磷酸肌酸钠冻干制剂及其制备方法 【技术领域】
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种心肌保护药物磷酸肌酸钠冻干制剂及其制备方法。
背景技术
磷酸肌酸钠(Creatine Phosphate Sodium)是天然存在于人体内的一种不可缺少的储能物质，外源性磷酸肌酸钠注射给药后将显著改善衰竭心脏的收缩功能以及缺血心肌的能量代谢，并使心肌纤维膜稳定化，从而有显著的心肌保护作用。
磷酸肌酸钠作为心肌保护药，不仅高效而且低毒，其治疗价值居同类药物之首位，既是治疗心肌梗死、心力衰竭的重要药物，又是心脏手术的高效心肌保护剂，可有效防止心律失常的发生。该药已成为心脏手术、心衰、心肌梗死治疗时常用药物，有助于心肌的能量供应和维持心肌高能磷酸盐处于正常水平，促使受损心肌功能的迅速恢复。
目前磷酸肌酸钠的制剂是原料直接分装的无菌粉针，但无菌粉针剂水分含量大，使得磷酸肌酸钠容易分解而不稳定；再有，无菌粉针剂的溶解速度慢，带来使用上的不便。
【发明内容】
本发明的目的之一在于提供一种磷酸肌酸钠冻干制剂，用作心肌保护药物，该制剂具有溶解速度快、稳定性好的优点。
本发明的另一目的是提供上述磷酸肌酸钠冻干制剂的制备方法，该方法简便易行，有利于大规模生产，并且所得制剂具有溶解速度快、稳定性好的优点。
为实现上述发明目的，本发明的技术方案如下：
一种磷酸肌酸钠冻干制剂，其中，磷酸肌酸钠与赋形剂的质量比是1∶0.05～1∶20。其中，磷酸肌酸钠与赋形剂的质量比优选1∶0.1-1∶2。
本发明所述的磷酸肌酸钠冻干制剂，可用下述方法得到：将含有磷酸肌酸钠和赋形剂的溶液，加活性炭搅拌，除热原后过滤脱炭，再过滤除菌，滤液分装，经冷冻干燥后制得。
其中，所述的赋形剂是通常用于制备冻干制剂，起填充支架作用，使干燥的药物能保持一定体积的物质，例如：低分子右旋糖酐、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、氯化钠、蔗糖、乳糖中的任意一种或它们的混合物。
本发明提供一种磷酸肌酸钠冻干制剂的制备方法，包括：1)配制含有磷酸肌酸钠和水溶性赋形剂的溶液；及2)冷冻干燥第1)步所得溶液。
其中，磷酸肌酸钠和水溶性赋形剂的质量比是1∶0.05～1∶20，优选1∶0.1-1∶2。
其中，所述的第2)步前，还包括将第1)步骤所得溶液加活性炭搅拌，除热原后过滤脱炭，再过滤除菌的步骤。
其中，所述的第2)步冷冻干燥具体为：采用速冻法，每分钟降温0.1～10℃，降温至-30～-50℃，保持1～6小时，抽真空，再加温升华，升温速度每小时0.2～5℃，至-20℃时停温，保持15～25小时；再加温二次干燥，升温速度每小时0.2～5℃，至10～35℃时停温，保持10～15小时，降温后取出，加盖即可。
本发明将磷酸肌酸钠与赋形剂制成的冻干制剂，和现有的磷酸肌酸钠粉针剂相比改善了溶解性和稳定性，该剂型的转换巧妙地解决了现有技术中存在的技术问题，并达到了意想不到的技术效果。通过溶解性实验、影响因素试验、加速试验以及长期稳定性试验表明：与已有技术制备的对比制剂相比，该制剂具有溶解速度快、稳定性好及储运方便的优点。另外，冻干制剂是在相对密闭的环境中生产，产品的安全性更加可靠。
【具体实施方式】
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明的保护范围做进一步的限定。
本发明的磷酸肌酸钠冻干制剂中，磷酸肌酸钠与赋形剂的质量比范围可在1∶0.05～1∶20中选择，优选1∶0.1-1∶2。所述的赋形剂是通常用于制备冻干制剂，起填充支架作用，使干燥的药物能保持一定体积的物质，例如：低分子右旋糖酐、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、氯化钠、蔗糖、乳糖中的任意一种或它们的混合物。
实施例1
