取代的苯甲酰基胍，其制备方法和 用途及含有它们的药物 本发明涉及式I的苯甲酰基胍和其药用盐：其中：R(1)为R(6)-CO或R(7)R(8)N-CO；
R(6)为C1-8烷基、C1-8全氟烷基、C3-8链烯基或-CnH2n-R(9)，
n为0，1，2，3或4
R(9)为C3-8环烷基，苯基，联苯基或萘基，其中芳基可被选自F，Cl，CF3，甲基，甲氧基和NR(10)R(11)的1-3个取代基取代或不取代；
R(10)和R(11)为H、C1-4烷基或C1-4全氟烷基；
R(7)为H、C1-8烷基、C1-8全氟烷基、C3-8链烯基或-CnH2n-R(12)；
n为0，1，2，3或4；
R(12)为C3-8环烷基、苯基、联苯基或萘基，其中芳基可被选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(13)R(14)的1-3个取代基取代或不取代；
R(13)和R(14)为H、C1-4烷基或C1-4全氟烷基；
R(8)为H、C1-4烷基或C1-4全氟烷基；
或
R(7)和R(8)一起为4或5个亚甲基，其中一个CH2可被氧、S、NH、N-CH3或N-苄基代替；
R(2)如R(1)下所定义，或为H、OH、F、Cl、Br、I、CN、NO2、C1-8烷基、C1-8全氟烷基、C3-8链烯基或-CnH2nR(15)；
n为0，1，2，3或4；
R(15)为C3-8环烷基、苯基、联苯基或萘基，其中芳基可被选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(16)R(17)的1-3个取代基取代或不取代；
R(16)和R(17)为H，C1-4烷基或C1-4全氟烷基；
或R(2)为C1-9杂芳基，它通过C或N连结，可被选自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲基氨基和二甲氨基的1-3个取代基取代或不取代；
或R(2)为SR(18)、-OR(18)、-NR(18)R(19)或
-CR(18)R(19)R(20)；
R(18)为-CaH2a-C1-9杂芳基，它可被选自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲基氨基或二甲基氨基的1-3个取代基取代或不取代；
a为0，1或2；
R(19)和R(20)为相互独立，如R(18)中所定义，或为氢、C1-4烷基或C1-4全氟烷基；
或R(2)为R(21)-SOm或R(22)R(23)N-SO2-；
m为1或2；
R(21)为C1-8烷基、C1-8全氟烷基、C3-8链烯基或-CnH2n-R(24)；
n为0，1，2，3或4；
R(24)为C3-8环烷基、苯基、联苯基或萘基，其中芳基可被选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(27)R(28)的1-3个取代基取代或不取代；
R(27)和R(28)为H、C1-4烷基或C1-4全氟烷基，R(22)为H，C1-8烷基、C1-8全氟烷基、C3-8链烯基或-CnH2n-R(29)；
n为0，1，2，3或4；
R(29)为C3-8环烷基、苯基、联苯基或萘基，其中芳基被选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(30)R(31)的1-3个取代基取代或不取代；
R(30)和R(31)为H、C1-4烷基或C1-4全氟烷基；R(23)为氢、C1-4烷基或C1-4全氟烷基；
或
R(22)和R(23)一起为4或5个亚甲基，其中一个CH2可被氧、S、NH、N-CH3或N-苄基代替；
或R(2)为R(33)X-；
X为氧、S、NR(34)、(D＝O)A-或NR(34)C＝MN(*)-R(35)-；
M为氧或S；
A为氧或NR(34)；
D为C或SO；
R(33)为C1-8烷基、C3-8链烯基，(CH2)bCdF2d+1
或-CnH2n-R(36)；
b为0或1；
