六氢化萘酯衍生物、它们的制备和它们在治疗方面的应用.pdf

本发明涉及一系列与称为“ML-236B”的化合物类有关的新的六氢化萘衍生物，它们有抑制合成胆甾醇的能力，因此可用于治疗和预防血胆甾醇过多症和各种心脏病。本发明还提供利用这些化合物的方法和利用这些化合物的医药组合物以及它们的制备方法。
    人体中含有过量的胆甾醇就意味着有很多危迫生命的疾病，因此，需要可减少血液胆甾醇含量的药物。通过药物可达到这种作用的一种方法是抑制胆甾醇的生物合成。

    一些一般可被称为7-[取代的1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]-3，5-二羟庚酸酯的化合物是已知的，这些化合物特别公开在欧洲专利公开号314435中，其也比在这里更详细地描述了这些类型化合物的演变和前体的情况。但是最接近本发明的那些化合物被认为是在英国专利说明书No.2077264和日本专利申请公开号昭59-175450中公开的那些化合物，这些化合物可分别用式（A）和（B）表示：

    这些现有技术化合物，与本发明的化合物一样具有抑制生物合成胆固醇的能力，因此可用于治疗和预防由血胆甾醇过多症引起的各种疾病，例如动脉粥样硬化和各种心脏病。

    因此，本发明的一个目的是提供一系列新地六氢化萘衍生物。

    本发明的另一个更加具体目的是提供具有抑制生物合成胆甾醇能力的这样的化合物。

    本发明的其它目的和优点随着进一步的描述将变的更明显。

    于是，本发明提供式（Ⅰ）的化合物及其医药上可接受的盐和酯：

    其中，R1代表式（Ⅱ）或式（Ⅲ）所示的基团：

    R2表示具有1至6个碳原子的烷基、含有2至6个碳原子的链烯基或是含有2至6个碳原子的炔基;

    R3和R4独立地选自：氢原子、含有1～6个碳原子的烷基、含有2-6个碳原子的链烯基和含有2-6个碳原子的炔基;

    R5表示氢原子或羧基保护基;

    Ra表示氢原子或式-OR6所示的基团;

    R6、R6a和R6b独立地选自下述基团：氢原子、羟基保护基、含1～6个碳原子的烷基、含1～6个碳原子的链烷磺酰基、含1～6个碳原子的卤代链烷磺酰基和芳基磺酰基，其中芳基部分是含有6～14个环碳原子的芳烃环并且可以是未被取代的或是至少被一个选自按下述定义的取代基α取代的：

    所述的取代基α选自：卤素原子、含1～6个碳原子的烷基、含1～6个碳原子的烷氧基、羧基、硝基、氰基、含1～4个碳原子的亚烷基二氧基、酰氨基、含2～7个碳原子的烷氧羰基、和芳基;

    条件是，当R2代表乙基和R3代表氢原子时，R4不代表甲基;当R2代表乙基和R3代表烷基时，R4也不代表烷基。

    本发明还提供含有抑制胆甾醇生物合成的试剂并掺有药物上可接受的载体或稀释剂的药物组合物，其中所说的试剂选自如上所定义的式（Ⅰ）表示的化合物及其药物上可接受的盐和酯。

    本发明进而还提供一种治疗哺乳动物因血液中胆甾醇不平衡而引起的疾病的方法，该方法包括将有效量的可抑制生物合成胆甾醇的试剂给药于所述的哺乳动物，这里所说的试剂选自如上定义的式（Ⅰ）的化合物以及其药物上可接受的盐和酯。

    本发明还提供了式（Ⅰ）所示化合物和其药物上可接受的盐和酯的制备方法，这些制备方法在下文中进行更详细的描述。

    包括在本发明的化合物中的化合物是式（Ⅰa）和（Ⅰb）所示的那些化合物：

    其中R1、R2、R3、R4和R6的定义如上所述。为了避免误解，上述两个式在六氢化萘环上也标出了部分位次编号，如在此处所使用的。

    在本发明的化合物中，式中R2、R3、R4、R6、R6a或R6b代表烷基，可以是含有1～6个碳原子、最好含有1～4个碳原子的直链或支链烷基。这些基团的例子包括：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基和2-乙基丁基，其中以甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基为最好。就R2来说，甲基和乙基是更优选的，乙基最优选。就R3来说，甲基、乙基、丙基和异丙基是更优选的，乙基和异丙基最优选。就R4来说，乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基是更优选的，以乙基和异丙基为最好。

    式中R2、R3或R4是链烯基，其可以是含有2～6个碳原子，最好是2-4个碳原子的直链或支链链烯基。这种基团的例子包括：乙烯基、1-丙烯基、烯丙基（即2-丙烯基）、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-乙基-2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基，1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基和5-己烯基，其中，乙烯基，烯丙基和3-丁烯基是优选的，烯丙基是最优选的。

    式中R2、R3或R4是炔基，这可以是含有2-6个碳原子、最好是含2-4个碳原子的直链或支链炔基。这种基团的例子包括：乙炔基、2-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-甲基-2-丙炔基、2-乙基-2-丙炔基，2-丁炔基、1-甲基-2-丁炔基、2-甲基-2-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-戊炔基、1-甲基-2-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基，2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基和5-己炔基，其中2-丙炔基是优选的。

    定义R5时使用的术语“羧基保护基”表示通过化学方法（例如，氢解、水解、电解或光分解）能够分解以生成游离羧基的保护基，或者是在体内通过生物学方法，例如水解能够分解的保护基。

