口腔用组合物 【技术领域】
本发明涉及口腔用组合物，其含有作为抗菌斑、抗牙垢、抗龋齿剂的大果酸果蔓(cranberries)或大果酸果蔓组成部分如大果酸果蔓提取物或杜鹃花科(Ericaceae family)的其它成员。
据信菌斑引起的疾病(包括牙周炎和牙龈炎)与厌氧细菌感染有关。牙周疾病会影响牙周组织，即牙齿周围的包围和支承组织(即牙周韧带、牙龈和牙槽骨)。牙龈炎和牙周炎分别是牙龈和牙周韧带的炎症。牙龈变性和牙周变性是与组织变性疾病有关的更严重的疾病。炎症和变性疾病统称为复杂性牙周炎。
牙周病是成人牙齿损坏的主要原因。在35岁以后，牙周病引起的牙齿损坏是一个明显的问题。但据估计即便在15岁以前，五分之四的人已有牙龈炎，十分之四的人有牙周炎。
虽然良好的口腔卫生(如通过洁牙剂刷牙)可能有助于减少牙周病的发生，但它不一定能防止或消除牙周病的发生。这是因为微生物引起了牙周病的发生和恶化。因此，为了防止或治疗牙周病，必须用简单机械刷洗以外的某些方法来抑制这些微生物。为了达到这个目的，已经进行了大量研究，旨在开发治疗用洁牙剂、漱口剂以及有效抑制这些微生物的治疗牙周病方法。
牙垢，或有时牙石，是在牙龈边缘的牙齿表面形成的沉积物。牙龈上的牙垢主要出现在唾液管口附近区域，如下排前齿的舌面上，上排第一和第二磨牙的颊面上，以及后磨牙地远中面上。
成熟牙垢包含主要为磷酸钙的无机部分，磷酸钙以类似于骨、釉质和牙质的羟磷灰石晶体点阵结构排列；还存在着有机部分，由脱屑上皮细胞、白细胞、唾液沉积物、食物碎屑和多种微生物组成。
当出现成熟牙垢时，牙齿的颜色会变得明显的白或淡黄，除非通过一些外来物质染色或退色。这从美观的角度来说是不理想的。
现有技术中已提出多种化学和生物物质，用来防止牙垢生成或除去已生成的牙垢。当然，牙医定期的机械去除牙垢是牙病诊所的日常工作。
一般来说，防止牙垢的化学途径包含钙离子的螯合作用和/或阻碍晶体成长以防止牙垢形成和/或通过除去钙以分解成熟牙垢。
在S.Kasket等所著的＂In-vitro Inhibition of Glucosyltransferase From PlaqueBacterium Streptococcus Mutans by Common Beverage and Food Extracts＂(用普通饮料和食物提取物对形成菌斑的细菌变异链球菌的葡萄糖基转移酶进行体外抑制)，Arch Oral Biology，Vol30，No.11/12，pp821-826，1985中揭示了大果酸果蔓汁和其它饮料能抑制形成菌斑的酶这一发现。
然而，S.Kasket等的发现表明：“果汁的功效(用他们的系统测试)主要归因于通过内原性果糖和葡萄糖抑制葡萄糖基转移酶”。
令人惊奇的是，我们已发现大果酸果蔓提取物抑制葡萄糖基转移酶的原因远远超过了能够归因于糖的范围。
这一发现与大果酸果蔓有益于抗龋齿是一致的。
虽然已发现了大量防治牙周病、龋齿和牙垢的方法，但仍然希望且必须研制具有这些性能的改良的产品。另外，虽然上述文章揭示了用大果酸果蔓汁进行的体外实验，但却没有组成局部用组合物(如漱口液、牙膏、口香糖和锭剂)或这些组合物有效的说明。这在很大程度上是因为这些组合物在口中停留时间短暂。另外，这些组合物中许多其它组分可能会影响活性物质的释放。
本发明的一个目的是提供有益于抗菌斑、抗牙龈炎、抗牙周炎、抗龋齿和抗牙垢的组合物，其含大果酸果蔓或大果酸果蔓组成部分如提取物或汁。另外，还可以用杜鹃花科的其它成员，如乌饭树属(blueberries)。
本发明的另一个目的是用以上提到的物质和其它抗菌剂/抗微生物剂的混合物制备有效的产品。
本发明的再一个目的是提供抗牙垢产品，其既在整容上可接受又不会抑制牙齿的矿质补充。
本发明的还有一个目的是提供防治牙垢、菌斑、龋齿、牙龈炎和牙周炎的有效方法。
从以下详细的说明中，这些和其它一些目的将更为清楚。