d为0，1，2，3，4，5，6或7；
n为0，1，2，3或4；
R(36)为C3-8环烷基、苯基、联苯基或萘基，
其中芳基可被选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(37)R(38)的1-3个取代基取代或不取代；
R(37)和R(38)为H、C1-4烷基或C1-4全氟烷基；
R(34)为氢、C1-4烷基或C1-4全氟烷基；
R(35)如R(33)中所定义；
或
R(33)和R(34)一起为4或5个亚甲基，其中一个CH2可被氧、S、NH、N-CH3或N-苄基代替；
其中A和N(*)连结在苯甲酰基胍母体的苯基核上；
或R(2)为-SR(40)、-OR(40)、-NHR(40)、-NR(40)R(41)、-CHR(40)R(42)、-CR(42)R(43)OH、-C≡CR(45)、-CR(46)＝CR(45)或-〔CR(47)R(48)〕u-CO-〔CR(49)R(50)〕v-R44；
R(40)和R(41)相互独立为-(CH2)p-(CHOH)q-(CH2)r-(CHOH)t-R(51)或-(CH2)p-O-(CH2-CH2O)q-R(51)；
R(51)为氢或甲基；
u为1，2，3或4；
v为0，1，2，3或4；
p、q和r相互独立，为0，1，2，3或4；
t为1，2，3或4；
R(42)和R(43)相互独立，为氢或C1-6烷基；
或
R(42)和R(43)与它们所连碳原子一起为C3-8环烷基；
R(44)为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、-CeH2e-R(45)；
e为0，1，2，3或4；
R(45)为苯基，其可被选自F，Cl，CF3、甲基、甲氧基和NR(52)R(53)的1-3个取代基取代或不取代；
R(52)和R(53)为H或C1-4烷基；
或
R(45)为C1-9杂芳基，其可如苯基那样被取代或不取代；
或
R(45)为C1-6烷基，其被1-3个OH取代或不取代；
R(46)、R(47)、R(48)、R(49)和R(50)相互独立，为氢或甲基；
或
R(2)为R(55)-NH-SO2-；
R(55)为R(56)R(57)N-(C＝Y)-；
Y为氧、S或N-R(58)；
R(56)和R(57)相互独立，为氢、C1-8烷基、C3-6链烯基或CfH2f-R(59)；
f为0，1，2，3或4；
R(59)为C5-7环烷基或苯基，后者可被选自F、Cl、CF3、甲氧基和C1-4烷基的1-3个取代基取代或不取代；
或
R(56)和R(57)一起为4或5个亚甲基，其中一个CH2可被氧、S、NH、N-CH3或N-苄基代替；
R(58)如R(56)中所定义或为脒；R(3)、R(4)和R(5)相互独立，如R(1)或R(2)下所定义，
但取代基R(2)、R(3)、R(4)和R(5)中至少一个一定是OH。
优选的式I化合物是如下的式I化合物和其药用盐，其中
R(1)为R(6)-C0或R(7)R(8)N-CO；
R(6)为C1-8烷基、CF3、C3-8链烯基或-CnH2n-R(9)；
n为0或1；
R(9)为C3-8环烷基或苯基，后者可被选自F，Cl，CF3，甲基，甲氧基和NR(10)R(11)的1-3个取代基取代或不取代；
R(10)和R(11)为H或CH3；
R(7)为氢、C1-8烷基、CF3、C3-8链烯基或-CnH2n-R(12)；
n为0或1；
R(12)为C3-8环烷基或苯基，后者可被选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(13)R(14)的1-3个取代基取代或不取代；
R(13)和R(14)为H或o；
R(8)为氢或-CH3；
R(2)如R(1)下所定义，或为H、OH、F、Cl、Br、I、CN、NO2、C1-8烷基，CF3、C3-8链烯基或-CnH2nR(15)；
n为0，1或2；
