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1、10申请公布号CN104039783A43申请公布日20140910CN104039783A21申请号201280053750422申请日2012083161/530,05620110901US61/674,99920120724USC07D471/04200601A61K31/437200601A61P37/0020060171申请人IRM责任有限公司地址英属百慕大群岛哈密尔顿申请人诺华股份有限公司72发明人F梁M吉布内V叶李小林V莫尔泰尼D肖AM贝尔曼S刘易斯J洛伦V弗明格尔74专利代理机构北京市中咨律师事务所11247代理人安佩东黄革生54发明名称作为PDGFR激酶抑制剂的化合物和组合物。
2、57摘要本发明提供了可用作蛋白激酶抑制剂的化合物以及其药物组合物，以及使用所述化合物治疗、改善或预防与异常或失调的激酶活性相关的疾患的方法。在一些实施方案中，本发明提供使用所述化合物治疗、改善或预防涉及PDGFRPDGFR、PDGFR激酶或CKIT和PDGFRPDGFR、PDGFR激酶的异常活化的疾病或病症的方法。30优先权数据85PCT国际申请进入国家阶段日2014043086PCT国际申请的申请数据PCT/US2012/0534982012083187PCT国际申请的公布数据WO2013/033620EN2013030751INTCL权利要求书7页说明书99页19中华人民共和国国家知识产权。
3、局12发明专利申请权利要求书7页说明书99页10申请公布号CN104039783ACN104039783A1/7页21式I化合物或其药学上可接受的盐其中M是1且R20选自H、卤素、C1C6烷基、R8、R10、OR4、C1C6卤代烷基和CR92NOR11；或者M是4且R20是氘；R1选自H、C1C6烷基和卤素；每个R2独立地选自H、卤素和C1C6烷基；R3选自CR5R9CR92NOH、CR5R9CR6R9CR92NOH、CR92NCR9R6R11、CR92NR10、被13个R6取代的C5C8环烷基、CR92NCR9R6R12、CR9R6CR92NSR4、CR9R6CR9R6R12、CR9R13C。
4、R9R6R12、被R10取代的苄基、和被13个独立地选自R6、卤素和C1C6烷基的取代基取代的C5C8环烷基；每个R4独立地选自H和C1C6烷基；R5是C1C6烷基、CR92NR10、苯基或苄基；每个R6独立地选自OH或CR92NOH；每个R7独立地选自H、OR4和卤素；R8选自具有12个独立地选自N、O或S的杂原子的未取代的56元杂芳基、具有14个选自N的杂原子的未取代的5元杂芳基、具有12个独立地选自N、O或S的杂原子的取代的56元杂芳基和具有14个选自N的杂原子的取代的5元杂芳基，其中R8的具有12个独立地选自N、O或S的杂原子的取代的56元杂芳基和具有14个选自N的杂原子的取代的5元杂。
5、芳基被13个独立地选自C1C6烷基和OCR92NNR42权利要求书CN104039783A2/7页3的取代基所取代；每个R9独立地选自H和C1C6烷基；R10选自具有12个独立地选自N、O或S的杂原子的未取代的46元杂环烷基、未取代的C3C8环烷基、未取代的金刚烷、取代的金刚烷、具有12个独立地选自N、O或S的杂原子的取代的46元杂环烷基和取代的C3C8环烷基，其中R10的取代的C3C8环烷基、取代的金刚烷和取代的46元杂环烷基被13个R6取代或被13个独立地选自R6和C1C6烷基的取代基取代；R11是C1C6卤代烷基；R12是未取代的苯基或被13个独立地选自卤素和SR4的取代基取代的苯基；R。
6、13是CR92NOR4，并且每个N独立地选自1、2、3和4。2式I化合物或其药学上可接受的盐其中M是1且R20选自H、卤素、C1C6烷基、R8、R10、OR4、C1C6卤代烷基和CR92NOR11；或者M是4且R20是氘；R1选自H、C1C6烷基和卤素；每个R2独立地选自H、卤素和C1C6烷基；R3选自CR5R9CR92NOH、CR92NCR9R6R11、CR92NR10、被13个R6取代的C5C8环烷基、被R10取代的苄基、每个R4独立地选自H和C1C6烷基；R5是C1C6烷基、CR92NR10、苯基或苄基；每个R6独立地选自OH或CR92NOH；每个R7独立地选自H、OR4和卤素；R8选自。