    通过化学方法可分解的羧基保护基的例子包括酯和其他基团，例如：

    含有1～20个碳原子，最好1～6个碳原子的烷基，例如上述关于R2等举例说明的那些烷基，以及在现有技术中已知的高级烷基，例如，庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十三烷基、十五烷基、十八烷基、十九烷基、和二十烷基，但是最好是甲基、乙基和叔丁基;

    含有1～6个碳原子、最好含1～4个碳原子的卤代烷基，其中烷基部分是上述有关烷基定义和举例的那些，其中的卤素原子是氯、氟、溴或碘，例如，2，2，2-三氯乙基，2-卤乙基（例如，2-氯乙基、2-氟乙基、2-溴乙基或2-碘乙基）、2，2-二溴乙基和2，2，2-三溴乙基;

    含有3～7个碳原子的环烷基，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基;

    芳烷基，其中烷基部分有1～3个碳原子并且该芳基或者每个芳基部分是含有6～14个碳原子的碳环芳基，该芳烷基可以是被取代的或是未被取代的，如果是被取代的，含有至少一个下述定义和例举的取代基α;在烷基上可以有1、2或3个这样的芳基取代基;这种芳烷基的实例包括：苄基、苯乙基、1-苯乙基、3-苯丙基、2-苯丙基、α-萘甲基、β-萘甲基、2-（α-萘基）乙基、2-（2-萘基）乙基、二苯甲基（即二苯基甲基）、三苯基甲基（即三苯甲基）、α-萘基二苯基甲基、4-甲基苄基、2，4，6-三甲基苄基、3，4，5-三甲基苄基、4-甲氧基苄基、4-甲氧苯基二苯甲基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、3-硝基苄基、4-氯苄基、4-溴苄基、4-氰苄基、4-氰苯基二苯甲基、双（0-硝基苯基）甲基、9-蒽甲基和胡椒基;

    含有2-6个碳原子的链烯基，例如，乙烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基和5-己烯基，其中乙烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基和丁烯基是优选的，烯丙基和2-甲基烯丙基是最优选的;

    取代的甲硅烷基烷基，其中烷基部分是如上述所定义的和例举的那些，并且甲硅烷基含有多达3个选自含1-6个碳原子的烷基的取代基和未被取代的苯基或含有至少一个选自按下述定义和例举的取代基α的取代基，例如，2-三甲基甲硅烷基乙基;

    含有6～14个碳原子并任意地由下述定义和例举的一个或多个取代基α取代的芳基，例如，苯基、α-萘基、β-萘基、2，3-二氢化茚基和蒽烯基，较好的是苯基或2，3-二氢化茚基，最好是苯基;这些芳基中的任一个可以是未取代的或是取代的，如果是取代的，最好含有至少一个有1～4个碳原子的烷基或酰氨基;取代的基的例子包括甲苯基和苯甲酰氨苯基;

    苯甲酰甲基，它可以是未取代的或是有至少一个下述定义和举例说明的取代基α，例如，苯甲酰甲基本身或对溴苯甲酰甲基;以及

    环状和无环的萜烯基，例如，香叶基、橙花基、里哪基、植基、基（尤其是间-和对-基）、苧基、蒈烷基、蒎烷基、冰片基、降蒈烷基、降蒎烷基、降冰片烷基、烯基、莰烯基和降冰片烯基。

    在体内通过生物学方法（例如水解）能够被分解的羧基保护基的实例包括酯和其它基团，例如：

    烷氧基烷基，其中烷氧基和烷基部分各有1～5个碳原子，优选1～4个碳原子，特别是烷氧基甲基，和含有至少一个优选1～5个，更优选1～3个，最好1个取代基的这些基团，优选的是：低级烷氧基甲基和其它的烷氧基烷基（例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、丁氧基甲基和叔丁氧基甲基）;低级烷氧基取代的低级烷氧基甲基（例如，2-甲氧乙氧甲基）;卤代低级烷氧甲基[例如，2，2，2-三氯乙氧基甲基和双（2-氯乙氧基）甲基]和低级烷氧基取代的乙基以及较高级的烷基（例如，1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基和1-异丙氧基乙基）;

    其它取代的乙基，较好的是：卤代乙基（例如，2，2，2-三氯乙基）;和芳基氢硒基取代的乙基，其中芳基部分与上述定义的相同，较好的是苯基[例如，2-（苯基氢硒基）乙基];

    脂族酰氧基烷基，其中酰基较好的是链烷酰基（它可以是未取代的或者可含有选自氨基、烷基氨基和二烷基氨基的至少一个取代基），最好是含有2～6个碳原子的链烷酰基，并且烷基部分含有1～6个，优选1～4个碳原子，例如，乙酸基甲基、二甲基氨基乙酸基甲基、丙酸基甲基、丁酸基甲基、异丁酸基甲基、新戊酸基甲基、1-新戊酸基乙基、1-乙酸基乙基、1-异丁酸基乙基、1-新戊酸基丙基、2-甲基-1-新戊酸基丙基、2-新戊酸基丙基、1-异丁酸基乙基、1-异丁酸基丙基、1-乙酸基丙基、1-乙酸基-2-甲基丙基、1-丙酸基乙基、1-丙酸基丙基、2-乙酸基丙基和1-丁酸基乙基;