R(15)为C3-8环烷基或苯基，后者可被选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(16)R(17)的1-3个取代基取代或不取代；
R(16)和R(17)为氢或CH3；
或
R(2)为C1-9杂芳基，其通过C或N连接，可被选自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲基氨基和二甲氨基的1-3个取代基取代或不取代；
或
R(2)为-SR(18)、-OR(18)、-NR(18)R(19)或
-CR(18)R(19)R(20)；
R(18)为-CaH2a-C1-9杂芳基，其可被选自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲基氨基和二甲氨基的1-3个取代基取代或不取代；
a为0或1；
R(19)和R(20)相互独立，如R(18)下所定义，或为氢或CH3；
或
R(2)为R(21)-SOm或R(22)R(23)N-SO2-；
m为2；
R(21)为C1-8烷基、CF3、C3-8链烯基或
-CnH2n-R(24)；
n为0或1；
R(24)为C3-8环烷基或苯基，后者被选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或NR(27)R(28)的1-3个取代基取代或不取代；
R(27)和R(28)为氢或CH3；
R(22)为氢、C1-8烷基、CF3、C3-8链烯基或-CnH2n-R(29)；
n为0或1；
R(29)为C3-8环烷基或苯基，后者可被选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(30)R(31)的1-3个取代基取代或不取代；
R(30)和R(31)为氢或-CH3；
R(23)为氢或CH3；
或
R(22)和R(23)一起为4或5个亚甲基，其中一个CH2可被氧、S、NH、CH3或N-苄基代替；
或
R(2)为R(33)X-；
X为氧、S、NR(34)、(C＝O)A-或
NR(34)C＝MN(*)R(35)-；
M为氧；
A为氧或NR(34)；
R(33)为C1-8烷基、C3-8链烯基，(CH2)bCdF2d＋1或-CnH2n-R(36)；
b为0或1；
d为1，2，3，4，5，6或7；
n为0或1；
R(36)为C3-8环烷基或苯基，后者可被选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(37)R(38)的1-3个取代基取代或不取代；
R(37)和R(38)为氢或CH3；
R(34)为氢或C1-4烷基；
R(35)同R(33)的定义；
或
R(33)和R(34)一起为4或5个亚甲基，其中一个CH2可被氧、S、NH、N-CH3或N-苄基代替；
其中A和N(*)连结在苯甲酰胍母体地苯核上；
或
R(2)为-SR(40)、-OR(40)、-NHR(40)、-NR(40)R(41)、-CHR(40)R(42)、-CR(42)R(43)OH、-C≡CR(45)、-CR(46)＝CR(45)或-〔CR(47)R(48)〕u-CO-〔CR(49)R(50)〕v-R(44)；
R(40)和R(41)相互独立，为-(CH2)p-(CHOH)q-(CH2)r-(CHOH)t-R(51)或-(CH2)p-O-(CH2-CH2O)q-R(51)；
R(51)为氢或甲基；
u为1，2，3或4；
v为0，1，2，3或4；
p、q和r相互独立，为0，1，2，3或4；
t为1，2，3或4；
R(42)和R(43)相互独立，为氢或C1-6烷基或与它们所连碳原子一起形成C3-8环烷基；
R(44)为C1-6烷基，C3-8环烷基或-CeH2e-R(45)；
e为0，1，2，3或4；
R(45)为苯基，其可被选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(52)R(53)的1-3个取代基取代或不取代；
R(52)和R(53)为氢或CH3；
