本发明涉及1-苯磺酰基-1，3-二氢-吲哚-2-酮衍生物，它们的制备及含有这些衍生物的药物组合物。 国际专利申请WO91/01 306描述了用于治疗老年性痴呆的2-氧吲哚衍生物。这些化合物具有结构式：
其中
-R″1是氢、卤素、烷基或烷氧基;
-R″2是氢或低级烷基;
-R″3是烷基、环烷基甲基、苯并二噁烷基甲基或被取代或未取代的苄基，且
R″4是1-丙基丁基、吡啶基或被取代或未取代的苯基。
最近的几件专利申请描述了具有非肽结构，对加压素和/或催产素受体有活性的化合物家族。这些专利可提到的有欧洲专利申请EP 382 185、即EP 444 945、EP 450 761、EP 470 514和EP 526 348，国际专利申请WO 91/05 549、专利申请JP 04/321 669，特别是，专利申请JP 03/127732。后一件专利申请描述了具有下列结构式的吲哚-3-丙酸衍生物：
其中
-R″′1是氢、烷基、链烯基、苯基烷基、四氢呋喃基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、羧烷基或烷酰基;
-R″′2是氢、羟基、烷氧基、烷基、苯基烷基、苯基烷氧基或卤素;
R″′3是氢、烷氧基、游离的或被取代的氨基基团或氨基酸残基;
-R″′4是氢、烷基或苯基烷基;且
-R″′5是苯甲酰基、苯基、烷基、苯基链烯基羰基、噻吩基羰基、苯磺酰基、吡啶基羰基或咪唑基羰基，取代基R″′5的苯基和烷基可能是被取代的。
这些化合物是加压素拮抗剂。
美国专利US4803217公开了作为加压素拮抗剂的发酵制得的hapalindolinones。这些化合物具有下列结构式：
其中R是H或Cl。
根据本发明的1-苯磺酰基-1，3-二氢-吲哚-2-酮对加压素和催产素受体有亲和性。
加压素的抗利尿作用和调节动脉压的作用是已知的。它刺激几种类型的受体，即V1（V1a，V1b）和V2。这些受体定位在肝、血管（冠状血管、肾血管、脑血管）、血小板、肾、子宫、肾上腺、中枢神经系统和垂体中。催产素具有与加压素相似的肽结构。催产素受体也见于子宫平滑肌以及乳腺的肌上皮细胞上，中枢神经系统中和肾组织中。下列文献中和文章中讨论了不同受体地定位：S.JARSet al.，Vasopressin and ocytocin receptors：an overview，in Progress in Endocrinology;H.IMURA and K.SHIZURNE ed.，Experta Medica，Amsterdam，1988，1183-1188;Presse Medicale，1987，16（10），481-485;J.Lab.Clin.Med.，1989，114（6），617-632和Pharmacol.Rev.，1991，43（1），73-108。因此加压素可发挥保持心血管和肝脏、抗利尿和聚集作用并可作用中枢和外周神经系统及在子宫区域。催产素参予分娩，泌乳和性行为。
根据本发明的化合物有可能选择性地模拟激素的作用（如作为激动剂时）或抑制这些激素（如作为拮抗剂时）。加压素受体拮抗剂可影响中枢和外周循环，特别是冠状动脉、肾和胃血循环的调节作用，以及调节水合作用并释放促肾上腺皮质激素（ACTH）。加压素激动剂可在治疗尿崩症中有利地替代加压素或其类似物;它们也可被用于治疗遗尿和调节止血：治疗血友病和Von Willebrand′s综合病，对抗血小板聚集因子（F.A.LASZLO，Pharmacol.Rev.，1991，43，73-108;Drug Investigation，1990，2（suppl.5），1-47）。这些激素即加压素和催产素本身，以及某些它们的肽或非肽类似物可用于治疗剂中并已发现是有效的。可提到的几篇综述和一些文章有：Vasopressin，P.GROSS et al，ed.，John Libbey Eurotext，1993，特别是243-257和549-562页;F.A.LASZLO and F.A.LASZLO Jr.，Clinical Perspectives for Vasopressin antagonists，Drug News perspect.，1993，6（8）;W.G.North，J.Clin，Endocrinol.，1991，73，1316-1320;J.J.LEGROS et al.，Prog.Neuro-Pharmacol.Biol.Psychiat.，1988，12，571-586;K.E.ANDERSSON et al.，Drug Today，1988，24（7），509-528;D.L.STUMP et al.，Drugs，1990，39，38-53;S.LALTABIANO et al.，Drug Future，1988，13，25-30;Y.MURA et al.，Clin，Nephrol.，1993，40，60-61;和FASEB J.，1994，8（5），A587：3398。
因此本发明的化合物特别适用于治疗人和动物的中枢和外周神经系统、心血管系统、肾和胃的病痛和性行为疾病。
本发明涉及有下列结构式的化合物及它们的适当的盐：
其中
-R1是R2各自是氢，羟基，C1-C7ω-卤代烷氧基，卤素，C1-C7烷基，三氟甲基，C1-C7烷氧基，C1-C7多卤代烷氧基，C2-C7ω-羟基烷氧基，其中烷基是C2-C7的ω-甲氧基烷氧基，游离的或被1个或2个C1-C7烷基取代的C2-C7-ω-氨基烷氧基，C3-C7环烷氧基，其中环烷基是C3-C7的环烷基甲氧基，苯氧基，苄氧基，C1-C7烷硫基，苯硫基，硝基，游离的或被1个或2个C1-C7烷基取代的氨基，氰基，C1-C6烷基羰基，甲酰基，C1-C6烷基羰基氧基，甲酰氧基，C1-C7烷基亚磺酰氨基，苯基亚磺酰氨基，苄基亚磺酰氨基，C1-C7烷基氨基，C1-C7烷氧羰基氨基，未被取代或被苯基、苄基或1个或2个C1-C7烷基取代的脲基，或未被取代或被苯基、苄基或1个或2个C1-C7烷基取代的硫代脲基;
-R3和R4各自是C1-C7烷基;C3-C7环烷基;苯基;苄基;环烷基甲基，其中环烷基是C3-C7;或C2-C7ω-羟烷基，其中羟基是游离的或被选自C1-C4烷基的基团取代的;C1-C5烷氧基烷基，其中烷基是C1-C4;苯基烷氧基烷基，其中烷氧基是C1-C2且烷基是C1-C4;以及四氢呋喃基和四氢吡喃基;或
-R3和R4一起形成基团-（CH2）pX（CH2）q-;或
-R3和R4连同它们所连接的碳一起形成稠合或未稠合的、饱和或未饱和的未被取代或被1个或多个C1-C7烷基基团、桥氧基团、C3-C5螺环烷基或羟基取代的C3-C12烃环，所说的羟基是游离的或被选自C1-C4烷基、其中烷基是C1-C4的C1-C5烷氧基烷基、其中烷基是C1-C4的ω-羟基烷基、其中烷基是C1-C4的三苯基甲氧基烷基、其中烷氧基是C1-C2且烷基是C1-C4的苯基烷氧基烷基，以及四氢呋喃基和四氢吡喃基基团、甲酰和C1-C7烷基羰基的基团取代的;
-R5和R6各自是氢、卤素、C1-C7烷基、三氟甲基、氰基、硝基、游离的或被1个或2个C1-C7烷基取代的氨基;羟基氨基;羟基;羧基;未被取代或被C1-C7烷基、苯基或苄基单取代或二取代的胍基;基团OR7;基团SR7;C1-C6烷基羰基;甲酰;C1-C7烷氧羰基;甲酰氧基;苯氧羰基;苄氧羰基;被基团R′6和R″6取代的氨基甲酰基;游离的或被1个或2个C1-C7烷基取代的硫代氨基甲酰基;氨磺酰;其中烷基是C1-C7的烷基氨磺酰或二烷基氨磺酰;基团SO2R′7;其中烷基是C1-C7的烷基亚磺酰氨基;苯基亚磺酰氨基;苄基亚磺酰氨基;基团COR′7;基团NR8R9或基团CO-NH-CR10R′10-COR12;如果适当的话，构成取代基R5和/或R6一部分的苯基可以是未被取代或被C1-C7烷基、三氟甲基、C1-C7烷氧基、卤素、氨磺酰基、其中烷基是C1-C7的烷基氨磺酰基、羧基、其中烷基是C1-C7的烷氧羰基、C1-C7酰氧基或咪唑基单取代或多取代的;
-R′6和R″6各自是氢;未被取代或被1个或多个卤素或R″′6取代的C1-C7烷基;未被取代或被C1-C4烷基取代的C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、甲基吡啶基、哌啶-4-基或甲基哌啶-4-基;吡咯烷-1-基;或R′6和R″6与它们所连接的氮原子一起形成未被取代的或被羟甲基或氨基甲酰基取代的吡咯烷子基（pyrrolidino），其中氨基甲酰基是游离的或被1个或2个C1-C7烷基取代的;-R″′6是氢;C1-C7烷氧基;游离的或被1个或2个C1-C7烷基取代的氨基;游离的或被1个或2个C1-C7烷基取代的氨基甲酰基或其中2个取代基与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷子基、哌啶子基或全氢化氮杂基;氰基;游离的或被C1-C7烷基或苄基酯化的羧基;苯基;C3-C7环烷基;金刚烷基或选自吡啶基、甲基吡啶基、呋喃基、甲氢呋喃基、噻吩基、甲基噻吩基、吡咯烷子基、哌啶子基和全氢化氮杂基基团的杂环残基;
-R7是C1-C7烷基，苯基，苄基，C1-C7环烷基，C2-C7链烯基，C2-C7ω-卤代烷基，C1-C7多卤代烷基;ω-羟基（C2-C7）烷基，C1-C6烷基羰基，甲酰，游离的或被C1-C7烷基或苄基酯化的C1-C7-ω-羧基烷基;其中氨基是游离的、被1个或2个C1-C7烷基取代的或呈铵离子形式的C2-C7ω-氨基烷基;或游离的或被1个或2个C1-C7烷基取代的C1-C7-ω-氨基甲酰基烷基;
-R′7是未被取代的或在第4位被基团R″7取代的哌嗪-1-基;未被取代的或在第4位被基团R″′7取代的哌啶子基;未被取代的或在第3位被基团R″′7取代的氮杂环丁-1-基;或未被取代或被基团R″″7取代的吡咯烷子基;
-R″7是C1-C7烷基、苯基、苄基或C1-C6-烷基羰基;甲酰;
R″′7是R″7或游离的或携带保护基团的氨基;
R″″7是R″′7或游离的或被C1-C7烷基酯化的羧基;
-R8和R9各自是氢，C1-C7-烷基、苄基或苯基;R9也可以是其中双键在C3-C4位的C3-C8的烯烃;C1-C6烷基羰基;甲酰;C1-C6烷基硫代羰基;基中环烷基是C3-C7的环烷基羰基;其中环烷基是C3-C7的环烷基硫代羰基;ω-氨基（C2-C6）烷基羰基;ω-羟基（C1-C6）烷基羰基;ω-苄氧基（C1-C6）烷基羰基;苯氧基羰基;苯氧基硫代羰基;噻吩并羰基;吡啶基羰基;甲基吡啶基羰基;C1-C7烷氧羰基;苄氧基;苯乙酰;基团CO-CR10R′10-NR11R′11;基团CR10R′10COR12;基团（CH2）tCOR12;基团CO（CH2）t′COR12;未被取代或被R14和R′14取代的氨基甲酰基;未被取代或被R14和R′14取代的硫代氨基甲酰基;或选自吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡啶基和噻唑基基团的杂环残基;或者
-R8和R9与它们所结合的氮原子一起形成乙内酰脲、N-甲基乙内酰脲或选自吡咯-1-基、△3-吡咯啉-1-基、吡咯烷-1-基、异二氢氮茚-1-基或异二氢氮茚-2-基的杂环，其中苯环是未被取代的或是被卤素、C1-C7烷基、三氟甲基或甲氧基取代的;
-R10和R′10各自是氢，C1-C7烷基或苄基，或者R10和R′10与它们所连接的碳原子一起形成C3-C7环烷基;
-R11和R′11各自是氢或C1-C7烷基;
-R12是羟基，C1-C7烷氧基或未被取代或被1个或2个C1-C7烷基取代的氨基;
-R13是氢、C2-C7烷基、苯基、苄基、（C1-C6）烷基羰基、甲酰，C1-C7烷氧羰基或未被取代或被1个或2个C1-C7烷基取代的氨基甲酰基;
-R14和R′14各自是未取代或被R15取代的C1-C7烷基，未被取代或被R′15取代的苯基、C3-C7环烷基或金刚烷基;或者
-R14和R′14与它们所连接的氮原子一起形成选自吗啉、硫代吗啉、哌嗪、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶和全氢化氮杂的杂环，所说的杂环是未被取代的或被1个或多个甲基、苯基或游离的或携带保护基团的氨基取代的;
-R15是苯基、吡啶基、羟基、C1-C7烷氧基、游离的或被1个或2个C1-C7烷基取代的氨基、或游离的或被C1-C7烷基酯化的羧基;
-R′15是羟基或游离的或被1个或2个C1-C7烷基取代的氨基;
-m是1，或者如果R6是卤素、C1-C7烷基或C1-C7烷氧基，则m也可以是2、3或4，或者（R6）m可以是具有选自卤素、C1-C7烷基和C1-C7烷氧基之不同意义的m个取代基;
-p是q各自是正整数，它们的总合可以是3到6;
-t是可从2至5不等的正整数;
-t′是可从0到3不等的正整数;
-X是氧、基团S（O）n、基团NR13或基团N（O）R13，且
-n是0、1或2;
具有限制是如果