7、具有12个独立地选自N、O或S的杂原子的未取代的56元杂芳基、具有14个选自N的杂原子的未取代的5元杂芳基、具有12个独立地选自N、O或S的杂原子的取代的56元杂芳基和具有14个选自N的杂原子的取代的5元杂芳基，其中R8的具有12个独立地选自N、O或S的杂原子的取代的56元杂芳基和具有14权利要求书CN104039783A3/7页4个选自N的杂原子的取代的5元杂芳基被13个独立地选自C1C6烷基和OCR92NNR42的取代基所取代；每个R9独立地选自H和C1C6烷基；R10选自具有12个独立地选自N、O或S的杂原子的未取代的46元杂环烷基、未取代的C3C8环烷基、未取代的金刚烷、取代的金刚烷、。
8、具有12个独立地选自N、O或S的杂原子的取代的46元杂环烷基和取代的C3C8环烷基，其中R10的取代的C3C8环烷基、取代的金刚烷和取代的46元杂环烷基被13个R6取代；R11是C1C6卤代烷基；并且每个N独立地选自1、2、3和4。3权利要求1或权利要求2的化合物，其中每个R9独立地选自H和甲基。4权利要求13中的任一项所述的化合物，其中R3是CHR5CH2OH或被R10取代的苄基。5权利要求13中的任一项所述的化合物，其中R3是CR9R6CR9R6R12。6权利要求1或权利要求2的化合物，其中化合物是式IA、式IB、式IC或式ID的化合物7权利要求16中的任一项所述的化合物，其中R1选自H、。
9、CH3和F。8权利要求17中的任一项所述的化合物，其中R1是CH3。9权利要求18中的任一项所述的化合物，其中每个R2是H。10权利要求19中的任一项所述的化合物，其中每个R6独立地选自OH和CH2OH。11权利要求110中的任一项所述的化合物，其中每个R7独立地选自H、F和CL。12权利要求111中的任一项所述的化合物，其中每个R5独立地选自苄基、苯基、甲基、乙基、丙基和异丙基。13权利要求112中的任一项所述的化合物，其中M是1且R20选自H、卤素、C1C6烷基、R8、OR4。权利要求书CN104039783A4/7页514权利要求113中的任一项所述的化合物，其中M是1且R20选自H、F。
10、、BR、CH3、OCH3和R8。15权利要求114中的任一项所述的化合物，其中R8选自吡啶基和吡唑基，它们是未取代的或者它们被12个独立地选自C1C6烷基和OCR92NNR42的取代基取代。16权利要求115中的任一项所述的化合物，其中R8选自吡啶基和吡唑基，它们是未取代的或者它们被12个独立地选自CH3和OCH2CH2CH2NCH32的取代基取代。17权利要求116中的任一项所述的化合物，其中M是1且R20是CH3。18权利要求117中的任一项所述的化合物，其中M是1且R20是H。19权利要求118中的任一项所述的化合物，其中每个R4是H或甲基。20权利要求113中的任一项所述的化合物，其中。
11、M是4且R20是氘。21权利要求1的化合物，其选自N51羟基3苯基丙2基氨基甲酰基2甲基苯基咪唑并1,2A吡啶3甲酰胺；N52羟基1苯基乙基氨基甲酰基2甲基苯基咪唑并1,2A吡啶3甲酰胺；N51羟基3甲基丁2基氨基甲酰基2甲基苯基咪唑并1,2A吡啶3甲酰胺；N2氟52羟基1苯基乙基氨基甲酰基苯基咪唑并1,2A吡啶3甲酰胺；N2氟51R,2S2羟基2,3二氢1H茚1基氨基甲酰基苯基咪唑并1,2A吡啶3甲酰胺；N2氟51S,2R2羟基2,3二氢1H茚1基氨基甲酰基苯基咪唑并1,2A吡啶3甲酰胺；N2氟51R,2R2羟基2,3二氢1H茚1基氨基甲酰基苯基咪唑并1,2A吡啶3甲酰胺；N2氟51S,2S。
12、2羟基2,3二氢1H茚1基氨基甲酰基苯基咪唑并1,2A吡啶3甲酰胺；N2氟51S,2S2羟基环己基氨基甲酰基苯基咪唑并1,2A吡啶3甲酰胺；7溴N2氟51羟基2,3二氢1H茚2基氨基甲酰基苯基咪唑并1,2A吡啶3甲酰胺；N2氟51R,2S2羟基环己基氨基甲酰基苯基咪唑并1,2A吡啶3甲酰胺；N2氟51R,2R2羟基环庚基氨基甲酰基苯基咪唑并1,2A吡啶3甲酰胺；763二甲基氨基丙氧基吡啶3基N2氟51羟基2,3二氢1H茚2基氨基甲酰基苯基咪唑并1,2A吡啶3甲酰胺；N2氟51羟基2,3二氢1H茚2基氨基甲酰基苯基71甲基1H吡唑5基咪唑并1,2A吡啶3甲酰胺；权利要求书CN104039783A。