或
R(45)为C1-9杂芳基，其可如同苯基那样被取代或不取代；
或
R(45)为C1-6烷基，其可被1-3个OH取代或不取代；
R(46)、R(47)、R(48)、R(49)和R(50)相互独立，为氢或甲基；
或R(2)为R(55)-NH-SO2-；
R(55)为R(56)R(57)N-(C＝Y)-；
Y为氧、S或N-R(58)；
R(56)和R(57)相互独立，为氢、C1-8烷基、C3-6链烯基或CfH2f-R(59)；
f为0或1；
R(59)为C5-7环烷基或可被选自F、Cl、CF3、甲氧基和C1-4烷基的1-3个取代基取代或不取代的苯基；
或
R(56)和R(57)一起为4或5个亚甲基，其中一个CH2可被氧、S、NH、N-CH3或N-苄基代替；
R(58)与R(56)的定义相同；
R(3)、R(4)和R(5)相互独立，同R(1)或R(2)的定义，
但R(2)、R(3)、R(4)和R(5)中至少一种一定为OH。
特别优选如下的式I化合物和其药用盐，
其中：
R(1)为R(6)-CO或R(7)R(8)N-CO；
R(6)为C1-4烷基、CF3、或-CnH2n-R(9)，
n为0；
R(9)为C3-8环烷基或苯基，后者可被选自F，Cl，CF3，甲基，甲氧基和NR(10)R(11)的1-3个取代基取代或不取代；
R(10)和R(11)相互独立为H或CH3；
R(7)为氢、C1-4烷基、CF3或-CnH2n-R(12)；
n为0；
R(12)为C3-8环烷基或苯基，后者可被选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(13)R(14)的1-3个取代基取代或不取代；
R(13)和R(14)为H或CH3；
R(8)为氢或CH3；
R(2)如R(1)下所定义，或为H、OH、F、Cl、Br、I、C1-8烷基，CF3、或-CnH2nR(15)；
n为0，1或2；
R(15)为C3-8环烷基或苯基，后者可被选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(16)R(17)的1-3个取代基取代或不取代；
R(16)和R(17)为氢或CH3；
或
R(2)为喹啉基、异喹啉基、吡咯基或吡啶基，它们通过C或N连接，可被选自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲基氨基和二甲氨基的1-3个取代基取代或不取代；
或
R(2)为-SR(18)、-OR(18)、-NR(18)R(19)；
R(18)为通过C或N连结的喹啉基、异喹啉基、吡咯基或吡啶基，它们可被选自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲基氨基和二甲氨基的1-3个取代基取代或不取代；
或
R(2)为R(33)X-；
X为氧、S、NR(34)；
R(33)为C1-8烷基，(CH2)bCdF2d+1或-CnH2n-R(36)；
b为0或1；
d为1，2，3，4，5，6或7；
n为0或1；
R(36)为可被选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(37)R(38)的1-3个取代基取代或不取代的苯基；
R(37)和R(38)为氢或CH3；
R(34)为氢或C1-4烷基；
或
R(2)为-C≡CR(45)
R(45)为苯基，其可被选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(52)R(53)的1-3个取代基取代或不取代；
R(52)和R(53)为氢或CH3；
R(3)同R(1)的定义，或为H、OH、F、Cl、Br、I、C1-8烷基、CF3或-CnH2nR(15)；
n为0，1或2；
R(15)为C3-8环烷基或苯基，后者可被选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(16)R(17)的1-3个取代基取代或不取代；