-R1和R2定义同上而被苄基取代的脲基，或未被取代或被苯基、苄基或1个或2个C1-C4烷基取代的硫代脲基基团除外;
-R3和R4各自是C1-C6烷基;C3-C7环烷基;苯基;苄基;或其中环烷基是C3-C7的环烷基甲基;或者
-R3和R4一起形成其中X是氧，硫或基团NR13的基团-（CH2）pX（CH2）q;或者
-R3和R4连同它们所连接的碳一起形成可稠合或未稠合的、饱和或未饱和的C3-C10烃环，该烃环是未被取代或被1个或多个C2-C7烷基或C3-C5螺环烷基取代的;
-R5和R6不是氢;卤素;C1-C7烷基;三氟甲基;氰基;硝基;游离的或被1个或2个C1-C7烷基取代的氨基;羟氨基;羟基;羧基;基团-OR7;基团-SR7;C2-C6烷基羰基;甲酰;C1-C7烷氧羰基;苯氧基羰基;苄氧基羰基;被基团R′6和R″6取代的氨基甲酰基;游离的或被1个或2个C1-C7烷基取代的硫代氨基甲酰基;氨磺酰;其中烷基是C2-C7的烷基氨磺酰基或二烷基氨磺酰基;基团-SO2R′7其中烷基是C1-C7的亚烷基磺酰氨基;基团-COR′7;基团-NR8R9;或基团-CO-NH-CH（R10）-COR12;如果适当的话，取代基R5和/或R6的苯基基团形成部分可能是未被取代的或者被C1-C7烷基、三氟甲基、甲氧基、卤素、氨磺酰、其中烷基是C1-C7的烷基氨磺酰、羧基、其中烷基是C1-C7的烷基羰基、C1-C6烷基羰基氧基、甲酰氧基或咪唑基;
其中基团R5和/或R6：
-R′6和R″6各自是氢、未被取代的或被R″′6取代的C1-C7烷基;苯基;吡啶基;甲基吡啶基;哌啶-4-基或甲基哌啶-4-基;
-R″′6是羟基;氰基;游离的或被C1-C7烷基或苄基酯化的羧基;苯基;吡啶基;甲基吡啶基;或游离的或被1个或2个C1-C7烷基取代的氨基;
-R7是C2-C7烷基;苯基;苄基;C3-C7环烷基;C2-C4链烯基;
ω-卤代C2-C7烷基;多卤代C2-C7烷基;C1-C6烷基羰基;甲酰基;游离的或被C1-C4烷基或苄基酯化的ω-羧基-C2-C7烷基;或其中氨基是游离的、被1个或2个C1-C4烷基取代的或呈铵离子形式的ω-氨基C2-C7烷基;
-R′7是未被取代的或在第4位上被基团R″7取代的哌嗪-1-基基团;未被取代的或在4位上被基团R″′7取代的哌啶子基基团;未被取代的或在3位上被基团R″′7取代的氮杂环丁-1-基基团;
-R″7是C1-C4烷基;苯基;苄基;或（C1-C3）烷基羰基;
-R″′7是R″7;或游离的或携带保护基团的氨基;
-R8和R9各自是氢;C1-C7烷基;苯基;或苄基;R9也可是（C1-C6）烷基羰基;甲酰;其中环烷基是C3-C7的环烷基羰基;其中环烷基C3-C7的环烷基硫代羰基;ω-氨基（C2-C3）烷基羰基;ω-羟基（C1-C3）烷基羰基;ω-苄氧基（C1-C3）烷基羰基;苯氧基羰基;噻吩并羰基;吡啶基羰基;甲基吡啶基羰基;C1-C4烷氧基羰基;苄氧基;基团-CO-CH（R10）-NR11R′11;基团-CH（R10）CO2R11;基团-（CH2）t″COR12;基团-CO（CH2）t″COR12;或未被取代或被苯基或1个或2个C1-C4烷基取代的氨基甲酰基;
-t″是可从1至3的正整数;
-R10是氢;C1-C4烷基;或苄基;
-R11和R′11各自是氢;或C1-C4烷基;
-R12是羟基;C1-C4烷氧基;或未被取代的或被1个或2个C1-C4烷基取代的氨基;且
-R13是氢;C1-C4烷基;苯基;苄基;（C1-C3）烷基羰基;甲酰;C1-C4烷氧基羰基;或未被取代或被1个或2个C1-C4烷基取代的氨基甲酰基。
如果本发明的化合物具有1个或多个不对称碳，则本发明包括该化合物的光学异构体。
本发明之式（Ⅰ）化合物的盐包括与允许适当的分离或结晶式（Ⅰ）之化合物的无机或有机酸，如苦味酸、草酸或光学活性酸如扁桃酸或茨佛磺酸，和可形成生理上可接受之盐的无机或有机酸形成的盐如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸二氢盐、马来酸盐、富马酸盐或萘-2-磺酸盐。
式（Ⅰ）之化合物的盐还包括与有机或无机碱形成的盐，如碱金属或碱土金属的盐如钠、钾和钙盐，且优选的是钠和钾盐，或者与胺如trometamol形成的盐，还有与精氨酸、赖氨酸或任何生理上可接受的胺生成的盐。
根据本发明，卤素是指选自氟、氯、溴和碘的原子，更好是氟或氯。胺保护基团被理解为例如C1-C4烷基如甲基或叔丁基;二苯甲基;三苯甲基;苯甲酰基;C1-C4烷基羰基如乙酰基;C1-C4烷氧羰基如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基，苄氧基羰基;苄基或被取代的苄基如对硝基苄基、对氯苄基或对甲氧基苄基。
根据本发明，C1-C4烷基或分别为C1-C3、C1-C5、C1-C6、C2-C6或C2-C7烷基被理解为线性或分支烷基。
根据本发明，稠合或未稠合的、饱和或未饱和的C3-C12烃环是指具有单环、双环或三环结构的各种烃环，如环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、1，2-二氢化茚、六氢化1，2-二氢化茚、金刚烷、降冰片烷、降冰片烯、dihydrophenalene、三环〔5.2.1.02，6〕癸烷、三环〔5.2.1.02，6〕癸-8-烯、双环〔2.2.1〕庚烷或双环〔3.3.1〕壬烷。
根据本发明，当R3和R4与同它们相连的碳原子一起形成可稠合的，被羟基取代的未饱和或饱和的C3-C12烃环时，取代羟基的优选基团是甲基、乙基、甲氧基甲基、苯基甲氧基甲基、四氢呋喃基和四氢吡喃基基团。
其中R1为在吲哚-2-酮的5位上且R2是氢的式（Ⅰ）化合物是优选的化合物。
其中R1是吲哚-2-酮的5位上的氯原子或氟或乙氧基且R2是氢的式（Ⅰ）化合物是优选的化合物。
其中R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成C3-C12烃环的式（Ⅰ）化合物是优选的化合物;特别优选的化合物是其中R3和R4连同它们所连接的碳一起形成环庚烷、金刚烷、三环〔5.2.1.02，6〕癸-8-烯、双环〔2.2.1〕庚烷、双环〔3.3.1〕壬烷或未被取代的或被C3-C5螺环烷基或被1个或2个C1-C7烷基基团取代的环己烷的化合物。
更特别优选的是其中的R3和R4连同与它们所连接的碳原子一起形成被选自甲氧基、乙氧基、2-甲氧基乙氧基取代的环己烷的化合物。
其中的取代基R5和R6是在苯环的2，4位上的式（Ⅰ）化合物是优选的化合物。
其中的R5是邻位甲氧基基团且对位上的R6是选自下列一组的式（Ⅰ）化合物是优选的化合物：
-（哌啶-1-基）甲酰氨基
-（2-氰基丙-2-基）羰基，
-吡咯烷-1-基，
-3，3，-二乙基胍基和
-N′，N′-二乙基硫代脲基。
本说明书（包括实施例）中使用下列缩写词：
DCM：二氯甲烷
ether：乙醚
iso ether：异丙醚
Boc：叔丁氧基羰基
Me，MeO：甲基，甲氧基
Et：乙基
Pr，iPr，nPr：丙基，异丙基，正丙基
Bu，iBu，nBu：丁基，异丁基，叔丁基
Ph：苯基
Bz：苄基
Ac：乙酰
AcOEt：乙酸乙酯
AcOH：乙酸
MeOH：甲醇
EtOH：乙醇
DMF：二甲基甲酰胺
THF：四氢呋喃
DMSO：二甲基亚砜
DIPEA：二异丙基乙胺
TEA：三乙胺
TFA：三氟乙酸
TMEDA：四甲基亚乙基二胺
Lawesson′s试剂：2，4-双（4-甲氧基苯基）-1，3-二噻-2，4-diphosphetane2，4-二硫化物
M.P.：熔点
盐溶液：饱和氯化钠水溶液
TLC：薄层层析
HPLA：高压液相色谱
含水盐酸：稀盐酸，约1N
RT：室温
B.p.：沸点
S：单峰
bs：宽单，峰
d：双重峰
t：三重峰
q：四重峰
m：未被分辨的信号
mt：多重峰
本发明进一步涉及制备本发明化合物和其盐的方法，该方法包括：
1）使下列式（Ⅲ）的苯磺酰卤
其中Hal是卤原子，更好是氯，且R′5和Rv1分别是如（Ⅰ）中所限定的R5和R6，或R5和R6的前体基团，与下列式（Ⅱ）的在3位上二取代的1，3-二氢-吲哚-2-酮反应
其中R′1、R′2、R′3和R′4分别是如（Ⅰ）中限定的R1、R2、R3和R4;
2）如果R′1＝R1，R′2＝R2、R′3＝R3、R′4＝R4、R′5＝R5且Rv1＝R6，则分离所得的式（Ⅰ）的化合物;
3）或者，如果基团R′1、R′2、R′3、R′4、R′5和/或Rv1中的任何一个各自是R1、R2、R3、R4、R5和/或R6的前体基团，则对步骤1中所得化合物，即下文称为式（Ⅰ′）的化合物作继后处理，以将基团R′1、R′2、R′3、R′4、R′5和/或Rv1中的任何一个分别转化成R1、R2、R3、R4、R5和/或R6，从而制得式（Ⅰ）的化合物，并且
4）如果适当的话，将如此得到的式（Ⅰ）化合物转化成它的盐。
第1步的反应是在无水溶剂如DMF或THF中，在金属氢化物如氢化钠存在下，或在醇化物如叔丁醇钾存在下进行的。
1，3-二氢-吲哚-2-酮（Ⅱ）是已知的，或者可使用不同步骤按已知方法制得。其中某些化合物是新的并构成本发明的一部分。
R′1和/或R′2是卤素，且R′3和R′4连同它们所连接的碳一起形成螺环丁烷、螺环己烷或螺环庚烷的化合物（Ⅱ）是已知的（如参见D.W.Robertson et al.，J.Med.Chem.，1987，30（5），824-829）。另外美国专利3 947 451中描述了5-氯-3-螺环戊烷吲哚-2-酮。
为制备化合物（Ⅱ）-其中R′3和R′4一起是烃基团，有可能使用R.F.Moore和S.G.P.Plant在J.Chem.Soc.，1951，3475-3478中描述的Brunner反应，制得其中CR3R4是环庚烷或环已烷的化合物（Ⅱ）。
该反应是例如在氧化钙存在下在喹啉中加热下列式（Ⅳ）的苯基酰肼衍生物-
其中R′1、R′2、R′3和R′4定义同（Ⅱ）-环化而完成的。
根据本发明，使下式肼衍生物-
其中R′1和R′2定义同式（Ⅱ），与下列结构式的酰基卤-
其中R′3和R′4定义同式（Ⅱ）-反应，得到苯基酰肼衍生物（Ⅳ）。
在一个特定实例中，如果R′3和R′4连同它们所连接的碳原子一起形成稠合多环烃，例如降冰片烷或降冰片烯，则反应按照J.Wolff等人（Tetrahedron，1986，42（15），4267-4272）所述的方法完成：首先，在低温度下，在惰性溶剂如THF中与锂试剂如正丁基锂反应制得化合物（Ⅳ）的锂盐，然后在溶剂如萘或连四甲苯（1，2，3，4-四甲基苯）中加热环化。
I.Fleming等人（J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1991，3，617-626）描述了其R′1＝R′2＝H且CR′3R′4是金刚烷的化合物（Ⅱ）。其中R3和R4连同它们所连接的碳原子一起形成金刚烷且R1和R2是氢以外的基团的化合物（Ⅱ）是新的并且构成本发明的一部分。它们可按上述方法制得。
肼衍生物（Ⅴ）是已知的，或可按已知方法制得。同样情况也适用于酰卤（Ⅵ）。
也可使用各种不同的方法，从下列式（Ⅶ）的1，3-二氢-2-酮：
-其中R′1和R′2定义同上述（Ⅱ）-制得在3位上双取代的1，3-二氢-吲哚-2-酮。
例如，A.S.Kende和J.C.Hodges（Synth.Commun.，1982，12（1），1-10）所述的方法包括在适当溶剂中加入烷基化剂。因此，为制备其中R′3＝R′4的化合物（Ⅱ），在-75℃有TMEDA存在下，在THF中加入烷基锂如丁基锂进行反应，然后与式R3Hal的卤化物反应;如果R′3和R′4是不同的，则可用式R′3Hal和R′4Hal的2种不同的烷基卤化物，以两步完成烷基化反应。为了制备其中R′3和R′4一起形成式-（CH2）n-，而n是3至12的基团的化合物（Ⅱ），所用反应物是式Z（CH2）nZ，其中Z是亲电子基团如卤素，特别是溴或碘、甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基的化合物。
根据该方法的改进法，也可以使式（Ⅶ）的化合物在THF中90℃下与碱金属醇化物如叔丁醇钾反应，然后加入如上限定的式Z-（CH2）n-Z的化合物以完成该反应。
以同样方法制备其中R′3和R′4与它们所连接的碳形成被1个或多个C1-C7烷基或C3-C5螺环烷基取代的C4-C8烃环的化合物（Ⅱ）。
其中R′3和R′4各自是烷基或苯基的式（Ⅱ）是化合物是己知的。例如德国专利3 300 522中描述的5-烷氧基-3，3-二甲基吲哚-2-酮。
如果R′3和R′4一起形成其中p、q和X定义同（Ⅰ）的基团-（CH′2）p-X（CH′2）q-，则可以通过与式
Z-（CH2）p-X-（CH2）q-Z（Ⅷ）
的化合物-其中Z定义同上且X、p和q定义同（Ⅰ）-反应，由3位上未被取代的1，3-二氢-吲哚-2-酮（Ⅶ）制得式（Ⅱ）的3位上被二取代的1，3-二氢-吲哚-2-酮。在醇化物如叔丁醇钾存在下，在无水溶剂如THF中完成该反应。