13、5/7页6N2氟51S,2R1羟基2,3二氢1H茚2基氨基甲酰基苯基71甲基1H吡唑5基咪唑并1,2A吡啶3甲酰胺；N2氟51R,2S1羟基2,3二氢1H茚2基氨基甲酰基苯基71甲基1H吡唑5基咪唑并1,2A吡啶3甲酰胺；N2氟51R,2S2羟基2,3二氢1H茚1基氨基甲酰基苯基6甲基咪唑并1,2A吡啶3甲酰胺；7氟N2氟51R,2S2羟基2,3二氢1H茚1基氨基甲酰基苯基咪唑并1,2A吡啶3甲酰胺；N2氟51R,2S2羟基2,3二氢1H茚1基氨基甲酰基苯基6甲氧基咪唑并1,2A吡啶3甲酰胺；N51R,2S2羟基2,3二氢1H茚1基氨基甲酰基2甲基苯基咪唑并1,2A吡啶3甲酰胺；N51S,2R。
14、2羟基2,3二氢1H茚1基氨基甲酰基2甲基苯基咪唑并1,2A吡啶3甲酰胺；N51R,2R2羟基2,3二氢1H茚1基氨基甲酰基2甲基苯基咪唑并1,2A吡啶3甲酰胺；N51S,2S2羟基2,3二氢1H茚1基氨基甲酰基2甲基苯基咪唑并1,2A吡啶3甲酰胺；N2氟51R,2R2羟基甲基环己基氨基甲酰基苯基咪唑并1,2A吡啶3甲酰胺；N2氟51R,2S2羟基2,3二氢1H茚1基氨基甲酰基苯基5,6,7,8四氢咪唑并1,2A吡啶3甲酰胺；N2氟51R,2S2羟基2,3二氢1H茚1基氨基甲酰基苯基7甲基咪唑并1,2A吡啶3甲酰胺；6氟N2氟51R,2S2羟基2,3二氢1H茚1基氨基甲酰基苯基咪唑并1,2A吡。
15、啶3甲酰胺；N2氟51R,2S5氟2羟基2,3二氢1H茚1基氨基甲酰基苯基6甲基咪唑并1,2A吡啶3甲酰胺；N2氟51R,2S6氟2羟基2,3二氢1H茚1基氨基甲酰基苯基6甲基咪唑并1,2A吡啶3甲酰胺；N523羟基哌啶1基苯基甲基氨基甲酰基2甲基苯基咪唑并1,2A吡啶3甲酰胺；N523羟基吡咯烷1基苯基甲基氨基甲酰基2甲基苯基咪唑并1,2A吡啶3甲酰胺；763二甲基氨基丙氧基吡啶3基N2氟51R,2S1羟基2,3二氢1H茚2基氨基甲酰基苯基咪唑并1,2A吡啶3甲酰胺；N51R,2S6氯2羟基2,3二氢1H茚1基氨基甲酰基2氟苯基6甲基咪唑并1,2A吡啶3甲酰胺；N2氟53R,4R3羟基3,4。
16、二氢2H1苯并吡喃4基氨基甲酰基苯权利要求书CN104039783A6/7页7基咪唑并1,2A吡啶3甲酰胺；N2氟52S1羟基戊2基氨基甲酰基苯基咪唑并1,2A吡啶3甲酰胺；N2氟51R,2S2羟基6甲氧基2,3二氢1H茚1基氨基甲酰基苯基6甲基咪唑并1,2A吡啶3甲酰胺；N2氟51S2羟基1苯基乙基氨基甲酰基苯基咪唑并1,2A吡啶3甲酰胺；6氟N2氟51R,2S6氟2羟基2,3二氢1H茚1基氨基甲酰基苯基咪唑并1,2A吡啶3甲酰胺；N2氟51S,2S2羟基环己基氨基甲酰基苯基6甲基咪唑并1,2A吡啶3甲酰胺；N2氟51S,2S2羟基环己基氨基甲酰基苯基7甲基咪唑并1,2A吡啶3甲酰胺；N2氟。
17、51S,2R2羟基环己基甲基氨基甲酰基苯基咪唑并1,2A吡啶3甲酰胺；N2氟51S,2S1羟基3甲氧基1苯基丙2基氨基甲酰基苯基咪唑并1,2A吡啶3甲酰胺；N2氟51S,2S1羟基3甲氧基1苯基丙2基氨基甲酰基苯基咪唑并1,2A吡啶3甲酰胺；N2氟51S,2R1羟基1苯基丙2基氨基甲酰基苯基咪唑并1,2A吡啶3甲酰胺；N522氯苯基2羟基乙基氨基甲酰基2氟苯基咪唑并1,2A吡啶3甲酰胺；N52S24氯苯基2羟基乙基氨基甲酰基2氟苯基咪唑并1,2A吡啶3甲酰胺；N2氟52S22氟苯基2羟基乙基氨基甲酰基苯基咪唑并1,2A吡啶3甲酰胺；N51S,2S1,3二羟基1苯基丙2基氨基甲酰基2氟苯基咪唑并。
18、1,2A吡啶3甲酰胺；N2氟51S,2R2羟基2甲基环己基氨基甲酰基苯基咪唑并1,2A吡啶3甲酰胺；N2氟53S,4S3羟基四氢噻喃4基氨基甲酰基苯基咪唑并1,2A吡啶3甲酰胺；N2氟51S,2S1羟基3甲氧基1苯基丙2基氨基甲酰基苯基7甲基咪唑并1,2A吡啶3甲酰胺；N51S,2S1,3二羟基1苯基丙2基氨基甲酰基2氟苯基7甲基咪唑并1,2A吡啶3甲酰胺；N51S,2S1,3二羟基1苯基丙2基氨基甲酰基2氟苯基71甲基1H吡唑5基咪唑并1,2A吡啶3甲酰胺；权利要求书CN104039783A7/7页8N2氟51S,2S1羟基3甲氧基1苯基丙2基氨基甲酰基苯基71甲基1H吡唑5基咪唑并1,2A。
19、吡啶3甲酰胺,和N51R,2R1,3二羟基1苯基丙2基氨基甲酰基2氟苯基71甲基1H吡唑5基咪唑并1,2A吡啶3甲酰胺。22药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求121中任意一项的化合物和药学上可接受的载体。23用于治疗与PDGFR激酶活性、或者CKIT和PDGFR激酶活性相关的疾病的药物，其中所述药物包含治疗有效量的权利要求121中任意一项的化合物，并且所述疾病是年龄相关性黄斑变性AMD、肥大细胞相关性疾病、呼吸系统疾病、炎性病症、肠易激综合征IBS、炎性肠病IBD、自身免疫性疾病、代谢疾病、纤维化疾病、皮肤病学疾病、肺动脉高压PAH或原发性肺高压PPH。24权利要求23的药物，其中所述疾病。
