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1、10申请公布号CN104189893A43申请公布日20141210CN104189893A21申请号201410324381922申请日20100723200917258920090723JP201013460020100611JP201080032443920100723A61K38/22200601A61K8/64200601A61P17/00200601A61P17/08200601A61P17/04200601A61P37/08200601A61Q19/00200601A61Q17/04200601A61Q1/0220060171申请人IGISU株式会社地址日本东京都港区72发明人远。
2、藤京子74专利代理机构北京高文律师事务所11359代理人徐江华54发明名称皮肤外用剂组合物57摘要本发明的目的在于，提供不仅对于皮肤炎患者、特别是特应性皮肤炎来说有效且安全，而且对于利用以往的外用剂时判断为非常难治性的重症例有显著效果，可以涂布到脸、头等疾病部位，进而对于皮肤敏感的病例，幼儿、女性来说也可以安心地涂布的有效性和安全性优异的皮肤炎治疗剂。此外，提供具有皮肤的皮肤紧致、皱纹的改善、保湿效果，还具有生发效果的对于护肤化妆品有效的外用剂。皮肤外用剂组合物、特别是皮肤炎治疗剂或肤质改善剂，以C型利钠肽CNP或B型利钠肽BNP作为有效成分。30优先权数据62分案原申请数据51INTCL权利。
3、要求书2页说明书59页附图16页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书59页附图16页10申请公布号CN104189893ACN104189893A1/2页21皮肤外用剂组合物，含有C型利钠肽CNP或B型利钠肽BNP。2根据权利要求1所述的皮肤外用剂组合物，C型利钠肽CNP或B型利钠肽BNP为作为CNP与BNP的嵌合肽的，CNP为含有CNP22、CNP53、或者在CNP22或CNP53的氨基酸序列中任意的氨基酸缺失、置换或附加而成的氨基酸序列中，5个氨基酸以上连续而成的任意的氨基酸序列的肽，BNP为含有BNP26、BNP32、BNP45、或者在BNP26、BNP3。
4、2或BNP45的氨基酸序列中任意的氨基酸缺失、置换或附加而成的氨基酸序列中，5个氨基酸以上连续而成的任意的氨基酸序列的肽，通过分子内二硫键形成环状结构的嵌合肽，且为具有CNP活性或BNP活性的嵌合肽或其衍生物。3根据权利要求1所述的皮肤外用剂组合物，C型利钠肽CNP为CNP22、CNP53、或者在CNP22或CNP53的氨基酸序列中任意的氨基酸缺失、置换或附加而成且具有CNP活性的CNP衍生物。4根据权利要求3所述的皮肤外用剂组合物，C型利钠肽CNP为CNP22。5根据权利要求1所述的皮肤外用剂组合物，B型利钠肽BNP为BNP26、BNP32、BNP45、或者在BNP26、BNP32或BNP4。
5、5的氨基酸序列中任意的氨基酸缺失、置换或附加而成且具有BNP活性的BNP衍生物。6根据权利要求5所述的皮肤外用剂组合物，B型利钠肽BNP为BNP32。7根据权利要求1所述的皮肤外用剂组合物，含有1500G/G的C型利钠肽CNP或B型利钠肽BNP。8根据权利要求1所述的皮肤外用剂组合物，含有20200G/G的C型利钠肽CNP或B型利钠肽BNP。9根据权利要求1所述的皮肤外用剂组合物，含有30100G/G的C型利钠肽CNP或B型利钠肽BNP。10根据权利要求1所述的皮肤外用剂组合物，皮肤外用剂组合物为皮肤炎治疗剂或肤质改善剂。11根据权利要求10所述的皮肤外用剂组合物，皮肤外用剂组合物为皮肤炎治疗。
6、剂，且皮肤炎为特应性皮肤炎、产生甾类皮肤病的皮肤炎、甾类抗药性的皮肤炎、不能使用他克莫司的皮肤炎、慢性皮肤炎、红皮病、湿疹、接触性皮肤炎、脂漏性皮肤炎、自身敏感性皮肤炎、瘀滞性皮炎、荨麻疹、药疹、皮肤血管炎、痒疹、皮肤瘙痒症、红斑症、干癣、酒糟、酒糟样皮肤炎、扁平苔藓或毛孔性角化症。12根据权利要求11所述的皮肤外用剂组合物，皮肤炎为特应性皮肤炎。13根据权利要求11所述的皮肤外用剂组合物，皮肤炎为产生甾类皮肤病的皮肤炎。14根据权利要求11所述的皮肤外用剂组合物，皮肤炎为甾类抗药性的皮肤炎。15根据权利要求11所述的皮肤外用剂组合物，皮肤炎为不能使用他克莫司的皮肤炎。16根据权利要求11所述。