R(16)和R(17)为氢或CH3；
或
R(3)为喹啉基、异喹啉基、吡咯基或吡啶基，它们通过C或N连结，可被选自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲基氨基和二甲氨基的1-3个取代基取代或不取代；
或
R(3)为R(21)-SOm或R(22)R(23)N-SO2-；
m为2；
R(21)为C1-4烷基或CF3；
R(22)为氢、C1-4烷基、CF3或CnH2n-R(29)；
n为0或1；
R(29)为被选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(30)R(31)的1-3个取代基取代或不取代的苯基；
R(30)和R(31)为H或CH3；
R(23)为氢或CH3；
或
R(3)为-C≡CR(45)
R(45)为可被选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(52)R(53)的1-3个取代基取代或不取代的苯基；
R(52)和R(53)为氢或CH3；
R(4)和R(5)相互独立，为氢、OH或NHR(60)；
R(60)为C1-4烷基；
但R(2)、R(3)、R(4)和R(5)取代基中至少一种必须为OH。
非常优选这样的式I化合物和其药用盐，
其中：
R(1)为R(6)-CO；
R(6)为C1-4烷基或CF3；
R(2)同R(1)的定义，或为H、OH、F、Cl、Br、I、C1-8烷基或CF3；
或
R(2)为-SR(18)或-OR(18)；
R(18)为通过C或N连结的吡啶基，其可被选自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲基氨基和二甲氨基的1-3个取代基取代或不取代；
或
R(2)为R(33)X-；
X为氧或硫；
R(33)为C1-8烷基或-CnH2n-R(36)；
n为0或1；
R(36)为被选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(37)R(38)的1-3个取代基取代或不取代的苯基；
R(37)和R(38)为氢或CH3；
R(3)为H、OH、F、Cl、Br、I、C1-8烷基、CF3或-CnH2nR(15)；
n为0，1或2；
R(15)为可被选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(16)R(17)的1-3个取代基取代或不取代的苯基；
R(16)和R(17)为H或CH3；
或
R(3)为R(21)-SOm；
m为2；
R(21)为C1-4烷基或CF3；
R(4)和R(5)相互独立，为氢、OH或NHR(60)；
R(60)为C1-4烷基；
但取代基R(2)、R(3)、R(4)和R(5)中至少一种必须为OH。
C1-9杂芳基应理解为指，特别是苯基或萘基中一个或多个CH被N代替和/或至少两个相邻CH被S、NH或O代替(形成五元芳环)所衍生的残基。另外，双环残基的缩合点的一个或两个原子可为氮原子(如中氮茚基中)。
杂芳基特别为呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基和肉啉基。
如果取代基R(1)到R(60)之一含有一个或多个不对称中心，它们可以是S或R构型。化合物可以呈光学异构体、非对映体、外消旋物或其混合物的形式。
所述烷基可以是直链或支链。
本发明还涉及化合物I的制备方法，其包括式II化合物与胍反应：其中R(1)到R(5)如上所定义，L为离去基团，容易被亲核取代。
式II的活化酸衍生物中，L为烷氧基(优选甲氧基)、苯氧基、苯硫基、甲硫基或2-吡啶基硫基、或氮杂环(优选1-咪唑基)，化合物II最好用已知方法从相应的酰氯(式II、L＝Cl)制得，后者本身又用已知方法从相应的羧酸(式II，L＝OH)如用亚硫酰氯制得。