如果X是被C1-C6烷基羰基、甲酰基、C1-C7烷氧基羰基或C1-C7烷基氨基甲酰基取代的氮原子，则可以在1，3-二氢-吲哚-2-酮衍生物（Ⅱ）上或从其中氮原子未被取代的化合物开始的终化合物（Ⅰ）（X＝NH）上取代X。
因此，如果X是被C1-C7烷氧基羰基取代的氮原子，第一步骤便是制备其中X是NH的化合物（Ⅱ）或（Ⅰ），然后使之与适当的氯代甲酸盐反应以得到所需的化合物（Ⅱ）或（Ⅰ）。以同样方法，使C1-C7异氰酸烷基酯与其中X＝NH的化合物（Ⅱ）或（Ⅰ）反应得到2-氧代吲哚衍生物（Ⅱ）或其中X是被烷基羰基取代的氮原子的化合物（Ⅰ）。使酰氯或酸酐与化合物（Ⅱ）或其中X＝NH的化合物（Ⅰ）反应，以制备其中X是被C1-C6烷基羰基取代之氮的式（Ⅱ）或（Ⅰ）的化合物。在乙酸酐存在下，使甲酸与其中X＝NH的化合物（Ⅱ）或（Ⅰ）反应，以制备其中X是被甲酰基取代之氮原子的式（Ⅱ）或（Ⅰ）的化合物。
如果X是被R13取代的硫原子或氮原子，也可以首先制备下列式（Ⅱ）的化合物
-其中R′1、R′2、Z、p和q定义同上，且硫化氢盐或式H2NR13的胺，在溶剂如乙醇、乙醚、DMF或其混合物中，在5℃至回流温度下完成亲核取代。
从未保护的或者例如被四氢吡喃-2-基基团保护的二醇得到式（Ⅱ）′的1，3-二氢-吲哚-2-酮。反应可用二溴三苯基正膦按J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1989，1619中所述方法进行。
M.J.Kornet（J.Med.Chem.1976，19（7），892-899）描述了其中R′3和R′4连同它们所连接的碳一起形成吡啶、N-烷基吡咯烷、哌啶或N-烷基哌啶环的化合物（Ⅱ）。
具体地说，有下列结构式的horsfiline
是A.Jossang等人（J.Org.Chem.，1991，56（23），6527-6530）所描述的生物碱。
为制备其中R′3和R′4连同它们所连接的碳一起形成三环〔5.2.1.02，6〕癸烷或三环〔5.2.1.02，6〕癸-8-烯的式（Ⅱ）化合物，使分别有下列结构式
的化合物（Ⅶ）′或化合物（Ⅶ）″-其中Z定义同前，与式（Ⅶ）的化合物反应。使用被1个或多个C1-C7烷基取代的化合物（Ⅶ）′和（Ⅶ）″制备其中所说的碳环被取代的化合物（Ⅱ）。
例如可在钯-活性碳或阮内镍存在下，催化氢化其中R′3和R′4连同它们所连接的碳形成三环〔5.2.1.02，6〕癸-8-烯的式（Ⅱ）化合物，以制备其中R′3和R′4连同它们所连接的碳形成三环〔5.2.1.02，6〕癸烷的式（Ⅰ）化合物。
例如也可在钯-活性碳或阮内镍存在下，催化氢化其中R3和R4连同它们所结合的碳一起形成三环〔5.2.1.02，6〕癸-8-烯的式（Ⅰ）化合物，以制备其中R3和R4连同它们所结合的碳一起形成三环〔5.2.1.02，6〕癸烷的式（Ⅰ）化合物。
为制备其中R′3和R′4连同它们所连接的碳一起形成1，2-二氢化茚或六氢化1，2-二氢化茚的化合物（Ⅱ），使分别具有下列结构式
的化合物（Ⅷ）′或化合物（Ⅷ）′-其中Z具有上文指出的（Ⅷ）中的定义，与化合物（Ⅶ）反应。使用被1个或多个C1-C7烷基取代的化合物（Ⅷ）′和（Ⅷ）″制备其中1，2-二氢化茚或六氢化1，2-二氢化茚被取代的化合物（Ⅱ）。
使用上文所述的A.S.Kende和J.C.Hodges的方法或其改进方法制备其中取代基R′3和R′4连同它们所连接的碳一起形成被1个或多个C1-C7烷基或被选自在乙缩醛形式下被保护的桥氧基、C3-C5螺环烷基、1个或2个被C1-C4烷基、C1-C5烷氧基烷基（其中烷基是C1-C4）、苯基烷氧基烷基（其中烷氧基是C1-C2且烷基是C1-C4）、三苯基甲氧基烷基（其中烷基是C1-C4）、四氢呋喃基和四氢吡喃基的基团取代的可以稠合的、饱和或未饱和的C3-C12烃环的式（Ⅱ）化合物。
为得到其中的R3和R4连同它们所连接的碳一起形成被1个或2个羟基取代的可以稠合的、饱和或未饱和的C3-C12烃环的式（Ⅰ）化合物，使其中羟基被C1-C5烷氧基烷基（其中烷基是C1-C4）、四氢呋喃基或四氢吡喃基取代的相应的式（Ⅰ）化合物去保护。该去保护是在酸性介质如在无机或有机酸存在下，在醇或醚溶剂如THF中，在15℃至回流温度下进行的;例如可在盐酸或加在乙醇中的甲苯磺酸吡啶鎓存在下进行去保护。
为了得到其中R3和R4′连同它们所结合的碳一起形成可稠合或未稠合的、饱和或未饱和的被1个或2个ω-羟基（C1-C4）烷氧基基团取代之C3-C12烃环的式（Ⅰ）化合物，使其中R3和R4′连同它们所结合的碳一起形成可稠合或未稠合、饱和或未饱和的被1个或2个（C1-C5）烷氧基（C1-C4）烷氧基基团取代之C3-C12烃环的相应式（Ⅰ）化合物去保护。该去保护是在酸性介质，例如三氟乙酸中，并在溶剂如DCM中进行的。
可使其中R3和R4′连同它们所连接的碳一起形成可以稠合或未稠合，饱和或未饱和的被1个或2个羟基取代之C3-C12烃环的式（Ⅰ）化合物烷基化，以制备其中R3和R4′连同它们所连接的碳一起形成被1个或2个（C1-C4）烷氧基基团或1个或2个（C1-C5）烷氧基（C1-C4）烷氧基基团取代之稠合或未稠合、饱和或未饱和的C3-C12烃环的式（Ⅰ）化合物。更具体地说，该烷基化作用是用强烷基化试剂如三氟甲磺酸烷基酯，在溶剂如DCM或四氯化碳中，在碱如2，6-二-叔丁基吡啶存在下，按Carbohydrate Research，1975，44，C5-C7中所述方法完成的。可经与三氟甲基磺酸盐与银盐反应，从烷基碘制得三氟甲基磺酸烷基酯（Chemical Reviews，1977，77）。
可在碳酸铯存在下使硫酸二甲酯，或分别使酰卤或酸酐与其中R3和R4′连同它们所连接的碳一起形成被1个或2个羟基取代的，稠合或未稠合的，饱和或未饱和的C3-C12烃环的式（Ⅰ）化合物反应，制备其中R3和R4′连同它们所连接的碳一起形成被1个或2个甲酰氧基基团或被1个或2个（C1-C7）烷基碳酰氧基基团取代的可稠合或未稠合、饱和或未饱和之C3-C12烃环的式（Ⅰ）化合物。
可使其中R3和R4′连同与它们所连接的碳形成三环〔5.2.1.02，6〕癸-8-烯的式（Ⅰ）化合物在室温下，在溶剂如DCM中与间氯过苯甲酸反应，以生成其中R3和R4′连同它们所连接的碳一起形成三环〔5.2.1.02，6〕癸-8，9-环氧的式（Ⅰ）的中间体化合物，然后将此中间体环氧化物衍生物在硫酸存在下在水中或在碱性介质中回流水解，以制得其中R3和R4′连同它们所连接的碳一起形成三环〔5.2.1.02，6〕癸-8，9-二醇的式（Ⅰ）化合物。
使用从其中R3′和R4′连同它们所连接的碳原子一起分别形成稠合或未稠合的、饱和或未饱和的被羟基，或基团-（CH2）p-X-（CH2）q-（其中X是硫原子或基团NR13）取代的C3-C12烃环的相应的式（Ⅱ）化合物开始的已知氧化反应，制备其中R3′和R4′连同它们所连接的碳原子一起形成可稠合或未稠合的、饱和或未饱和的被桥氧基、或基团-（CH2）p-X-（CH2）q-（其中X是基团SO、SO2或N（O）R13）取代的C3-C12烃环的式（Ⅱ）化合物。
例如，可在氧化铬络合物如铬酸吡啶鎓存在下，在惰性溶剂如二氯甲烷中，或用氧化剂如DMSO，按照Tetrahedron，1978，34，1651中所描述的方法使仲醇氧化成酮。
可在过氧化氢或过酸如过乙酸或间位氯代过苯甲酸存在下，在惰性溶剂如酮或乙酸中，于0℃-50℃氧化含有硫或氮原子（X＝S，NR13）的化合物（Ⅱ）。
如果R3和R4各自是苯基，可使用Helv.Chim.Acta，1946，29，415-432中所述的方法制备化合物（Ⅱ）。
1，3-二氢-吲哚-2-酮衍生物（Ⅶ）是已知的并可按已知方法制备。如参见J.V.RajanBabu在J.Org.Chem.，1986，51，1704-1712中所述的方法。
使用在其苯部分上携带某些取代基R′1和R′2的式（Ⅱ）化合物作为制备携带其他取代基R′1和R′2的式（Ⅱ）化合物。例如，可用常规试剂使其中R′1和/或R′2＝H的化合物（Ⅱ）硝基化;也可以在路易斯酸如氯化锂存在下与式RCOC1的酰氯（其中R是C1-C7烷基）反应使之酰化，以制备其中R′1和/或R′2＝COR的化合物（Ⅱ）。经催化氢化其中R′1是硝基且R′2是氢的化合物（Ⅱ）来制备其中R′1是氨基的化合物（Ⅱ）。
按已知方法制备苯磺酰卤（Ⅲ）。因此，例如按C.N.Sukenik等人（J.Amer.Chem.Soc.，1977，99，851-858）所述方法制备4-二甲基氨基苯磺酰氯。一般说来，其中取代基R′5是二甲基氨基的苯磺酰卤是已知的，或者可按已知方法制得;按照欧洲专利申请EP 229 566中所述方法制备对位苄氧苯磺酰氯。
从烷氧基苯磺酰钠（其本身是经烷基卤与羟基苯磺酸钠反应而制得的）制备烷氧基苯磺酰氯。
按照J.Am.Chem.Soc.，1952，74，2008中所述方法制备2，4-二甲氧基苯磺酰氯。
可按照美国专利US2，540，057所述方法制备卤代烷氧基苯磺酰氯。
下列结构式的苯磺酰卤-
其中
-Alk是C1-C7烷基;
-Y是O或S;且
-Rv是C1-C7烷基、C3-C7环烷基、C2-C7链烯基、C1-C7ω-卤代烷基、C1-C7多卤代烷基、苄基、C1-C6烷基羰基、甲酰或被C1-C4烷基或苄基酯化的C1-C7ω-羧基烷基
-是新的并构成本发明的一部分。可按D.Hofmann等人在Liebigs Ann.Chem.，1982，287-297中所述的方法制备这些化合物。
在溶剂如DCM中，室温下使1和3位上携带取代基YRv和OAlk的苯化合物与氯代磺酸三甲基甲硅烷酯反应。然后使用R.Passerini等人（Gazz.Chim.Ital.，1960，90，1277-89）的方法并例如用碳酸碱金属盐中和，之后再与卤化物如POCl3反应，得到所需的苯磺酰卤。
按照Col.Czechoslov.Chem.Commun.，1984，49，1184中所述方法，从由同样R′5取代的苯胺衍生物制备其中取代基R′5是烷氧基羰基、苯氧基羰基、苄氧基羰基、烷硫基、苯硫基、苄硫基或SR7（R7有同（Ⅰ）中的定义）的苯磺酰卤（Ⅲ），所说的苯胺衍生物本身是从相应的硝化衍生物制得的。
硝基苯甲酸衍生物是已知的;使该酸经受适当的酯化反应制得相应的烷基和苯基酯。
苯二磺酰二卤（Ⅲ，R′5＝SO2Hal）是已知的或可用已知方法制得。例如，R.J.W.Cremlyn（J.Chem.，Soc.C，1969，1344）描述了2，4-二甲氧基苯-1，5-二磺酰二氯。
按照下列反应式，使用卤代烷氧基苯磺酰氯（Ⅲ，R′5＝ω-卤代烷氧基）制备本发明的其中取代基R5是未被取代的或被1个或2个烷基取代的ω-氨基烷氧基的化合物：
-O-Alk′-Hal+NHAA′→OAlk′-NAA′
其中Alk′是C1-C7烷基，且A和A′独自是氢或C1-C7烷基。
就某些含义的取代基R1、R2、R5和/或R6而言，可使用本领域技术人员已知的方法，由被基团R′1、R′2、R′5和/或R′v1′，即所谓R1、R2、R5和/或R6的前体基团取代的式（Ⅰ）′的前体制备本发明的化合物（Ⅰ）。
本说明书同时描述了携带取代基R1和/或R5之式（Ⅰ）化合物的制备;同一方法可用于制备其中的取代基R2和/或R6具有如R1和R5之相同定义的化合物。
例如在钯-碳存在下，经催化氢化其中R′1和/或R′5是苄氧基的式（Ⅰ）′化合物得到其中R1和/或R5是羟基的化合物（Ⅰ）。可使用J.Org.Chem.，1977，42，2053中所述的方法从其中R1和/或R5是氨基的式（Ⅰ）的类似化合物制备这些化合物。
可按照本发明的方法，从被正确取代的式（Ⅱ）和（Ⅲ）化合物开始，直接制备其中R1和/或R5是C1-C7烷氧基的式（Ⅰ）化合物。
可在碱如金属氢化物或碱金属或碱土金属碳酸盐如K2CO3或Cs2CO3存在下，在溶剂如THF或DMF中与烷基卤反应，用其中R′1和/或R′5是羟基的化合物（Ⅰ）′制备其中R1和/或R5是烷氧基的化合物（Ⅰ）。同样，可使ω-氯代烷基胺与其中R′1和/或R′5＝OH的化合物反应，制备其中R1和/或R5是ω-氨基烷氧基的式（Ⅰ）化合物;或者与氯代烷基醇反应制备其中R1和/或R5是ω-羟基烷氧基的化合物;在制备其中R1和/或R5＝O（CH2）2OH的化合物（Ⅰ）的特定情况下，也可使碳酸亚乙基酯与其中R′1和/或R′5＝OH的化合物（Ⅰ）′反应。
使酰卤或酸酐与其中R′1和/或R′5是羟基的化合物（Ⅰ）′反应得到其中R1和/或R5是C1-C6烷基碳酰氧基的式（Ⅰ）化合物。
例如可在二环己基碳化二亚胺存在下，使甲酸与其中R′1和/或R′5是羟基的化合物（Ⅰ）′反应，得到其中R1和/或R5是甲酰氧基的式（Ⅰ）化合物（J.HUANG et al.，J.Chem.Res.（S），1991，292-293）。