7、的皮肤外用剂组合物，皮肤炎为慢性皮肤炎。17根据权利要求11所述的皮肤外用剂组合物，皮肤炎为湿疹。18根据权利要求11所述的皮肤外用剂组合物，皮肤炎为红皮病。19根据权利要求11所述的皮肤外用剂组合物，皮肤炎为酒糟。20根据权利要求11所述的皮肤外用剂组合物，皮肤炎为酒糟样皮肤炎。权利要求书CN104189893A2/2页321根据权利要求11所述的皮肤外用剂组合物，皮肤炎为干癣。22根据权利要求10所述的皮肤外用剂组合物，皮肤外用剂组合物为皮肤炎治疗剂，且皮肤炎为伴随有选自红斑、浸润性红斑、苔癣化病变、鳞屑、痂皮附着、湿疹、擦伤、搔破痕、痒疹结节、丘疹、糜烂、浸润、疱疹和浮肿中的至少一种皮疹。
8、症状的炎症。23根据权利要求10所述的皮肤外用剂组合物，皮肤外用剂组合物为皮肤炎治疗剂，且皮肤炎为对于选自屋尘、螨、柳杉、鸭茅、豚草、蛋白和蛋黄中的至少一种过敏原表现出免疫反应的皮肤炎。24根据权利要求10所述的皮肤外用剂组合物，皮肤外用剂组合物为皮肤炎治疗剂，且皮肤炎为选自脸、颈部、背部和臂中的至少一种部位的皮肤炎。25根据权利要求1所述的皮肤外用剂组合物，剂型为选自软膏剂、凝胶剂、乳膏剂、洗剂、液体制剂、喷雾剂、贴剂中的外用剂。26根据权利要求25所述的皮肤外用剂组合物，剂型为软膏剂、凝胶剂、乳膏剂或液体制剂。27根据权利要求1所述的皮肤外用剂组合物，皮肤外用剂组合物为肤质改善剂。28根据。
9、权利要求27所述的皮肤外用剂组合物，为用于改善干燥皮肤、皮肤粗糙、敏感皮肤或小皱纹的肤质改善剂。29根据权利要求27所述的皮肤外用剂组合物，肤质改善剂为护肤化妆品或准药物。30根据权利要求27所述的皮肤外用剂组合物，剂型为乳膏剂、泡沫剂、化妆水、面膜、皮肤柔软水、乳液、粉底、妆底、精油、肥皂、液体洗涤剂、沐浴剂、防晒乳膏剂、防晒油或喷雾型液体制剂。权利要求书CN104189893A1/59页4皮肤外用剂组合物技术领域0001本发明涉及以C型利钠肽CNP或B型利钠肽BNP作为有效成分的皮肤外用剂组合物。更具体地说，本发明涉及以C型利钠肽CNP或B型利钠肽BNP作为有效成分的皮肤疾病治疗剂或肤质改。
10、善剂。背景技术00021对于皮肤炎0003皮肤炎为皮肤的炎症反应，是皮肤疾病中最多的疾病。急性皮肤炎症，临床上大多首先产生浮肿性红斑，然后在红斑上产生丘疹、浆液性丘疹，形成疱疹、脓疱、糜烂、痂皮、鳞屑而趋向治愈。在皮肤炎慢性化的情况下，可见皮肤的肥厚、苔癣化、色素沉着，多数情况下伴随有瘙痒。0004作为皮肤炎，可以举出接触皮肤炎、特应性皮肤炎、脂漏性皮肤炎、钱币状湿疹、干癣、瘀滞性皮炎、汗疱湿疹、皮脂缺乏性湿疹、自身敏感性湿疹等。0005其中，特应性皮肤炎与对于被称为异种蛋白抗原、在环境中以尘埃存在的来自其它生物的物质的过敏反应、其它各种非特异性刺激反应及特异性过敏反应相关而产生，伴随有皮肤的。
11、干燥和屏障机能异常，在宽范围内引起瘙痒湿疹，因此患者多具有特应性因素。已知为反复缓解和恶化的难治性慢性炎症性疾病，其发病及慢性化，与伴随有嗜酸细胞、淋巴细胞浸润及炎症局部的各种细胞因子的产生的延迟型反应相关。00062对于皮肤炎的治疗0007在特应性皮肤炎的治疗中，合并发病、恶化因子的除去或皮肤护理，而使用对应于症状的药物疗法，然而对于皮肤炎主要使用甾类外用剂。此外，最近作为免疫抑制剂的一种的他克莫司被用于特应性皮肤炎治疗中。0008然而，甾类外用剂是临床效果敏锐的同时表现出多种副作用的药剂。甾类外用剂由于存在皮肤的变薄或萎缩、因对于脸的脂肪沉着引起的所谓满月脸、潮红、多毛症、皮胀纹等副作用，。
12、因此未必能满足需要。特别是由于对于脸、头等疾病部位，与其它部位相比药物的吸收性高，因此将甾类外用剂涂布到这些脸上等时，易产生甾类酒糟等甾类皮肤病。而为了抑制甾类皮肤病的发红，进而进行甾类外用剂的涂布，因此形成患者不能停止涂布的恶性循环。所以，对于向脸、颈部等涂布甾类药剂，很多患者敬而远之。此外，甾类外用剂由于除了有这种副作用、使用上的担忧等之外，湿疹、皮肤炎群疾病多发生于特别是婴儿、幼儿、儿童、女性或者其它疾病并发者等皮肤比较敏感的患者，进一步难以使用甾类药剂。进一步地，特应性皮肤炎由于为以特应性因素为背景而发病的慢性炎症性疾病，而长期使用甾类外用剂，还有可能形成甾类外用剂难以奏效的、所谓甾类。