除式II的酰氯(L＝Cl)外，还可以用已知方法直接从相应的苯甲酸衍生物(式II，L＝OH)制备式II的其它活化酸衍生物，例如用气体HCl在甲醇中处理制得式II的甲酯(L＝OCH3)，用羰基二咪唑处理制得式II的酰化咪唑〔L＝1-咪唑基，staab，Angew，Chem，Int，Ed.Engl.1，351-367(1962)〕，用Cl-COOC2H5或对甲苯磺酰氯在三乙胺存在下在惰性溶剂中处理制得式II的混合酸酐，以及用二环己基碳化二亚胺(DCC)或用O-〔(氰基(乙氧羰基)亚甲基〕氨基〕-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TOTU)活化苯甲酸〔Proceedings of the 21st European PeptideSymposium，Peptides 1990，Editors E.Giralt和D. Andrea，Escom，Leiden，1991〕。在J.March，Advanced OrganicChemistry，第3版(John Wiley & Sons，1985)，p 350中的详细参考文献中描述了多种适用制备式II活化羧酸衍生物的方法。
式II活化羧酸衍生物与胍的反应按已知方法在质子或非质子极性惰性有机溶剂中进行。在苯甲酸甲酯(II，L＝OMe)与胍的反应中，已证明甲醇、异丙醇或THF及20℃到沸点的温度是适合的。在化合物II与无盐胍的大部分反应中，反应在非质子惰性溶剂如THF、二甲氧基乙烷或二噁烷或异丙醇中进行有利。但是，当II与胍反应时，水与碱如NaOH一起也可以用作溶剂。如果L＝Cl，加入酸清除剂来进行反应是有利的，如使用过量的胍以结合氢卤酸。
某些相应的式II苯甲酸衍生物是已知的，在文献中有述。式II的未知化合物可用文献中已知的方法制备。生成的苯甲酸衍生物用上述方法之一反应，转化为新的式I化合物。
用文献中已知的方法可在3，4和5-位成功地引入一些取代基：芳基卤化物或三氟甲磺酸芳酯与如有机锡烷、有机硼酸或有机硼烷、或有机铜或有机锌化合物进行钯催化交联。
一般讲，苯甲酰胍I具有弱碱性，可以结合酸形成盐。适合的酸加成盐是所有药理上可接受的酸的盐，例如氢卤酸盐，特别是盐酸盐，乳酸盐，硫酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，乙酸盐，磷酸盐，甲磺酸盐和对甲苯磺酸盐。
化合物I是取代的酰基胍。酰基胍的最熟知的代表是吡嗪衍生的氨氯吡咪，它在治疗中用作保钾利尿药。在文献中描述了氨氯吡咪类的许多其它化合物，例如，二甲基氨氯吡咪或乙基异丙基氨氯吡咪。氨氯吡咪：R’、R”＝H二甲基氨氯吡咪：R’，R”＝CH3乙基异丙基氨氯吡咪：R’＝C2H5，R”＝CH(CH3)2
而且，研究表明氨氯吡咪具有抗心律失常作用(Circulation79，1257-63(1989))。但此作用不太明显，而且伴有低血压和促尿盐排泄作用，而这些副作用是心律失常治疗中所不希望的，因而妨碍了它作为抗心律失常药的广泛应用。
在离体动物心脏中的实验也显示了氨氯吡咪具有抗心律失常作用〔Eur.Heart J.9(suppl.1)：167(1988)(摘录本)〕。例如用大鼠心脏发现，可以用氨氯吡咪完全抑制人工诱导的心室纤颤。在此模型中比氨氯吡咪更有效的是上述氨氯吡咪衍生物乙基异丙基氨氯吡咪。
美国专利5091394(HOE 89/F 288)中描述了在相当于R(1)的位置处带有氢原子的苯甲酰胍。德国专利申请P4204575.4(HOE 92/F 034)描述了苯甲酰胍，但其中取代基没有本发明所要求的含义。
美国专利3 780 027要求的酰基胍结构上与式I化合物相似，衍生自市售袢利尿药，如布他美尼。也有这些化合物的强促尿盐排泄活性的报导。