20、是年龄相关性黄斑变性AMD、哮喘、变应性鼻炎、肺动脉高压PAH、肺纤维化、肝纤维化、心脏纤维化、硬皮病、肠易激综合征IBS、炎性肠病IBD、荨麻疹、皮肤病、I型糖尿病或II型糖尿病。25权利要求121中任意一项的化合物在制备用于治疗其中牵涉PDGFR激酶活性、或者CKIT和PDGFR激酶活性的患者的疾病或病症的药物中的用途，其中所述疾病是年龄相关性黄斑变性AMD、肥大细胞相关性疾病、呼吸系统疾病、炎性病症、肠易激综合征IBS、炎性肠病IBD、自身免疫性疾病、代谢疾病、纤维化疾病、皮肤病学疾病、肺动脉高压PAH或原发性肺高压PPH。26用于治疗其中牵涉PDGFR激酶活性、或者CKIT和PDGFR。
21、激酶活性的疾病或病症的方法，其中该方法包括向有需要的系统或个体施用治疗有效量的权利要求121中任意一项的化合物。27权利要求26的方法，其中所述疾病是年龄相关性黄斑变性AMD、肥大细胞相关性疾病、呼吸系统疾病、炎性病症、肠易激综合征IBS、炎性肠病IBD、自身免疫性疾病、代谢疾病、纤维化疾病、皮肤病学疾病、肺动脉高压PAH或原发性肺高压PPH。28权利要求27的方法，其中所述疾病是年龄相关性黄斑变性AMD、哮喘、变应性鼻炎、肺动脉高压PAH、肺纤维化、肝纤维化、心脏纤维化、硬皮病、肠易激综合征IBS、炎性肠病IBD、荨麻疹、皮肤病、I型糖尿病或II型糖尿病。29用于治疗由PDGFR激酶活性或者。
22、PDGFR和CKIT激酶活性介导的疾病的权利要求121中任意一项的化合物，其中所述疾病选自年龄相关性黄斑变性AMD、肥大细胞相关性疾病、呼吸系统疾病、炎性病症、肠易激综合征IBS、炎性肠病IBD、自身免疫性疾病、代谢疾病、纤维化疾病、皮肤病学疾病、肺动脉高压PAH和原发性肺高压PPH。30权利要求29的化合物，其中所述疾病是年龄相关性黄斑变性AMD、哮喘、变应性鼻炎、肺动脉高压PAH、肺纤维化、肝纤维化、心脏纤维化、硬皮病、肠易激综合征IBS、炎性肠病IBD、荨麻疹、皮肤病、I型糖尿病或II型糖尿病。权利要求书CN104039783A1/99页9作为PDGFR激酶抑制剂的化合物和组合物发明领域。
23、0001本发明涉及PDGFR激酶或PDGFR和CKIT激酶的抑制剂和使用这类化合物的方法。0002发明背景0003蛋白激酶PK是一大组结构上相关的磷酰基转移酶，其具有高度保守的结构和催化功能。蛋白激酶是信号转导通路的酶组分，其催化来自ATP的末端磷酸转移至蛋白质的酪氨酸、丝氨酸和/或苏氨酸残基的羟基上，因此根据它们磷酸化的底物将其分类为以下家族蛋白酪氨酸激酶PTK和蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶。0004蛋白激酶在细胞生长和分化的控制中起着重要的作用，并且负责许多种其中蛋白激酶是导致生长因子和细胞因子产生的细胞信号的关键介质的细胞信号转导过程的控制。正常或突变的蛋白激酶的过表达或不正常表达在许多疾病和。
24、病症的发展中起着重要作用，所述疾病和病症包括中枢神经系统病症如阿尔茨海默病、炎性病症如关节炎、骨疾病如骨质疏松、代谢病症如糖尿病、血管增殖性病症如血管发生、自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、眼疾病、心血管疾病、动脉粥样硬化、癌症、血栓形成、银屑病、再狭窄、精神分裂症、痛觉、移植排斥和感染性疾病如病毒和真菌感染。0005发明概述0006本文提供了为PDGFRPDGFR和PDGFR激酶抑制剂、或者CKIT和PDGFRPDGFR和PDGFR激酶抑制剂的化合物和其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物例如水合物、N氧化物衍生物、被保护的衍生物、单个异构体和异构体混合物。0007在一方面，本文提供了具有。
