接触透镜用液剂 【技术领域】
本发明涉及接触透镜用液剂，更详细地涉及有效地洗涤、消毒、保存接触透镜的接触透镜用液剂。
背景技术
一般在将接触透镜配戴在眼中时，从泪液中由来的蛋白质和眼脂等中由来的脂质等污染物附着在接触透镜的表面上，因此从眼中取出接触透镜后必须除去这些污染物。而在继续使用接触透镜的情况下，在从眼中取出接触透镜的期间和将接触透镜保存在透镜盒中期间，附着在接触透镜上的微生物会造成污染。于是在配戴该污染了的接触透镜时可能会给眼睛造成损害。因此，在配戴前消毒接触透镜是重要的，特别是必须对软接触透镜进行消毒。
接触透镜，特别是软接触透镜的消毒方法大致分为煮沸消毒法和化学消毒法。特别是在最近，这两种方法中的化学消毒法引人注目并正成为主流。
现在，在软接触透镜的消毒方法中正成为主流的化学消毒法大致分为采用3％双氧水的方法，采用以双胍类和氯化聚ドロニゥム为消毒成分的、通常被称作MPS的方法，以及采用聚乙烯吡咯酮碘的方法。其中现在为化学消毒法主流的MPS对念珠菌等的消毒效果不充分，或者由于消毒成分附着在接触透镜上，在配戴消毒后的接触透镜时可能会给眼睛造成损害，还有在该使用方法中存在必须擦洗等缺点。因此，需要一种对生体安全性更高、具有充分的消毒效果、而且使接触透镜的护理方法简便的消毒剂，特别是需要MPS形式地消毒剂。
近年来，作为食品等的贮存剂使用的聚赖氨酸作为新型的接触透镜用消毒剂正受人注目。聚赖氨酸为属于氨基酸的L-赖氨酸的聚合物，其对眼睛毒性低，将其作为接触透镜用液剂的消毒成分时安全性高。在特表平8-504346号中公开了聚赖氨酸可显著减轻在亲水性接触透镜上和/或透镜内蛋白质沉积物的形成。此外，在国际公开公报WO 97/27879号中公开了使用聚赖氨酸作为接触透镜的保存消毒用溶液。进一步，在特开2000-84052号中公开了含有聚赖氨酸、氨基酸和/或非离子性等渗剂的接触透镜用液剂。
其中，在特表平8-504346号中主要记载了聚赖氨酸具有吸附在接触透镜，特别是含水性软接触透镜中属于第4组的高含水、离子性透镜(在本发明中成为“第4组透镜”)上的特性。但其中对聚赖氨酸在第4组透镜上大量吸附，在配戴吸附着大量聚赖氨酸的第4族透镜时对眼睛造成损害的情况却没有任何记载。而该问题在实际配戴接触透镜时是非常重大的，因此上述各种现有技术缺乏实用性。由此期望开发出一种以聚赖氨酸为消毒成分，而且可抑制聚赖氨酸大量吸附在接触透镜上、对眼睛更安全的接触透镜用液剂。
【发明内容】
因此，本发明的目的是提供一种含有聚赖氨酸消毒成分，而且可抑制聚赖氨酸大量吸附在接触透镜上、对眼睛安全的接触透镜用液剂。
从以下说明可知本发明其它目的和优点。
根据本发明，本发明上述目的和优点通过一种接触透镜用液剂达到，该液剂的特征为其由聚赖氨酸、多磷酸和/或其盐、含氮的有机抗菌剂(但聚赖氨酸除外)和水组成。
【具体实施方式】
本发明的接触透镜用液剂含有聚赖氨酸作为一种消毒成分。聚赖氨酸可采用由α位氨基和羧基缩合得到的α-聚赖氨酸、以及ε位氨基和α位羧基缩合得到的ε-聚赖氨酸中的任何一种。特别优选的是ε-聚赖氨酸。ε-聚赖氨酸可从例如チッソ株式会社购买得到。聚赖氨酸在制剂中配合的浓度范围优选为1×10-4～2(w/v)％，更优选为1×10-3～0.2(w/v)％，进一步优选为5×10-3～5×10-2(w/v)％。
但本发明的发明人经过专心研究，最终明白了聚赖氨酸具有大量吸附在接触透镜、特别是含水性软接触透镜中第4族透镜上的特性，在配戴吸附着大量聚赖氨酸的第4族透镜时存在对眼睛造成损害的情况。
因此基于该研究明白的事实，本发明的接触透镜用液剂含有抑制聚赖氨酸吸附在接触透镜上的物质作为必须成分。这种抑制吸附的物质可使用多磷酸和/或其盐。