因此，令人惊异地是本发明化合物没有所不希望的不利的促尿盐排泄作用，但具有非常好的抗心律失常作用，因此对如缺氧时发生的疾病治疗很重要。由于它们的药理作用，这些化合物非常适于作为具有心脏保护作用的抗心律失常药物，用于梗塞预防和梗塞治疗及心绞痛的治疗，其中它们预防性地抑制或大大减小局部缺血引起的损伤形成中的病理生理过程，特别是在心脏缺血引起的心律失常的诱发中。由于它们对病理缺氧和局部缺血状况的保护作用，可以使用本发明的式I化合物作为治疗所有由局部缺血引起的急性或慢性损伤或由此引起的原发或继发性疾病的药物，因为它们抑制细胞的Na+/H+交换机制。这关系到它们作为外科手术药物的应用，例如在器官移植中，这些化合物不但可用于保护在摘出前或过程中供体中的器官，保护摘出的器官，例如在用生理浴液处理或在其中贮存过程中，而且还可在转入受体过程中保护该器官。这些化合物还是在心脏及外周血管的血管形成的外科手术中有保护作用的有用药物。由于它们对局部缺血引起的损伤有保护作用，这些化合物还适于作为治疗神经系统(特别是CNS)的局部缺血的药物，其中它们适于治疗如中风或脑水肿。另外，式I化合物还适于治疗各种中风，如变应性、心原性、血容量减少性和细菌性中风。
另外，本发明的式I化合物的区别性特征是对细胞增殖的强抑制作用，例如对成纤细胞增殖和血管平滑肌细胞的增殖。因此式I化合物适于作为以细胞增殖作为原发或继发原因的疾病的有用治疗药，因此可用作抗动脉粥样硬化药，及对抗下列疾病的药物：糖尿病晚期并发病、多发性癌、纤维化疾病如肺纤维化、肝纤维化或肾纤维化、器官肥大和增生，特别是前列腺肥大或前列腺增生。
本发明化合物是细胞钠-质子泵(Na+/H+交换器)的有效抑制剂，在许多疾病(原发性高血压、动脉粥样硬化、糖尿病等)Na+/H+交换也升高，这在如红细胞、血小板或白细胞中易于测定。因此本发明化合物适于作为优异且简单的科研工具，例如它们用作诊断药，用于某些形式的高血压、以及动脉粥样硬化、糖尿病、增殖性疾病等的确定和区别中。另外，式I化合物适于预防性治疗，预防高血压如原发性高血压的发生。
与已知化合物相比，本发明化合物显示水溶性明显改善。因此，它们更适合于静脉内给药。
可经口服、肠外、静脉内、直肠或吸入给予含有化合物I的药物，优选的给药方法取决于疾病的具体临床表现。为此，化合物I可单独使用或与药物辅料一起使用，用于兽医和人体医疗中。
适于预期药物制剂的辅料是本领域技术人员基于其专业知识所熟悉的。除溶剂、凝胶模型、栓剂基质、片剂辅料和其它活性化合物赋形剂外，还可以使用例如抗氧化剂、分散剂、乳化剂、防泡剂、矫味剂、防腐剂、增溶剂或染料。
对于口服给药形式，将活性化合物与适于此目的添加剂如载体、稳定剂或惰性稀释剂混合，按常规方法制成适于给药的形式，如片剂、包衣片剂、硬明胶胶囊、或水性、醇性或油性溶液。可以使用的惰性赋形剂为例如阿拉伯树胶、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖或淀粉，特别是玉米淀粉。对此，可制成干粒或湿粒。适宜的油性赋形剂或溶剂例如为植物油或动物油，如葵花油或鱼肝油。
对于皮下或静脉内给药，将活性化合物，必要时与常规用于此目的物质如稳定剂、乳化剂或其它辅料一起，制成溶液、悬液或乳液。适合的溶剂例如为：水、生理盐水，或醇如乙醇、丙醇、甘油、及糖溶液如葡萄糖或甘露糖醇溶液，或者以上提及的各种溶剂的混合物。
适于以气溶胶或喷雾形式给药的药物制剂是，如溶剂、悬液或乳液，其中式I的活性化合物在药学上可接受中的无害溶剂如(特别是)甲醇或水，或这些溶剂的混合物中。
如果需要，该制剂还可以含有其它药物辅料如表面活性剂、乳化剂和稳定剂以及推进气体。这种制剂一般含有约0.1-10％，特别是约0.3-3％(重量)浓度的活性化合物。
给予式I活性化合物的剂量和给药频率取决于所用化合物作用的效力和持续时间；另外还取决于所要治疗疾病的性质和严重性，以及所要治疗的哺乳动物的性别、年龄、体重和个体反应。
平均而言，对于一个约75kg重的病人，式I化合物的日剂量为至少0.001mg/kg，优选0.01mg/kg，到至多10mg/kg，优选1mg/kg体重。在疾病急性发作时，如发生心肌梗塞后的片刻，可能需要更高剂量，特别是更多次给药，例如高达每天给药4次。特别当静脉内给药时，例如在特殊监护病房中梗塞病人可能需要高达200mg/天。