25、式I结构的化合物以及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物例如水合物、N氧化物衍生物、被保护的衍生物、单个异构体和异构体混合物00080009其中0010M是1且R20选自H、卤素、C1C6烷基、R8、R10、OR4、C1C6卤代烷基和CR92NOR11；0011或者M是4且R20是氘；0012R1选自H、C1C6烷基和卤素；0013每个R2独立地选自H、卤素和C1C6烷基；说明书CN104039783A2/99页100014R3选自CR5R9CR92NOH、CR5R9CR6R9CR92NOH、CR92NCR9R6R11、CR92NR10、被13个R6取代的C5C8环烷基、CR92NCR9。
26、R6R12、CR9R6CR92NSR4、CR9R6CR9R6R12、CR9R13CR9R6R12、被R10取代的苄基、0015和被13个独立地选自R6、卤素和C1C6烷基的取代基取代的C5C8环烷基；0016每个R4独立地选自H和C1C6烷基；0017R5是C1C6烷基、CR92NR10、苯基或苄基；0018每个R6独立地选自OH或CR92NOH；0019每个R7独立地选自H、OR4和卤素；0020R8选自具有12个独立地选自N、O或S的杂原子的未取代的56元杂芳基、具有14个选自N的杂原子的未取代的5元杂芳基、具有12个独立地选自N、O或S的杂原子的取代的56元杂芳基和具有14个选自N的杂原。
27、子的取代的5元杂芳基，0021其中R8的具有12个独立地选自N、O或S的杂原子的取代的56元杂芳基和具有14个选自N的杂原子的取代的5元杂芳基被13个独立地选自C1C6烷基和OCR92NNR42的取代基所取代；0022每个R9独立地选自H和C1C6烷基；0023R10选自具有12个独立地选自N、O或S的杂原子的未取代的46元杂环烷基、未取代的C3C8环烷基、未取代的金刚烷、取代的金刚烷、具有12个独立地选自N、O或S的杂原子的取代的46元杂环烷基和取代的C3C8环烷基，0024其中R10的取代的C3C8环烷基、取代的金刚烷和取代的46元杂环烷基被13个R6取代或者被13个独立地选自R6和C1C。
28、6烷基的取代基取代；0025R11是C1C6卤代烷基；0026R12是未取代的苯基或被13个独立地选自卤素和SR4的取代基取代的苯基；0027R13是CR92NOR4，0028并且0029每个N独立地选自1、2、3和4。0030在式I化合物和其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物例如水合物、N氧化物衍生物、被保护的衍生物、单个异构体和异构体混合物的某些实施方案中，0031说明书CN104039783A103/99页110032其中0033M是1且R20选自H、卤素、C1C6烷基、R8、R10、OR4、C1C6卤代烷基和CR92NOR11；0034或者M是4且R20是氘；0035R1选自H、。
29、C1C6烷基和卤素；0036每个R2独立地选自H、卤素和C1C6烷基；0037R3选自CR5R9CR92NOH、CR92NCR9R6R11、CR92NR10、被13个R6取代的C5C8环烷基、被R10取代的苄基、0038每个R4独立地选自H和C1C6烷基；0039R5是C1C6烷基、CR92NR10、苯基或苄基；0040每个R6独立地选自OH或CR92NOH；0041每个R7独立地选自H、OR4和卤素；0042R8选自具有12个独立地选自N、O或S的杂原子的未取代的56元杂芳基、具有14个选自N的杂原子的未取代的5元杂芳基、具有12个独立地选自N、O或S的杂原子的取代的56元杂芳基和具有14个。
30、选自N的杂原子的取代的5元杂芳基，0043其中R8的具有12个独立地选自N、O或S的杂原子的取代的56元杂芳基和具有14个选自N的杂原子的取代的5元杂芳基被13个独立地选自C1C6烷基和OCR92NNR42的取代基所取代；0044每个R9独立地选自H和C1C6烷基；0045R10选自具有12个独立地选自N、O或S的杂原子的未取代的46元杂环烷基、未取代的C3C8环烷基、未取代的金刚烷、取代的金刚烷、具有12个独立地选自N、O或S的杂原子的取代的46元杂环烷基和R10的取代的C3C8环烷基，0046其中R10的取代的C3C8环烷基、取代的金刚烷和取代的46元杂环烷基被13个R6取代；0047R1。