除非另有说明，这里所用的所有百分比和比例均为重量百分比。同样，除非另有说明，这里涉及的所有测量均于25℃在组合物或纯物质上进行。
发明的概述
本发明包括一种口腔用组合物，所述的口腔用组合物包括：
(a)安全有效量的物质，它选自大果酸果蔓、大果酸果蔓组成部分、杜鹃花科的其它成员以及它们的混合物；以及
(b)可接受的载体。
本发明还包括延缓牙垢、菌斑、龋齿、牙龈炎和牙周炎进展的方法。
发明的详细描述
本发明组合物包括在一种合适的口腔护理载体中的大果酸果蔓提取物。
本文所用的“有效安全量”一词是指足以产生所需功效而仍对口腔软硬组织安全的物质的量。
本文所用的术语“包括”是指各种附加的组分可共同用于本发明的组合物中，只要所列物质产生预期的功效。
本文所用的术语“可接受的载体”是指可用来将现有的物质用于口腔的合适的载体，而没有过度的毒性、刺激、过敏反应等，相当于具有合理的得益/风险比。
大果酸果蔓、大果酸果蔓组成部分如大果酸果蔓提取物和汁以及杜鹃花科的其它成员
本发明有用的材料是标题所列的那些，以及那些材料中特有的化学物质。大果酸果蔓提取物是用于本发明的较佳材料，可以通过许多不同的方法来提取，如实施例中所示的方法。
大果酸果蔓中具有活性的物质是在大果酸果蔓果皮中发现的色素。
大果酸果蔓色素分成两大组。质体色素与原生质结构有关，包括不溶于水的叶绿素、胡萝卜素和叶黄素。液溶色素包括花色素苷和花黄素。大果酸果蔓的花黄素或黄色类黄酮，包括作为主要色素的五羟黄酮-3-半乳糖苷、接着是五羟黄酮-3-鼠李糖苷、五羟黄酮-3-阿拉伯糖苷、五羟黄酮、杨梅黄酮-3-阿拉伯糖苷和杨梅黄酮-3-二半乳糖苷。类黄酮色素比不溶于水的色素重要得多，这不仅因为类黄酮色素存在的量大得多，还因为类黄酮，尤其是花色素苷比叶绿素或类胡萝卜素更为稳定。
花色素苷是大果酸果蔓的最重要的色素。花色素苷一词源于希腊词花和蓝，1835年被法国植物学家L.C.Marquart引入描述矢车菊的蓝色色素。此后，该词被广义地用于包括大量具有相似结构的水溶性色素，其中包括植物的红色、紫色和蓝色色素，因为这些色素被认为只是相同物质的不同形式。花色素苷的化学组成都基于简单的芳香族结构：3，5，7，3’，4’-五羟基-2-苯基苯并吡喃阳离子氰定(3，5，7，3’，4’-pentahydroxy flavylium cation，cyanidin)。
它由两个苯环A和B通过生成三个碳键而结合在吡喃酮环上，吡喃酮环被认为与B环并合。类黄酮化合物的不同类型互相之间的差别仅在于这三个碳键的氧化态。花色素苷中氧化态可以表示为：
花色素苷含天然状态的糖苷或糖。根据Harbome(1967)，连结的糖可以是葡萄糖、半乳糖、阿拉伯糖、鼠李糖、木糖以及这些糖的多种组合。这些糖通常出现在以上所示分子式的3、5位，极少出现在7位，它们为花色素苷增加了稳定性和水溶性。
糖苷配基或无糖化合物通常称为花色素。糖苷配基不溶于水，有快速褪色的倾向。花色素苷在20％的盐酸中煮沸3分钟，会分解成花色素和糖组分。葡糖苷酶具有同样的效果，能分裂糖而降低色素的稳定性。
所有花色素几乎罕有例外的均在3、5和7位被羟基取代，有三个主要类别：天竺葵色素、花青素和翠雀素，它们分别含4个、5个和6个羟基基团。花青素类是自然界中最常见的，接着是翠雀素和天竺葵色素。一般来说，天竺葵色素包括粉红、猩红和桔红色素，花青素为深红和品红，而翠雀素为紫红和蓝色。它们的基本结构如下所示：
1.天竺葵色素R＝R’＝H；2.花青素R＝OH，R’＝H；
3.翠雀素 R＝R’＝OH
花色素可见的颜色取决于分子上羟基和甲氧基的数量和取向。随着羟基基团数量的增加颜色变深。颜色取决于所用的溶剂：对于给定的花色素苷色素，在醇溶液中比在水溶液中更蓝。pH值对于花色素苷的颜色有显著的影响。当色素溶液的pH值上升接近于中性时，色素转变成无色的假碱形式(A→B)，假碱形式可以通过打开三碳环而转换成黄色查耳酮形式(B→C)。当pH值升至7以上时，形成深紫色或红紫色无水碱(B→D)。这种形式不稳定且快速降解。虽然这些反应是可逆的，但是色素处于较高pH值时所发生的降解反应会使大量的色素损失。
