，m)，2.65(2H，t，J＝8.0Hz)，5.69(2H，s)，7.09-7.15(2H，m)，7.24-7.36(3H，m)
实施例2
下式所示的2-正丁基-5，8-二甲基-5，8-桥亚乙基-5，6，7，8-四氢-1H-1，3，4a，8a-四氮杂-环戊萘-4，9-二酮的合成：
将1-苄基-2-正丁基-5，8-二甲基-5，8-桥亚乙基-5，6，7，8-四氢-1H-1，3，4a，8a-四氮杂-环戊萘-4，9-二酮(53g，0.13mol)溶于甲醇(300ml)和二氯甲烷(80ml)的混合溶剂中。向此溶液中加入20％氢氧化钯(含有50％水，10g)，在氢气氛下，于3个大气压和室温下搅拌混合物4小时。滤除催化剂，并减压蒸馏除去溶剂。将所得残余物溶于乙醇和甲苯的混合溶剂中，并减压蒸馏除去溶剂。重复这些过程三次，得到标题化合物无色固体(41.1g，100％)。标题化合物具有下列NMR谱。
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δppm：0.97(3H，t，J＝7.2Hz)，1.34-1.49(2H，m)，1.80-1.94(6H，m)，1.86(6H，s)，2.10-2.21(4H，m)，3.17(2H，t，J＝7.4Hz)
按照本发明，提供了一种选择性还原具有肼交联结构的咪唑衍生物的C环双键的方法，从而有可能甚至在大量生产时也能以高产率生产有用的咪唑衍生物并且没有复杂的纯化步骤。