神经病理性疼痛的新型预防剂和/或治疗剂 【技术领域】
本发明涉及吗啉衍生物或其可药用的盐作为神经病理性疼痛的预防剂和/或治疗剂的新药物用途。
背景技术
神经病理性疼痛是一种由于末梢或中枢神经系统的功能异常而导致的难治性疼痛。作为病理情况，可以列举伴随糖尿病性神经障碍的疼痛、带状疱疹后疼痛、纤维肌痛综合症、腰及下肢疼痛、丘脑痛等代表性疾病。其发病机理尚有许多不明之处，但认为是感觉神经的异常持续性放电等所致。在神经病理性疼痛的典型症状中，除了自发痛之外，还有异常性疼痛、痛觉过敏或感觉过敏等。这些症状表现为用“烧灼感”、“针刺感”或“触电感”等特征来表达的疼痛。已经知道，通常的对伤害感受性疼痛有效的镇痛剂(特别是麻醉性镇痛药和消炎镇痛剂等)对神经病理性疼痛难以起效(The Lancet 1999年，353卷，p1959-1966)。例如，已知吗啡对伤害感受性疼痛具有强的镇痛作用，但是对神经病理性疼痛却显示不出充分的效果。此外，神经病理性疼痛的显著特征是吗啡对其不具有充分的镇痛作用，因此吗啡不具有充分的镇痛作用也可用于神经病理性疼痛的诊断(医学のあゆみ1999年，189卷，10期，p751-755)。据认为，吗啡对神经病理性疼痛几乎没有效果的原因在于，神经障碍导致神经在功能上和形态上发生了变化，即，抑制性神经元变性和阿片受体减少(最新脳と神経科学シリ一ズ第6卷痛みの神経科学メジカルビユ一社，1997年，p97)。另外，已经知道，非甾体类消炎镇痛药也对神经病理性疼痛几乎没有效果(The Lancet 1999年，353卷，p1959-1966；以及医学のあゆみ2002年，203卷，1期，p65-69)。这是因为神经病理性疼痛的发病状态与炎症性疼痛的发病状态不同而产生的。也就是说，炎症性疼痛是这样发生的：炎症性化学介质等的侵害刺激在组织伤害、疾病或炎症后被释放出来时诱发炎症性疼痛，从而被在伤害部位中正常发挥功能的感受器(伤害感受器)检测到(The Clinical Journal of Pain 2000年，16卷，S131-S138)，消炎镇痛药通过抑制炎症性化学介质的产生而发挥镇痛效果。另一方面，根据IASP，神经病理性疼痛被定义为“神经系统的原发性病变或功能障碍导致或引起的疼痛”(Classification of Chronic Pain，International Association for theStudy of Pain(IASP)Task Force on Taxonomy IASP Press：Seattle，1994年，209-214)。某些神经病理性疼痛是由末梢神经系统的伤害或功能障碍而引起的。伤害的结果是，重要的传导分子、传递物质和离子通道的表达发生变化，周围神经元的兴奋性发生变化。通常，症状的特征之一是，异常性疼痛症状(异痛症)，即，非侵害性刺激引起疼痛；或疼痛感觉(痛觉过敏)，即，侵害性刺激异常强烈地增大(The Clinical Journal of Pain 2000年，16卷，S131-S138)。
作为神经病理性疼痛的治疗方法，有人使用了神经阻滞和脊髓硬膜外电刺激等神经外科的治疗(医学のあゆみ1999年，189卷，10号，p757-762)、抗抑郁药(臨床と薬物治療1999年，18卷，7号，p643-646)和抗癫痫药(Clinical Theraputics 2003年，25卷，p2506-2538)等。但是，并没有确立在有效性和安全性上能够满足的治疗方法，从而期待开发出对神经病理性疼痛有效的治疗剂。