    烷氧基羰氧基烷基，尤其是1-（烷氧基羰氧基）乙基，其中烷氧基部分含有1～10个，优选1～6个，最优选1～4个碳原子，烷基部分含有1～6个碳原子，最好含有1～4个碳原子，例如，甲氧基羰氧基甲基、乙氧基羰氧基甲基、丙氧基羰氧基甲基、异丙氧基羰氧基甲基、丁氧基羰氧基甲基、异丁氧基羰氧基甲基、1-甲氧基羰氧基乙基、1-乙氧基羰氧基乙基、1-丙氧基羰氧基乙基、1-异丙氧基羰氧基乙基、1-丁氧基羰氧基乙基、1-异丁氧基羰氧基乙基、1-仲丁氧基羰氧基乙基、1-叔丁氧基羰氧基乙基、1-（1-乙基丙氧基羰氧基）乙基和1-（1，1-二丙基丁氧基羰氧基）乙基，和其它烷氧基羰基烷基，其中烷氧基和烷基有1～6个碳原子，最好有1～4个碳原子，例如，2-甲基-1-（异丙氧基羰氧基）丙基、2-（异丙氧基羰氧基）丙基、异丙氧基羰氧基甲基、叔丁氧基羰氧基甲基、甲氧基羰氧基甲基和乙氧基羰氧基甲基;

    环烷基羰氧基烷基和环烷基氧羰氧基烷基（其中环烷基含有3～10个，最好是3-7个碳原子）是单环或多环的并且任意地被至少一个（最好是仅1个）含有1～4个碳原子的烷基（例如，选自上述举例说明的那些烷基）取代，而且烷基部分含有1～6个，最好1～4个碳原子（例如选自上述举例说明的那些烷基），最好是甲基、乙基或丙基，例如，环己基氧羰氧基甲基、1-甲基环己基羰氧基甲基、1-甲基环己基氧羰氧基甲基、环戊基氧羰氧基甲基、环戊基羰氧基甲基、1-环己基氧羰氧基乙基、1-环己基羰氧基乙基、1-环戊基氧羰氧基乙基、1-环戊基羰氧基乙基、1-环庚基氧羰氧基乙基、1-环庚基羰氧基乙基、1-甲基环戊基羰氧基甲基、1-甲基环戊基氧羰氧基甲基、2-甲基-1-（1-甲基环己基羰氧基）丙基、1-（1-甲基环己基羰氧基）丙基、2-（1-甲基环己基羰氧基）丙基，1-（环己基羰氧基）丙基、2-（环己基羰氧基）丙基、2-甲基-1-（1-甲基环戊基羰氧基）丙基、1-（1-甲基环戊基羰氧基）丙基、2-（1-甲基环戊基羰氧基）丙基、1-（环戊基羰氧基）丙基、2-（环戊基羰氧基）丙基、1-（1-甲基环戊基羰氧基）乙基、1-（1-甲基环戊基羰氧基）丙基、金刚烷基氧羰氧基甲基、金刚烷基羰氧基甲基、1-金刚烷基氧羰氧基乙基、1-金刚烷基羰氧基乙基和环己基氧羰氧基（环己基）甲基;

    环烷基取代的脂族酰氧基烷基，其中酰基较好的是链烷酰基，最好是含2～6个碳原子的链烷酰基，环烷基取代基含有3～7个碳原子，而且烷基部分含有1～6个、最好1～4个碳原子，例如（环己基乙酰氧基）甲基、1-（环己基乙酰氧基）乙基、1-环己基乙酰氧基）丙基、2-甲基-1-（环己基乙酰氧基）丙基、（环戊基乙酰氧基）甲基、1-（环戊基乙酰氧基）乙基、1-（环戊基乙酰氧基）丙基和2-甲基-1-（环戊基乙酰氧基）丙基;

    环烷基烷氧基羰氧基烷基，其中烷氧基有单一的环烷基取代基，该环烷基取代基含有3～10个，最好含3～7个碳原子和单或多环，例如，环丙基甲氧基羰氧基甲基、环丁基甲氧基羰氧基甲基、环戊基甲氧基羰氧基甲基、环己基甲氧基羰氧基甲基、1-（环丙基甲氧基羰氧基）乙基、1-（环丁基甲氧羰氧基）乙基、1-（环戊基甲氧羰氧基）乙基和1-（环己基甲氧羰氧基）乙基;

    萜烯基羰氧基烷基和萜烯基氧羰氧基烷基，其中萜烯基是按上述举例说明的，而且最好是环萜烯基，例如1-（基氧羰氧基）乙基、1-（基羰氧基）乙基、基氧羰氧基甲基、基羰氧基甲基、1-（3-蒎烷基氧羰氧基）乙基、1-（3-蒎烷基羰氧基）乙基、3-蒎烷基氧羰氧基甲基和3-蒎烷基羰氧基甲基;

    5-烷基或5-苯基[它们可被下面定义和举例说明的至少一个取代基α取代]（2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基）烷基，其中每一个烷基（其可以相同或不同）含有1～6个，最好是1～4个碳原子，例如，（5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基）甲基，（5-苯基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基）甲基，（5-异丙基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基）甲基，（5-叔丁基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基）甲基和1-（5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基）乙基;和

    2-苯并[C]呋喃酮基，它可以是未取代的或是被至少一个选自下面定义和举例说明的取代基α，最好是烷基或烷氧基所取代，例如，2-苯并[C]呋喃酮基、二甲基-2-苯并[C]呋喃酮基和二甲氧基-2-苯并[C]呋喃酮基;

    上述举例说明的任何一种烷基;

    含有2-7个碳原子的羧烷基，例如，羧甲基;和

    形成酰胺的氨基酸的残余物，例如，苯基丙氨酸。

    相对于上述取代基α的实例包括：

    卤素原子，例如，氟、氯、溴和碘原子;

    含有1～6个碳原子的烷基，例如，上述举例说明的那些烷基，特别是甲基、乙基和叔丁基;

    含有1～6个碳原子的烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基和异己氧基，我们推荐其中含有1～4个碳原子的那些烷氧基，优选甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基和异丁氧基，最好是甲氧基;