31、1是C1C6卤代烷基；并且0048每个N独立地选自1、2、3和4。0049在式I化合物和其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物例如水合物、N氧化物衍生物、被保护的衍生物、单个异构体和异构体混合物的某些实施方案中，说明书CN104039783A114/99页12式I化合物是具有式IA、式IB、式IC或式ID的结构的化合物00500051在式I化合物和其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物例如水合物、N氧化物衍生物、被保护的衍生物、单个异构体和异构体混合物的某些实施方案中，R3是CHR5CH2OH或被R10取代的苄基。在式I化合物和其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物例如水合物、N氧。
32、化物衍生物、被保护的衍生物、单个异构体和异构体混合物的某些实施方案中，R3是CR9R6CR9R6R12。0052在任何上述式I、式IA、式IB、式IC或式ID化合物的某些实施方案中，每个R9独立地选自H和甲基。0053在任何上述式I、式IA、式IB、式IC或式ID化合物的某些实施方案中，每个R9独立地选自H和甲基。0054在任何上述式I、式IA、式IB、式IC或式ID化合物的某些实施方案中，R1选自CH3和F。0055在任何上述式I、式IA、式IB、式IC或式ID化合物的某些实施方案中，R1是CH3。0056在任何上述式I、式IA、式IB、式IC或式ID化合物的某些实施方案中，每个R2是H。0。
33、057在任何上述式I、式IA、式IB、式IC或式ID化合物的某些实施方案中，每个R6独立地选自OH和CH2OH。0058在任何上述式I、式IA、式IB、式IC或式ID化合物的某些实施方案中，每个R7独立地选自H、F和CL；0059在任何上述式I、式IA、式IB、式IC或式ID化合物的某些实施方案中，每个R5独立地选自苄基、苯基、甲基、乙基、丙基和异丙基。0060在任何上述式I、式IA、式IB、式IC或式ID化合物的某些实施方案中，M是1且R20选自H、卤素、C1C6烷基、R8、OR4。说明书CN104039783A125/99页130061在任何上述式I、式IA、式IB、式IC或式ID化合物的。
34、某些实施方案中，M是1且R20选自H、F、BR、CH3、OCH3和R8。0062在任何上述式I、式IA、式IB、式IC或式ID化合物的某些实施方案中，M是4且R20是氘。0063在任何上述式I、式IA、式IB、式IC或式ID化合物的某些实施方案中，R8选自吡啶基和吡唑基，它们是未取代的或者它们被12个独立地选自C1C6烷基和OCR92NNR42的取代基取代。0064在任何上述式I、式IA、式IB、式IC或式ID化合物的某些实施方案中，R8选自吡啶基和吡唑基，它们是未取代的或者它们被12个独立地选自CH3和OCH2CH2CH2NCH32的取代基取代。0065在任何上述式I、式IA、式IB、式IC。
35、或式ID化合物的某些实施方案中，M是1且R20是CH3。0066在任何上述式I、式IA、式IB、式IC或式ID化合物的某些实施方案中，M是1且R20是H。0067在任何上述式I、式IA、式IB、式IC或式ID化合物的某些实施方案中，每个R4是H或甲基。0068式I化合物的某些实施方案选自0069N51羟基3苯基丙2基氨基甲酰基2甲基苯基咪唑并1，2A吡啶3甲酰胺；0070N52羟基1苯基乙基氨基甲酰基2甲基苯基咪唑并1，2A吡啶3甲酰胺；0071N51羟基3甲基丁2基氨基甲酰基2甲基苯基咪唑并1，2A吡啶3甲酰胺；0072N2氟52羟基1苯基乙基氨基甲酰基苯基咪唑并1，2A吡啶3甲酰胺；007。
36、3N2氟51R，2S2羟基2，3二氢1H茚1基氨基甲酰基苯基咪唑并1，2A吡啶3甲酰胺；0074N2氟51S，2R2羟基2，3二氢1H茚1基氨基甲酰基苯基咪唑并1，2A吡啶3甲酰胺；0075N2氟51R，2R2羟基2，3二氢1H茚1基氨基甲酰基苯基咪唑并1，2A吡啶3甲酰胺；0076N2氟51S，2S2羟基2，3二氢1H茚1基氨基甲酰基苯基咪唑并1，2A吡啶3甲酰胺；0077N2氟51S，2S2羟基环己基氨基甲酰基苯基咪唑并1，2A吡啶3甲酰胺；00787溴N2氟51羟基2，3二氢1H茚2基氨基甲酰基苯基咪唑并1，2A吡啶3甲酰胺；0079N2氟51R，2S2羟基环己基氨基甲酰基苯基咪唑并1，。