多磷酸可举出作为优选的如焦磷酸、三聚磷酸、三偏磷酸、三缩四磷酸、六偏磷酸。而多磷酸盐可举出作为优选的上述这些酸的盐。
可将这些多磷酸及其盐单独地或将2种以上组合使用。
这些抑制吸附的物质在制剂中配合的浓度范围优选为1×10-3～5(w/v)％，更优选为1×10-2～2(w/v)％，进一步优选为0.1～1(w/v)％。
在本发明中，除了将多磷酸作为接触透镜用消毒剂之外，还含有一般已知的含氮有机抗菌剂。优选的含氮有机抗菌剂可举出例如聚六亚甲基双胍(polyhexamethylene biguanide)，聚六亚甲基双胍的盐和季铵盐。在本发明中，这些含氮有机抗菌剂可单独或将2种以上组合使用。其中，特别优选的是聚六亚甲基双胍和/或其盐。这些其它的消毒剂在制剂中配合的浓度范围优选为1×10-6～1(w/v)％，更优选为1×10-5～1×10-2(w/v)％，进一步优选为5×10-5～5×10-4(w/v)％。
在本发明的接触透镜用液剂中还含有水，此外还可含有选自缓冲剂、表面活性剂、粘稠剂和等渗剂中的至少1种成分。以下对这些成分进行说明。
作为可含在本发明接触透镜用液剂中的缓冲剂，只要其为一般的作为接触透镜用试剂的缓冲剂，就没有特别的问题，但含在本发明接触透镜用液剂中时，优选不减弱消毒效果的缓冲剂。这样的缓冲剂可举出例如硼酸类缓冲剂、磷酸类缓冲剂。其它的缓冲剂，可先确定其与多磷酸和含氮有机抗菌剂并用时的效果来选定组合。在进行消毒效果实验时，只要消毒效果不减弱，就可使用任何一种这些其它的缓冲剂。用于本发明的缓冲剂含有选自上述中的至少1种类别。这些缓冲剂在制剂中配合的浓度范围优选为1×10-2～5(w/v)％，更优选为5×10-2～2.5(w/v)％，进一步优选为0.1～1.5(w/v)％。
作为可含在本发明接触透镜用液剂中的表面活性剂，可采用一般的作为接触透镜用试剂使用的表面活性剂，即两性表面活性剂、阳离子表面活性剂、阴离子表面活性剂和非离子性表面活性剂。其中，特别优选非离子性表面活性剂。非离子性表面活性剂的例子可举出聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯烷基苯基醚、聚氧乙烯山梨糖醇烷基酯、聚氧乙烯固化蓖麻油、脂肪酸单甘油酯、丙二醇脂肪酸酯、脂肪酸蔗糖酯和聚氧乙烯-聚氧丙烯乙二胺缩合物等。阳离子性表面活性剂的实例可举出氯化三(聚氧乙烯)硬脂酸铵(5E.O.)、氯化油烯基二(2-羟乙基)甲基铵、含水羊毛脂脂肪酸氨基丙基乙基二乙基铵乙硫酸盐和N-椰油基-L-精氨酸乙酯-DL-吡咯烷酮碳酸盐等。两性表面活性剂的例子可举出月桂基二氨基乙二醇乙基谷氨酸钠、2-烷基-N-羧基甲基-N-羟乙基咪唑啉鎓甜菜碱和烷基二甲基胺氧化物等。阴离子表面活性剂的例子可举出α-烯烃磺酸盐，烷基磺酸盐，烷基苯磺酸盐，具有聚氧乙烯链的羧基化醚盐，烷基磷酸盐，具有聚氧乙烯链的烷基醚磷酸盐/硫酸盐，烷基硫酸盐，烷基硫酸醚，烷基肌氨酸盐，烷酰基甲基牛磺酸和烷酰基苄叉苦苏色素等。在本发明中表面活性剂可单独或2种以上组合使用。优选通过预先确定其与聚赖氨酸和/或含氮有机抗菌剂并用时的效果来选定组合。在上述表面活性剂中，在采用非离子表面活性剂时，其在制剂中配合的浓度范围为1×10-4～5(w/v)％，优选为1×10-3～2(w/v)％，更优选为1×10-2～1(w/v)％。在采用其它的表面活性剂时，可预先确定其与聚赖氨酸和/或含氮有机抗菌剂并用时的效果，在不影响效果的浓度范围内适宜地进行配合。