    羧基、硝基、和氰基;

    含1～4个碳原子的亚烷二氧基，例如，亚甲二氧基;

    酰氨基，包括下文举例说明的与羟基保护基有关的、对应于脂族和芳族酰基的酰氨基，优选的是乙酰氨基或苯甲酰氨基;

    含有2-7个碳原子、最好是含有2-5个碳原子的烷氧羰基，例如，甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基和叔丁氧羰基;以及

    芳基，例如上文举例说明的那些，除了在取代基α中包括的任何这种芳基之外，不再被芳基取代。

    为了测定是否能够通过生物学方法将保护基分解，将含这种基团的化合物或其药物上可接受的盐通过静脉注射给药于试验动物（例如老鼠或小白鼠），然后检验从该试验动物体液中回收的新陈代谢产物以确定这种基团是否已被分解。上述保护基中，能够在体内通过生物方法（例如水解）分解的那些是优选的。当然，应该了解，能够在体内通过生物方法分解的这些基团中的至少某些基团也可以通过化学方法分解。

    在定义R6、R6a和R6b时使用的术语“羟基保护基”表示通过化学方法（例如，氢解、水解、电解或光分解）可分解的保护基，以生成游离的羟基，或是在体内通过生物学方法，例如水解可分解的保护基。

    通过化学方法可分解的羟基保护基的实例包括：

    脂族酰基，优选含有1～25个碳原子，更优选1～20个碳原子，还更优选1～6个碳原子，最优选1～4个碳原子的链烷酰基，（例如，甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、新戊酰基、戊酰基、异戊酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、十三烷酰基、棕榈酰基和硬脂酰基，其中乙酰基是最优选的）;含有2-6个碳原子的卤代链烷酰基，特别是卤代乙酰基（例如，氯代乙酰基、二氯代乙酰基、三氯代乙酰基和三氟代乙酰基）;低级烷氧基链烷酰基，其中烷氧基部分含有1～6个，优选1～3个碳原子，链烷酰基部分含有2-6个碳原子而且优选的是乙酰基（例如，甲氧乙酰基）;和这些基团的不饱和类似物，特别是含有3～6个碳原子的链烯酰基或链炔酰基[例如，丙烯酰基、异丁烯酰基、丙炔酰基、丁烯酰基、异丁烯酰基和（E）-2-甲基-2-丁烯酰基];

    芳族酰基，优选芳羰基，其中芳基部分含有6～14个，较优选6～10个，更优选6或10个，最优选6个环碳原子，并且是碳环基团，它可以是未取代的或是含有1～5个，优选1～3个取代基，这些取代基选自上述定义和举例说明的α取代基，例如：未取代的基团（如，苯甲酰基、α-萘酰基和β-萘酰基）;卤代芳羰基（例如，2-溴苯甲酰基和4-氯苯甲酰基）;低级烷基取代的芳羰基，其中该或者每个烷基取代基含有1～6个，优选1～4个碳原子（例如，2，4，6-三甲基苯甲酰基和4-甲苯酰基）;低级烷氧基取代的芳羰基，其中该或者每个烷氧基取代基含有1～6个，优选1～4个碳原子（例如，4-茴香酰基）;羧基取代的芳羰基（例如，2-羧基苯甲酰基、3-羧基苯甲酰基和4-羧基苯甲酰基）;硝基取代的芳羰基（例如，4-硝基苯甲酰基和2-硝基苯甲酰基）;低级烷氧羰基取代的芳羰基，其中该或每个烷氧羰基取代基最好含有2-6个碳原子[例如，2-（甲氧羰基）苯甲酰基];芳基取代的芳羰基，其中芳基取代基如上定义，只是如果它被另外的芳基取代，则那芳基本身不被芳基取代（例如，4-苯基苯甲酰基）;

    有5或6个环原子的杂环基团，其中1或2个是选自氧、硫和氮原子，最好是选自氧或硫原子的杂原子，这些基团可以是未取代的或者可有至少一个选自取代基α和氧原子的取代基，最好是卤原子和烷氧基;实例包括：四氢吡喃基，它可被取代或未取代，例如，四氢吡喃-2-基、3-溴四氢吡喃-2-基和4-甲氧基四氢吡喃-4-基;四氢噻喃基，它可被取代或未取代，例如，四氢噻喃-2-基和4-甲氧基四氢噻喃-4-基;四氢呋喃基，它可被取代或未取代，例如，四氢呋喃-2-基;以及四氢噻吩基，它可被取代或是未取代，例如，四氢噻吩-2-基;

    三取代的甲硅烷基，其中所有三个或二个或一个取代基是含有1～5个，优选1～4个碳原子的烷基，而且之中没有、一个或二个取代基是如上定义的芳基，但优选苯基或取代的苯基，优选：三（低级烷基）甲硅烷基，例如，三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲基二异丙基甲硅烷基、甲基二叔丁基甲硅烷基和三异丙基甲硅烷基;以及三（低级烷基）甲硅烷基，其中一个或二个烷基被芳基代替，例如，二苯基甲基甲硅烷基、二苯基丁基甲硅烷基、二苯基-叔丁基甲硅烷基、二苯基异丙基甲硅烷基和苯基二异丙基甲硅烷基;

    烷氧基烷基，其中烷氧基和烷基部分每个含有1～6个，最好是1～4个碳原子，特别是烷氧基甲基，并且这些基团含有至少一个取代基，优选1～5个，更优选1～3个，最优选1个取代基，优选：低级烷氧基甲基和其它烷氧基烷基（例如，甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、丁氧基甲基和叔丁氧基甲基）;低级烷氧基取代的低级烷氧基甲基（例如，2-甲氧基乙氧基甲基）;卤代低级烷氧基甲基[例如，2，2，2-三氯乙氧基甲基和双（2-氯乙氧基）甲基]和低级烷氧基取代的乙基（例如，1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基和1-异丙氧基乙基）;