13、抗药性的状态。进一步地，由于长期使用甾类外用剂，若中止甾类外用剂，则与外用前相比，多受到症状进而恶化的反跳现象的困扰。0009此外，由于长年连续外用甾类，全身皮肤潮红，伴随有脱屑，经常合并脱毛、淋巴结肿大。若最终形成这种湿疹继发性红皮病，则对社会生活带来大的障碍。说明书CN104189893A2/59页50010通常在特应性皮肤炎的治疗中使用的甾类从强度强的顺序开始依次分级为“最强”、“非常强”、“强”、“中等”、“弱”，根据身体的部位或皮疹的重症度、年龄、甾类的使用期进行灵活运用。在特应性皮肤炎的治疗中以甾类作为处方时，最初以能充分抑制特应性的炎症的等级的甾类作为处方，可以切实地抑制症状后，。
14、缓慢替换为弱的等级的甾类，尽可能在短时间内中止使用为宜。0011其中，作为赋予“最强”等级的甾类，有丙酸氯倍他索、乙酸二氟拉松，作为赋予“非常强”等级的甾类，有糠酸莫米松、丁酸丙酸倍他米松、醋酸氟轻松、二丙酸倍他米松、二氟泼尼酯、布地奈德、安西奈德、戊酸二氟米松、丁酸丙酸氢可的松等。此外，作为赋予“强”等级的甾类，有丙酸地泼罗酮、丙酸地塞米松、戊酸地塞米松、氯氟舒松、戊酸倍他米松、二丙酸倍氯米松、氟轻松，作为赋予“中等”等级的甾类，有戊酸乙酸强的松龙、曲安奈德、新戊酸氟米松、丙酸阿氯米松、丁酸氟倍他松、丁酸氢化可的松。作为赋予“弱”等级的甾类，有泼尼松龙、醋酸氢化可的松。0012反复复发而慢性。
15、化的特应性皮肤炎患者的情况下，多具有这些甾类中多种赋予“最强”或“非常强”等级的甾类的使用经历。0013此外，另一种外用剂他克莫司为免疫抑制剂，因此不能用于16岁以下的儿童、孕妇或有可能怀孕的妇女、患有肾病的患者。此外，他克莫司的外用中，以相当大的概率合并疱疹病毒传染病。认为这可能是由于原本干燥皮肤中屏障机能降低，而且在甾类外用中局部免疫能力进一步降低。最近有报告指出幼儿儿童发生恶性肿瘤，在安全性方面问题相当多。进而不能耐受在外用时必然发生的发热、发痒等局部强刺激症状的患者也多。0014因此，不仅对于皮肤炎患者来说有效且安全，而且没有对毛孔密度大、药剂的吸收率高的脸、头等疾病部位的刺激，可以进。
16、行安全的涂布，进一步地，对于皮肤敏感的患者、儿童或女性也可以安心地涂布的有效性和安全性优异的不带来副作用的皮肤炎治疗剂值得期待。00153对于利钠肽0016作为利钠肽NP、NATRIURETICPEPTIDE，已知三种利钠肽家族，具体地说，为心房性利钠肽ANP、ARTRIALNATRIURETICPEPTIDE、脑性利钠肽BNP、BRAINNATRIURETICPEPTIDE、C型利钠肽CNP、CTYPENATRIURETICPEPTIDE，主要已知分别包含28个残基、32个残基、22个残基的氨基酸的利钠肽。00171ANP和BNP0018ANP主要在心房合成，BNP主要在心室合成，从心脏分泌。
17、到全身。在血中循环的ANP、BNP大致100来自心脏。还提出了这些ANP、BNP与高血压、心脏肥大、心力衰竭、心肌梗塞、心瓣膜病、心律失常、肺性高血压等病状密切相关的报告。0019人ANP是心房细胞产生分泌的包含28个氨基酸的肽，第7个的半胱氨酸与第23个的半胱氨酸在分子内形成二硫键而形成环状结构。ANP在肾脏中表现出利尿作用，在血管中使血管平滑肌松弛、扩张。另一方面，人BNP是心室细胞产生分泌的包含32个氨基酸的肽，第10个的半胱氨酸与第26个的半胱氨酸在分子内形成二硫键而形成环状结构。BNP也具有利尿作用和血管扩张作用。而且，BNP为1988年日本由猪脑分离鉴定的肽，还称为B型利钠肽BTY。
18、PENATRIURETICPEPTIDE。0020ANP和BNP都与具有鸟苷酸环化酶结构域的受体NPRA别名GCA结合，促进说明书CN104189893A3/59页6CGMP的产生而表现出上述作用。实际上ANP在充血性心力衰竭等中随着心房扩张压的升高而促进分泌，利用上述作用发挥减轻充血性心力衰竭等症状的作用。BNP也在心肌梗塞等时促进分泌，利用上述作用发挥缓和心肌梗塞等伴随的各症状的作用参照非专利文献1。血中BNP几乎都来自心室，但是也有一部分由心房分泌。还有报告指出，在心力衰竭的状态下，BNP和ANP的表达两方都比正常水平增加100倍，而BNP的升高与ANP相比大且快。ANPHANP在日本作。
19、为急性心力衰竭治疗药上市，在美国BNP被应用于临床。00212CNP0022CNP最初由脑内发现，因此认为发挥作为脑神经肽的功能，然而此后明确其还存在于末梢。特别是在血管壁中，由于在平滑肌细胞有大量的CNP特异性受体，单核细胞/巨噬细胞系统细胞及内皮细胞产生CNP等，因此认为CNP作为血管壁的局部因子参与平滑肌细胞的增殖抑制。由此，对于可以通过CNP的给药来对缺血性心脏疾病的患者接受经皮的冠状动脉形成术PTCA后以一定的频率产生的临床上成为问题的血管内再狭窄进行预防的可能性，现在进行了临床应用的研究。0023进一步地，最近还报告了若向静脉内给予CNP，则心肌梗塞后的心脏肥大和纤维化得到显著改善。