作为可含在本发明接触透镜用液剂中的粘稠剂，只要其为作为眼科用试剂的粘稠剂，就没有特别的问题，例如优选透明质酸和/或其盐，以羟丙基甲基纤维素为代表的纤维素和/或其衍生物，脱乙酰壳多糖和/或其衍生物，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，硫酸软骨素及其盐类等。在本发明中可单独含有或含有2种以上组合的粘稠剂。优选通过预先确定其与聚赖氨酸和含氮有机抗菌剂并用时的效果来选定组合。这些粘稠剂在制剂中配合的浓度范围优选为1×10-3～5(w/v)％，更优选为3×10-3～2.5(w/v)％，进一步优选为5×10-3～1(w/v)％。
作为可含在本发明接触透镜用液剂中的等渗剂，只要其为一般的作为接触透镜用试剂的等渗剂，就没有特别的问题。例如优选为氯化钠，氯化钾，碘化钾，甘油，丙二醇，聚乙二醇，甘露醇，山梨糖醇，糊精和葡聚糖等。在本发明中可单独含有或含有2种以上组合的等渗剂。优选通过预先确定并用聚赖氨酸和含氮有机抗菌剂时的效果来选定组合。优选适宜地配合这些等渗剂，使本发明接触透镜用液剂具有所需渗透压。
在本发明的接触透镜用液剂中，除了上述例举的成分之外，还可根据需要含有例如乙二胺四乙酸(EDTA)、柠檬酸、葡萄糖酸、酒石酸、二亚甲基二胺五醋酸和其钠盐或钾盐、氮川三醋酸钠等金属螯合剂，从动物、植物、微生物等得到的蛋白质分解酶，盐酸，氢氧化钠等pH调节剂。本发明的接触透镜用液剂可分别含有金属螯合剂、蛋白质分解酶和pH调节剂中的至少一种。优选通过预先确定其与聚赖氨酸和含氮有机抗菌剂并用时的效果来选定组合。
在本发明的接触透镜用液剂中采用上述例举的pH调节剂等时，优选使pH值在5.5～8.0的范围内，更优选使其在6.8～7.8的范围内。适宜地确定该液剂的渗透压，优选使其在180～460mOsm的范围内，更优选在260～360mOsm的范围内。
本发明的接触透镜用液剂是将上述各种成分溶解在精制水等的对眼睛无害的溶剂中形成的液剂，其中特别优选在精制水中含有以下各种成分，并调整为上述渗透压和pH值的液剂。
(A)聚赖氨酸 5×10-3～5×10-2w/v％
(B)多磷酸盐 0.1～1w/v％
(C)聚六亚甲基双胍 5×10-5～5×10-4w/v％
(D)硼酸类缓冲剂 0.1～1.5w/v％
(E)非离子性表面活性剂 1×10-2～1w/v％
(F)粘稠剂 5×10-3～1w/v％
本发明的接触透镜用液剂可通过如下方式有利于在工业上制造出来：例如将上述除粘稠剂以外的成分依次溶解在水中，用酸或碱调节pH值之后添加粘稠剂，搅拌一夜使其溶解，最后用酸或碱调节pH值。在溶解时，预先配制5～15(w/v％)的ε-聚赖氨酸水溶液、10～30(w/v％)的聚六亚甲基双胍溶液，并将其按照预定的比例配合则可更容易地进行配制。
采用本发明接触透镜用液剂来洗净、消毒、保存接触透镜的方法例如采用如下方法：不擦洗从眼睛内取下的接触透镜，将其浸渍在该液剂中，并放置5分钟～24小时，优选放置30分钟～8小时。此后，处理后的接触透镜可不用在该液剂中洗涤即可配戴。在该方法中无需通常MPS中所需的擦洗步骤，在污染物严重时，也可在将从眼中取出后的接触透镜浸渍在该液剂之前洗涤和擦洗该接触透镜。而将该液剂用作保存剂时，可用一般市售的洗涤液洗净后，将接触透镜浸渍在该液剂中5分钟以上，处理完成后的接触透镜不用在该液剂中洗涤即可配戴。
作为清洗、消毒和保存对象的接触透镜可为硬接触透镜和软接触透镜中第1～4组的任何一种。特别优选的对象是软接触透镜中的第4组。
实施例
以下采用实施例和比较例对本发明进行更具体地说明，但本发明不受这些实施例的限定。
实施例1
