本发明属于精细有机化工(药物合成)领域。 黄嘉梓等在“医药工业”1983年第1期第5页发表的“选择性β-受体阻滞剂美多心安的合成”
公开了选择性β-受体阻滞剂美多心安(MeteProlol)的合成,是以苯乙醇为起始原料,经过甲醚化,硝化,还原,重氮化,水解,缩合,胺化,成盐等反应步骤制得。其反应式为:
此合成工艺存在着起始原料苯乙醇售价高和不能大量供应等缺点。
本发明是以对-硝基甲苯为起始原料,经过如下反应步骤,制得选择性β-受体阻滞剂美多新安。新合成工艺是使对-硝基甲苯与甲醛(或其聚合物)在碱性催化剂作用下加热行醛醇缩合,生成化合物(Ⅰ);碱存在下(Ⅰ)与硫酸二甲酯作用,生成(Ⅱ);(Ⅱ)经还原,生成(Ⅲ);(Ⅲ)经重氮化,水解,生成(Ⅳ);(Ⅳ)与环氧氯丙烷在碱作用下缩合,生成(Ⅴ);(Ⅴ)与异丙胺作用,生成(Ⅵ);(Ⅵ)与氯化氢作用,生成美多心安。其反应式为:
美多新安的新合成工艺与原来的工艺相比,区别在于变换了起始原料。新工艺对-硝基甲苯为起始原料,而原工艺则以苯乙醇为起始原料。新工艺有下列两个优点:(1)对-硝基甲苯售价比苯乙醇低得多。即以化学纯规格地产品的售价相比较,对-硝基甲苯的售价尚不及苯乙醇售价的1/6。更何况对-硝基甲苯有工业品供应,而苯乙醇却没有。用工业品对-硝基甲苯为起始原料,生产成本还可进一步降低;(2)对-硝基甲苯市场上货源充沛,但苯乙醇只有小量供应。因此,美多心安新合成工艺的突出优点是起始原料价格低廉和货源充沛。
实施例:
将92克对-硝基甲苯和9.4克多聚甲醛及78毫升二甲亚砜分别加入反应瓶中。加热溶解后,加入催化剂量的苯酚碱金属盐,保持100℃以下反应一小时。反应毕,用盐酸中和,再用乙酸乙酯提取,混合液用饱和食盐水洗涤,分出乙酸乙酯层,用无水硫酸钠干燥。蒸出乙酸乙酯,减压蒸馏先回收对-硝基甲苯,再收集178~182℃/20mmHg馏份,得黄色或橙色对-硝基乙醇(Ⅰ)18克,熔点60~62℃。
将16克(Ⅰ),6克硫酸二甲酯,分别加入反应瓶中,升温到100℃±5后,慢慢加进3.9克氢氧化钠。加毕保温2小时。反应毕再加进适量氢氧化钠溶液,迥流2小时。中和至中性后,把反应液加进冷水。抽泸得粗品,经重结晶得浅黄色针状晶体的对-硝基-β-苯乙甲醚(Ⅱ)8~9克。熔点60~62℃。
Ⅱ经还原再减压蒸馏得到无色透明液体的对-氨基-β-苯乙甲醚(Ⅲ)。在反应瓶中,Ⅲ加入稀硫酸,冷至0℃加入理论量的亚硝酸钠溶液。反应毕,加热水解,水溶液用乙醚提取,经无水硫酸钠干燥后,回收乙醚,行减压蒸馏,得浅黄色液体的β-甲氧乙基-对-苯酚(Ⅳ)。
Ⅳ和碱及环氧氯丙烷在反应瓶中反应。反应毕,用乙醚提取,经无水硫酸钠干燥后,蒸馏回收乙醚。再减压蒸馏得浅黄色透明液的中间体(Ⅴ)。
将Ⅴ和异丙胺及异丙醇加入反应瓶中反应。反应毕,蒸去异丙醇,残留物进行重结晶,得白色针状晶体(Ⅵ)。熔点51~53℃。
将Ⅵ溶于乙酸乙酯中。通入干燥氯化氢,呈酸性的溶液冷却后析出白色晶体的美多心安。熔点80~81℃。