大果酸果蔓的花色素苷有四种，它们是：花青素-3-半乳糖苷、花青素-3-阿拉伯糖苷、芍药花青素-3-半乳糖苷和芍药花青素-3-阿拉伯糖苷。可接受的载体
活性组分的载体可以是任何适用于口腔的载体。这些载体包括漱口剂、牙膏、牙粉、防病牙膏(prophylaxis pastes)、锭剂、口香糖等的常规组分(下文将对这些载体作更详细的描述)。洁牙剂和漱口剂是优选的形式。
除了这些活性物质之外，本组合物还可包括其它抗菌斑/抗牙龈炎的物质如季铵化合物、水不溶性药物如三氯生、茶(下文将解释)、亚锡盐和锌盐。这些类型的物质描述于Nabi等的美国专利4,894,220(1990.1.16)；Lane等的美国专利4,656,031(1987.4.7)；Majeti等的美国专利5,004,597(1991.4.2)中，本发明一并引证参考。
适用于本发明的磨擦光亮剂可以是不会过分磨损牙质的任何材料。这些磨擦光亮剂包括，例如，二氧化硅(包括凝胶和沉淀二氧化硅)、碳酸钙、正磷酸二钙二水合物、焦磷酸钙、磷酸三钙、聚偏磷酸钙、不溶性聚偏磷酸钠、水合氧化铝、树脂磨料(如脲和甲醛的颗粒状缩合产物等)，以及在Cooley等的美国专利3,070,510(1962.12.25)中所揭示的其它磨擦剂(本发明引用参考)。还可使用磨擦剂的混合物。
各种二氧化硅牙用磨擦剂具有如下的独特优点，即优越的牙齿清洁和光亮性能且不会过分磨损牙釉质或牙质。二氧化硅磨擦剂也相当好地与可溶性氟化物源和多膦酸盐相容。由于这些原因，本发明中优选使用二氧化硅磨擦剂。
本发明中使用的二氧化硅磨擦光亮剂以及其它磨擦剂的平均粒度一般约为0.1-30微米，较佳的为5-15微米。二氧化硅磨擦剂可以是沉淀的二氧化硅或硅胶，如Pader等的美国专利3,538,230(1970年3月2日公开)和DiGiulio的美国专利3,862,307(1975年6月21日公开)中描述的二氧化硅干凝胶。上述两项专利的内容在此引用参考。优选的二氧化硅干凝胶为W.R.Grace&Company，Davison Chemical Division的市售商品名称为＂Syloid＂的二氧化硅干凝胶。优选的沉淀二氧化硅材料包括J.M.Huber Corporation的商品名称为＂Zeodent＂的沉淀二氧化硅，特别是＂Zeodent 119＂型号的二氧化硅。这些二氧化硅磨擦剂描述于美国专利4,340,583(1982.7.29)中，本发明在此引用参考。
当洁牙剂是牙膏时，本发明组合物中磨擦剂的用量约为6-70％，较佳的约为15-25％；如果组合物是牙粉时，磨擦剂的用量较多，可高达90％。
调味剂也可以加入洁牙剂组合物。合适的调味剂包括水杨酸甲酯、欧薄荷油、绿薄荷油、黄樟油和丁子香油。可用的甜味剂包括阿司帕坦、乙酰舒泛、糖精、葡萄糖、果糖和环拉酸钠。洁牙剂中调味剂和甜味剂的用量一般约为0.005％-2％(重量)。
洁牙剂组合物还可包括乳化剂。合适的乳化剂在较宽的pH值范围内有相当的稳定性和泡沫，这些乳化剂包括阴离子的、非离子的、阳离子的、两性离子的和两性的有机合成非皂洗涤剂。这些合适的表面活性剂中许多均披露于Gieske等的美国专利4,051,234(1977.9.27)中，本发明在此引用参考。
本发明的牙膏中还包括水。制备商业上合适的牙膏所用的水较好的是去离子的，且不含有机杂质。水一般约占本发明组合物牙膏重量的10-50％，较佳的约为20-40％。这些数量的水包括加入的游离水和随其它物质(如山梨醇)带入的水。