37、2A吡啶3甲酰胺；说明书CN104039783A136/99页140080N2氟51R，2R2羟基环庚基氨基甲酰基苯基咪唑并1，2A吡啶3甲酰胺；0081763二甲基氨基丙氧基吡啶3基N2氟51羟基2，3二氢1H茚2基氨基甲酰基苯基咪唑并1，2A吡啶3甲酰胺；0082N2氟51羟基2，3二氢1H茚2基氨基甲酰基苯基71甲基1H吡唑5基咪唑并1，2A吡啶3甲酰胺；0083N2氟51S，2R1羟基2，3二氢1H茚2基氨基甲酰基苯基71甲基1H吡唑5基咪唑并1，2A吡啶3甲酰胺；0084N2氟51R，2S1羟基2，3二氢1H茚2基氨基甲酰基苯基71甲基1H吡唑5基咪唑并1，2A吡啶3甲酰胺；0085。
38、N2氟51R，2S2羟基2，3二氢1H茚1基氨基甲酰基苯基6甲基咪唑并1，2A吡啶3甲酰胺；00867氟N2氟51R，2S2羟基2，3二氢1H茚1基氨基甲酰基苯基咪唑并1，2A吡啶3甲酰胺；0087N2氟51R，2S2羟基2，3二氢1H茚1基氨基甲酰基苯基6甲氧基咪唑并1，2A吡啶3甲酰胺；0088N51R，2S2羟基2，3二氢1H茚1基氨基甲酰基2甲基苯基咪唑并1，2A吡啶3甲酰胺；0089N51S，2R2羟基2，3二氢1H茚1基氨基甲酰基2甲基苯基咪唑并1，2A吡啶3甲酰胺；0090N51R，2R2羟基2，3二氢1H茚1基氨基甲酰基2甲基苯基咪唑并1，2A吡啶3甲酰胺；0091N51S，2。
39、S2羟基2，3二氢1H茚1基氨基甲酰基2甲基苯基咪唑并1，2A吡啶3甲酰胺；0092N2氟51R，2R2羟基甲基环己基氨基甲酰基苯基咪唑并1，2A吡啶3甲酰胺；0093N2氟51R，2S2羟基2，3二氢1H茚1基氨基甲酰基苯基5，6，7，8四氢咪唑并1，2A吡啶3甲酰胺；0094N2氟51R，2S2羟基2，3二氢1H茚1基氨基甲酰基苯基7甲基咪唑并1，2A吡啶3甲酰胺；00956氟N2氟51R，2S2羟基2，3二氢1H茚1基氨基甲酰基苯基咪唑并1，2A吡啶3甲酰胺；0096N2氟51R，2S5氟2羟基2，3二氢1H茚1基氨基甲酰基苯基6甲基咪唑并1，2A吡啶3甲酰胺；0097N2氟51R，2S。
40、6氟2羟基2，3二氢1H茚1基氨基甲酰基苯基6甲基咪唑并1，2A吡啶3甲酰胺；0098N523羟基哌啶1基苯基甲基氨基甲酰基2甲基苯基咪唑并1，2A吡啶3甲酰胺；0099N523羟基吡咯烷1基苯基甲基氨基甲酰基2甲基苯基咪说明书CN104039783A147/99页15唑并1，2A吡啶3甲酰胺；0100763二甲基氨基丙氧基吡啶3基N2氟51R，2S1羟基2，3二氢1H茚2基氨基甲酰基苯基咪唑并1，2A吡啶3甲酰胺；0101N51R，2S6氯2羟基2，3二氢1H茚1基氨基甲酰基2氟苯基6甲基咪唑并1，2A吡啶3甲酰胺和0102N2氟53R，4R3羟基3，4二氢2H1苯并吡喃4基氨基甲酰基苯基咪。
41、唑并1，2A吡啶3甲酰胺。0103式I化合物的另一些实施方案选自0104N2氟51S，2R2羟基2，3二氢1H茚1基氨基甲酰基苯基6甲氧基咪唑并1，2A吡啶3甲酰胺；0105N2氟51S，2R2羟基2，3二氢1H茚1基氨基甲酰基苯基6甲基咪唑并1，2A吡啶3甲酰胺；0106N2氟51R，2R1羟基2，3二氢1H茚2基氨基甲酰基苯基咪唑并1，2A吡啶3甲酰胺；0107N2氟51S，2R1羟基2，3二氢1H茚2基氨基甲酰基苯基咪唑并1，2A吡啶3甲酰胺；0108763二甲基氨基丙氧基吡啶3基N2氟51S，2R1羟基2，3二氢1H茚2基氨基甲酰基苯基咪唑并1，2A吡啶3甲酰胺；0109N2氟51R，。
42、2S2羟基2，3二氢1H茚1基氨基甲酰基苯基7三氟甲基咪唑并1，2A吡啶3甲酰胺；0110N51R，2S5氯2羟基2，3二氢1H茚1基氨基甲酰基2氟苯基6甲基咪唑并1，2A吡啶3甲酰胺；0111N51R，2S6氯2羟基2，3二氢1H茚1基氨基甲酰基2氟苯基6氟咪唑并1，2A吡啶3甲酰胺；0112N2氟51R，2R2羟基甲基环己基氨基甲酰基苯基咪唑并1，2A吡啶3甲酰胺；0113N31S2羟基1苯基乙基氨基甲酰基苯基咪唑并1，2A吡啶3甲酰胺；0114N2氟51R，2S2羟基6甲氧基2，3二氢1H茚1基氨基甲酰基苯基6甲基咪唑并1，2A吡啶3甲酰胺；0115N2氟51R，2S1羟基2，3二氢1H。
43、茚2基氨基甲酰基苯基咪唑并1，2A吡啶3甲酰胺；0116N31R，2S2羟基2，3二氢1H茚1基氨基甲酰基苯基咪唑并1，2A吡啶3甲酰胺；0117N32S1环己基3羟基丙2基氨基甲酰基苯基咪唑并1，2A吡啶3甲酰胺；0118N2氟52S1羟基戊2基氨基甲酰基苯基咪唑并1，2A吡啶3甲酰胺；0119N2氟51S，2R2羟基环己基氨基甲酰基苯基咪唑并1，2A吡说明书CN104039783A158/99页16啶3甲酰胺；0120N2氟51S，2S2羟基甲基环己基氨基甲酰基苯基咪唑并1，2A吡啶3甲酰胺；0121N2氟55R，7S3羟基金刚烷1基氨基甲酰基苯基咪唑并1，2A吡啶3甲酰胺；0122N2氟。