20、，心脏机能变良好的动物实验。已知心脏的纤维化是扩张障碍、心律失常的原因，而由于CNP具有强力地抑制成纤维细胞增殖的作用，还进行了它们作为心脏纤维化治疗药的研究。CNP由于是体内具有的激素，因此对副作用的担心少，能期待用作对于动脉硬化性疾病、心脏疾病的临床治疗药。而且，作为CNP，已知22个氨基酸的CNP22、在其末端附加31个氨基酸残基而成的53个氨基酸的CNP53等。00243利钠肽受体0025作为NP的受体，已知具有鸟苷酸环化酶结构域的NPRA受体别名GCA、具有鸟苷酸环化酶结构域的NPRB受体别名GCB、不具有鸟苷酸环化酶结构域的NPRC受体的三种受体，已知ANP可与NPRA受体及NPR。
21、C受体结合，BNP可与NPRA受体及NPRC受体结合，CNP可与NPRB受体及NPRC受体结合。0026NPRA受体的活化带来血管扩张作用、利尿作用、细胞增殖抑制作用。另一方面，NPRB受体大量存在于血管平滑肌细胞，认为带来血管平滑肌细胞的增殖抑制作用。00274利钠肽与免疫系统的关系0028利钠肽在历史上首先作为心房分泌的肽发现ANP的同时，其血管扩张作用和利尿作用受到瞩目。此后，作为与ANP类似的肽发现了BNP和CNP。从这种历史来看，对于利钠肽与免疫的关系，与心血管系统相关的关系得到关注。此外，此后由于CNP敲除小鼠的软骨的生长差，可知表现出侏儒症等表达型参照非专利文献2，关节炎与利钠肽。
22、的关系也得到关注。0029ANP抑制巨噬细胞分泌作为炎症性细胞因子的肿瘤坏死因子TNF和白介素1IL1，因此暗示了在关节炎、败血症中的作用参照非专利文献3。然而，该文献未对ANP与皮肤的关系进行记载。0030此外，报告了血中的BNP浓度与心脏移植的排斥反应平行地升高，因此暗示了与心血管系统中的免疫调节相关参照非专利文献4。然而，该文献未对BNP与皮肤的关系进行记载。0031KUROSKIDEBOLDETAL着眼于心脏移植时的排斥反应中血中BNP浓度升高，对利说明书CN104189893A4/59页7钠肽的免疫调节作用进行研究，发现ANP与BNP都抑制淋巴细胞的增殖参照非专利文献5。然而，该文献。
23、未对NP与皮肤的关系进行记载。0032另一方面，CHIURCHIUETAL着眼于与心脏疾病及败血症的关系对BNP的免疫调节作用进行研究，BNP都促进巨噬细胞释放作为炎症性细胞因子的花生四烯酸、前列腺素E2PGR2、白三烯B4LTB4和作为抗炎症细胞因子的白介素10IL10，因此表现出具有某些炎症调节作用，然而还不能作出整体对炎症的抑制起作用还是对促进起作用的结论参照非专利文献6。该文献也未对BNP与皮肤的关系进行记载。0033对于CNP，也报告了巨噬细胞分泌CNP参照非专利文献7，SCOTLANDETAL在对心脏缺血和再灌注后的心肌伤害中的CNP的作用进行研究的过程中，报告了CNP抑制血小板的。
24、凝聚和白细胞的游走参照非专利文献8。然而，该文献未对CNP与皮肤的关系进行记载。0034同样地，OBATAETAL对心肌炎中的CNP的作用进行研究，报告了若对注射有猪的肌球蛋白的大鼠心肌炎模型此后持续给予1周CNP，则抑制心脏组织的坏死和炎症的同时，促进血管新生，抑制心脏的机能减退参照非专利文献9。然而，该文献未对CNP与皮肤的关系进行记载。0035进一步地，CNP敲除小鼠中表现出侏儒症等表达型，因此CNP在与软骨的生长的关系方面也得到关注，AGOSTONETAL在由小鼠胚胎的颈骨分离的原代培养软骨细胞中，发现地塞米松使CNP基因的表达升高参照非专利文献10。然而，该文献未对CNP与皮肤的关系。
25、进行记载。0036如此，近年来虽然免疫与利钠肽的关系得到关注，但是为心血管系统的炎症与利钠肽、或者关节炎与利钠肽的关系，未有对于皮肤炎与利钠肽的关系、或者特应性皮肤炎与利钠肽的关系的报道。00375对于利钠肽的应用的报道0038CNP、BNP、ANP的应用如下所述，此外还有很多报告。0039小出寿子等人提出了含有下述组合物的组织器官的修复再生制剂，所述组合物含有ANP、BNP、CNP、尿扩张素PURO及它们的前体和派生物质、或者它们的组合作为活性成分，还可以含有药剂学上通常使用的稀释液、赋形剂、填充剂或助剂参照专利文献1。0040然而，具体的组织器官的修复再生的例子涉及心肌再生、皮下组织再形成。