    其它的取代乙基，优选：卤代乙基（例如，2，2，2-三氯乙基）;和芳基氢硒基取代的乙基，其中芳基部分如上述定义[例如，2-（苯基氢硒基）乙基];

    芳烷基，优选的烷基含有1～4个，更好1～3个，最好1或2个碳原子，其是如上述定义和举例说明的那样被1～3个芳基取代，它可以是未取代的（例如，苯甲基、苯乙基、1-苯乙基、3-苯丙基、α-萘甲基、β-萘甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、α-萘基二苯甲基和9-蒽基甲基）或者在芳基部分被低级烷基、低级烷氧基、硝基、卤素原子、氰基、或含1～3个碳原子的亚烷二氧基，优选亚甲二氧基取代，例如4-甲基苯甲基、2，4，6-三甲基苯甲基、3，4，5-三甲基苯甲基、4-甲氧基苄基、4-甲氧基苯基二苯基甲基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、4-氯苯甲酰基、4-溴苄基、4-氰苄基、4-氰苄基二苯基甲基、双（2-硝基苯基）甲基和胡椒基;

    烷氧基羰基，特别是含有2-7个，最好是2-5个碳原子的这些基团，并且其可以是未取代的（例如，甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基和异丁氧羰基）或是被卤素原子或三取代的甲硅烷基，例如，三（低级烷基甲硅烷基）基团取代的（例如，2，2，2-三氯乙氧羰基和2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基）;

    链烯基氧羰基，其中链烯基部分含有2-6个，最好是含2-4个碳原子（例如，乙烯基氧羰基和烯丙基氧羰基）;

    磺基;以及

    芳烷基氧羰基，其中芳烷基部分按上述定义和举例说明，并且其中芳基环（如果被取代）被至少一个选自按上述定义和举例说明的取代基α、一个或二个低级烷氧基或硝基取代基所取代，例如，苄基氧羰基、4-甲氧苄基氧羰基、3，4-二甲氧苄基氧羰基、2-硝基苄基氧羰基和4-硝基苄基氧羰基。

    在体内通过生物学方法（例如，水解）能够被分解的羟基保护基的实例包括：

    间二氧杂环戊烯基烷基（dioxolenylalkyl  groups）、脂族酰基和芳族酰基，例如，上述关于羧基保护基举例说明的那些基团;

    生成二羧酸半酯盐的残余物，例如，丁二酸;

    生成磷酸盐的盐的残余物;

    氨基酸酯的残余物;和

    羰基氧烷氧基羰基，例如新戊酰氧甲氧羰基。

    其中R1代表式（Ⅱ）的基团，由R6a和R6b表示的二个基可以共同形成一个如下的二配位保护基：

    含有1～4个碳原子的低级1，1-亚烷基，例如，亚甲基、亚乙基或异亚丙基;

    芳亚烷基，其中芳基部分可以是如上定义，并且亚烷基部分含有1～4个碳原子，例如，亚苄基;

    烷氧基亚乙基，其中烷氧基部分含有1～6个，最好含有1～4个碳原子，例如，甲氧基亚乙基或乙氧基亚乙基;

    氧代亚甲基;和

    硫代亚甲基。

    是否上述的保护基能够通过生物学方法分解除去，可以按上述关于羧基保护基的同样方法测定。

    在这些羟基保护基中，我们优选甲硅烷基和能够在体内通过生物学方法分解的保护基。

    其中R6、R6a和R6b表示烷基，这可以是上述有关R2等的举例说明的烷基中的任何一个。

    其中R6、R6a和R6b代表链烷磺酰氧基，这可以是含1～6个碳原子的直链或支链基团，例如，甲磺酰氧基、乙磺酰氧基和丙磺酰氧基。

    其中R6、R6a或R6b表示卤代链烷磺酰氧基，这可以是上述列举的未取代的链烷磺酰氧基中的任何一个，最好是氟化的链烷磺酰氧基，例如，三氟甲磺酰氧基或五氟乙磺酰氧基。

    其中R6、R6a或R6b表示芳基磺酰氧基，该芳基部分可如上述定义和举例说明的，这些基团的实例包括苯磺酰氧基和对甲苯磺酰氧基。

    在这些基团中，我们优选烷基。

    本发明的含有游离羧基的那些化合物，例如，R1表示式（Ⅱ）所示基团和R5表示氢原子的那些化合物可以形成盐。这些盐的实例包括：碱金属（例如，钠、钾或锂）的盐;碱土金属（例如，钡或钙）的盐;其它金属（例如镁、铝、铁、锌、铜、镍或钴）的盐;铵盐;有机碱盐，特别是有机胺的盐，例如与三乙胺、二异丙胺、环己胺、叔辛胺、二苄胺、吗啉、葡糖胺、苯基甘氨酸烷基酯、亚乙基二胺、N-甲基葡糖胺、胍、二乙胺、三乙胺、二环己胺、N，N′-二苄基亚乙基二胺、氯普鲁卡因、普鲁卡因、二乙醇胺、N-苄基苯乙胺、哌嗪、四甲基铵或三（羟甲基）氨基甲烷的盐;以及与碱性氨基酸（例如，组氨酸、α、γ-二氨基丁酸、赖氨酸、精氨基、鸟氨酸、谷氨酸或天冬氨酸）的盐。