44、51羟基2，3二氢1H茚2基氨基甲酰基苯基咪唑并1，2A吡啶3甲酰胺；0123N2氟51R，2S2羟基2，3二氢1H茚1基氨基甲酰基苯基6吗啉4基咪唑并1，2A吡啶3甲酰胺；0124N2氟51S，2R2羟基2，3二氢1H茚1基氨基甲酰基苯基5，6，7，8四氢咪唑并1，2A吡啶3甲酰胺；0125N2氟51R，2R2羟基环己基氨基甲酰基苯基咪唑并1，2A吡啶3甲酰胺；0126N32S1羟基戊2基氨基甲酰基苯基咪唑并1，2A吡啶3甲酰胺；0127N2氟51R，2S2羟基2，3二氢1H茚1基氨基甲酰基苯基6三氟甲基咪唑并1，2A吡啶3甲酰胺；0128N2氟51S，2R2羟基甲基环己基氨基甲酰基苯基咪唑。
45、并1，2A吡啶3甲酰胺；01297氟N2氟51S，2R2羟基2，3二氢1H茚1基氨基甲酰基苯基咪唑并1，2A吡啶3甲酰胺；0130N2氟51R，2S2羟基2，3二氢1H茚1基氨基甲酰基苯基62，2，2三氟乙氧基甲基咪唑并1，2A吡啶3甲酰胺；0131N2氟51S，2S2羟基环戊基氨基甲酰基苯基咪唑并1，2A吡啶3甲酰胺；0132N2氟53，3，3三氟2羟基丙基氨基甲酰基苯基咪唑并1，2A吡啶3甲酰胺；0133N31羟基环己基甲基氨基甲酰基苯基咪唑并1，2A吡啶3甲酰胺；N32羟基1苯基乙基氨基甲酰基苯基咪唑并1，2A吡啶3甲酰胺；0134N2氟51R，2S2羟基环戊基氨基甲酰基苯基咪唑并1，2。
46、A吡啶3甲酰胺；0135N31S，2S2羟基环己基氨基甲酰基苯基咪唑并1，2A吡啶3甲酰胺；0136N31S，2R2羟基2，3二氢1H茚1基氨基甲酰基苯基咪唑并1，2A吡啶3甲酰胺；0137N31羟基环戊基甲基氨基甲酰基苯基咪唑并1，2A吡啶3甲酰胺；N2氟51S，2R2羟基2，3二氢1H茚1基氨基甲酰基苯基62，2，2三氟乙氧基甲基咪唑并1，2A吡啶3甲酰胺；说明书CN104039783A169/99页170138N2氟51S，2R2羟基2，3二氢1H茚1基氨基甲酰基苯基7吗啉4基咪唑并1，2A吡啶3甲酰胺；0139N2氟51R，2S2羟基2，3二氢1H茚1基氨基甲酰基苯基61H咪唑并L1基。
47、咪唑并1，2A吡啶3甲酰胺；0140N31羟基环丁基甲基氨基甲酰基苯基咪唑并1，2A吡啶3甲酰胺；N2氟51S，2R2羟基环戊基氨基甲酰基苯基咪唑并1，2A吡啶3甲酰胺；0141N2氟51R，2R2羟基环戊基氨基甲酰基苯基咪唑并1，2A吡啶3甲酰胺；0142N34羟基环己基氨基甲酰基苯基咪唑并1，2A吡啶3甲酰胺；0143N31羟基甲基环戊基氨基甲酰基苯基咪唑并1，2A吡啶3甲酰胺；N32S1羟基丙2基氨基甲酰基苯基咪唑并1，2A吡啶3甲酰胺；0144N32S1羟基丁2基氨基甲酰基苯基咪唑并1，2A吡啶3甲酰胺；0145N32R1羟基3甲基丁2基氨基甲酰基苯基咪唑并1，2A吡啶3甲酰胺；014。
48、6N2氟51S，2R2羟基2，3二氢1H茚1基氨基甲酰基苯基61H咪唑并L1基咪唑并1，2A吡啶3甲酰胺；0147N2氟51R，2S2羟基环己基氨基甲酰基苯基咪唑并1，2A吡啶3甲酰胺；0148N2氟51R，2S2羟基2，3二氢1H茚1基氨基甲酰基苯基5，6，7，8四氢咪唑并1，2A吡啶3甲酰胺；0149N51R，2S5氯2羟基2，3二氢1H茚1基氨基甲酰基2氟苯基6甲基咪唑并1，2A吡啶3甲酰胺；0150N4氯2氟51R，2S2羟基2，3二氢1H茚1基氨基甲酰基苯基6甲基咪唑并1，2A吡啶3甲酰胺；0151N2氟51R2羟基1苯基乙基氨基甲酰基苯基咪唑并1，2A吡啶3甲酰胺；0152N2，4二氟51R，2S2羟基2，3二氢1H茚1基氨基甲酰基苯基6甲基咪唑并1，2A吡啶3甲酰胺；0153N2氟51R，2S2羟基2，3二氢1H茚1基氨基甲酰基4甲基苯基6甲基咪唑并1，2A吡啶3甲酰胺；0154N2氟51R，2S6氟2羟基2，3二氢1H茚1基氨基甲酰基4甲基苯基6甲基咪唑并1，2A吡啶3甲酰胺；0155N2氟51羟基甲基环戊基甲基氨基甲酰基苯基咪唑并1，2A吡啶3甲酰胺；0156N2氟51羟基环丁基甲基氨基甲酰基苯基咪唑并1，2A吡啶3甲酰胺；说明书CN104039783A1710/99页180157N51S，2S1，3二羟基14甲硫基苯基丙2基氨基甲酰基2氟。