作为神经病理性疼痛治疗中所使用的抗抑郁药，一直使用的是5-(3-二甲基氨基亚丙基)二苯并[a，d][1，4]-环庚二烯(阿密替林，Amitriptyline)等某种三环类抗抑郁药(非专利文献1)。已经知道，阿密替林等某些三环类抗抑郁药具有抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取的作用，提高突触之间的那些单胺的浓度，从而显示出通过下行性疼痛抑制途径的镇痛作用(臨床と薬物治療1999年，18卷，7号，p643-646)。由于阿密替林(其抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素这二者的再摄取)比10，11-二氢-N-甲基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-丙胺(地昔帕明，Desipramine，其为选择性地抑制去甲肾上腺素的再摄取的三环类抗抑郁药)镇痛效果优异，这暗示了抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素这二者的再摄取对镇痛作用很重要(InternationalAssociation ofthe Study ofPain 2001年，21卷，p169-183)。
而且最近有报告，改善了上述三环类抗抑郁药的副作用的(S)-N-甲基-γ-(1-萘基氧基)-2-噻吩丙胺(度洛西汀，Duloxetine)和(±)-1-[2-(二甲基氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇(文拉法辛，Venlafaxine)等选择性的5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(Serotonin and Norepinephrine Reuptake Inhibitor(SNRI))对神经病理性疼痛患者显示出有效性(非专利文献2)。除此之外的SNRI，已知有顺式-(±)-2-(氨基甲基)-N，N-二乙基-1-苯基环丙烷甲酰胺(米那普仑，Milnacipran)等。
另一方面，已知(±)-2-[(茚-7-基氧基)甲基]吗啉·盐酸盐(盐酸茚洛秦，Indeloxazine hydrochloride)在大鼠脑中对5-羟色胺和去甲肾上腺素的摄取部位具有高的亲和性，具有抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素的摄取的作用和抗抑郁作用，在日本和韩国其用于伴随脑血管障碍的精神科症状地治疗(专利文献1和非专利文献3)。此外，其光学活性体(+)-2-[(茚-7-基氧基)甲基]吗啉·盐酸盐和(-)-2-[(茚-7-基氧基)甲基]吗啉·盐酸盐与(±)-2-[(茚-7-基氧基)甲基]吗啉·盐酸盐一样也显示出抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素的摄取的作用(非专利文献4)。另外，已知(S)-2-{[(7-氟茚满-4-基)氧基]甲基}吗啉·盐酸盐同时具有基于5-羟色胺再摄取抑制作用的由5-羟色胺引起的神经传递增强作用和5-HT2A受体拮抗作用，从而具有由去甲肾上腺素引起的神经传递增强作用(非专利文献5和非专利文献6)，可用作不安和抑郁病的治疗药，还可用作中枢神经疾病发病后的功能障碍恢复促进剂(专利文献2和3)。
关于文拉法辛、米那普仑、度洛西汀和阿密替林等，已知它们在大鼠神经病理性疼痛模型中有效(非专利文献7和非专利文献8)，但是没有关于吗啉衍生物(包括茚洛秦(Indeloxazine))对神经病理性疼痛有效的报道。
专利文献1：美国专利第4109088号说明书
专利文献2：美国专利第5521180号说明书
专利文献3：美国专利申请公开第2007/0259865号说明书
非专利文献1：“Neurogyol”1988年，38卷，p1427-1432
非专利文献2：“Human Psycopharmacology”2004年，19卷，pS21-S25
非专利文献3：“Neuropharmacology”1998年，37卷，p1169-1176