    另外，本发明的化合物在它的分子中含有碱性基团时，它可生成酸加成盐。这些酸加成盐的实例包括：与无机酸的盐，特别是与氢卤酸（例如氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、或氢氯酸）、硝酸、碳酸、硫酸或磷酸的盐;与低级烷基磺酸（例如，甲磺酸、三氟甲磺酸或乙磺酸）的盐;与芳基磺酸（例如，苯磺酸或对甲苯磺酸）的盐;与有机羧酸（例如，乙酸、富马酸、酒石酸、草酸、马来酸、苹果酸、琥珀酸、苯甲酸、扁桃酸、抗坏血酸、乳酸、葡糖酸或柠檬酸）的盐;以及与氨基酸（例如谷氨酸或天冬氨酸）的盐。

    本发明的化合物在其分子中可含有一个或多个不对称碳原子，因此在这种情况下可形成旋光异构体。虽然这些化合物在本文中都使用单一的分子式表示，但是本发明既包括单独分离的异构体，又包括混合物，包括它们的外消旋物。当使用立体有择合成技术即使用旋光活性化合物作为起始物质时，可以直接制备单独的异构体;另一方面，如果制备异构体的混合物，可以用通常的拆分技术得到单独的异构体。

    本发明优选的化合物是式（Ⅰ）、（Ⅰa）和（Ⅰb）的那些化合物及其药物上可接受的盐和酯，其中：

    （A）R2表示含有1～4个碳原子的烷基、含有2-4个碳原子的链烯基或者含有2-4个碳原子的炔基;和

    R3和R4相同或不同，并且每个表示氢原子、含有1～4个碳原子的烷基、含有2～4个碳原子的链烯基或含有2-4个碳原子的炔基;

    或者

    （B）R2表示含有1～4个碳原子的烷基、含有2-4个碳原子的链烯基或者含有2-4个碳原子的炔基;

    R3表示含有1～4个碳原子的烷基、含有2-4个碳原子的链烯基或者含有2-4个碳原子的炔基;和

    R4表示氢原子、含有1～4个碳原子的烷基、含有2-4个碳原子的链烯基或者含有2-4个碳原子的炔基;

    （C）R2表示含有1～4个碳原子的烷基或含有2-4个碳原子的链烯基;

    R3表示含有1～4个碳原子的烷基或含有2-4个碳原子的链烯基;和

    R4表示氢原子、含有1～4个碳原子的烷基或含有2-4个碳原子的链烯基;

    （D）R2表示乙基;

    R3表示含有1～4个碳原子的烷基;和

    R4表示含有2-4个碳原子的烷基;

    （E）R2表示乙基;

    R3表示含有1～3个碳原子的烷基;和

    R4表示含有2或3个碳原子的烷基;

    （F）R1表示式（Ⅱ）的基团，并且优选R2、R3和R4是上述（A）～（E）的之一中定义的那样;

    （G）R1表示式（Ⅱ）的基团;和

    R6，R6a和R6b表示氢原子;

    最好R2、R3和R4是上述（A）～（E）之一中定义的那样;

    （H）上述（G）中定义的化合物的药物上能接受的盐;

    （I）R5表示氢原子或能够在体内通过生物学方法分解的保护基;

    （J）R6、R6a和R6b每一个表示氢原子或能够在体内通过生物学方法（例如水解）分解的保护基;和

    （K）R5表示氢原子。

    本发明的各化合物的具体例子通过下述式（Ⅰ-1）、（Ⅰ-1a）、（Ⅰ-2）和（Ⅰ-2a）给出，其中使用的各种符号如在相应的表1和表2之一中的定义，即表1涉及式（Ⅰ-1）和（Ⅰ-1a），表2涉及式（Ⅰ-2）和（Ⅰ-2a）。在表中用如下的缩写表示某些基团：

    All  烯丙基

    Bu  丁基

    iBu  异丁基

    tBu  叔丁基

    Et  乙基

    Me  甲基

    Pr  丙基

    iPr  异丙基

    表1

    化合物号 R2R3R4

    1-1  Me  H  H

    1-2  Et  H  H

    1-3  Pr  H  H

    1-4  iPr  H  H

    1-5  Bu  H  H

    1-6  iBu  H  H

    1-7  tBu  H  H

    1-8 -CH=CH2H H

    1-9  All  H  H

    1-10 -(CH2)2-CH=CH2H H

    1-11 -CH2-C=CH H H

    1-12  Me  H  Me

    1-13  Pr  H  Me

    1-14  iPr  H  Me

    1-15  Bu  H  Me

    1-16  iBu  H  Me

    1-17  tBu  H  Me

    1-18 -CH=CH2H Me

    1-19  All  H  Me

    1-20 -(CH2)2-CH=CH2H Me

    1-21 -CH2-C=CH H Me

    1-22  Et  H  Et

    1-23  Pr  H  Et

    1-24  iPr  H  Et

    1-25  Bu  H  Et

    1-26  iBu  H  Et

    1-27  tBu  H  Et

    1-28 -CH=CH2H Et

    1-29  All  H  Et

    表1(续)