26、、头发再生、由于水泥工作引起的皲裂和皮肤的粗糙的改善等，而且全部都是通过ANP给药来进行，未有暗示利用CNP或BNP给药的皮肤疾病治疗剂或肤质改善剂的记载。0041田中正治等人提出了表现出血管平滑肌细胞的增殖抑制作用的C型利钠肽和以这些肽作为有效成分的血管平滑肌增殖抑制剂参照专利文献2。0042然而，这意味着CNP作为平滑肌细胞抑制剂的应用，未暗示CNP或BNP对皮肤炎治疗剂的应用。0043中田胜彦等人提出了以利钠肽作为有效成分的泪液分泌促进或角结膜障碍治疗用滴眼剂，作为可以使用的利钠肽，可以举出ANP、BNP和CNP参照专利文献3。0044然而，这是利用ANP、CNP、BNP的泪液分泌促进作。
27、用作为角结膜障碍治疗用滴眼剂，未暗示CNP或BNP对皮肤炎治疗剂的应用。0045中尾一和等人提出了含有CNP等鸟苷酰环化酶BGCB活化物质作为有效成分说明书CN104189893A5/59页8的、对不具有FGFR3异常的个体给药的身高增加用组合物参照专利文献4。0046然而，这意味着基于在过量表达CNP的转基因小鼠中鼻肛长大于正常同窝小鼠的发现，利用CNP作为身高增加用组合物，未暗示CNP或BNP对皮肤炎治疗剂的应用。0047上述中尾一和等人提出了含有CNP等鸟苷酰环化酶BGCB活化物质作为有效成分的关节炎的治疗剂或预防剂参照专利文献5。0048然而，这意味着发现在过量表达CNP的转基因小鼠中。
28、关节软骨的厚度厚于正常同窝小鼠，此外若对关节炎模型动物持续给予CNP，则能抑制关节炎，利用CNP作为关节炎的治疗剂或预防剂，未暗示CNP或BNP对皮肤炎治疗剂的应用。0049而田中正治等人如下所述，指出CNP的结构或作用效果与ANP或BNP完全不同参照专利文献2。0050“现在认为ANP和BNP都作为从心脏分泌到血中的激素发挥作用的同时，也作为神经传递因子发挥作用，对生物体的体液量和血压的稳态维持发挥重要的作用。中间省略。CNP的作为NP的生理性作用有很多不明之处。即，CNP其氨基酸基本序列与ANP及BNP类似，此外在体内给药中表现出利钠作用和降压作用，因此归属于NP家族。然而，CNP的利钠作。
29、用和降压作用显著弱于ANP或BNP1/501/10中间省略，因此推定CNP在NP家族中占据特异性的位置，对于其生理性作用，除了体液量、血压的稳态维持之外，还发挥其它的作用。中间省略若将CNP的结构与ANP及BNP的结构进行比较，则能判定CNP与ANP或BNP在以下所述方面不同。即，CNP的氨基酸基本序列在环外N末端区域与ANP或BNP完全不同，此外在环内区域中，17个氨基酸残基中与ANP有5个残基不同，与BNP有4个残基不同。此外，CNP的环外C末端区域的结构与ANP或BNP大不相同，CNP中不存在ANP或BNP中存在的尾部TAIL结构ANP、BNP的情况下，在环状结构的C末端侧，ANP中附加。
30、5个氨基酸残基，BNP中附加6个氨基酸残基，为了方便将该结构称为尾部结构。明确了以上所述的CNP与ANP或BNP的结构上的不同与上述CNP的特征性药理作用表现相关。”0051现有技术文献0052专利文献0053专利文献1日本特开2008162987号公报0054专利文献2日本特开平69688号公报0055专利文献3日本特开2000169387号公报0056专利文献4WO2005/094890号小册子0057专利文献5WO2005/094889号小册子0058非专利文献0059非专利文献1EUROPEANJENDOCRINOLOGY、135卷、265页、1996年0060非专利文献2PROCEE。
31、DINGSOFTHENATIONALACADEMYOFSCIENCESOFTHEUNITEDSTATESOFAMERICA98卷、7号、4016页、2001年0061非专利文献3ANNALSOFTHERHEUMATICDISEASE60卷、SUPPL3、III、68页、2001年0062非专利文献4THEJOURNALOFHEARTANDLUNGTRANSPLANTATION27卷、31页、2008年0063非专利文献5THEJOURNALOFHEARTANDLUNGTRANSPLANTATION29卷、3号、说明书CN104189893A6/59页9323页、2010年0064非专利文献6R。