非专利文献4：“Chemical and Pharmaceutical Bulletin”1985年，第33卷，9号，p3766-3774
非专利文献5：“European Journal of pharmacololgy”2000年，395卷，1号，p31-36
非专利文献6：“The Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics”2002年，302卷，3号，p983-991
非专利文献7：“The Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics”2004年，311卷，2号，p576-584
非专利文献8：“Neuropharmacology”2005年，48卷，p252-263
【发明内容】
本发明所要解决的问题
本发明的课题是提供一种神经病理性疼痛的预防剂和/或治疗剂，与传统的SNRI相比，该预防剂和/或治疗剂新颖且优异。
解决问题所采用的方法
本发明人为了完成上述课题，基于独立的构思进行研究，结果发现与传统的SNRI相比，本发明的吗啉衍生物显示出显著的神经病理性疼痛治疗效果，从而完成本发明。
本发明的目的是提供一种用于神经病理性疼痛的预防剂和/或治疗剂，其含有吗啉衍生物或其可药用的盐作为有效成分。
本发明的另一个目的是提供一种药物组合物，其含有有效量的用于预防和/或治疗神经病理性疼痛的吗啉衍生物或其可药用的盐、以及可药用的载体。
本发明的又一个目的是提供吗啉衍生物或其可药用的盐在制备用于预防和/或治疗神经病理性疼痛的药物中的用途。
本发明的再一个目的是提供预防和/或治疗神经病理性疼痛的方法，该方法包括施用有效量的吗啉衍生物或其可药用的盐。
本发明的再一个目的是提供一种制备用于预防和/或治疗神经病理性疼痛的药物组合物的方法，该方法包括将吗啉衍生物或其可药用的盐以及可药用的赋形剂混合。
本发明的再一个目的是提供一种商品包装，其包括含有吗啉衍生物或其可药用的盐作为有效成分的药物组合物、以及说明，该说明记载了吗啉衍生物或其可药用的盐可以用于或者应该用于预防和/或治疗神经病理性疼痛。
本发明涉及一种用于神经病理性疼痛的预防剂和/或治疗剂，其含有式(I)所示的吗啉衍生物或其可药用的盐作为有效成分。
R1、R2相同或不同，表示氢原子、低级烷基或苯基，
R3表示氢、低级烷基、苯基或苄基，
虚线处可以形成双键。
本发明还涉及一种用于神经病理性疼痛的预防剂和/或治疗剂，其含有(±)-2-[(茚-7-基氧基)甲基]吗啉或其可药用的盐作为有效成分。
本发明还涉及一种用于神经病理性疼痛的预防剂和/或治疗剂，其含有(+)-2-[(茚-7-基氧基)甲基]吗啉或其可药用的盐作为有效成分。
本发明还涉及一种用于神经病理性疼痛的预防剂和/或治疗剂，其含有(-)-2-[(茚-7-基氧基)甲基]吗啉或其可药用的盐作为有效成分。
发明效果
本发明有益于提供一种优异的用于神经病理性疼痛的预防剂和/或治疗剂。另外，本发明特别有益于提供一种用于下列疼痛的预防剂和/或治疗剂，其中所述疼痛包括：异常性疼痛、痛觉过敏、感觉过敏、自发痛、癌性疼痛、三叉神经痛、幻肢痛、带状疱疹后疼痛、纤维肌痛综合征、腰及下肢疼痛、丘脑痛、周围神经卡压(嵌压)综合征、伴随中枢神经障碍的疼痛、非典型性面痛、伴随脊髓损伤的疼痛、伴随多发性硬化症的疼痛、伴随化疗诱发的神经病变性疼痛、吗啡等麻醉性镇痛药的镇痛效果不充分的癌性疼痛、以及伴随糖尿病性神经障碍的疼痛等。
本发明的最佳实施方案
以下，示出本发明的优选实施方案。
(1)一种用于下列疼痛的预防剂和/或治疗剂，其含有式(I)所示的吗啉衍生物或其可药用的盐作为有效成分，其中所述疼痛包括：异常性疼痛、痛觉过敏、感觉过敏、自发痛、癌性疼痛、三叉神经痛、幻肢痛、带状疱疹后疼痛、纤维肌痛综合征、腰及下肢疼痛、丘脑痛、周围神经卡压(嵌压)综合征、非典型性面痛、伴随脊髓损伤的疼痛、伴随多发性硬化症的疼痛、伴随化疗诱发的神经病变性疼痛、吗啡等麻醉性镇痛药的镇痛效果不充分的癌性疼痛、以及伴随糖尿病性神经障碍的疼痛。