    化合物号 R2R3R4

    1-30 -(CH2)2-CH=CH2H Et

    1-31 -CH2-C=CH H Et

    1-32  Pr  H  Pr

    1-33  iPr  H  iPr

    1-34  Bu  H  iPr

    1-35  iBu  H  Pr

    1-36  tBu  H  iPr

    1-37 -CH=CH2H Pr

    1-38  All  H  Pr

    1-39 -(CH2)2-CH=CH2H iPr

    1-40 -CH2-C=CH H Pr

    1-41  Bu  H  Bu

    1-42  iBu  H  iBu

    1-43  tBu  H  Bu

    1-44 -CH=CH2H iBu

    1-45  All  H  Bu

    1-46 -(CH2)2-CH=CH2H tBu

    1-47 -CH2-C=CH H Bu

    1-48 -CH=CH2H All

    1-49  All  H  All

    1-50 -(CH2)2-CH=CH2H All

    1-51 -CH2-C=CH H All

    1-52  Me  Me  Me

    1-53  Et  Me  Me

    1-54  Pr  Me  Me

    1-55  iPr  Me  Me

    1-56  Bu  Me  Me

    1-57  iBu  Me  Me

    表1(续)

    化合物号 R2R3R4

    1-58  tBu  Me  Me

    1-59 -CH=CH2Me Me

    1-60  All  Me  Me

    1-61 -(CH2)2-CH=CH2Me Me

    1-62 -CH2-C=CH Me Me

    1-63  Pr  Me  Et

    1-64  iPr  Me  Et

    1-65  Et  Me  Et

    1-66  Bu  Me  Et

    1-67  iBu  Me  Et

    1-68  tBu  Me  Et

    1-69 -CH=CH2Me Et

    1-70  All  Me  Et

    1-71 -(CH2)2-CH=CH2Me Et

    1-72 -CH2-C=CH Me Et

    1-73  Pr  Me  Pr

    1-74  iPr  Me  iPr

    1-75  Bu  Me  Pr

    1-76  iBu  Me  iPr

    1-77  tBu  Me  Pr

    1-78 -CH=CH2Me Pr

    1-79  All  Me  Pr

    1-80 -(CH2)2-CH=CH2Me Pr

    1-81 -CH2-C=CH Me Pr

    1-82  Bu  Me  Bu

    1-83  iBu  Me  iBu

    1-84  tBu  Me  tBu

    1-85 -CH=CH2Me Bu

    表1(续)

    化合物号 R2R3R4

    1-86  All  Me  Bu

    1-87 -(CH2)2-CH=CH2Me Bu

    1-88 -CH2-C=CH Me Bu

    1-89 -CH=CH2Me All

    1-90  All  Me  All

    1-91 -(CH2)2-CH=CH2Me All

    1-92 -CH2-C=CH Me All

    1-93  Et  Et  Et

    1-94  Pr  Et  Et

    1-95  iPr  Et  Et

    1-96  Bu  Et  Et

    1-97  iBu  Et  Et

    1-98  tBu  Et  Et

    1-99 -CH=CH2Et Et

    1-100  All  Et  Et

    1-101 -(CH2)2-CH=CH2Et Et

    1-102 -CH2-C=CH Et Et

    1-103  Pr  Et  Pr

    1-104  iPr  Et  iPr

    1-105  Bu  Et  Pr

    1-106  iBu  Et  iPr

    1-107  tBu  Et  Pr

    1-108 -CH=CH2Et Pr

    1-109  All  Et  Pr

    1-110 -(CH2)2-CH=CH2Et iPr

    1-111 -CH2-C=CH Et Pr

    1-112  Bu  Et  Bu

    1-113  iBu  Et  iBu

    表1(续)

    化合物号 R2R3R4

    1-114  tBu  Et  tBu

    1-115 -CH=CH2Et Bu

    1-116  All  Et  Bu

    1-117 -(CH2)2-CH=CH2Et tBu

    1-118 -CH2-C=CH Et Bu

    1-119 -CH=CH2Et All

    1-120  All  Et  All

    1-121 -(CH2)2-CH=CH2Et All

    1-122 -CH2-C=CH Et All

    1-123  Pr  Pr  Pr

    1-124  iPr  iPr  iPr

    1-125  Bu  Pr  Pr

    1-126  iBu  Pr  iPr

    1-127  tBu  Pr  Pr

    1-128 -CH=CH2Pr Pr

    1-129  All  Pr  Pr

    1-130 -(CH2)2-CH=CH2Pr Pr

    1-131 -CH2-C=CH Pr Pr

    1-132  Bu  Pr  Bu

    1-133  iBu  Pr  iBu

    1-134  tBu  Pr  Bu

    1-135 -CH=CH2Pr Bu

    1-136  All  Pr  Bu

    1-137 -(CH2)2-CH=CH2Pr Bu

    1-138 -CH2-C=CH Pr Bu

    1-139 -CH=CH2Pr All

    1-140  All  Pr  All

    1-141 -(CH2)2-CH=CH2Pr All

    表1(续)

    化合物号 R2R3R4

    1-142 -CH2-C=CH Pr All

    1-143  Bu  Bu  Bu

    1-144  iBu  iBu  iBu

    1-145  tBu  Bu  Bu

    1-146 -CH=CH2Bu Bu

    1-147  All  Bu  Bu

    1-148 -(CH2)2-CH=CH2Bu Bu

    1-149 -CH2-C=CH Bu Bu

    1-150 -CH=CH2Bu All

    1-151  All  Bu  All

    1-152 -(CH2)2-CH=CH2Bu All

    1-153 -CH2-C=CH Bu All

    1-154 -CH=CH2All All

    1-155  All  All  All

    1-156 -(CH2)2-CH=CH2All All

    1-157 -CH2-C=CH All All

    表2

    化合物号 R2R3R4

    2-1  Me  H  H

    2-2  Et  H  H

    2-3  Pr  H  H

    2-4  iPr  H  H

    2-5  Bu  H  H

    2-6  iBu  H  H

    2-7  tBu  H  H

    2-8 -CH=CH2H H

    2-9  All  H  H

    2-10 -(CH2)2-CH=CH2H H

    2-11 -CH2-C=CH H H

    2-12  Me  H  Me

    2-13  Pr  H  Me

    2-14  iPr  H  Me

    2-15  Bu  H  Me

    2-16  iBu  H  Me

    2-17  tBu  H  Me

    2-18 -CH=CH2H Me

    2-19  All  H  Me

    2-20 -(CH2)2-CH=CH2H Me

    2-21 -CH2-C=CH H Me

    2-22  Et  H  Et

    2-23  Pr  H  Et

    2-24  iPr  H  Et

    2-25  Bu  H  Et

    2-26  iBu  H  Et

    2-27  tBu  H  Et

    2-28 -CH=CH2H Et

    表2(续)