32、EGULATORYPEPTIDES148卷、26页、2008年。0065非专利文献7EXPERIMENTALHEMATOLOGY29卷、609页、2001年0066非专利文献8PROCEEDINSOFTHENATIONALACADEMYOFSCIENCES102卷、40号、14452页、2005年0067非专利文献9BIOCHEMICALANDBIOPHYSICALRESEARCHCOMMUNICATIONS356卷、60页、2007年0068非专利文献10BMCMUSCULOSKELETALDISORDERS7卷、87页、2006年发明内容0069作为皮肤疾病的代表例的皮肤炎，特别是特应性皮。
33、肤炎由于为慢性的疾病，有必要连续使用药物。但是，如上所述，甾类外用剂，具有敏锐临床效果，但是另一方面，存在皮肤的变薄或萎缩、满月脸、潮红、多毛症、皮胀纹等局部副作用，因此存在对于药物的吸收性高的脸，皮肤弱的患者、儿童或女性未必容易适用的问题。进而不限于局部副作用的问题，由于为慢性的疾病，很多病例中，不得不长期使用，但是在长期外用中问题在于，由于中止外用而产生的反跳现象。即，由于中止外用而与涂布之前相比，急性恶化。进一步地，作为严重的并发症，由于继续不适当的外用，过渡为呈现出全身潮红、脱屑的湿疹继发性红皮病。这种由于甾类长期使用而引起的严重的症状为大的问题。0070因此，本发明的目的在于，提供不。
34、仅对于皮肤炎患者、特别是特应性皮肤炎来说有效且安全，而且对于利用以往的外用剂时表现出非常难治性的重症例有显著效果，可以涂布到脸、头等疾病部位，进而对于皮肤敏感的患者、儿童或女性来说也可以安心地涂布的有效性和安全性优异的皮肤外用剂组合物。此外，本发明的目的在于，提供提高对于复发预防来说重要的皮肤的屏障机能，改善肤质并将其保湿的具有抗炎症、角质层护理、表皮护理、基膜护理效果的肤质改善剂。0071本发明人鉴于这种情况进行精心研究结果发现，C型利钠肽CNP和B型利钠肽BNP作为皮肤炎治疗剂、特别是特应性皮肤炎治疗剂具有优异的有效性和安全性，而且可以安心地适用于皮肤敏感的患者、儿童或女性，或者脸、头等。。
35、0072本发明具体地说如下所述。00731皮肤外用剂组合物，含有C型利钠肽CNP或B型利钠肽BNP。007421项记载的皮肤外用剂组合物，C型利钠肽CNP或B型利钠肽BNP为作为CNP与BNP的嵌合肽的，CNP为含有CNP22、CNP53、或者在CNP22或CNP53的氨基酸序列中任意的氨基酸缺失、置换或附加而成的氨基酸序列中，5个氨基酸以上连续而成的任意的氨基酸序列的肽，BNP为含有BNP26、BNP32、BNP45、或者在BNP26、BNP32或BNP45的氨基酸序列中任意的氨基酸缺失、置换或附加而成的氨基酸序列中，5个氨基酸以上连续而成的任意的氨基酸序列的肽，通过分子内二硫键形成环状结构。
36、的嵌合肽且为具有CNP活性或BNP活性的嵌合肽或其衍生物。007531项记载的皮肤外用剂组合物，C型利钠肽CNP为CNP22、CNP53、或者在CNP22或CNP53的氨基酸序列中任意的氨基酸缺失、置换或附加而成且具有CNP活性的CNP衍生物。说明书CN104189893A7/59页10007643项记载的皮肤外用剂组合物，C型利钠肽CNP为CNP22。007751项记载的皮肤外用剂组合物，B型利钠肽BNP为BNP26、BNP32、BNP45、或者在BNP26、BNP32或BNP45的氨基酸序列中任意的氨基酸缺失、置换或附加而成且具有BNP活性的BNP衍生物。007865项记载的皮肤外用剂组合。
37、物，B型利钠肽BNP为BNP32。007971项记载的皮肤外用剂组合物，含有1500G/G的C型利钠肽CNP或B型利钠肽BNP。008081项记载的皮肤外用剂组合物，含有20200G/G的C型利钠肽CNP或B型利钠肽BNP。008191项记载的皮肤外用剂组合物，含有30100G/G的C型利钠肽CNP或B型利钠肽BNP。0082101项记载的皮肤外用剂组合物，皮肤外用剂组合物为皮肤炎治疗剂或肤质改善剂。00831110项记载的皮肤外用剂组合物，皮肤外用剂组合物为皮肤炎治疗剂，且皮肤炎为特应性皮肤炎、产生甾类皮肤病的皮肤炎、甾类抗药性的皮肤炎、不能使用他克莫司的皮肤炎、慢性皮肤炎、红皮病、湿疹、接。