(2)一种用于伴随糖尿病性神经障碍的疼痛的预防剂和/或治疗剂，其含有式(I)所示的吗啉衍生物或其可药用的盐作为有效成分。
(3)上述(1)所述的预防剂和/或治疗剂，其中所述的式(I)所示的化合物或其可药用的盐为(±)-2-[(茚-7-基氧基)甲基]吗啉或其可药用的盐。
(4)上述(2)所述的预防剂和/或治疗剂，其中所述的式(I)所示的化合物或其可药用的盐为(±)-2-[(茚-7-基氧基)甲基]吗啉或其可药用的盐。
(5)上述(1)所述的预防剂和/或治疗剂，其中所述的式(I)所示的化合物或其可药用的盐为(+)-2-[(茚-7-基氧基)甲基]吗啉或其可药用的盐。
(6)上述(2)所述的预防剂和/或治疗剂，其中所述的式(I)所示的化合物或其可药用的盐为(+)-2-[(茚-7-基氧基)甲基]吗啉或其可药用的盐。
(7)上述(1)所述的预防剂和/或治疗剂，其中所述的式(I)所示的化合物或其可药用的盐为(-)-2-[(茚-7-基氧基)甲基]吗啉或其可药用的盐。
(8)上述(2)所述的预防剂和/或治疗剂，其中所述的式(I)所示的化合物或其可药用的盐为(-)-2-[(茚-7-基氧基)甲基]吗啉或其可药用的盐。
(9)式(I)
所示的吗啉衍生物(此处，R1、R2和R3的定义如上)的优选化合物为式(II)
或式(III)
(此处，R1、R2和R3的定义如上)所示的化合物，更优选为式(II)(此处，R1、R2和R3的定义如上)所示的化合物，更优选为式(II) (此处，R1、R2和R3均为氢)所示的化合物，即(±)-2-[(茚-7-基氧基)甲基]吗啉。
作为式(I)所示的吗啉衍生物或其可药用盐的药用盐，优选为盐酸盐。
(+)-2-[(茚-7-基氧基)甲基]吗啉或其可药用的盐的CYP抑制作用非常弱，因此(例如)给正服用其他药剂的患者使用时，药物之间相互作用的担心非常小，因而在安全地施用方面特别优异。
以下详细地说明本发明说明书的上述或下述记载中记载的包含在本发明范围内的各种定义的适当例子。
术语“低级烷基”是指碳原子数为1至6个的直链或支链脂肪烃，例如包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。
术语“神经病理性疼痛”是指这样的异常状态：由于外伤、压迫、感染、癌、缺血等和/或糖尿病等代谢障碍等原因，造成神经、神经丛或神经周围软组织发生损伤或变性的神经障碍，由神经障碍引起某些功能异常，导致痛觉阈值降低等持续的疼痛感觉。具体来说，可包括难以忍受的自发痛、异常性疼痛(由无害的机械刺激或热刺激引起的疼痛感觉)、痛觉过敏(对有害刺激的过度应答)或感觉过敏(对接触的过度应答)，但是并不局限于这些。作为神经病理性疼痛的具体疾病，可以列举：伴随糖尿病性神经障碍的疼痛、癌性疼痛、三叉神经痛、幻肢痛、带状疱疹后疼痛、纤维肌痛综合征、腰及下肢疼痛、丘脑痛、周围神经卡压(嵌压)综合征等非典型性面痛、伴随脊髓损伤的疼痛、伴随多发性硬化症的疼痛、伴随化疗诱发的神经病变性疼痛、吗啡等麻醉性镇痛药的镇痛效果不充分的癌性疼痛等。此外，受伤害的神经可以是中枢神经或周围神经中的任何一种，神经障碍的种类既可以是单一性的神经障碍，也可以是多发性的神经障碍。
根据专利文献1和非专利文献4中所述的制备方法，或者根据基于这些方法的制备方法，可容易地获得式(I)所示的化合物和/或其可药用的盐。
式(I)所示的化合物可以具有一个以上的不对称中心，在这种情况下有时候存在对映异构体或非对映异构体。本发明包括这些混合物以及分离后的各个异构体。
因此，例如，除了(±)-2-[(茚-7-基氧基)甲基]吗啉之外，其对映异构体(+)-2-[(茚-7-基氧基)甲基]吗啉和(-)-2-[(茚-7-基氧基)甲基]吗啉也包括在式(I)所示的化合物中。