可从化合物（Ⅰ）′-其中R′5是基团ORv，Rv是被C1-C7烷基酯化的C1-C7ω-羧基烷基，制备化合物（Ⅰ）-其中R5是基团OR7，R7是游离的或被1个或2个C1-C7烷基取代的C1-C7ω-氨基甲酰基烷基。
该制备是以本领域技术人员已知的惯用方法，经与正确选择的胺反应而完成的。
为制备其中R1和/或R5是C1-C7单烷基氨基的式（Ⅰ）化合物，可在还原剂如氰基氢硼化钠存在下用醛使其中R′1和/或R′5是氨基的式（Ⅰ）′化合物经受还原性烷基化。通过相同的反应制得其中R1和/或R5是二烷基氨基的化合物（Ⅰ）。
可使苄基氯或其中双键在C3-C4位的C3-C8氯代烯烃与其中R′5是氨基或烷基氨基基团的式（Ⅰ）′化合物反应，制备其中R5是被苄基或C3-C8烯烃（其中双键是在C3-C4位）取代的氨基基团的式（Ⅰ）化合物。
可在惰性气氛下，在碱如三乙胺存在下，使顺式1，4-二氯丁-2-烯与其中R′5是氨基基团的式（Ⅰ′）化合物反应，以制备其中R5是△3-吡咯啉-1-基基团的式（Ⅰ）化合物。然后经氢化作用制备其中R5是吡咯啉-1-基基团的式（Ⅰ）化合物。也可以在空气中，在碱如碳酸钠存在下，进行顺式1，4-二氯丁-2-烯与其中R′5是氨基基团的反应，可用层析方法分离开在上述条件下产生的其中R5是△3-吡咯啉-1-基的式（Ⅰ）化合物和其中R5是吡咯-1-基基团的式（Ⅰ）化合物的混合物。
在碱如三乙胺存在下，在溶剂如二甲基甲酰胺中，回流下使α，α′-二溴间二甲苯与其中R′5是氨基基团的式（Ⅰ′）化合物反应，制备其中R5是异二氢吲哚-2-基基团的式（Ⅰ）化合物。
以两步骤制备其中R5是1-甲基-2，4-二氧桥咪唑啉-3-基基团，NR8R9＝N-甲基乙内酰脲的式（Ⅰ）化合物：在碱如三乙胺存在下，使肌氨酸与其中R′5是苯氧基甲酰氨基的化合物反应，得到其中R′5是N′-羧甲基-N′-甲基脲基的式（Ⅰ′）化合物;然后在真空下100℃加热使上面得到的产物环化。
如果R′1和/或R′5是氨基，也可以例如在亚硝酸或亚硝酸钠存在下完成亚硝化，以制得其中R′1和/或R′5是重氮盐的化合物（Ⅰ）′;然后进行本领域技术人员已知的反应以提供其中R1和/或R5是氰基、卤代或C1-C7烷硫基的本发明化合物（Ⅰ）。最后，可从其中R′1和/或R′5＝NH2的化合物（Ⅰ）′开始，经常规反应制备其中R1和/或R5是下列基团之一的化合物（Ⅰ）：RCONH-、RO-CONH-、RNHCONH-和RSO2NH-其中R是C1-C7烷基、苯基或苄基。
可按照本发明的方法直接制备其中R5是C1-C7烷氧基羰基的式（Ⅰ）化合物。使用本领域技术人员已知的方法，有可能制得其中R5是羧基基团的式（Ⅰ）化合物。
可使用其中R′5是苄氧基羰基的式（Ⅰ）′化合物经催化氢化制得其中R5是羧基的化合物（Ⅰ）。与亚硫酰卤反应得到其中R5是卤代羰基的式（Ⅰ）化合物。经与化合物NHR′6R″6反应使用这些化合物制备其中R5是被R′6和R″6取代之N取代的氨基甲酰基的式（Ⅰ）化合物。可与苯胺或C1-C7烷基胺反应，由其中取代基R′5是苯氧基羰基的式（Ⅰ）′化合物制得其中R5是苯基氨基甲酰基或C1-C7烷基氨基甲酰基的化合物（Ⅰ）。可使用苯基上被取代的苯胺或烷基上被取代的烷基胺制得其中R5是苯基氨基甲酰基或分别在烷基上被R″6取代的烷基氨基甲酰基的式（Ⅰ）化合物。
以同样方式，经与H2NCR10R′10COR12反应，从其中R′5是基团COCl或苯氧基羰基的式（Ⅰ）′化合物制得其中R5是基团CON-HCR10R′10COR12的式（Ⅰ）化合物。
经与R′7H反应从其中R′5是苯氧基羰基的相应化合物制得其中R5是基团COR′7的式（Ⅰ）化合物。
例如在氧化铂、阮内镍、钯-碳存在下经催化氢化，或者例如在锡或铁（在酸性介质中）存在下经化学还原，使用其中R′5是硝基的化合物（Ⅰ）制得其中R5是氨基的化合物（Ⅰ）;然后可使用本领域技术人员已知的反应，制得其中氨基基团被取代的其他化合物。
例如，如果期望得到其中R5是基团NR8R9，且R9是可被取代的苄氧基的本发明化合物（Ⅰ），可在胺如三乙胺存在下使其中苯基携带适当取代基的苄氧基氯与其中R′5是氨基的化合物（Ⅰ）′反应。例如，可用4-氯-磺酰苄氧基氯制得其中R′5是4-氯磺酰苯甲酰氨基基团的化合物（Ⅰ）′，然后再分别与氨或C1-C4烷基胺反应得到取代基R5是4-氨磺酰苯甲酰氨基基团或4-烷基氨磺酰苯甲酰氨基基团的化合物（Ⅰ）。以同样方式，使酰氯R11R′11NCR10R′10COCl与其中R′5是基团NHR8的式（Ⅰ）′化合物反应，以制得其中R5是被COCR10R′10NR11R′11取代的NR8的式（Ⅰ）化合物。
如果期望制备其中R5是基团NR8R9，且R9是C1-C6烷基羰基的式（Ⅰ）化合物，可在胺如三乙胺存在下使适当的酐与其中R′5是氨基的化合物（Ⅰ）′反应。
为制备其中R5是基团-NR8R9（R9是甲酰基）的化合物（Ⅰ），使甲酸在乙酸酐存在下与其中R′5是氨基基团的化合物（Ⅰ）′在胺如三乙胺存在下反应。
在另一个制备实施例中，使烷基磺酰卤与其中R′5是氨基基团的化合物（Ⅰ）′反应，制得其中R5是烷基亚磺酰氨基基团的化合物（Ⅰ）。
其中R′5是氨基的式（Ⅰ）′的化合物也可用于制备其中该氨基基团被基团（CH2）t-COR12取代的化合物。在这种情况下，在氯化亚酮存在下使其中Hal是卤素如溴，且Alk是C1-C7烷基的式Hal-（CH2）t-COOAlk的化合物与化合物（Ⅰ）′反应;如果必要时，将所得酯转化成酸或酰胺。同时在与酐如琥珀酐或戊二酐的反应中，使用其中R′5是氨基的化合物（Ⅰ）′制备其中R5＝NHCO（CH2）t′CO2H（t′＝2或3）的化合物（Ⅰ）′。必要时，将所得到的酸转化成酯或酰胺。
可分别使乙基草酰氯或乙基丙二酰氯与其中R′5是氨基的化合物（Ⅰ）′反应以制备其中R5是-NHCOCO2Et或-NHCOCH2CO2Et的化合物（Ⅰ）。
以同样方式，使式Hal-CR10R′10COR12的化合物与其中取代基R′5是氨基的相应化合物（Ⅰ）′反应，制得其中R5是被基团CR10R′10COR12取代的氨基基团的式（Ⅰ）化合物。
使氯代甲酸C1-C7烷基酯或苯基酯与其中取代基R′5是氨基的化合物（Ⅰ）′反应，制得其中R5是被C1-C7烷氧基羰基或苯氧基羰基取代的氨基的化合物（Ⅰ）。
同样，可使苯氧基硫代碳酰氯与其中R′5是氨基基团的（Ⅰ′）化合物反应，以制得其中R′5是苯氧基硫代碳酰氨基的式（Ⅰ）化合物。
使氨与其中R′5是被苯氧基羰基或苯氧基硫代羰基取代之氨基的式（Ⅰ）′化合物反应，得到其中R5是脲基或硫代脲基的式（Ⅰ）化合物;使被正确取代的苯胺或被正确取代的C1-C7-烷基胺或二烷基胺与这种式（Ⅰ）′的化合物反应，制得其中R5是被正确取代的N′-苯基脲基或被正确取代的N′-烷基脲基或N′，N′-二烷基脲基（其中烷基是C1-C7）的式（Ⅰ）化合物。
也可能分别使胺NHR14R′14或NHR′14R″14与其中R′5分别是苯氧基羰基氨基基团或苯氧基硫代羰基氨基基团的化合物（Ⅰ）′反应，制备其中R5是脲基（-NHCONR14R′14）或硫代脲基（-NHCSNR′14R″14）的化合物（Ⅰ）。
也可能分别使氨基甲酰氯（ClCONR14R′14）或硫代氨基甲酰氯与其中R′5是氨基基团的式（Ⅰ）′化合物反应，制备其中R5是脲基（-NHCONR14R′14）或硫代脲基的式（Ⅰ）化合物。
还有可能使Lawesson′s试剂与其中R′5是相应脲基的化合物（Ⅰ）′反应，以制备其中R5是硫代脲基的化合物（Ⅰ）。
可与氨基氰或其在氮上被正确取代的衍生物之一反应，从其中R′5是苯氧基酰氨基基团的化合物（Ⅰ）′制备其中R5是未被取代的或被C1-C7烷基、苯基或苄基一取代或二取代的胍基基团的化合物（Ⅰ）。
可在光气存在下，使适当的胺与其中取代基R′5是氨基的化合物（Ⅰ）′反应，制备其中R5是未被取代或被1个或2个C1-C7烷基取代之氨基甲酰基的化合物（Ⅰ）。
也有可能使异氰酸烷基酯或苯基酯与其中取代基R′5是氨基的化合物（Ⅰ）′反应，制备其中R5是被烷基氨基甲酰基或苯基氨基甲酰基取代之氨基基团的化合物（Ⅰ）。
此外，可使氨或C1-C7烷基胺与其中R′5是卤代磺酰基团的化合物（Ⅰ）′反应，制备其中R5是氨磺酰基团的化合物（Ⅰ）。
使用C.J.Lynch等人（J.Biol.Chem.，1985，260（5），2844-2851）所描述的方法，体外检测本发明化合物对加压素受体的亲和性。该方法包括研究置换氚化的与大鼠肝膜之V1位点结合的加压素。本发明化合物抑制氚化的加压素结合的50%浓度（ID50）很低，达到10-7M。
按照P.Crause等人（Mol.and Cellu.Endoc.，1982，28，529-541）和F.L.Stassen等人（J.Pharmacol.Exp.Ther.，1982，223，50-54）所述方法，利用牛肾膜制剂检测本发明化合物（Ⅰ）对V2受体的亲和性。本发明化合物抑制氚化的精氨酸-加压素与膜制剂受体的结合。本发明化合物的IC50值很低，达到10-9M。
按照M.Laburthe等人（Mol.Pharmacol.，1986，29，23-27）的方法进行腺苷酸环化酶活性检测，以证明本发明化合物作为V2受体拮抗剂的活性。使用牛肾膜制剂并将各产物单独地或在浓度为3×10-8M之AVP（精氨酸-加压素）存在下37℃保温10分钟。用放射免疫法检测所产生的环AMP（环化单磷酸腺苷）。检测对由3×10-8M AVP诱导的腺苷酸环化酶刺激作用造成50%抑制所需的浓度（IC50）。测得IC50值为10-7M数量级，以至达到3×10-8M。
利用经加压素处理的高水合大鼠（OFA，Sprague-Dawley品种）估测经口服给药的本发明化合物对加压素受体的激动或拮抗活性。
也可在正常水含大鼠（OFA品系或Sprague-Dawley品系）中，用Br.J.Pharmacol.，1992，105，787-791中所述的技术估测本发明化合物的拮抗活性。用剂量为10mg/kg的某些化合物可观察到利尿作用。
同样，使用与J.Eland等人（Eur.J.Pharmacol.，1987，147，197-207）所述者相似的技术，检测与妊娠大鼠乳腺膜制剂受体结合之放射性碘标记催产素类似物的置换水平，以确定本发明化合物（Ⅰ）对催产素受体的亲和性。本发明化合物的IC50值达10-8M。
在通过不同途径，特别是口服给药后本发明的化合物是有活性的。
使用药学活性剂量的这些化合物未观察到毒性征象。
因此可将本发明的化合物用于治疗或预防各种加压素依赖性或催产素依赖性病症，特别是心血管疾病如高血压、肺高压、心功能不全、心肌梗塞或冠状动脉血管痉挛（特别是吸烟者）、不稳定性心绞痛和PTCA、心肌供血不足、止血功能紊乱，特别是血友病和Von Willebrand′s病;中枢神经系统疾病，如大脑水肿、偏头痛、脑血管痉挛、脑出血、抑郁、焦虑、精神病状态和记忆失调;肾系统疾病如水肿、肾血管痉挛、肾皮质坏死、血钠过少和血钾过少;以及胃系统疾病，如胃血管痉挛、肝硬变、溃疡;呕吐病理学如恶心包括因化学治疗引起的恶心、旅行病或制尿激素（SIADH）的不适当分泌综合症、尿崩症和遗尿。本发明的化合物也可用于治疗性行为失调;对于妇女，本发明的化合物可用于治疗月经失调或早产。
本发明的化合物也可用于治疗小细胞肺癌、血钠过少性脑病、Raynaud′s病、肺综合症和青光眼以及用于手术后特别是腹部外科手术后的治疗。
本发明进一步涉及含有有效剂量之本发明化合物，或药学上可接受的盐及适当赋形剂的医药组合物。
可根据药物形式（剂型）及预期的给药方式选用所说的赋形剂。
本发明的供口服、舌下、皮下、肌肉内、静脉内、局部外用、气管内、鼻内、透皮或直肠给药的医学组合物，可以以给药的单位剂量形式将上述式（Ⅰ）的活性成分与常规药物载体混合给予动物和人，用于预防或治疗上述紊乱或疾病。给药的适当剂型包括适于口服给药的剂型（如片剂、明胶胶囊、粉末、颗粒和口服的溶液或悬浮液）、适于舌下、口内、气管内或鼻内给药的剂型、适于皮下、肌肉内或静脉内给药的剂型及适于直肠给药的剂型。为局部应用，可作为霜剂、软膏或洗剂使用本发明的化合物。
为了达到预期的预防或治疗效果，活性成分的剂量可在每天每公斤体重0.01至50mg之间。
每单位剂量可含有与药用载体合用的0.5至1000mg、较好1至500mg活性成分。每天给药1至5次，每天给药的剂量为0.5至500mg，较好1至2500mg。
如果制备片剂形式的固体组合物，则将主要活性成分与明胶、淀粉、乳糖、硬脂酸钠、滑石粉、阿拉伯胶等药用载体混合。可用蔗糖、纤维素衍生物或其他的适当物包裹片剂，经如此处理可延长活性并能连续释放预定量的活性成分。
将活性成分与稀释剂混合并将所得混合物倒入软或硬明胶胶囊中制得明胶胶囊形式的制剂。
糖浆或配剂形式的或以滴入方式给药的制剂可含有与甜味剂较好是无热量的甜味剂，和作为防腐剂的羟苯甲酸甲酯与双羟苯甲酸丙酯，以及香料和适当着色剂混合的活性成分。
