氘代的N-和α-取代地二苯基烷氧基乙酸氨基 烷基酯以及含该化合物的药物 本发明涉及氘代的N-取代和α-取代的二苯基烷氧基乙酸氨基烷基酯以及含该化合物的药物。
已知的氘代的N-和α-取代的二苯基烷氧基乙酸氨基烷基酯的代表是丙哌维林(DD 106643、DD 139212和DE 2937489)。该化合物被用于治疗逼尿肌机能亢进。
本发明的任务是提供N-和α-取代的二苯基烷氧基乙酸氨基烷基酯，其与已知的化合物相比具有改善的药物动力学和/或药效学性能。
现已令人惊奇地发现，本发明氘代的N-和α-取代的二苯基烷氧基乙酸氨基烷基酯与未氘代的化合物相比明显具有更好的药物动力学和/或药效学性能。
本发明的任务是通过提供通式I的氘代的N-和α-取代的二苯基烷氧基乙酸氨基烷基酯以及其生理上相容的盐解决的：
其中
R1是氢、氘、正丙基或一次、多次或全氘代的正丙基，
R2是氧、甲基或一-、二-或三氘甲基以及
R3相互独立地是H或氘，其中基团R1、R2或R3中的至少一个相互独立地是氘或者含氘。
在这种情况下，特别优选的是本发明的氘代的N-和α-取代的二苯基烷氧基乙酸氨基烷基酯以及其生理上相容的盐
其中
R1是正丙基或一次、多次或全氘代的正丙基，
R2是甲基或一-、二-或三氘甲基以及
R3相互独立地是H或氘，其中基团R1、R2或R3中的至少一个相互独立地是氘或者含氘。
此外，特别优选的是本发明的氘代的N-和α-取代的二苯基烷氧基乙酸氨基烷基酯以及其生理上相容的盐
其中
R1是正丙基或一次、多次或全氘代的正丙基，
R2是氧，
R3相互独立地是H或氘，其中基团R1、R2或R3中的至少一个相互独立地是氘或者含氘。
根据本发明特别优选的是下列本发明的氘代的N-和α-取代的二苯基烷氧基乙酸氨基烷基酯：
2，2-二苯基-2-(d-羟基)乙酸-(N-甲基-4-哌啶基(piperidinyl))-酯，
2，2-二苯基-2-羟基乙酸-(N-三氘甲基-4-哌啶基)-酯，
2，2-二苯基-2-(d-羟基)乙酸-(N-氧代(oxido)-4-哌啶基)-酯，
2，2-双(五氘苯基)-2-(d-羟基)乙酸-(N-三氘甲基-4-全氘哌啶)酯，
2，2-双(五氘苯基)-2-羟基乙酸-(N-三氘甲基-4-全氘哌啶)酯，
2，2-双(五氘苯基)-2-(全氘丙基氧基)乙酸-(N-氧代-4-全氘哌啶基)酯，
2，2-二苯基-2-(全氘丙基氧基)乙酸-(N-甲基-4-哌啶基)酯，
2，2-二苯基-2-(全氘丙基氧基)乙酸-(N-三氘甲基-4-哌啶基)酯，
2，2-二苯基-2-(全氘丙基氧基)乙酸-(N-一氘甲基-4-哌啶基)酯，
2，2-二苯基-2-(全氘丙基氧基)乙酸-(N-二氘甲基-4-哌啶基)酯，
2，2-二苯基-2-(全氘丙基氧基)乙酸-(N-氧代-4-哌啶基)酯，
2，2-二苯基-2-(3，3，3-三氘丙基氧基)乙酸-(N-甲基-4-哌啶基)酯，
2，2-二苯基-2-(3，3，3-三氘丙基氧基)乙酸-(N-三氘甲基-4-哌啶基)酯，
2，2-二苯基-2-(3，3，3-三氘丙基氧基)乙酸-(N-一氘甲基-4-哌啶基)酯，
2，2-二苯基-2-(3，3，3-三氘丙基氧基)乙酸-(N-二氘甲基-4-哌啶基)酯，
2，2-二苯基-2-(3，3，3-三氘丙基氧基)乙酸-(N-氧代-4-哌啶基)酯，
2，2-二苯基-2-(全氘丙基氧基)乙酸-(N-甲基-4-全氘哌啶基)酯，
2，2-二苯基-2-(全氘丙基氧基)乙酸-(N-三氘甲基-4-全氘哌啶基)酯，
2，2-二苯基-2-(全氘丙基氧基)乙酸-(N-一氘甲基-4-全氘哌啶基)酯，
2，2-二苯基-2-(全氘丙基氧基)乙酸-(N-二氘甲基-4-全氘哌啶基)酯，
2，2-二苯基-2-(全氘丙基氧基)乙酸-(N-氧代-4-全氘哌啶基)酯，
2，2-双(五氘苯基)-2-(全氘丙基氧基)乙酸-(N-三氘甲基-4-全氘哌啶基)酯，
2，2-双(五氘苯基)-2-(全氘丙基氧基)乙酸-(N-氧代-4-全氘哌啶基)-酯，