根据常规方法，式(I)所示的化合物可以与各种酸形成盐。化合物(I)的盐是可药用的盐，可以列举：有机酸盐(醋酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲酸盐、甲苯磺酸盐、三氟醋酸盐等)、无机酸盐(盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等)、氨基酸盐(褐藻酸盐、天门冬氨酸盐、谷氨酸盐等)等。因此，本发明包括所有的式(I)所示的吗啉衍生物或其可药用的盐。
式(I)所示的化合物也可以形成为水合物、可药用的各种溶剂合物。这些水合物、溶剂合物也包括在本发明范围内。
采用本领域中通常使用的药用载体、赋形剂等，根据通常使用的方法，可以制备本发明的制剂。给药时，可以采用片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂和液体制剂等经口给药；或者采用关节内、静脉内、肌肉内等的注射剂、栓剂、滴眼剂、眼软膏、经皮用的液体制剂、软膏剂、经皮用的贴剂、经粘膜的液体制剂、经粘膜的贴剂、吸入剂等非经口给药中的任何一种形态。
作为本发明的用于经口给药的固体组合物，可以采用片剂、散剂、颗粒剂等。在这样的固体组合物中，将一种或两种以上的有效成分与至少一种惰性稀释剂(例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和/或硅酸铝镁等)混合。按照常规方法，组合物中也可以含有除了惰性稀释剂以外的添加剂，例如硬脂酸镁等润滑剂、羧甲基纤维素钙等崩解剂、稳定剂、溶解助剂。根据需要，片剂或丸剂也可以用糖衣(例如，蔗糖、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯等)或者胃溶性或肠溶性包衣剂包覆。
用于经口给药的液体组合物包括可药用的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂或酏剂等，并且含有常用的惰性稀释剂，例如纯化水或乙醇。除了惰性稀释剂以外，该液体组合物中也可以含有诸如增溶剂、润湿剂、混悬剂之类的助剂以及甜味剂、矫味剂、芳香剂、防腐剂。
用于非经口给药的注射剂包括无菌的水性或非水性溶液剂、混悬剂或乳剂。作为水性的溶液剂或混悬剂，例如包括注射用蒸馏水或生理盐水液。作为非水溶性的溶液剂或混悬剂，例如包括丙二醇、聚乙二醇或橄榄油等植物油、乙醇等醇类、或聚山梨醇酯80(药典名)等。这样的组合物中还可以含有等渗剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、或溶解助剂。它们(例如)可以通过可截留细菌的过滤器进行过滤、加入杀菌剂、或者进行照射而被灭菌。此外，也可以将这些组合物制成无菌的固体组合物，在使用之前用无菌水或无菌的注射用溶剂进行溶解或混悬后使用。
诸如经鼻剂之类的经粘膜剂，可以以固体、液体或半固体的状态使用，并且可以按照以往公知的方法来制备这些经粘膜剂。还可以适当地添加(例如)公知的pH调节剂、防腐剂、增稠剂和赋形剂，从而成形为固体、液体或半固体的状态。使用通常的喷雾器、滴鼻器、管子、或者插入鼻腔内的器具等来施用经鼻剂。
本发明中所使用的药剂施用于患有神经病理性疼痛的患者，通常在经口给药时，适当的是，1天的给药量按照体重约为0.001～100mg/kg，优选的是按照体重约为0.01～100mg/kg，更优选的是按照体重约为0.01～10mg/kg。将该剂量每日服用一次或者分2～4次服用。在静脉内给药时，适当的是，1天的给药量按照体重约为0.0001～10mg/kg，并将该剂量每日一次或分多次给药。另外，在施用经粘膜剂时，将按照体重约为0.001～100mg/kg的剂量每日一次或分多次给药。考虑到症状、年龄、性别等，并根据每个患者的情况，来适当地决定给药量。