水可分散的颗粒或粉末可含有与分散剂或润湿剂，或者与悬浮剂如聚乙烯吡咯烷酮，以及甜味剂或校味剂混合的活性成分。
可用在直肠温度下溶化的粘结剂如可可脂或聚乙二醇制备的栓剂进行直肠给药。
使用含水悬浮剂，等渗盐溶液或无菌且可注射的含有药用分散剂和/或润湿剂如丙二醇或丁二醇的溶液进行胃肠道外给药。
可将活性成分配制成微胶囊，必要时可加入一种或多种载体或添加剂。
除了上述式（Ⅰ）的产物或其一种药用盐外，本发明的该组合物可含有也能用于治疗上述紊乱或疾病的其他活性成分。
因此本发明进一步涉及含有与本发明化合物之一合用之几种活性成分的医药组合物。
因此，根据本发明，有可能制备含与作用于肾素-血管紧张素系统之化合物如转化酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ拮抗剂或肾素抑制剂结合之本发明化合物的医药组合物。本发明的化合物也可以与例如血管舒张剂或β阻断剂、α-1阻断剂或利尿剂结合使用。这样的组合物将特别适用于治疗高血压或心功能不全。
也可将本发明的两种化合物结合，即特异性V1受体拮抗剂与特异性V2受体拮抗剂结合，或特异性V1受体拮抗剂与特异性催产素受体拮抗剂结合。
这样的结合有可能增强本发明化合物的治疗活性。
1，3-二氢-吲哚-2-酮的制备
制备1：
1，3-二氢-4，6-二甲基-3-螺环己烷吲哚-2-酮
按照Moore和Plant（J.Chem.Soc.，1951，3475）所述方法制备该化合物。
在惰性气氛下回流含15ml喹啉和10g氧化钙的混合物，并经30分钟加入5g环己烷羧酸的3，5-二甲基苯基酰肼（Ⅱ，R′1，R′2＝CH3，CR′3R′4＝环己烷）。冷却反应介质后倾入冰/盐酸混合物中。用乙酸乙酯提取并用标准盐酸再用水洗提取物直到洗出液为中性，然后干燥并在真空下浓缩得到棕色固体物。在异丙醚中研制得到预期的化合物。M.P.＝223℃。
按照同样方法和不同的起始酰肼制得下列表1中所述的吲哚-2-酮衍生物。
在使用DSM作洗脱剂的二氧化硅柱上层析，或在使用DCM或异丙醚作洗脱剂的氧化铝柱上层折纯化这些化合物。
制备2：
也可以按照A.S.Kende和J.C.Hodges所描述的下列方法或其改动形式使吲哚-2-酮烷基化而制得表1中所述的1，3-二氢-3-螺环己烷吲哚-2-酮。
在氮气环境下-40℃保留加在900ml THF中的30g 1，3-二氢-吲哚-2-酮的溶液并加入101g叔丁醇钾。经1小时使温度升到0℃，然后将混合物冷却到-60℃并逐滴加入52g1，5-二溴戊烷在50mlTHF中的溶液。-60℃下过30分钟后使温度升到室温，加入30ml水并在减压下蒸发掉溶剂。将残留物溶于500ml DCM和200ml水中，然后过滤除去不溶性物质并分离出有机相，用100ml水洗，通过硫酸镁干燥并在真气下蒸发。使用环己烷/乙醚混合物作洗脱剂在硅胶柱上层析，然后从庚烷中重结晶出所需的化合物。m＝34g。M.P.＝123-124℃。
可应用从其他1，3-二氢-吲哚-2-酮和其他烷基化剂开始的相似方法。
作为例子，式（Ⅶ）的起始化合物可有Wright（J.Am.Chem.Soc.，1956，79，221）和RajanBabu（J.Org.Chem.，1986，51，1704）所描述的5-氯代吲哚-2-酮。可使用J.Am.Chem.Soc.，1956，78，221中所述的方法从2-氯-6-硝基甲苯制备4-氯-1，3-二氢-吲哚-2-酮。
按照J.Am.Chem.Soc.，1974，96，5512中所述的方法从4-甲氧基苯胺制备1，3-二氢-甲氧基吲哚-2-酮。以同样方法可从适当的苯胺衍生物制备1，3-二氢-吲哚-2-酮。
制备3：
5-乙氧基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
A-3-硫代甲基-5-乙氧基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
将23.6g硫代甲基乙酸乙酯在60ml DCM中的溶液加到冷却到约-70℃的12.5g二氢卟吩在400ml DCM中的溶液内。在同一温度搅拌5分钟后，加入4-乙氧基苯胺（48.3g）在120mlDCM中制成的溶液内。在大约70℃下将混合物搅拌1小时，加入39.3ml三乙胺，并将所得混合物放置升温至室温。加入200ml水并弃去有机相，经硫酸镁干燥并在减压下蒸发。将残留物重新溶解在500ml异丙醇和20ml浓盐酸中。在室温下将混合物搅拌约16小时，过滤并分离出沉淀物。在减压下浓缩滤液得到所预期的产物。
B-5-乙氧基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
在100g阮内镍（每克80-100m2）存在下和在氮气环境下，将上述固体物在1500ml异丙醇中回流3小时使之脱硫代甲基。在滑石粉上过滤混合物，用1000ml异丙醇冲洗滤器上的材料并在减压下浓缩滤液。从甲苯中重结晶后分离出16g预期产物。M.P.＝156℃。
以同样方式从相应苯胺中分离到下列产物：
5-苄氧基-1，3-二氢-吲哚-2-酮 m.p.＝152℃
5-正丙基-1，3-二氢-吲哚-2-酮 m.p.＝136℃
5-乙基-1，3-二氢-吲哚-2-酮 m.p.＝152℃
5-（2，2，2-三氟乙氧基）-1，3-二氢-吲哚-2-酮 m.p.＝145℃
5-三氟甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮 m.p.＝193℃
5-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮 m.p.＝143℃
按照制备2中所述的技术和使用不同的起始1，3-二氢-吲哚-2-酮衍生物和烷基化试剂制得下述的式（Ⅱ）化合物。
制备4：
1，3-二氢-3-螺金刚烷吲哚-2-酮
按照I.Fleming等人（Tetrahedron Letters，1982，2053-2056）所述方法从2-溴苯胺和金刚烷-2-酮制备该化合物。
制备5：
5-氯-1，3-二氢-3，3-二苯基吲哚-2-酮
按照Helv.Chim.Acta，1946，29，415-431中所述方法，在氯化铝存在下使苯与5-氯靛红反应以制备该化合物。M.P.＝218℃。
制备6：
1，3-二氢-5-硝基-3-螺环己烷吲哚-2-酮
按照J.Am.Chem.Soc.，1945，67，499中所述的方法使3-螺环己烷吲哚-2-酮硝化而制得该化合物。M.P.＝192℃。
以同样方式从1，3-二氢-3-螺金刚烷吲哚-2-酮开始制备1，3-二氢-5-硝基-3-螺金刚烷吲哚-2-酮。M.P.＞260℃。
还可制备1，3-二氢-5-硝基-3-螺（4，4-二甲基）环己烷吲哚-2-酮。M.P.＝195℃。
制备7
5-氨基-1，3-二氢-3-螺环己烷吲哚-2-酮
按照J.Chem.Soc.，1951，3475中所述方法经还原反应制备该化合物。M.P.＝176℃
以同样方式制备5-氨基-1，3-二氢-3-螺环金刚烷。M.P.＝245℃。
制备8：
5-氟-1，3-二氢-3-螺环己烷吲哚-2-酮
A-5-重氮-1，3-二氢-3-螺环己烷吲哚-2-酮四氟硼酸盐
将4g5-氨基-1，3-二氢-3-螺环己烷吲哚-2-酮在9.2ml 6N盐酸中制成的溶液冷却到0℃并加入2.27g亚硝酸钠在2.6ml水中所成的溶液，然而再加入2.54g四氟硼酸钠在9ml水中所成的溶液。搅拌5分钟后，滤出沉淀物并用5%四氟硼酸盐的溶液，然后用3ml冷却到0℃的甲醇，再用5ml乙醚洗涤。在五氧化二磷存在下，在室温真空下干燥所得到的盐。
B-5-氟-1，3-二氢-3-螺环己烷吲哚-2-酮
将1g步骤A中得到的化合物放入5ml二甲苯中并于约115℃加热2小时。将混合物冷却到室温，滤出沉淀物并用甲苯冲洗后向滤液中加入0.1g活性碳。过滤后，减压下蒸除溶剂，从戊烷中重结晶得到0.45g预期的化合物。M.P.＝114℃。
制备9：
5-氰基-1，3-二氢-3-螺环己烷吲哚-2-酮
室温下将4.78g氰化钾和4.95g氰化亚铜溶解在40ml DMSO中。将溶液冷却到约15℃并加入4.15g制备8步骤A中得到的重氮盐。
室温搅拌30分钟后，加入100ml水和100ml乙醚并分离出有机相，在硫酸镁上干燥并于减压下蒸发。在使用环己烷/乙醚混合物作洗脱剂的硅胶柱上层析残留物后，从庚烷中重结晶得到预期的化合物。m＝1.4g。M.P.＝216℃。
制备10：
5-氯-1，3-二氢-3-螺金刚烷吲哚-2-酮
将1g金刚烷-2-羧酸的对位氯苯基酰肼溶解在THF中并于-40℃加入2.5ml正丁基锂的溶液（在己烷中，1.6M）。搅拌5分钟后，真空下浓缩混合物同时使温度保持在30℃以下。加入30ml1，2，3，4-四甲基苯并将混合物回流1小时。在减压下浓缩，将残留物重新溶解在标准盐酸中，用乙醚提取并洗提取物，干燥并在真空下浓缩。在硅胶上层析所得到的油并用DCM作洗脱剂洗脱得到蜡形式的预期产物，从异乙醚中结晶之。M.P.＝249℃。
制备11：
5-氯-3-环己基-1，3-二氢-3-甲基吲哚-2-酮
使用Synth.Commun.1982，12（1），1-10中所述的方法制备作为中间产物的5-氯-1，3-二氢-3-环己基吲哚-2-酮，然后与甲基碘反应得到预期的化合物。
制备12：
5-乙酰基-1，3-二氢-3-螺环己烷吲哚-2-酮
向冷却到5℃的4g1，3-二氢-3-螺环己基吲哚-2-酮在35ml1，2-二氯乙烷中的溶液内加入2.56g乙酰氯，再加入8.25g无水氯化铝。将混合物回流2小时，减压下蒸发除去溶剂，用50g冰水解介质并用乙酸乙酯提取。
用水洗有机相，在硫酸镁上干燥后在减压下蒸发。在使用庚烷和乙醚作洗脱剂的硅胶柱上层析残留物得到3.6g预期的产物。M.P.＝192℃。
制备13：
5-氯-1，3-二氢-3-螺（4-四氢硫代吡喃）吲哚-2-酮
A-5-氯-1，3-二氢-3，3-二（2-溴乙基）吲哚-2-酮
向冷却到大约0℃的12.4g三苯基-磷化氢在70ml DCM中形成的混合物内缓慢加入7.66g溴，然后加入4.58g如表2中所述的5-溴-1，3-二氢-3，3-二〔2-（四氢吡喃-2-基氧基）乙基〕吲哚-2-酮。室温下16小时后加入60ml水并分离出有机相，用60ml水洗并在硫酸镁上干燥，然后在真空下蒸发。在使用DCM作为洗脱剂的硅胶柱上层析残留物得到3.12g预期的产物。M.P.＝215℃。
B-5-氯-1，3-二氢-3-螺（4-四氢硫代吡喃）吲哚-2-酮
在惰性气氛下，向3.2mL DMF和2g硫化钠一水合物中加入3g步骤A中制备的产物并在50℃将混合物加热2小时。将其冷却到室温，加入6ml水并用DCM提取混合物。用水洗有机相，在硫酸镁上干燥并在减压下蒸发。在硅胶上层析纯化所得油状残留物，使用DCM作为洗脱剂洗脱得到2.02g预期的化合物。
NMR谱（在200MHz，CDCl3中）：
8.12ppm：s：1H
7.2ppm：m：2H
6.8ppm：d：1H
3.25ppm：m：2H
2.65ppm：m：2H
2ppm：m：4H
制备14
5-乙氧基-1，3-二氢-3-螺〔4-（甲氧基甲氧基）环己烷〕吲哚-2-酮
A-3-（甲氧基甲氧基）戊烷-1，5-二醇
将稀释在540ml无水THF中的270ml氢化铝锂在THF中的1M溶液冷却到0℃，并加入63g3-（甲氧基甲氧基）戊二酸二乙酯（按照J.L.Gras在Synthesis，1985，74中所述的方法制得）在400ml THF中制成的溶液。将混合物室温搅拌16小时，然后冷却到0℃并相继加入9ml水、30ml15%NaOH溶液和9ml水。过滤除去无机盐并将滤液真空蒸发至干，减压下蒸馏后得到24g预期的产物。在1.2帕下B.P.＝125℃。
B-3-（甲氧基甲氧基）-1，5-二甲苯磺酰氧基戊烷
将46g对甲苯磺酰氯和38ml三乙胺在80ml THF中的溶液冷却到0℃，加入18g前述步骤中制得的化合物在100ml THF中的溶液并将混合物在室温下搅拌16小时。向反应混合物中加入150ml水，真空下蒸发除去溶剂，用AcOEt提取残留物并在真空下蒸发除去AcOEt。用250ml乙醚和200ml 2N NaOH重新溶解所得到的油并将混合物室温搅拌16小时。倾析后在硫酸镁上干燥有机相并在真空下蒸发除去溶剂，从环己烷中结晶后得到45g预期的产物。M.P.＜50℃
C-5-乙氧基-1，3-二氢-3-螺〔4-（甲氧基甲氧基）环己烷〕吲哚-2-酮
按照制备2中所述方法，从5-乙氧基-1，3-二氢吲哚-2-酮和前一步骤中制得的化合物开始制备该化合物。得到异构体混合物形式的预期产物。M.P.＝98℃。
制备15
5-乙氧基-1，3-二氢-3-螺〔4-三环〔5.2.1.02，6〕癸烷〕吲哚-2-酮
将3g如表2中所示的5-乙氧基-1，3-二氢-3-螺〔4-三环〔5.2.1.02，6〕癸-8-烯〕吲哚-2-酮和1.5g 10%钯-活性碳在160mL MeOH中的混合物在20巴压力下40℃氢化16小时。在硅藻土（CeliteR）上滤除催化剂，用MeOH洗滤液并在真空下蒸发后得到2.95g预期的产物。M.P.＝236℃。