38、触性皮肤炎、脂漏性皮肤炎、自身敏感性皮肤炎、瘀滞性皮炎、荨麻疹、药疹、皮肤血管炎、痒疹、皮肤瘙痒症、红斑症、干癣、酒糟、酒糟样皮肤炎、扁平苔藓或毛孔性角化症。00841211项记载的皮肤外用剂组合物，皮肤炎为特应性皮肤炎。00851311项记载的皮肤外用剂组合物，皮肤炎为产生甾类皮肤病的皮肤炎。00861411项记载的皮肤外用剂组合物，皮肤炎为甾类抗药性的皮肤炎。00871511项记载的皮肤外用剂组合物，皮肤炎为不能使用他克莫司的皮肤炎。00881611项记载的皮肤外用剂组合物，皮肤炎为慢性皮肤炎。00891711项记载的皮肤外用剂组合物，皮肤炎为湿疹。00901811项记载的皮肤外用剂组合物。
39、，皮肤炎为红皮病。00911911项记载的皮肤外用剂组合物，皮肤炎为酒糟。00922011项记载的皮肤外用剂组合物，皮肤炎为酒糟样皮肤炎。00932111项记载的皮肤外用剂组合物，皮肤炎为干癣。00942210项记载的皮肤外用剂组合物，皮肤外用剂组合物为皮肤炎治疗剂，且皮肤炎为伴随有选自红斑、浸润性红斑、苔癣化病变、鳞屑、痂皮附着、湿疹、擦伤、搔破痕、痒疹结节、丘疹、糜烂、浸润、疱疹和浮肿中的至少一种皮疹症状的炎症。00952310项记载的皮肤外用剂组合物，皮肤外用剂组合物为皮肤炎治疗剂，且皮肤炎为对于选自屋尘、螨、柳杉、鸭茅、豚草、蛋白和蛋黄中的至少一种过敏原表现出免疫反应的皮肤炎。0096。
40、2410项记载的皮肤外用剂组合物，皮肤外用剂组合物为皮肤炎治疗剂，且皮肤炎为选自脸、颈部、背部和臂中的至少一种部位的皮肤炎。0097251项记载的皮肤外用剂组合物，剂型为选自软膏剂、凝胶剂、乳膏剂、洗剂、液体制剂、喷雾剂、贴剂中的外用剂。00982625项记载的皮肤外用剂组合物，剂型为软膏剂、凝胶剂、乳膏剂或液体制剂。说明书CN104189893A108/59页110099271项记载的皮肤外用剂组合物，皮肤外用剂组合物为肤质改善剂。01002827项记载的皮肤外用剂组合物，为用于改善干燥皮肤、皮肤粗糙、敏感皮肤或小皱纹的肤质改善剂。01012927项记载的皮肤外用剂组合物，肤质改善剂为护肤化。
41、妆品或准药物。01023027项记载的皮肤外用剂组合物，剂型为乳膏剂、泡沫剂、化妆水、面膜、皮肤柔软水、乳液、粉底、妆底、精油、肥皂、液体洗涤剂、沐浴剂、防晒乳膏剂、防晒油或喷雾型液体制剂。0103由后述的病例试验可知，以CNP或BNP作为有效成分的本发明的皮肤外用剂组合物，可以显著改善伴随有高度的肿胀/浮肿/浸润或苔藓化的红斑、丘疹、鳞屑，可以改善至缓解、以干燥及轻度的红斑或鳞屑等作为主体的轻症、或者炎症症状缺乏的干燥症状主体的轻微的皮疹。因此，本发明的皮肤炎治疗剂作为对于对以往的甾类外用药表现出抗药性的特应性皮肤炎极其有效的治疗药，可以期待其有用性。特别是可以完全无刺激症状、戏剧性地改善治。
42、疗中伤脑筋、对社会生活也带来障碍的成人脸上的红斑、浸润、鳞屑或苔癣化、发热。此外，在上肢、背部等其它部位也发现显著改善，此外不限于成人，在幼儿中也发现同样的效果。0104迄今泛用的甾类外用剂的情况下，若中止外用则存在立即返回外用前的重症度，或产生反跳现象而与外用前相比恶化的大的问题，而本发明中不仅完全未发现这种缺点，而且确认了肤质改变、滋润、肌理整齐的优异效果。通过本发明的皮肤炎治疗剂实现的效果在涂布中止后持续5天2周左右良好的皮肤症状。即使作用不显著时，也可以改善为成为特应性皮肤炎的治疗目标的以干燥及轻度或轻微的红斑、鳞屑等作为主体的症状。此外值得特别指出的是，治疗后，即使复发轻微的红斑、浮。
43、肿、丘疹、鳞屑，也不会如涂布前恶化，而是轻度的症状，可以继续稳定的状态是利用作为以往的治疗方法的甾类外用剂时得不到的。此外，本发明的CNP或BNP的制剂，若再次涂布于复发的皮疹则可以以比初次少的涂布次数再次形成轻症或轻微的皮疹。对于效果的表现，在涂布后10分钟左右，自觉上发热得以止住，大约经过30分钟后他觉上发现红斑、浸润、浮肿、丘疹、鳞屑、搔破痕的缓解。若进一步继续涂布2天4天则很多病例的红斑、浸润明显缓解，形成肌理整齐的大致接近正常的皮肤。这对于也是皮肤科医生的本发明人来说是令人惊讶的。特别是CNP制剂的效果显著。0105而且，迄今认为BNP和ANP由于不仅家族相同，而且其受体也共通，因此。
44、BNP制剂和ANP制剂具有同等的作用效果，但是本发明人实际上在炎症疾病的患者、特别是特应性皮肤炎的患者中试验后令人惊讶地发现，BNP制剂的药理效果远远比ANP制剂优异。即，BNP制剂与ANP制剂相比发现即效性，临床症状的改善也显著，效果具有持续性。另一方面，ANP制剂与预想相反，对于红斑、浸润、鳞屑或苔藓化，其局部皮肤症状的改善度与BNP相比都非常差，大多数情况下，完全无效果或恶化的例子多。即使稍微发现ANP制剂的效果时，直至发现效果的时期也长，而且，即使外用7天，红斑也不会完全消失，全部例子中残留红斑、干燥。作为皮肤外用剂组合物的BNP，与同样地属于利钠肽家族的ANP相比具有卓越的效果是令人。