在制备牙膏时，必须加入一些增稠物质以获得所需的稠度。优选的增稠剂是本文前面提到的类型的羧乙烯基聚合物、黄原胶、角叉菜胶、羟乙基纤维素和纤维素醚的水溶性盐，如羧甲基纤维素钠和羧甲基羟乙基纤维素钠。还可使用天然胶，如梧桐胶、阿拉伯胶和西黄蓍胶。可以使用胶态硅酸铝镁或细碎的二氧化硅作为部分的增稠剂来进一步改良质地。增稠剂的用量为组合物的总重量的0.5-5.0％。
牙膏中还需要包括一些湿润剂以防止硬化。合适的湿润剂包括甘油、山梨醇和其它食用多元醇，含量约为15-70％。
本发明另一个优选的实施例是漱口剂组合物。常规漱口剂组合物组分可包括本发明中活性物质的载体。漱口剂一般包括约20∶1-2∶1的水/乙醇溶液和优选的其它组分，如以上洁牙剂中已提及的调味剂、甜味剂、湿润剂和起泡剂。湿润剂(如甘油和山梨醇)使口腔产生湿润的感觉。按重量计，本发明的漱口剂一般含0-60％(10-25％为佳)的乙醇、0-20％(5-20％为佳)的湿润剂、0-2％(0.01-0.15％为佳)的乳化剂、0-0.5％(0.005-0.06％为佳)的甜味剂(如糖精)、0-0.3％(0.03-0.3％为佳)的调味剂以及余量的水。
合适的锭剂和口香糖组分披露于Grabenstetter等的美国专利4,083,955(1978.4.11)中，本发明在此引用参考。
本发明中所用的其它可选组分有如Parran等的美国专利4,515,772(1985.5.7)中描述的焦磷酸盐，本发明在此引用参考。还可以用非离子性抗微生物剂如Nabi等的美国专利4,894,220(1990.1.16)中描述的三氯生。这两篇专利本发明在此引用参考。
本发明可用的另一物质是碱金属的碳酸氢盐如碳酸氢钠。它们有稳定的市场来源，可以与过氧化物在两个独立的室(如披露于Schaeffer的美国专利4,849,213和4,528,180中的)中一起使用。这两篇专利本发明在此引用参考。
本发明组合物的pH值和/或本发明组合物在口腔中的pH值可以是对口腔的软硬组织安全的任何pH值。这些pH值一般约为3-10，较好的约为4-8.5。
制备方法
本发明的载体组合物可以用口腔用产品领域常规的方法来制备。
例如，牙膏组合物可以如下制备：把部分的湿润剂和水混合并加热至66℃-71℃，然后加入氟化物源(如果存在)与甜味剂、遮光剂和调味剂。大果酸果蔓提取物可在加至其它组分中以前，与甘油混合。
组合物的用途
本发明组合物的用途包括将安全有效量的组合物用于口腔。一般用量为至少约5克的漱口剂和至少约0.5克的牙膏或液体洁牙剂。
以下实施例进一步描述和说明了本发明范围内的较佳实施方案。因为只要不偏离本发明的精神和范围，对本发明可作各种变化，所以给出这些实施例仅起解释作用，而不应认为是对本发明的限制。
实施例1
以下给出本发明的具有代表性的漱口剂组合物：
组分 重量％
大果酸果蔓提取物 1.25
甘油 12.00
SD醇 14.00
蒸馏水 71.50
糖精钠 0.15
磷酸一钠 0.50
调味剂(高山草本植物) 0.10
Pluronic F(68) 0.50
实施例2
以下给出本发明的具有代表性的洁牙剂组合物：
组分 重量％
大果酸果蔓提取物 5.00
甘油 19.00
山梨醇(70％) 18.00
水 6.91
氟化钠 0.24
糖精钠 0.15
磷酸一钠 1.00
二氧化钛 0.50
二氧化硅 20.00
调味剂 0.90
SAS(27.9％溶液) 4.00
经熏蒸的二氧化硅 2.00
羧甲基纤维素钠 0.30
聚(乙二醇)400(PEG400) 3.00
山梨醇溶液 19.00
NaOH(50％) (pH6.5)
在以上的组合物中，大果酸果蔓提取物的含量约为0.005克至10克。另外，组合物可以包括抗菌斑/抗牙龈炎或抗龋齿的辅助组分，如红茶、乌龙茶、绿茶、季铵化合物、不溶于水的非阳离子化合物如三氯生，以及金属盐如亚锡盐和锌盐。而且，也可以用杜鹃花科的其它成员。绿茶、乌龙茶、红茶是总的茶(Camillia Sinenis)的成员。