实施例
为了更详细地说明本发明而列举了下面的实施例，但是本发明并不局限于下述的实施例。虽然通过实施例对本发明进行了充分的说明，但是可以理解的是，对本领域技术人员而言显而易见的是，可以进行各种变化和修改。因此，只要那些变化和修改未脱离本发明的范围，则它们就包含在本发明范围内。
实施例1
(实验)
采用L5/L6脊髓神经结扎模型，根据Kim等人的方法，检验对神经病理性疼痛的镇痛作用。即，在苯巴比妥麻醉下，用丝线对雄性SD大鼠的左侧L5和L6坐骨神经进行结扎手术后，进行评价。根据动物后肢足底的冯弗莱测试(Von Frey Test)来研究评价法(Pain 1992年，50卷，p355-363)。即，采用冯弗莱纤维丝(Von Frey Filament)，在神经结扎大鼠的手术侧肢体上施加重量，直到看到回避反应为止，将看到回避反应时的最小强度(g)作为痛觉阈值。在稳定了并且看到阈值的降低、从手术日起7到14天后进行化合物评价。进行化合物评价的前一天实施冯弗莱测试来进行分组，以减少痛觉阈值的平均值的变动。分别将溶剂(Vehicle)、(±)-2-[(茚-7-基氧基)甲基]吗啉·盐酸盐(盐酸茚洛秦，Indeloxazine hydrochloride)、(+)-2-[(茚-7-基氧基)甲基]吗啉·盐酸盐((+)-盐酸茚洛秦)、(-)-2-[(茚-7-基氧基)甲基]吗啉·盐酸盐((-)-盐酸茚洛秦)和度洛西汀用溶剂稀释成为30mg/kg，并将该稀释液经口给药于各组大鼠。文拉法辛由于经口吸收性差因而腹腔内给药。溶剂使用的是蒸馏水。度洛西汀是在施用3小时后测定痛觉阈值，其他化合物是在施用1小时后测定痛觉阈值。根据对溶剂施用组大鼠的手术侧肢体的痛觉阈值降低的改善作用来研究化合物的镇痛作用。评价方法采用的是S.K.Joshi等人的方法(Neuroscience 2006年143卷p587-596)。使用Student-t检验，进行溶剂施用组与给药组之间的显著差异检验。
(结果)
表1示出了冯弗莱测试的结果。表中的数值表示的是在将正常侧肢体的痛觉阈值作为100％、将手术侧肢体的痛觉阈值作为0％时化合物的阈值改善率的平均值±标准偏差(SEM)。与溶剂组相比，经口给予30mg/kg的(±)-2-[(茚-7-基氧基)甲基]吗啉·盐酸盐、(+)-2-[(茚-7-基氧基)甲基]吗啉·盐酸盐、以及(-)-2-[(茚-7-基氧基)甲基]吗啉·盐酸盐的组显示出显著的差异，而且还显示出痛觉阈值改善到正常侧肢体阈值水平的效果。即，显示出这三个化合物具有使由神经障碍导致的痛觉阈值降低(异常性疼痛等感觉异常)恢复到正常水平的镇痛作用。另一方面，与溶剂组相比，给予30mg/kg的度洛西汀和文拉法辛时阈值改善效果无显著性的差异，只显示出部分效果。
[表1]
化合物 ％效果(30mg/kg，口服) (±)-盐酸茚洛秦 94.3±24.6** 实(+)-盐酸茚洛秦 94.5±17.0*** (-)-盐酸茚洛秦 115.7±22.0*** 度洛西汀 49.3±25.3 文拉法辛 37.1±23.1
表中的***表示根据Student-t检验结果，危险率不足0.5％，与溶剂组相比具有显著性差异。
表中的**表示根据Student-t检验结果，危险率不足1％，与溶剂组相比具有显著性差异。
工业实用性
本发明的医药组合物有益于提供一种优异的神经病理性疼痛的预防剂和/或治疗剂，特别有益于提供一种用于下列疼痛的预防剂和/或治疗剂，其中所述疼痛包括：异常性疼痛、痛觉过敏、感觉过敏、自发痛、癌性疼痛、三叉神经痛、幻肢痛、带状疱疹后疼痛、纤维肌痛综合征、腰及下肢疼痛、丘脑痛、周围神经卡压(嵌压)综合征、非典型性面痛、伴随脊髓损伤的疼痛、伴随多发性硬化症的疼痛、伴随化疗诱发的神经病变性疼痛、吗啡等麻醉性镇痛药的镇痛效果不充分的癌性疼痛、以及伴随糖尿病性神经障碍的疼痛等。