45、惊讶的。0106认为作为本发明的有效成分的CNP和BNP原本是体内具有的激素，副作用的担心少，此外只要为适当的用量则对于血流动力学状态的影响轻微，即使对于血压低或不稳定说明书CN104189893A119/59页12的患者也可以安心地使用，因此即使对于慢性的皮肤炎患者也可以长期给药。此外，对于皮肤炎的有效性比以往的甾类外用剂显著，而且，具有即效性，其效果也大，有效地具有持续性，即使是重症例子，也可以保持缓解状态5天2周。而且，本发明的皮肤外用剂组合物，具有除了皮肤敏感的患者之外，对于儿童、女性，或者对于脸、头等也可以完全无刺激症状、安心地适用的优点。是以往没有的极其卓越的治疗剂。0107进一步。
46、地，适用本发明的含有CNP或BNP的肤质改善剂时，确认了肌理整齐、干燥皮肤得到改善、肤质柔软、滋润、皱纹变浅、变得不显眼的效果。因此，本发明不仅作为皮肤炎治疗剂，作为以皮肤的紧致、皱纹的改善、保湿效果等为目的的护肤化妆品等的肤质改善剂是有意义的。附图说明0108图1为表示对上肢具有高度的肿胀、浸润、红斑的患者适用本发明的CNP凝胶制剂时的效果的图代用照片。A和B为涂布前，C为每隔20分钟涂布30G/G浓度的CNP凝胶制剂3次后，D为每隔20分钟涂布未添加CNP的凝胶剂3次后。CNP凝胶制剂的病例10、受试者5、参照表3和表40109图2为表示对脸上具有以伴随有高度的肿胀、浸润、苔藓化的红斑、丘。
47、疹、糜烂、很多搔破痕作为主体的皮疹的患者适用本发明的CNP水溶液制剂时的效果的图代用照片。A为涂布前，B为以1天2次涂布100G/ML浓度的CNP水溶液制剂4天后。CNP水溶液制剂的病例2、受试者6、参照表5和表60110图3为表示对脸上具有以伴随有苔藓化的红斑、丘疹、糜烂、鳞屑、很多搔破痕作为主体的皮疹的患者适用本发明的CNP水溶液制剂时的效果的图代用照片。A为涂布前，B为以1天2次涂布100G/ML浓度的CNP水溶液制剂4天后。CNP水溶液制剂的病例7、受试者7、参照表5和表60111图4为表示对全身发现伴随有苔藓化的红斑、浸润性红斑、高度的鳞屑、痂皮附着、疱疹、糜烂的患者的臂适用本发明的。
48、CNP凝胶基质制剂时的效果的图代用照片。A为涂布前，B为以1天2次涂布30G/G浓度的CNP凝胶基质制剂2天后。CNP凝胶基质制剂、受试者17、参照表9和表100112图5为表示对上肢发现伴随有高度的肿胀/浮肿/浸润/红斑的皮疹的患者适用本发明的CNP凝胶基质制剂时的效果的图代用照片。A为涂布前，B为以1天2次涂布50G/G浓度的CNP凝胶基质制剂4天后。CNP凝胶基质制剂、受试者20、参照表9和表100113图6为表示对全身发现浸润性红斑、红斑、高度的鳞屑、痂皮附着、很多搔破痕，特别是在脸部、颈部显著的患者的脸及颈部适用本发明的CNP软膏制剂时的效果的图代用照片。A为涂布前，B为以1天2次涂。
49、布30G/G浓度的CNP软膏制剂2天后。CNP软膏制剂、受试者21、参照表11和表120114图7为表示对在脸、颈部、四肢、背部发现存在伴随有睡眠障碍的强瘙痒的浸润性红斑、红斑、搔破痕，特别是脸上具有以高度的浸润性红斑、鳞屑、很多搔破痕作为主体的皮疹的患者的脸上适用本发明的CNP软膏制剂时的效果的图代用照片。A为涂布前，B为以1天2次涂布50G/G浓度的CNP软膏制剂3天后。CNP软膏制剂、受试者23、参照表11说明书CN104189893A1210/59页13和表120115图8为表示对躯干发现浸润性红斑、苔癣化病变、红斑、痂皮附着、很多搔破痕，背部具有形成伴随有红斑、高度的鳞屑、痂皮附着的局面的皮疹，该红斑伴随有高度的浸润/苔藓化的患者的颈部和背部适用本发明的CNP软膏制剂时的效果的图代用照片。A为涂布前，B为以1天2次涂布50G/G浓度的CNP软膏制剂3天后。CNP软膏制剂、受试者29、参照表13和表140116图9为表示对全身发现浸润性红斑、苔癣化病变、红斑、高度的鳞屑、痂皮附着、很多搔破痕，处于湿疹继发性红皮病状态，上肢具有以伴随有高度的肿胀、浸润的红斑作为主体的皮疹的患者的上肢适用本发明的CNP软膏制剂时的效果的图代用照片。A为涂布前，B为以1天2次涂布50G/G浓度的CNP软膏制剂2天后。CNP软膏制剂、受试。