按照以下表1所示的组成配制溶液1～3和比较液1～3。并且采用盐酸或氢氧化钠pH调节剂适量配合、调整各溶液和比较液的pH值。
表1
单位为(w/v％)(聚六亚甲基双胍和pH值除外)
成分溶液1溶液2溶液3比较液1比较液2比较液3聚六亚甲基双胍(ppm) 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 -ε-聚赖氨酸 0.05 0.02 0.03 0.05 - 0.05无水焦磷酸钠 0.5 0.5 0.35 - 0.5 1.0硼酸 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0三(羟甲基)氨基甲烷 - - - 0.4 - 0.4氯化钠 0.25 0.25 0.25 0.4 0.25 0.4聚氧乙烯-聚氧丙二醇 0.1 0.1 0.1 - 0.1 -聚氧乙烯-聚氧丙烯乙二胺缩合物 - - - 0.1 - 0.1乙二胺四醋酸二钠 - - - 0.1 - 0.1透明质酸钠 0.01 0.01 0.01 - 0.01 -羟丙基甲基纤维素 0.1 0.1 0.1 - 0.1 -pH 7.6 7.6 7.6 7.4 7.6 7.4精制水 适量 适量 适量 适量 适量 适量
采用上述表1中所示的溶液1、溶液2和比较液1，对聚赖氨酸在接触透镜上的吸附量进行考察。在本实施例中，采用第4组透镜“シュァビュ-”(ジョンソン·エンド·ジョンソン社制)。单次处理是将透镜浸渍在4ml各溶液中，并在25℃的条件下在溶液1和溶液2中静置24小时，在比较液1中静置8小时。而13次处理是将透镜浸渍在4ml各溶液中，并在25℃的条件下静置4小时，此后替换地浸渍在1ml“ISO10344”规定的磷酸缓冲生理盐水中，并在35℃的条件下振动2小时以上。对各种溶液分别将该操作处理13次。从上述方法得到的处理后的透镜中提取出ε-聚赖氨酸，并用高效液相色谱法(岛津制作所社制)对ε-聚赖氨酸进行定量。所得结果示于表2。
表2
单位(μg/透镜)
处理次数ε-聚赖氨酸的吸附量溶液1单次14.04±0.3513次13.24±1.41溶液2单次6.23±0.1113次6.24±0.11比较液1单次440.97±13.1413次459.84±15.05
如表2所示，在含有作为抑制ε-聚赖氨酸吸附在接触透镜上的物质的无水焦磷酸钠的溶液1和溶液2中，可大幅度地抑制ε-聚赖氨酸吸附在接触透镜上，而在不含作为吸附抑制物质的无水焦磷酸钠的比较液1中，大量的ε-聚赖氨酸吸附在接触透镜上，其值与溶液1和溶液2的结果相比为数十倍。从以上结果可知，本发明的接触透镜用液剂可发挥出优异的抑制ε-聚赖氨酸吸附在接触透镜上的作用。
实施例2
在ε-聚赖氨酸吸附在接触透镜时对人眼的影响进行研究。在本实施例中，采用第4组透镜“シュァビュ-”和“2ゥイ-クアキュビュ-”(ジョンソン·エンド·ジョンソン社制)。将这些透镜配戴1整天后，从眼中取下透镜，分别用表1所示的溶液1、溶液2、溶液3和比较液1的各溶液中洗涤透镜5秒以上，此后将左右眼透镜分别浸渍在装有各溶液的透镜盒中，并放置1夜。第二天早晨从透镜盒中取出接触透镜，不洗涤戴上。反复地配戴接触透镜2周，分别每天用溶液1、溶液2或溶液3进行处理。对于即使每天用比较液1处理的接触透镜，也争取配戴2周，在配戴产生问题时，中断配戴。结果示于表3。
表3
症状溶液1没有问题溶液2没有问题溶液3没有问题比较液1在配戴1小时后发生显著的结膜充血