取磷酸肌酸钠500g(北京利祥制药有限公司制)及甘露醇100g(山东洁晶集团生产)，加入适量注射用水，搅拌使其完全溶解。按照0.05％(g/ml)的用量加入活性炭，常温搅拌60分钟，过滤脱炭，所得滤液用用0.22μm微孔滤芯除菌，滤液分装后，冷冻干燥，封口，即得本发明的磷酸肌酸钠冻干制剂A。
实施例2
取磷酸肌酸钠500g(北京利祥制药有限公司制)及乳糖150g，加入适量注射用水，搅拌使其完全溶解。按照0.1％(g/ml)的用量加入活性炭，常温搅拌60分钟，过滤脱炭，所得滤液用用0.22μm微孔滤芯除菌，滤液分装后，冷冻干燥，封口，即得本发明地磷酸肌酸钠冻干制剂B。
实施例3
取磷酸肌酸钠500g(北京利祥制药有限公司制)及右旋糖酐200g(山东金洋药业有限公司生产)，加入适量注射用水，搅拌使其完全溶解。按照0.5％(g/ml)的用量加入活性炭，50℃搅拌30分钟，过滤脱炭，所得滤液用用0.22μm微孔滤芯除菌，滤液分装后，冷冻干燥，封口，即得本发明的磷酸肌酸钠冻干制剂C。
实施例4
对本发明制剂进行溶解速度考察，并与同期准备的普通粉针剂(使用同一批原料)进行对比结果如下：
表1 本发明制剂与对照品普通粉针剂的溶解速度比较
样品 取样量(g)所用溶剂及量 溶解速度(秒)本品A 1.0注射水10ml 1.2
样品 取样量(g)所用溶剂及量 溶解速度(秒)本批B 1.0注射水10ml 1.2本批C 1.0注射水10ml 1.3对照品 1.0注射水10ml 3.5
由表1可见，本发明的三批样品均比对照品溶解速度更快。
实施例5
对本发明制剂的稳定性进行考察，选择决定本品质量的主要指标外观、碱度、可见异物、有关物质、含量等几个指标进行考察，并与同期制备的普通粉针剂(使用同一批原料药)进行稳定性对比，结果如下。
(1)影响因素实验
取本发明实施例3制剂C，置于高温(40℃)、和强光照射(4500LX±500LX)条件下，分别放置1个月。实验结果见下表。
表2 光照对本品和对照品影响的对比实验结果
表3 40℃加热对本品和对照品影响的对比实验结果
由表2和表3可见，本发明制剂在实验的光照和加热的苛刻条件下保持稳定，且稳定性明显好于对照品。
(2)湿热加速实验
取本发明上述实施例的制剂A、B、C置于恒温恒湿箱中，在RH65％、30℃条件下放9个月，分别于第0、1、2、3、6、9个月取样，实验结果见下表。
表4 本品和对照品的加速实验考察结果
由表可见，本发明制剂三个样品在湿热的状态下放置9个月，保持稳定，且稳定性明显好于对照品。
(3)长期实验考察结果
取本发明制剂A、B、C置于恒温恒湿箱中，在室温条件下放24个月，分别于第0、3、6、9、12、18、24个月取样，实验结果见下表。
表5 本品与对照品长期实验考察结果
由表可见，本发明制剂三个样品在室温状态下放置两年，保持稳定，且稳定性明显好于对照品。
备注：相关指标的解释
(1)可见异物检测方法：取供试品20支，分别加入5ml注射用水溶解，按照2005版药典检验，均不得检出可见异物。
(2)无菌检测方法：取供试品20支，用薄膜过滤法处理后，按照2005版药典依法检查，不得检出细菌。
综上，以上的系列实验结果表明：
1、本发明制剂溶解速度比普通粉针剂快，更加方便临床上使用。
2、本批在各种规定的试验条件下存放均未发生质量变化，具有很好的稳定性，与普通粉针相比，稳定性有明显的提高，更加有利于储存、运输和使用。同时，通过试验数据也说明，本发明制剂在有效期内受环境因素影响发生质量变化的可能性比普通粉针剂降低，因此在患者使用时的安全性、有效性有一定程度的提高。
以上对本发明所提供的磷酸肌酸钠冻干制剂及其制备方法进行了详细介绍。需要指出的是，具体实施方式所描述的内容是为更好的实施本发明而优选的实施方式，本发明的保护范围不限于上述实施方式所述的技术方案，而应以权利要求书所述的实质内容为准，任何可能的工艺上的改变只要不脱离本发明权利要求的实质内容均属于本发明所保护的范围。