制备16和17
5-乙氧基-1，3-二氢-3-螺（4-甲氧基环己烷）吲哚-2-酮，较小极性异构体和较大极性异构体
A-3-甲氧基戊烷-1，5-二醇
将25ml三氟甲基磺酸甲酯加到30g 3-羟基戊二酸二乙酯和33ml2，6-二-叔丁基吡啶在500mL DCM中形成的溶液中并将此混合物回流6小时。冷却后加入500ml 0.5N HCl溶液，倾析掉有机相并在硫酸镁上干燥，然后在真空下蒸发除去溶剂。用200ml无水THF重新溶解所得残留物，过滤混合物并将滤液冷却到-5℃。然后缓慢加入160ml氢化铝锂在THF中制成的1N溶液，将混合物在室温下搅拌16小时并使温度升至室温。将反应混合物冷却到0℃并相继加入5.5ml水、18ml 15%NaOH溶液和5.5ml水。滤除无机盐并在真空下蒸发滤液，减压下蒸馏后得到预期的产物。在1.5帕下B.P.＝104℃。
B-3-甲氧基-1，5-二甲苯磺酰氧基戊烷
将31g对甲苯磺酰氯和26ml三乙胺在120ml THF中的溶液冷却到0℃，加入10g前述步骤中制得的化合物并将混合物室温搅拌24小时。向反应混合物中加入120ml水，真空下蒸发除去溶剂，用AcOEt提取残留物，然后在硫酸镁上干燥并在真空下蒸发除去溶剂。用200ml乙醚和200ml 2N NaOH重新溶解所得到的油并将混合物室温搅拌16小时。倾析后，在硫酸镁上干燥有机相并在真空下蒸发除去溶剂，从环己烷中结晶后得到26g预期的产物。M.P.＝58℃。
C-5-乙氧基-1，3-二氢-3-螺（4-甲氧基环己烷）吲哚-2-酮，较小极性异构体和较大极性异构体
按照制备2中所述方法，从11.85g5-乙氧基-1，3-二氢吲哚-2-酮、34g叔丁醇钾和26g前述步骤中制得的化合物开始，制备这些化合物。使用环己烷/AcOEt混合物（80/20;V/V）作为洗脱剂在硅胶上层析纯化。分离成两种异构体：
-较小极性异构体：制备16的化合物，M.P.＝173℃;
-较大极性异构体：制备17的化合物，M.P.＝186℃。
此外，使用前述通用程序制备下表中所述的苯磺酰氯。
使用下列实施例中介绍的方法从上述各种1，3-二氢-吲哚-2-酮和适当的苯磺酰氯开始制备本发明的化合物。
实施例1和2
5-乙氧基-1，3-二氢-1-〔2-甲氧基-4-（吡咯-1-基）苯磺酰基〕-3-螺环-己烷吲哚-2-酮和5-乙氧基-1，3-二氢-1-〔2-甲氧基-4-（△3-吡咯啉-1-基）苯磺酰〕-3-螺环己烷-吲哚-2-酮
A）5-乙氧基-1，3-二氢-1-（2-甲氧基-4-硝基苯磺酰）-3-螺环己烷吲哚-2-酮
将15g5-乙氧基-1，3-二氢-3-螺环己烷吲哚-2-酮在150ml THF中制成的溶液在冰浴中冷却到10℃和15℃之间。经2小时向其中加入氢化钠在油中的60%分散液2.4g。然后在30分钟内分次引入18g 2-甲氧基-4-硝基苯磺酰氯。室温搅拌18小时后，将所得悬浮液倒入氯化钠的冰冷溶液中，然后用AcOEt提取。在硫酸钠上干燥有机相并蒸发至干，然后从200ml热异丙醚中结晶出残留物，得到23g预期产物。M.P.＝160℃。
也可按下述方法制得该化合物。
A′）5-乙氧基-1，3-二氢-1-（2-甲氧基-4-硝基苯磺酰）-3-螺环己烷吲哚-2-酮
将15g5-乙氧基-1，3-二氢-3-螺环己烷吲哚-2-酮在300ml THF中的溶液冷却到大约-50℃并加入7.2g叔丁醇钾。搅拌混合物并使温度降到大约0℃，然后冷却到-50℃并加入16.2g2-甲氧基-4-硝基苯磺酰氯在THF中形成的溶液。将混合物室温搅拌1小时，加入100ml水并在真空下蒸发除去溶剂。用DCM提取水相，在硫酸镁上干燥并真空蒸发除去溶剂，从热异丙醚中结晶后得到预期的产物。
以同样方式从适当的1，3-二氢-吲哚-2-酮制备下列硝化衍生物：
NMP谱（200MHz，DMSO）：
1.3ppm：t：3H
1.3-1.5ppm：mt：6H
2.2ppm：mt：4H
3.7ppm：s：3H
4.0ppm：q：2H
7.0ppm：mt：2H
7.6ppm：d：1H
7.9ppm：mt：2H
8.2ppm：d：1H
B）1-（4-氨基-2-甲氧基苯磺酰）-5-乙氧基-1，3-二氢-3-螺环己烷-吲哚-2-酮
将含有20g上述步骤中制得的化合物、20g铁粉、70ml水和70ml 96°乙醇的悬浮液加热到回流温度;经30分钟加入7ml浓盐酸在35ml水中的溶液。回流4小时后，加入15ml氢氧化钠后用DCM提取混合物。在硅藻土上过滤有机相后在硫酸钠上干燥。从100ml热异丙醚/AcOEt混合物（80/20;V/V）中结晶残留物，得到15.8g预期的产物。M.P.＝177℃。
也可以在存在氢气压下的阮内镍时，或存在锡和盐酸时，于35℃氢化制备步骤B的产物。
B′）1-（4-氨基-2-甲氧基苯磺酰基）-5-乙氧基-1，3-二氢-3-螺环己烷吲哚-2-酮
将0.5g步骤A）中制得的化合物在10ml EtOH中的溶液冷却到大约5℃并加入0.8ml浓盐酸和0.4g锡粉。将混合物于40℃加热45分钟并在真空下蒸发除去溶剂。加入NaOH中和残留物，用AcOEt提取，在硫酸镁上干燥并在硅藻土上过滤后在真空下蒸发滤液。使用CDM/MeOH混合物（99/1;V/V）作为洗脱剂层析纯化残留物得到预期的产物。
也可使用下述方法制备下列苯胺：
B″）也可以在10%钯-活性碳存在下和1巴压力下，在50℃下氢化2小时而从相应的硝基衍生物制备上述步骤B）中得到的化合物。
C）5-乙氧基-1，3-二氢-1-〔2-甲氧基-4-（吡咯-1-基）苯磺酰〕-3-螺环己烷吲哚-2-酮和5-乙氧基-1，3-二氢-1-〔2-甲氧基-4-（△3-吡咯啉-1-基）苯磺酰基〕-3-螺环己烷-吲哚-2-酮
将含500mg步骤B中制备的化合物、10ml DMF、0.3g碳酸钠和300mg顺式-1，4-二氯丁烯的混合物回流4小时。将反应混合物倾入水/冰混合物中后用AcOETt提取并用水洗提取物;蒸发除去溶剂后在先用DCM/庚烷混合物（95/5;V/V）后用DCM作为洗脱剂的硅胶上层析所得残留物。收集70mg较小极性的产物（实施例1的产物）（m.p.＝174℃），然后收集有较大极性的产物（实施例2的化合物）（m.p.＝170℃）。
可使用步骤A和B表中所列化合物制备相应于本发明的化合物（其为步骤C中所得化合物的类似物）。
实施例3
5-乙氧基-1，3-二氢-1-〔2-甲氧基-4-吡咯烷-1-基）苯磺酰基〕-3-螺环己烷吲哚-2-酮
在150mg 50%钯-碳存在下，将450mg实施例2中制得的化合物放入25ml 95°乙醇和25ml AcOEt中，并在35℃和40巴压力下氢化4小时。滤除催化剂并将滤液蒸发至干。从异丙醚中结晶出预期的产物。m＝110mg。M.P.＝185℃。
实施例4
5-乙氧基-1，3-二氢-1-〔4-（异二氢氮杂茚-2-基）-2-甲氧基苯磺酰〕-3-螺环己烷吲哚-2-酮
将含有500mg实施例1步骤B中制备的化合物、10ml DMF、0.5ml TEA和310mg α，α′-二溴邻二甲苯的混合物回流2小时。将反应介质倒入水/冰混合物中并用AcOEt提取，在硫酸钠上干燥提取物并蒸发至干。在使用DCM，然后用DCM/AcOEt（95/5;V/V）作为洗脱剂的硅胶上层析残留物，得到预期的产物，再从异丙醚中结晶之。m＝170mg。M.P.＝190℃
实施例5
5-乙氧基-1，3-二氢-1-〔2-甲氧基-4-（（（3-甲基）噻吩-2-基）甲酰氨基）苯磺酰基〕-3-螺环己烷吲哚-2-酮
将含有500mg实施例1步骤B中制备的化合物、10ml DCM、2ml吡啶和250mg 3-甲基噻吩-2-羧酸氯化物的混合物室温搅拌3小时。用1N盐酸然后用水洗此介质。在硫酸钠上干燥后蒸发至干。在硅胶上使用DCM作洗脱剂层析残留物。从异丙醚中重结晶出预期的产物。
m＝0.21g。M.P.＝174℃。
实施例6
1-〔4-（N-苄基氨基甲酰基）-2-甲氧基苯磺酰基〕-5-乙氧基-1，3-二氢-3-螺环己烷-吲哚-2-酮
A）3-甲氧基-4-〔（5-乙氧基-2，3-二氢-2-氧代-3-螺环己烷-吲哚-1-基）磺酰基〕-3-甲氧基苯甲酸苄酯
将1.4g氢化钠以小部分加到11.8g5-乙■趸▌1，3-二氢-3-螺环己烷二氢吲哚-2-酮在100mlTHF中制成的溶液内。室温搅拌30分钟后，加入17g4-氯磺酰基-3-甲氧基苯甲酸苄酯并在室温下持续搅拌1小时。将反应介质倒入400ml水/乙醇混合物（50/50，V/V）中。滤出形成的沉淀物，干燥后从乙醇中重结晶。m＝22.65g，M.P.＝135℃。
B）3-甲氧基-4-〔（5-乙氧基-2，3-二氢-2-氧代-3-螺环己烷吲哚-1-基）磺酰基〕-苯甲酸
将2.5g在油中的10%钯-碳加入22.65g上述步骤中制得的苄基酯（在600ml AcOEt中）的溶液内，然后在大气压下40℃氢化混合物2小时。滤除不溶性物质，然后浓缩介质。从戊烷中结晶得到预期的产物。m＝18.3g。M.P.＝181℃。
C）3-甲氧基-4-〔（5-乙氧基-2，3-二氢-2-氧代-3-螺环己烷吲哚-1-基〕苄氧基氯
将2.3g上述酸在20ml亚硫酰氯中形成的溶液回流3小时。将反应介质浓缩至干，并将粗形式的作为在DCM中之溶液的产物用于下一步骤。
D）1-〔4-（N-苄基氨基甲酰基-2-甲氧基苯磺酰基〕-5-乙氧基-1，3-二氢-3-螺环己烷吲哚-2-酮
将含有500mg上述步骤制得的化合物和200mg苄胺在20mlDCM中和0.5ml TEA中形成的混合物室温搅拌30分钟。用1N HCl溶液洗，在硫酸钠上干燥并浓缩。从异丙醚中结晶出预期的产物。m＝440mg。M.P.＝196℃。
实施例6的化合物并不属于根据本发明的式（Ⅰ）的化合物，但可以使用步骤C）中制得的中间产物制备实施例8的化合物。
也可使用实施例6步骤D）中所述的方法，连同适当的胺一起制备实施例43-54的化合物。
实施例7
1-〔4-（2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基羰基）-2-甲氧基苯磺酰基〕-5-氯-1，3-二氢-3-螺环己烷吲哚-2-酮
A）4-〔（5-氯-2，3-二氢-2-氧代-3-螺环己烷吲哚-1-基）磺酰基〕-3-甲氧基苯甲酸苯酯
将含有1g 5-氯-1，3-二氢-3-螺环己烷吲哚-2-酮、50ml THF和115mg氢化钠的混合物在室温氮气环境下搅拌30分钟。导入1.5g 2-甲氧基-4-苯氧基羰基苯磺酰氯并在室温下搅拌20小时。真空下浓缩反应介质，将残留物重新溶于30ml水中并用AcOEt提取。洗有机相、干燥并在真空下浓缩。在硅胶上层析纯化所得产物，使用异丙醚/己烷混合物（40/60;V/V）作为洗脱剂洗脱剂得到1.4g预期的化合物。M.P.＝165℃。
B）1-〔4-（2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基羰基）-2-甲氧基苯磺酰基〕-5-氯-1，3-二氢-3-螺环己烷吲哚-2-酮
将含有300mg上述步骤制得的化合物，500mg（L）-脯氨酰胺盐酸化物、1mlTEA和20ml连四甲苯的混合物回流1小时。冷却后，将反应介质溶于AcOEt，用1N HCl溶液和水洗，然后在硫酸钠上干燥并浓缩。使用DCM/MeOH混合物（98/2;V/V）作为洗脱剂在硅胶上层析残留物。
实施例8
5-乙氧基-1，3-二氢-1-〔2-甲氧基-4-（2-甲氧基羰基吡咯烷-1-基羰基）-苯磺酰基〕-3-螺环己烷吲哚-2-酮
将500mg （L）-脯氨酸甲基酯的盐酸化物、0.5ml TFA和20ml DOM加入到500mg实施例6步骤C中制得的3-甲氧基-4-〔（5-乙氧基-2，3-二氢-2-氧代-3-螺环己烷二氢吲哚-1-基）磺酰基〕苄氧基氯中。室温搅拌1小时后，用1N HCl洗混合物，干燥并浓缩。使用DCM/MeOH混合物（98/2;V/V）作洗脱剂在硅胶上层析残留物，得到300mg预期产物，以其NMR谱确定结构特征。
NMR（200MHz，DMSO，2.5ppm）：
1.25ppm：t：3H
1.3-2.35ppm：m：14H
3.1-3.7ppm：m：8H
3.8ppm：q：2H
4.35ppm：m：1H
6.7-8ppm：m：6H
实施例9
1-〔4-（N′-环庚基脲基）-2-甲氧基苯磺酰基〕-5-乙氧基-1，3-二氢-3-螺环己烷吲哚-2-酮
A）5-乙氧基-1，3-二氢-1-（2-甲氧基-4-苯氧基羰基甲酰氨基苯磺酰基）-3-螺环己烷吲哚-2-酮
将含有2g实施例1步骤B中制备的1-（4-氨基-2-甲氧基苯磺酰基）-5-乙氧基-1，3-二氢-3-螺环己烷吲哚-2-酮、3.6ml氯代甲酸苯基酯和120ml乙醚的混合物冷却到5℃以下。加入溶于16ml水的960mg氢氧化钠，并搅拌24小时使温度升高。滤出沉淀物并用水再用乙醚洗。使用DCM作为洗脱剂在硅胶上层析残留物得到所需产物。M.P.＝181℃。