如表3所示，在将比较例1处理过的接触透镜配戴在健康的人眼中时，仅配戴1小时便发生显著的结膜充血。而且判断此后将难以配戴，因而中断配戴。从该结果可知，如表2所示，在用比较液1处理过的接触透镜上吸附和积蓄着大量的ε-聚赖氨酸，因此ε-聚赖氨酸具有对眼睛产生损害的情况。相比之下，采用本发明的溶液1、溶液2和溶液3配戴接触透镜2周时，完全未发生异常，可知通过抑制ε-聚赖氨酸吸附在接触透镜上，可发挥优异的安全性。
实施例3
根据ISO规定的Stand alone test，采用表1所示的溶液1、溶液2、溶液3、比较液2和比较液3实施消毒效果实验。结果示于表4。
表4
单位为对数减少值
菌种 溶液1 溶液2 溶液3 比较液2 比较液3 1小时 4小时 1小时 4小时 1小时 4小时 1小时 4小时 1小时 4小时金黄色葡萄球菌 1.86 3.51 2.16 3.32 2.80 4.50 1.90 3.00 0.15 0.98绿浓杆菌 ＞5.00 ＞5.00 ＞5.00 ＞5.00 ＞4.90 ＞4.90 ＞4.70 ＞4.70 0.38 2.03沙雷氏菌 2.25 4.72 1.79 4.41 2.80 4.80 0.80 3.00 0.16 1.90念珠菌 1.39 2.29 1.22 2.59 1.10 2.60 0.66 0.89 0 0镰刀菌 3.13 4.19 3.00 4.20 3.00 4.30 2.90 3.60 0.08 0.56
在表4中，数值越大表示消毒效果越大。
如表4所示，溶液1、溶液2和溶液3显示出比比较液2和比较液3更优异的消毒效果，4小时后清除所有的细菌基准。从以上结果可知，本发明的接触透镜用液剂发挥出优异的消毒效果，且具有实用性。
实施例4
本发明接触透镜用液剂的洗涤效果可通过对人工附上污染物的接触透镜的洗涤效果进行确认。在本实施例中采用表1所示的溶液3和在市售品A配合有0.7ppm聚六亚甲基双胍的比较例4，并采用第4组透镜“2ゥィ-クアキュビュ-”(ジョンソン·エンド·ジョンソン社制)作为接触透镜。
首先在含有0.1％溶菌酶的生理盐水中将接触透镜在35℃下浸渍16小时，使接触透镜人工地附上污染物。此后，在洗涤该接触透镜之后，在该溶液3中在25℃下浸渍处理8小时，对比较例4根据其用法擦洗，进一步洗涤后，在该比较液4中在25℃下处理8小时。如上述将“附着污染物/用各制剂处理”的操作进行1次，用各制剂对该接触透镜处理13次。采用6枚接触透镜，在258.5nm处测量各接触透镜的初期吸光度(处理前的吸光度)和处理3次、7次和13次后的吸光度，求出各接触透镜的初期吸光度和处理3次、7次和13次后的吸光度的差值，求出其平均值。结果示于表5。
表5
处理次数溶液3 比较液4 3次0.6116±0.0424 0.7331±0.0492 7次0.6845±0.0610 0.9110±0.0685 13次0.6849±0.0592 0.9905±0.0824
如表5所示，在3次、7次和13次的所有处理次数中均显示出优异的洗涤效果。在对该结果进行t检验时，在所有的处理次数中均显示出p≤0.001的显著差，可知溶液3比比较液4具有显著的优异洗涤效果。从该结果可知，本发明的接触透镜用液剂即使不擦洗也具有优异的洗涤效果。
从以上的说明可知，本发明的接触透镜用液剂按照预定比例含有聚赖氨酸、作为抑制聚赖氨酸吸附在接触透镜上的物质的多磷酸和/或其盐、除聚赖氨酸以外的含氮有机抗菌剂和水，可对附着在接触透镜上的污染物进行洗涤，对各种微生物进行消毒和保存接触透镜。此外，通过抑制聚赖氨酸对接触透镜的吸附，可提供对眼睛安全性更高的接触透镜用液剂。而且无需通常MPS中所需的擦洗操作，进一步在配戴接触透镜之前不用进行洗涤，仅通过将接触透镜浸渍在该液剂中即可洗涤、消毒和保存接触透镜，因此提供了一种可非常简便地处理接触透镜的接触透镜用液剂。