2，2-双(五氘苯基)-2-(全氘丙基氧基)乙酸-(N-甲基-4-哌啶基)酯以及
2，2-双(五氘苯基)-2-(全氘丙基氧基)乙酸-(N-氧代-4-哌啶基)酯。
优选本发明氘代的N-和α-取代的二苯基烷氧基乙酸氨基烷基酯以及其生理上相容的盐用于治疗膀胱中的高张的机能状态。
特别优选本发明氘代的N-和α-取代的二苯基烷氧基乙酸氨基烷基酯以及其生理上相容的盐用于制备药物，该药物用于治疗膀胱中的高张的机能状态。
尤其特别优选是一种用于治疗膀胱中的高张的机能状态的药物组合物，其除药物学上可相容的助剂和/或添加剂外还包含本发明的氘代的N-和α-取代的二苯基烷氧基乙酸氨基烷基酯以及其生理上相容的盐。
本发明的另一内容是经皮肤和/或透皮(transdermalen)施用本发明的氘代的N-和α-取代的二苯基烷氧基乙酸氨基烷基酯以及其生理上相容的盐的药物组合物。
本发明的N-和α-取代的二苯基烷氧基乙酸氨基烷基酯的制备方法是本身已知的，并且可以按照DD 106643中描述的进行。
对此，在具有催化活性的强碱的存在下使二苯乙醇酸甲酯与N-取代的氨基醇在同时共沸除去甲醇下进行酯基交换反应，并通过与亚硫酰二氯反应转化为α-氯化合物。使该卤代化合物与酒精水溶液或D2O反应，在最多达10小时的反应时间之后获得所需的酰基氯形式存在的N-和α-取代的二苯基烷氧基乙酸氨基烷基酯。
该氘代化合物的制备是以如d-二苯乙醇酸甲酯、氘代的N-取代的氨基醇为原料进行的或者如实施例1中所述通过α-氯代化合物与氘代的醇反应进行的。
通常生理上可相容的无机和有机酸例如是盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、草酸、马来酸、富马酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、水杨酸、己二酸和苯甲酸。其它可使用的酸例如描述在Fortschritte derArzneimittelforschung，第10卷，第224至225页，BirkhuserVerlag，Basel und Stuttgart，1966，以及Journal ofPharmaceutical Sciences，第66卷，第1至5页(1977)。
酸性加成盐一般是以本身已知的方式通过游离碱或其溶液与相应的酸或其溶液在有机溶剂中混合获得的，所述的有机溶剂例如是低级醇例如甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇；低级酮例如丙酮、甲基乙基酮或甲基-异丁酮；醚例如二乙醚、四氢呋喃或二噁烷。为了更好地分离晶体，也可以使用上述溶剂的混合物。此外本发明使用的化合物的酸性加成盐的生理上相容的水溶液可以在酸性水溶液中制备。
本发明化合物的酸性加成盐可以本身已知的方式例如通过强碱或离子交换剂被转化为游离碱。由所述游离碱通过与无机或有机酸特别是那些适合于形成治疗学上可使用盐的酸反应进一步获得盐。该新化合物的这种或另一种盐，例如苦味酸盐也可通过将游离碱转化为盐，分离该盐并由该盐再次分解为该碱来纯化该游离碱。
本发明的内容还是用于口服、直肠、皮下、静脉内或肌肉给药的药物，其除常规的载体和稀释剂外还包含通式I的化合物或其酸性加成盐作为活性成分。
本发明的药物是以本身已知的方式根据所需的具有适合的剂量给药方式由常规的固体或液体载体或稀释剂和常规使用的制药工艺上的助剂制备的。优选的制剂是适合于口服的给药形式。这样的给药形式例如是片剂、覆膜片剂、糖衣药丸、胶囊、药丸、粉剂、溶液或悬浮液或者长效形式(Depotformen)。
当然也可以考虑胃肠外制剂，例如注射液。此外例如栓剂也被认为是制剂。