B）1-〔4-（N′-环戊基脲基）-2-甲氧基苯磺酰〕-5-乙氧基-1，3-二氢-3-螺环己烷吲哚-2-酮
将2g前述步骤中制备的化合物溶解在40ml100°乙醇和30ml DCM中。加入2ml环戊胺并将混合物在室温下搅拌18小时。真空蒸发掉乙醇并使用DCM/AcOEt混合物（95/5;V/V）作为洗脱剂在硅胶上层析纯化残留物，得到1.8g预期的产物，然后从异丙醚中结晶之。M.P.＝195℃。
实施例10
5-氯-1，3-二氢-1-〔4-（N′，N′-二乙基脲基）-2-甲氧基苯磺酰基〕-3-螺（四氢硫代吡喃-4-基-氧化）吲哚-2-酮
按实施例9（步骤A和B）中的同样方法制备该化合物。
A）5-氯-1，3-二氢-1-〔4-（N′，N′-二乙基脲基）-2-甲氧基苯磺酰基〕-3-螺（四氢硫代吡喃-4）吲哚-2-酮
m.p.＝214℃，以5-氯-1，3-二氢-1-〔4-氨基-2-甲氧基苯磺酰基〕-3-螺（四氢硫代吡喃-4）吲哚-2-酮（m.p.＝229℃）制得。
B）5-氯-1，3-二氢-1-〔4-（N′，N′-二乙基脲基）-2-甲氧基苯磺酰基〕-3-螺（四氢硫代吡喃-4-基-1-氧化）吲哚-2-酮
将0.45g步骤A中制得的化合物和0.2g过碘酸钠在3ml甲醇和2ml水中的混合物室温搅拌24小时。滤出沉淀物并在减压下从滤液中蒸发掉甲醇。用DCM提取残留物，在硫酸镁上干燥提取物并蒸发掉溶剂。使用DCM/甲醇混合物（98/2;V/V）作洗脱剂在硅胶柱上层析纯化残留物，分离出0.4g预期的产物，M.P.＝217℃。
实施例11
5-氯-1，3-二氢-1-〔4-（N′，N′-二乙基脲基）-2-甲氧基苯磺酰基〕-3-螺（四氢硫代吡喃-4-基-1，1-二氧化）吲哚-2-酮
将0.45g实施例10的化合物和0.5g间氯过苯甲酸在10ml DCM中的混合物室温搅拌4小时。然后加入12ml碳酸氢钠的饱和水溶液并弃去有机相，用水洗、干燥并在减压下蒸发。残留物从环己烷和乙酸乙酯（7/3;V/V）的混合物中重结晶，得到0.35g预期的产物。M.P.＝211℃。
实施例12
1-〔4-（N′-环戊基硫代脲基）-2-甲氧基苯磺酰基〕-5-乙氧基-1，3-二氢-3-螺环己烷吲哚-2-酮
将实施例9中制得的化合物放入存在有1.5g Lawesson′s试剂的50ml甲苯中。将混合物回流24小时。驱除甲苯后，先使用纯的DCM再使用DCM/AcOEt混合物（90/10;V/V）作为洗脱剂在硅胶上层析残留物得到预期的产物，其后从异丙醚中结晶之。M.P.＝197℃。
实施例13
1-〔4-（3-（N-Boc氨基）氮杂环丁-1-基甲酰氨基）-5-甲氧基苯磺酰基〕-2-乙氧基-1，3-二氢-3-螺环己烷吲哚-2-酮
A）1-二苯甲基-3-（N-Boc-氨基）氮杂环丁烷
将含有5g 3-氨基-1-二苯甲基氮杂环丁烷和5g（Boc）2O在130ml二噁烷和4mlTEA中的混合物室温搅拌2小时。蒸发除去二噁烷，将残留物溶于AcOEt中并用水洗混合物。在硫酸钠上干燥并蒸发至干。自异丙醚中结晶出预期的产物。m＝6g。
B）3-（N-Boc-氨基）氮杂环丁烷盐酸化物
制备含有6g前述步骤中制备的化合物，300ml 95°乙醇、700mg氢氧化钯和3ml浓盐酸的混合物。于35-40℃和2巴压力下氢化2小时。滤除催化剂并将滤液蒸发至干。从异丙醚中结晶出预期的产物。m＝3.4g。
C）1-〔4-（3-（N-Boc氨基）氮杂环丁-1-基甲酰氨基）-5-甲氧基苯磺酰基〕-2-乙氧基-1，3-螺环己烷吲哚-2-酮
在室温下将含有500mg实施例9步骤A中制备的化合物、20ml 100°乙醇、15ml DCM、250mg步骤B中制备的化合物和0.5ml TEA的混合物搅拌24小时。蒸发除去溶剂并使用DCM/AcOEt混合物（95/5;V/V）作为洗脱剂在硅胶柱上层析分离残留物。从异丙醚中结晶出预期的产物。m＝200mg。M.P.＝156℃。
实施例14
1-〔4-（N′-羧甲基-N′-甲基脲基）-2-甲氧基苯磺酰基〕-5-乙氧基-1，3-二氢-3-螺环己烷吲哚-2-酮
制备含有500mg实施例9中制备的化合物、10ml 100°乙醇、15mlDCM、1.5g肌氨酸和2ml三乙胺的混合物。室温搅拌24小时后，蒸发除去溶剂，然后将残留物重新溶解在热AcOEt中并滤除不溶性物质。将滤液蒸发至干并先使用DCM再使用DCM/MeOH混合物（85/15;V/V）溶剂在硅胶柱上层析残留物得到预期的产物，根据其在200MHz（DMSO中，2.5ppm）的NMR谱确定其结构特征：
1.3ppm：t：3H
1.4-2.1ppm：m：10H
2.95ppm：s：3H
3.5ppm：s：3H
4ppm：q：2H
6.7-7.9ppm：m：6H
9.45ppm：s.b：1H
实施例15
5-乙氧基-1，3-二氢-1-〔2-甲氧基-4-（1-甲基-2，4-二氧代咪唑啉-3-基）苯磺酰基〕-3-螺环己烷吲哚-2-酮
真空下100℃加热24小时后，使前一步骤中制得的产物环化，得到230mg预期的产物。M.P.＝200℃。
实施例16
1-〔4-（N′，N′-二乙基硫代脲基）-2-甲氧基苯磺酰基〕-5-乙氧基-1，3-二氢-3-螺环己烷吲哚-2-酮
A）5-乙氧基-1，3-二氢-1-（2-甲氧基-4-苯氧基硫代甲酰氨基苯磺酰基）-3-螺环己烷吲哚-2-酮
制备含有500mg实施例9步骤A制得的化合物、900mg苯氧基硫代碳酰氯、30ml乙醚、8ml水、120mg氢氧化钠和20ml DCM的混合物。室温搅拌24小时后，蒸发除去溶剂，然后使用DCM作为洗脱剂在硅胶上层析纯化残留物。从异丙醚中结晶出预期的产物。m＝140mg。M.P.＝157℃。
B）1-〔4-（N′，N′-二乙基硫代脲基）-2-甲氧基苯磺酰基〕-5-乙氧基-1，3-二氢-3-螺环己烷吲哚-2-酮
将含有140mg步骤A中制得的化合物、20ml 100°乙醇、5ml DCM和1ml二乙胺的混合物在室温下搅拌18小时。蒸发除去溶剂后先使用纯DCM再使用DCM/AcOEt混合物（达到90/10;V/V）作为洗脱剂在硅胶柱上层析纯化残留物。从异丙醚中结晶得到预期的产物。m＝105mg。M.P.＝167℃。
实施例17
5-乙氧基-1，3-二氢-1-（2-甲氧基-4-胍基苯磺酰基）-3-螺环己烷吲哚-2-酮
将含有500mg实施例1步骤B中制得的化合物、125mg氨基氰、7ml AcOEt、1ml乙醇和0.2ml盐酸在乙醚中的溶液（20%）的混合物回流1小时。蒸发除去溶剂后先使用DCM再使用MeOH作为洗脱剂在硅胶柱上层析纯化残留物。在乙醚中固化分离的产物。加入2N NaHCO3溶液后用AcOEt提取所形成的碱;将提取物蒸发至干并在异丙醚中固化预期的产物。m＝0.055g。M.P.＝235℃。
实施例18
5-乙氧基-1，3-二氢-1-〔2-甲氧基-4-（（N-甲基）氨基甲酰基甲氧基）-苯磺酰基〕-3-螺环己烷吲哚-2-酮
A）2-甲氧基-4-（乙氧基羰基甲氧基）苯基磺酸钾
0℃下将10g（3-甲氧基苯氧基）乙酰乙酯和30ml DCM混合，并在20分钟内加入7.5ml三甲基甲硅烷基磺酰氯在30ml DCM中所成的溶液。搅拌下使温度升至室温，2小时后加入30g冰并再次搅拌该混合物。倾析后，用乙醚洗水相，并加入足够量的碳酸钾使pH达到7。滤出所形成的白色沉淀物后用丙酮和乙醚洗以得到3.1g预期的产物，根据其NMR谱确定结构特征。
B）（2-甲氧基-4-乙氧基羰基甲氧基）苯基磺酰氯
将3.1g前述步骤中制得的化合物在30ml磷酰氯中回流3小时。在真空下浓缩该介质后用冰重新配制。用乙酸乙酯提取混合物并用水、N氢氧化钠、再用水洗提取物。从异丙醚中结晶出预期的产物。m＝2.5g。M.P.＝89℃。
C）3-甲氧基-4-〔（5-乙氧基-2，3-二氢-2-氧代-3-螺环己烷二氢吲哚-1-基）磺酰基〕苯氧基乙酸乙酯
制备含有0.5g 5-乙氧基-3-螺环己烷吲哚-2-酮、5ml THF和60mg氢化钠的混合物。15℃下搅拌15分钟后，加入0.66g前述步骤中制备的化合物。持续搅拌15分钟，在真空下浓缩介质。用乙醚提取，用水洗提取物，然后从异丙醚中结晶得到预期的产物。m＝0.85g。M.P.＝160℃。
D）5-乙氧基-1，3-二氢-1-〔2-甲氧基-4-（（N-甲基）氨基甲酰基甲氧基）苯磺酰基〕-3-螺环己烷吲哚-2-酮
在室温下将含有0.5g前面步骤中制备的化合物，15ml 33%甲胺溶液和15ml乙醇的混合物搅拌4天。真空下浓缩后在硅胶上层析纯化残留物。用DCM洗柱并用AcOEt洗脱得到预期的化合物。m＝0.1g。M.P.＝192-195℃。
实施例19
5-乙氧基-1，3-二氢-1-（2-甲氧基-4-（N-甲基-N-（2-甲基烯丙基）氨基）苯磺酰基〕-3-螺环己烷吲哚-2-酮
A）5-乙氧基-1，3-二氢-1-〔2-甲氧基-4-（N-甲基）氨基苯磺酰基〕-3-螺环己烷吲哚-2-酮
将2g在冰浴中冷却到10℃的实施例1步骤B中制备的化合物溶解在6ml 37%甲醛水溶液和40ml乙腈中。加入1.7g 85%纯氰基氢硼化钠再加0.5ml乙酸，然后在室温下将混合物搅拌24小时。蒸发除去乙腈并将残留物重新溶解在水和AcOEt中。倾去有机相，干燥并先使用纯DCM/庚烷混合物（85/15;V/V），再使用DCM，最后用DCM/AcOEt混合物（98/2;V/V）作为洗脱剂在硅胶柱上连续层析两次，得到预期的化合物。m＝0.36g。M.P.＝157℃。
B）5-乙氧基-1，3-二氢-1-〔2-甲氧基-4-（N-甲基-N-（2-甲基烯丙基）氨基）苯磺酰基〕-3-螺环己烷吲哚-2-酮
将含有前一步骤中制得的化合物、10ml DMF、0.5ml二乙胺和0.5ml 3-氯-2-甲基丙烯的混合物回流10小时。将反应介质倾入水/冰混合物中，用AcOEt提取并用水洗提取物，然后使用DCM作洗脱剂在硅胶上层析。从戊烷中结晶出预期的化合物。m＝190mg。M.P.＝118℃。
按前述实施例中使用的方法制备下列表7中所示的本发明的化合物（Ⅰ）。
（a）按实施例2步骤C中所述方法，使用三乙胺作为碱在惰性气氛下进行反应，制备该化合物。
（b）按实施例9步骤A和步骤B中所述方法，使用适当的氨基衍生物或氮杂环制备该化合物。
（c）按实施例9步骤B中所述方法，使用适当的氨基衍生物或氮杂环制备该化合物。
（d）按实施例16步骤A和B所述方法制备该化合物。
（e）按实施例6步骤D所述方法使用适当的胺制备该化合物。
（f）按实施例17所述方法使用N，N-二乙基氨基氰制备该化合物。
（g）按实施例1步骤A所述方法使用2，4-二甲氧基苯磺酰氯和适当的吲哚-2-酮制备该化合物。
（h）按实施例68中所述方法，从实施例57制得的化合物（异构体的混合物）开始制备该化合物。
（1）异构体的混合物
实施例59
5-乙氧基-1-〔4-（N′，N′-二乙基脲基）-2-甲氧基-苯磺酰基〕-1，3-二氢-3-螺（4-氧环己烷）-吲哚-2-酮0.25水合物
将0.3g实施例68中制得的化合物、0.3g氯代铬酸吡啶鎓和1.5ml DCM的混合物室温搅拌16小时。向反应混合物中加入10ml水，真空下蒸发除去DCM，用AcOEt提取残留物，在硫酸镁上干燥并真空浓缩溶剂。使用DCM/MeOH混合物（98/2;V/V）作为洗脱剂在硅胶上层析残留物得到0.26g预期的产物。M.P.＝100℃。
实施例60
5-氟-1，3-二氢-1-〔2-甲氧基-4-（△3-吡咯啉-1-基）苯磺酰基〕-3-螺（4，4-二甲基环己烷）吲哚-2-酮
按实施例2步骤C中所述方法，使用三乙胺作为碱在惰性气氛下进行反应，制备该化合物。
实施例61
5-氯-3，3-二羟乙基-1-（2，4-二甲氧基苯磺酰）吲哚-2-酮
按照J.Org.Chem.，1977，42，3772中所述方法制备该化合物。向0.92g表3中所示实施例56的化合物中加入溶于12ml乙醇的0.037g甲苯磺酸吡啶鎓，并在大约55℃下将混合物加热3小时。减压下蒸发除去溶剂并使用DCM作为洗脱剂在硅胶柱上层析纯化残留物。分离并从热的环己烷/乙酸乙酯混合物（50/50;V/V）中结晶得到预期的产物。M.P.＝166℃。
实施例62和63
5-乙氧基-1，3-二氢-1-（2-甲氧基-4-硝基苯磺酰基）-3-螺〔4-（甲氧基甲氧基）环己烷〕-吲哚-2-酮，较小极性异构体和较大极性异构体
按实施例1步骤A′）中所述方法，从5-乙氧基-1，3-二氢-3-螺〔4-（甲氧基甲氧基）环乙烷〕-吲哚-2-酮开始制备这些化合物。在使用环己烷/AcOEt混合物（95/5;V/V）作洗脱剂的硅胶柱上层析后，将这两种异构体分离成：
-较小极性的异构体：实施例62的化合物，m.p.＝127℃;
-较大极性的异构体：实施例63的化合物，m.p.＝118℃。
实施例64和65