MeOH甲醇
DMF N，N-二甲基甲酰胺
EI电子撞击
DCI解吸化学电离
RT 室温
EA 乙酸乙酯(EtOAc)
mp 熔点
HEP 正庚烷
ES 电子喷雾电离
FAB 快速原子轰击
CH2Cl2二氯甲烷
THF 四氢呋喃
eq 当量
mol％ 摩尔百分比
(dppf)1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁
AIBN 偶氮二异丁腈制备苯甲酰胍(I)的一般步骤方法A：从苯甲酸衍生物开始(II，L＝OH)
将1.0当量式II苯甲酸衍生物溶于或悬浮于无水THF(5ml/mmol)中，然后加入1.1当量羰基二咪唑。在室温搅拌2小时后，向反应溶液中加入5当量胍。搅拌过夜后，减压蒸去THF(旋转蒸发器)，加入水，用2N HCl调节pH至6-7，滤出相应的苯甲酰胍(式I)。如此得到的苯甲酰胍用盐酸或其它药理上可接受酸的水溶液、甲醇溶液或醚溶液处理，可转化为相应的盐。制备苯甲酰胍(I)的一般步骤方法B：从苯甲酸烷酯开始(II，L＝O-烷基)
将1.0当量式II苯甲酸烷酯和5.0当量胍(游离碱)溶于异丙醇中或悬浮在THF中，加热回流(一般反应2-5小时)直到转化完全(薄层层析检查)。减压蒸去溶剂(旋转蒸发器)，将残余物溶于EA中，溶液用NaHCO3溶液洗涤3次。用Na2SO4干燥，真空蒸去溶剂，残余物在硅胶上用适当的洗脱剂(如EA/MeOH 5∶1)层析。(成盐见方法A中)实施例1：
3-乙酰-4-羟基苯甲酰基胍1a)在140℃下用3当量AlCl3进行Fries排代反应，将4-乙酰氧基苯甲酸转化为3-乙酰-4-羟基苯甲酸。1b)1.0当量3-乙酰-4-羟基苯甲酸与1.1当量羰基二咪唑和5当量胍按方法A进行反应。
无色结晶，m.p.218-221℃。实施例2：
3-乙酰-6-羟基苯甲酰胍盐酸盐
1.0当量3-乙酰-6-羟基苯甲酸与1.1当量羰基二咪唑和5当量胍按方法A进行反应，分离得到盐酸盐。
无色结晶，m.p.170-180℃。实施例3：
3-乙酰-5-溴-4-羟基苯甲酰胍盐酸盐3a)3-乙酰-4-羟基苯甲酸甲酯在氯苯中与1.1当量N-溴琥珀酰亚胺和痕量AIBN反应，生成3-乙酰-5-溴-4-羟基苯甲酸甲酯。
无色结晶：m.p.106-108℃。3b)按方法B将3a)的酯转化为酰基胍，分离得到其盐酸盐。
结晶，m.p.230℃(分解)。实施例4：
3-乙酰-5-氯-4-羟基苯甲酰胍盐酸盐4a)1当量4-乙酰氧基-3-氯苯甲酸与3当量AlCl3混合，在140℃加热混合物1小时。用2N HCl处理，得到3-乙酰-5-氯-4-羟基苯甲酸。
黄色结晶，m.p.226-234℃。4b)4a)的苯甲酸按方法A转化为酰基胍，分离得到其盐酸盐。
黄色结晶：m.p.198-203℃。药理数据：对家兔红细胞Na+/H+交换器的抑制
给予新西兰白兔(Ivanovas)加2％胆固醇的标准食物计6周，以激活Na+/H+交换，并使得能够用火焰光度计测定通过Na+/H+交换进入红细胞的Na+流入。从耳动脉采血，并用25IU的肝素钾使其不凝集。每个样品的一部分用于两次离心测定血细胞比容。每次100μl等份用于测定红细胞的起始Na+含量。
为测定氨氯吡咪敏感性钠流入，每100μl血样在每份5ml高渗盐/蔗糖培养基中(mmol/l：140 NaCl、3 KCl、150蔗糖、0.1哇巴因、20三-羟甲基氨基甲烷)在pH 7.4 37℃下孵育。此红细胞用冰冷的MgCl2/哇巴因溶液(mmol/l：112 MgCl2、0.1哇巴因)洗涤3次，在2.0ml蒸馏水中溶血。用火焰光度法测定细胞内钠含量。
从起始钠值和孵育后红细胞的钠含量之间的差计算Na+净流入。从用或不用3×10-4mol/l氨氯吡咪的情况下孵育后红细胞的钠含量之差得到可被氨氯吡咪抑制的钠流入。本发明化合物也用此步骤进行实验。
结果：
Na+/H+交换器的抑制 实施例 IC50 mol/l 1 2.0×10-6 2 10×10-6 3 ＞10×10-6 4 2-3×10-6