相应的片剂例如是通过活性成分与已知的助剂例如惰性稀释剂如葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂例如玉米淀粉或褐藻酸；粘结剂例如淀粉或明胶；润滑剂例如硬脂酸镁或滑石和/或获得长效的助剂例如羧基聚亚甲基、羧基甲基纤维素、乙酸对苯二甲酸纤维素或者聚乙酸乙烯酯混合来获得的。片剂也可以由多层组成。
相应地，糖衣药丸可以通过给类似于片剂制备的芯包上使用常规的用于糖衣药丸涂层的制剂，例如聚乙烯吡咯烷酮或虫胶、阿拉伯树胶、滑石、二氧化钛或糖来制备。这里糖衣层也可以由多层组成，其中可以使用在上述片剂时提及的助剂。
具有本发明所用的活性成分的溶液或悬浮液附加地可以包含例如改善口味的助剂例如糖精、环己基磺酸盐(Cyclamat)或者糖以及例如芳香物质例如香兰素或橙子提取物。此外它们还包含悬浮助剂例如羧基甲基纤维素钠或防腐剂例如对羟基苯甲酸酯。含活性成分的胶囊例如可以通过活性成分与惰性载体例如乳糖或山梨糖醋混合并包封在明胶胶囊中来制备。
适合的栓剂例如可以通过与预定的载体例如中性脂肪或者聚乙二醇或其衍生物预混合来制备。
本发明用于局部施用的药物的制备方法是专业人员已知的。在制备本发明的用于经皮施用的药物上，使用本身已知的助剂和增强材料。
本发明药物组合物的制备方法是本身已知的，并描述在专业人员已知的手册上，例如Hager’s Handbuch(5.)2，622-1045；List等，Arzneiformenlehre，Stuttgart：Wiss.Verlagsges.1985；Sucker等，Pharmazeutische Technologie，Stuttgart：Thieme 1991；Ullmann’s Enzyklopdie(5.) A 19，241-271；Voigt，Pharmazeutische Technologie，Berlin：Ullstein Mosby 1995。
这样制备的药物可以用于治疗膀胱中的高张的机能状态。其中属于该症状的是非控制性排尿(遗尿)、病态的经常性流尿(尿失禁)和脂肪态(Schmerhafte)膀胱痉挛(下坠)。
本发明的化合物与现有技术中已知的不携带氘的化合物相比具有一系列优点。通过氘化一方面改变生物体中的代谢。特别地使苯基上的羟基化变得困难，这导致初次通过效果(First-pass Effekt)的降低。在这种情况下可以改变剂量并生产长效制剂，其也可以长效制剂的形式改善适用性。
此外，也改变了药物动力学作用，因为氘代化合物完全形成另一水合物膜，所以在生物体中的分布明显不同于未氘代的化合物。
因此可以研制出全新的制剂形式。
下面的实施例详细说明本发明：
实施例1
α，α-二苯基-d7-丙基-氧乙酸-1-甲基哌啶基-4-酯盐酸盐的制备
在搅拌下，将24.2g二苯乙醇酸甲酯、0.05g钠(溶解在3ml甲醇中)和11.75g N-甲基-4-哌啶醇在由80ml甲苯和200ml苯组成的溶剂混合物中在110℃下加热4小时。在此期间，蒸除约32毫升甲醇-共沸物。之后再蒸除65至70毫升甲醇-共沸物，并且该分离的溶剂通过纯的甲苯。加入0.1毫升二甲基甲酰胺，并且将该溶液加热至100至105℃之后在搅拌下1小时内加入13.2亚硫酰二氯。开始产生SO2/HCl，并且反应温度降低至90至85℃。一旦开始结晶出α，α-二苯基-α-氯乙酸-1-甲基哌啶基-4-酯盐酸盐，就小心翼翼地调整气体的形成，加热至110℃，并随着喷水空气泵抽真空尽可能多地除去过剩的亚硫酰二氯和溶剂。在搅拌下添加15ml d9-正-丙醇，并共沸蒸除剩余的甲苯，直至内部温度达100℃。将反应产物加热10小时至回流，其中温度降低至约93℃。在除去约50至60毫升氯化氢和含水正丙醇之后，加入活性炭，并热过滤溶液。随后将该溶液冷却，过滤出产物，并用少量正丙醇洗涤，干燥。
通过加入正己烷从母液中进一步获得产物，用少量活性炭将该产物从少量正丙醇中再结晶。
产率：34，52g；84％
熔点：212-217℃
计算值
C：67.22％，H：9.07％，N：3.41％
实测值
C：67.24％，H：9.04％，N：3.42％