1-（4-氨基-2-甲氧基苯磺酰基）-5-乙氧基-1，3-二氢-3-螺〔4-（甲氧基甲氧基）环己烷〕-吲哚-2-酮，较小极性的异构体和较大极性的异构体
按实施例1步骤B″）中所述方法，从实施例62和63制得的化合物的混合物开始制备这些化合物，然后层析。在使用环己烷/AcOEt混合物（95/5;V/V）作洗脱剂的硅胶上层析后将这两种异构体分离成
-较小极性的异构体：实施例64的化合物，m.p.＝103℃;
-较大极性的异构体：实施例65的化合物，m.p.＝111℃。
实施例66
5-乙氧基-1-〔4-（N′，N′-二乙基脲基）-2-甲氧基-苯磺酰基〕-1，3-二氢-3-螺〔4-甲氧基甲氧基）环己烷〕吲哚-2-酮，较小极性的异构体
按照实施例9步骤A）和步骤B）中所述的方法，从实施例64中制得的化合物开始并使用第二步骤中的二乙胺制备该化合物。从环己烷/AcOEt混合物中重结晶后得到预期的化合物。M.P.＝160℃。
实施例67
5-乙氧基-1-〔4-（N′，N′-二乙基脲基）-2-甲氧基-苯磺酰基）-1，3-二氢-3-螺〔4-（甲氧基甲氧基）环己烷〕吲哚-2-酮，较大极性的异构体
按照实施例9步骤A）和其后步骤B）中所述的方法，从实施例65中制得的化合物开始并使用第2步骤中的二乙胺制备该化合物。从环己烷/AcOEt混合物中重结晶后得到预期的化合物。M.P.＝137℃。
实施例68
5-乙氧基-1-〔4-（N′，N′-二乙基脲基）-2-甲氧基-苯磺酰基〕-1，3-二氢-3-螺（4-羟基环己烷）吲哚-2-酮-水合物，较小极性的异构体
将2.2g实施例66中制得的化合物在6ml MeOH和1.2ml浓盐酸中形成的溶液于50℃加热30分钟。向此反应混合物中加入10ml水，用AcOEt提取，在硫酸镁上干燥提取物并在真空下蒸发除去溶剂。使用DCM/MeOH混合物（90/10;V/V）作为洗脱剂在硅胶上层析纯化残留物，从环己烷/AcOEt混合物中重结晶后得到1.9g预期的产物。M.P.＝138℃。
实施例69
5-乙氧基-1-〔4-（N′，N′-二乙基脲基）-2-甲氧基-苯磺酰基〕-1，3-二氢-3-螺（4-羟环己烷）吲哚-2-酮-水合物，较大极性的异构体
按照实施例68中所述方法，从实施例67中制得的化合物开始制备该化合物。从环己烷/AcOEt混合物中重结晶后得到预期的化合物。M.P.＝144℃。
实施例70
5-乙氧基-1，3-二氢-1-（2-甲氧基-4-硝基苯磺酰基）-3-螺（4-甲氧基环己烷）吲哚-2-酮，较大极性的异构体
按照实施例1步骤A′）中所述的方法，从5-乙氧基-1，3-二氢-3-螺（4-甲氧基环己烷）吲哚-2-酮（制备17的化合物）的较大极性异构体开始制备该化合物。得到预期的产物。M.P.＝141℃。
实施例71
1-（4-氨基-2-甲氧基苯磺酰基）-5-乙氧基-1，3-二氢-3-螺（4-甲氧基环己烷）吲哚-2-酮，较大极性的异构体
按照实施例1步骤B″）中所述方法，从实施例70中制得的化合物开始制备该化合物。M.P.＝199℃。
实施例72
5-乙氧基-1-〔4-（N′，N′-二乙基脲基）-2-甲氧基-苯磺酰基〕-1，3-二氢-3-螺（4-甲氧基环己烷）吲哚-2-酮，较小极性的异构体
A）5-乙氧基-1，3-二氢-1-（2-甲氧基-4-硝基苯磺酰基）-3-螺（4-甲氧基环己烷）吲哚-2-酮，较小极性异构体
按照实施例1步骤A′）中所述方法从制备16中制得的化合物（较小极性异构体）开始制备该化合物。
B）1-（4-氨基-2-甲氧基苯磺酰基）-5-乙氧基-1，3-二氢-3-螺（4-甲氧基环己烷）吲哚-2-酮，较小极性异构体
按照实施例1步骤B″）中所述方法从前一步骤中制得的化合物开始制备该化合物。
C）5-乙氧基-1-〔4-（N′，N′-二乙基脲基）-2-甲氧基-苯磺酰基〕-1，3-二氢-3-螺（4-甲氧基环己烷）吲哚-2-酮，较小极性异构体
按照实施例9步骤A）和其后步骤B）中所述方法，从前一步骤制得的化合物开始并使用二乙胺制备该化合物。M.P.＝118℃。
实施例73
5-乙氧基-1-〔4-（N′，N′-二乙基脲基）-2-甲氧基苯磺酰基〕-1，3-二氢-3-螺（4-甲氧基环己烷）吲哚-2-酮，较大极性异构体
按照实施例9步骤A）和其后步骤B）中所述的方法，从实施例71中制得的化合物开始并在第二步骤中使用二乙胺制备该化合物。从环己烷/AcOEt混合物中重结晶后得到预期的化合物。M.P.＝164℃。
实施例74
5-乙氧基-1，3-二氢-1-（2-甲氧基-4-硝基苯磺酰基）-3-螺（4-羟基环己烷）吲哚-2-酮，较大极性的异构体
将2.2g实施例63中制得的化合物和1.2ml浓HCl在6ml MeOH中的混合物在50℃加热1小时。向反应混合物中加入10ml水并滤出所形成的沉淀物，用水洗并在50℃真空下干燥，得到1.3g预期的产物。M.P.＝135℃。
实施例75
5-乙氧基-1-〔4-（N′，N′-二乙基脲基）-2-甲氧基-苯磺酰基〕-1，3-二氢-3-螺（4-乙氧基环己烷）吲哚-2-酮
A）5-乙氧基-1，3-二氢-1-（2-甲氧基-4-硝基苯磺酰基）-3-螺（4-乙氧基环己烷）吲哚-2-酮
将0.25g 5-乙氧基-1，3-二氢-1-（2-甲氧基-4-硝基苯磺酰基）-3-螺（4-羟基环己烷）吲哚-2-酮（按实施例74中所述方法，从实施例62和63中制得的异构体混合物开始再经层析而得到的），0.6ml 2，6-二-叔丁基吡啶和0.37ml三氟甲基磺酸乙酯在DCM中形成的溶液于40℃搅拌6小时。向反应混合物中加入5ml 5N HCl，用AcOEt提取，用0.5N HCl并用NaCl饱和溶液将有机相洗三次，在硫酸镁上干燥并可真空下蒸发除去溶剂，得到0.5g油形式的预期产物，将该产物用于下一制备步骤。
B）1-（4-氨基-2-甲氧基苯磺酰基）-5-乙氧基-1，3-二氢-3-螺（4-乙氧基环己烷）吲哚-2-酮
按照实施例1步骤B′）中所述方法，经化学还原前一步骤中制得的化合物以制备该化合物。使用DCM/MeOH混合物作（99/1;V/V）洗脱剂，在硅胶上层析后得到预期的产物。M.P.＝110℃。
C）5-乙氧基-1，3-二氢-1-（2-甲氧基-4-苯氧基甲酰氨基苯磺酰基）-3-螺（4-乙氧基环己烷）-吲哚-2-酮
按照实施例9步骤A）中所述方法，从前一步骤中制得的化合物开始制备该化合物。由此得到预期的产物，该产物被用于下一反应步骤。
D）5-乙氧基-1-〔4-（N′，N′-二乙基脲基）-2-甲氧基苯磺酰基〕-1，3-二氢-3-螺（4-甲氧基环己烷）吲哚-2-酮
按照实施例9步骤B）中所述方法，从前一步骤制得的化合物和二乙胺开始制备该化合物。得到预期的产物。M.P.＝121℃。
实施例76
5-乙氧基-1-〔4-（N′，N′-二乙基脲基）-2-甲氧基苯磺酰基〕-1，3-二氢-3-螺（4-（2-甲氧基乙氧基）环己烷〕吲哚-2-酮
A）5-乙氧基-1，3-二氢-1-（2-甲氧基-4-硝基苯磺酰基）-3-螺〔4-（2-甲氧基乙氧基）环己烷〕吲哚-2-酮
将0.2g 5-乙氧基-1，3-二氢-1-（2-甲氧基-4-硝基苯磺酰基）-3-螺（4-羟基环己烷）吲哚-2-酮、2g 1-碘-2-甲氧基乙烷、0.9ml 2，6-二-叔丁基吡啶和2.15g三氟甲磺酸银在17ml CCl4和8ml DCM中的混合物室温搅拌24小时。向反应混合物中加入100ml 0.1N HCl，真空下蒸发除去溶剂，用AcOEt提取残留物，在硫酸镁上干燥提取物并在真空下蒸发除去溶剂。使用环己烷作为洗脱剂在硅胶上层析纯化残留物，得到0.36g预期的产物。将该产物用于下一步骤中。
B）1-（4-氨基-2-甲氧基苯磺酰基）-5-乙氧基-1，3-二氢-3-螺（4-（2-甲氧基乙氧基）环己烷〕吲哚-2-酮
按照实施例1步骤B′）中所述方法，经还原前一步骤中制得的化合物以制备该化合物。得到预期的产物。M.P.＝118℃。
C）5-乙氧基-1，3-二氢-1-（2-甲氧基-4-苯氧基甲酰氨基苯磺酰基）-3-螺〔4-（2-甲氧基乙氧基）-环己烷〕吲哚-2-酮
按照实施例9步骤A）中所述方法，从前一步骤中制得的化合物开始制备该化合物。得到预期的产物并将其用于下一步骤。
D）5-乙氧基-1-〔4-（N′，N′-二乙基脲基）-2-甲氧基-苯磺酰基〕-1，3-二氢-3-螺〔4-（2-甲氧基乙氧基）环己烷〕吲哚-2-酮
按照实施例9步骤B）中所述方法，从前述步骤中制得的化合物和二乙胺开始制备该化合物。得到预期的产物。M.P.＝98℃。
实施例77
5-乙氧基-1-〔4-（N′，N′-二乙基脲基）-2-甲氧基-苯磺酰基〕-1，3-二氢-3-螺（4-正丙氧基环己烷）吲哚-2-酮
按照实施例76步骤A）中所述方法，在苯中从5-乙氧基-1，3-二氢-1-（2-甲氧基-4-硝基苯磺酰基）-3-螺（4-羟基环己烷）吲哚-2-酮和1-碘丙烷开始，然后按照步骤B）、C）和D）制备该化合物。得到预期的产物。M.P.＝115℃。
实施例78
5-乙氧基-1-〔4-（N′，N′-二乙基脲基）-2-甲氧基-苯磺酰基〕-1，3-二氢-3-螺（4-异丙氧基环己烷）吲哚-2-酮半水合物
按照实施例76步骤A）中所述方法，在苯中从5-乙氧基-1，3-二氢-1-（2-甲氧基-4-硝基苯磺酰基）-3-螺（4-羟基环己烷）吲哚-2-酮和2-碘丙烷开始，然后按步骤B）、C）和D）制备该化合物。得到预期的产物。M.P.＝130℃。
实施例79
5-乙氧基-1-〔4-（N′，N′-二乙基脲基）-2-甲氧基-苯磺酰基〕-1，3-二氢-3-螺〔4-（2-叔丁氧基乙氧基）环己烷〕吲哚-2-酮
按照实施例76步骤A）中所述方法从5-乙氧基-1，3-二氢-1-（2-甲氧基-4-硝基苯磺酰基）-3-螺（4-羟基环己烷）吲哚-2-酮和1-碘-2-叔丁氧基乙烷开始，然后按照步骤B）、C）和D）制备该化合物。得到预期的产物。M.P.＝103℃。
实施例80
5-乙氧基-1-〔4-（N′，N′-二乙基脲基）-2-甲氧基-苯磺酰基〕-1，3-二氢-3-螺（4-（2-羟基乙氧基）环己烷〕吲哚-2-酮
将0.35g实施例79中制得的化合物和4ml三氟乙酸在15ml DCM中的混合物室温搅拌2小时。加入40ml饱和NaHCO3溶液，倾析该混合物，用水洗有机相后在硫酸钠上干燥并在真空下蒸发掉溶剂。使用DCM/MeOH混合物（90/10;V/V）作为洗脱剂在硅胶上层析纯化残留物，得到预期的产物。M.P.＝109℃。
实施例81
5-乙氧基-1-〔4-（N′，N′-二乙基脲基）-2-甲氧基-苯磺酰基〕-1，3-二氢-3-螺（4-甲酰氧基环己烷）吲哚-2-酮，较大极性异构体
将0.25g实施例69中制得的化合物、0.18g碳酸铯、0.45ml硫酸二甲酯和12ml DMF的混合物在40℃下加热12小时。加入10ml水，用AcOEt提取反应混合物，用水洗有机相，在硫酸钠上干燥并在真空下蒸发除去溶剂。使用DCM作为洗脱剂在硅胶上层析纯化残留物，从环己烷/AcOEt混合物中重结晶后得到0.2g预期的产物。M.P.＝155℃。
实施例82
5-乙氧基-1-〔4-（N′，N′-二乙基脲基）-2-甲氧基-苯磺酰基〕-1，3-二氢-3-螺（4-乙酰氧基环己烷）吲哚-2-酮，较大极性异构体
将3g实施例69中制得的化合物、0.75g 4-二甲基氨基吡啶、3ml乙酸酐和5ml DCM的混合物在40℃加热5小时。向反应混合物中加入水，用DCM提取，用水洗提取物后在硫酸镁上干燥并且在真空下蒸发除去溶剂。使用DCM/环己烷混合物作为洗脱剂在硅胶上层析纯化残留物，从异丙醚中重结晶后得到预期的产物。M.P.＝140℃。
实施例83
5-乙氧基-1，3-二氢-1-（2，4-二甲氧基苯磺酰基）-3-螺（8，9-二羟基三环〔5.2.1.02，6〕癸-4-基）吲哚-2-酮
A）5-乙氧基-1，3-二氢-1-（2，4-二甲氧基苯磺酰基）-3-螺（8，9-二羟基三环）〔5.2.1.02，6〕癸-4-基）吲哚-2-酮
将0.3g 5-乙氧基-1，3-二氢-1-（2，4-二甲氧基苯磺酰基）-3-螺（三环〔5.2.1.02，6〕癸-8-烯-4-基）吲哚-2-酮和0.2g间氯过苯甲酸在20ml DCM中的混合物室温搅拌3小时。加入15ml饱和NaHCO3溶液，倾析混合物，用DCM提取，在硫酸镁上干燥提取物并在真空下蒸发除去溶剂。使用DCM作为洗脱剂，在硅胶上层析纯化残留物，从丙酮/DCM混合物中重结晶后得到0.25g预期的产物。M.P.＝263℃。
B）5-乙氧基-1，3-二氢-（2，4-二甲氧基苯磺酰基）-3-螺（8，9-二羟基三环〔5.2.1.02，6〕癸-4-基）吲哚-2-酮
将0.2g前一步骤中制得的化合物、20ml水、2ml浓硫酸和20ml THF的混合物回流8小时。加入饱和NaHCO3溶液中和反应混合物，真空下蒸发除去溶剂，用DCM提取残留物，在硫酸镁上干燥并在真空下蒸发除去溶剂。使用DCM/MeOH混合物（99/1;V/V）作洗脱剂在硅胶上层析纯化残留物后得到0.17g预期的产物。M.P.＝150℃。