    化合物号 R2R3R4

    2-29  All  H  Et

    2-30 -(CH2)2-CH=CH2H Et

    2-31 -CH2-C=CH H Et

    2-32  Pr  H  Pr

    2-33  iPr  H  iPr

    2-34  Bu  H  iPr

    2-35  iBu  H  Pr

    2-36  tBu  H  iPr

    2-37 -CH=CH2H Pr

    2-38  All  H  Pr

    2-39 -(CH2)2-CH=CH2H iPr

    2-40 -CH2-C=CH H Pr

    2-41  Bu  H  Bu

    2-42  iBu  H  iBu

    2-43  tBu  H  Bu

    2-44 -CH=CH2H iBu

    2-45  All  H  Bu

    2-46 -(CH2)2-CH=CH2H tBu

    2-47 -CH2-C=CH H Bu

    2-48 -CH=CH2H All

    2-49  All  H  All

    2-50 -(CH2)2-CH=CH2H All

    2-51 -CH2-C=CH H All

    2-52  Me  Me  Me

    2-53  Et  Me  Me

    2-54  Pr  Me  Me

    2-55  iPr  Me  Me

    2-56  Bu  Me  Me

    表2(续)

    化合物号 R2R3R4

    2-57  iBu  Me  Me

    2-58  tBu  Me  Me

    2-59 -CH=CH2Me Me

    2-60  All  Me  Me

    2-61 -(CH2)2-CH=CH2Me Me

    2-62 -CH2-C=CH Me Me

    2-63  Pr  Me  Et

    2-64  iPr  Me  Et

    2-65  Et  Me  Et

    2-66  Bu  Me  Et

    2-67  iBu  Me  Et

    2-68  tBu  Me  Et

    2-69 -CH=CH2Me Et

    2-70  All  Me  Et

    2-71 -(CH2)2-CH=CH2Me Et

    2-72 -CH2-C=CH Me Et

    2-73  Pr  Me  Pr

    2-74  iPr  Me  iPr

    2-75  Bu  Me  Pr

    2-76  iBu  Me  iPr

    2-77  tBu  Me  Pr

    2-78 -CH=CH2Me Pr

    2-79  All  Me  Pr

    2-80 -(CH2)2-CH=CH2Me Pr

    2-81 -CH2-C=CH Me Pr

    2-82  Bu  Me  Bu

    2-83  iBu  Me  iBu

    2-84  tBu  Me  tBu

    表2(续)

    化合物号 R2R3R4

    2-85 -CH=CH2Me Bu

    2-86  All  Me  Bu

    2-87 -(CH2)2-CH=CH2Me Bu

    2-88 -CH2-C=CH Me Bu

    2-89 -CH=CH2Me All

    2-90  All  Me  All

    2-91 -(CH2)2-CH=CH2Me All

    2-92 -CH2-C=CH Me All

    2-93  Et  Et  Et

    2-94  Pr  Et  Et

    2-95  iPr  Et  Et

    2-96  Bu  Et  Et

    2-97  iBu  Et  Et

    2-98  tBu  Et  Et

    2-99 -CH=CH2Et Et

    2-100  All  Et  Et

    2-101 -(CH2)2-CH=CH2Et Et

    2-102 -CH2-C=CH Et Et

    2-103  Pr  Et  Pr

    2-104  iPr  Et  iPr

    2-105  Bu  Et  Pr

    2-106  iBu  Et  iPr

    2-107  tBu  Et  Pr

    2-108 -CH=CH2Et Pr

    2-109  All  Et  Pr

    2-110 -(CH2)2-CH=CH2Et iPr

    2-111 -CH2-C=CH Et Pr

    2-112  Bu  Et  Bu

    表2(续)

    化合物号 R2R3R4

    2-113  iBu  Et  iBu

    2-114  tBu  Et  tBu

    2-115 -CH=CH2Et Bu

    2-116  All  Et  Bu

    2-117 -(CH2)2-CH=CH2Et tBu

    2-118 -CH2-C=H Et Bu

    2-119 -CH=CH2Et All

    2-120  All  Et  All

    2-121 -(CH2)2-CH=CH2Et All

    2-122 -CH2-C=CH Et All

    2-123  Pr  Pr  Pr

    2-124  iPr  iPr  iPr

    2-125  Bu  Pr  Pr

    2-126  iBu  Pr  iPr

    2-127  tBu  Pr  Pr

    2-128 -CH=CH2Pr Pr

    2-129  All  Pr  Pr

    2-130 -(CH2)2-CH=CH2Pr Pr

    2-131 -CH2-C=CH Pr Pr

    2-132  Bu  Pr  Bu

    2-133  iBu  Pr  iBu

    2-134  tBu  Pr  Bu

    2-135 -CH=CH2Pr Bu

    2-136  All  Pr  Bu

    2-137 -(CH2)2-CH=CH2Pr Bu

    2-138 -CH2-C=CH Pr Bu

    2-139 -CH=CH2Pr All

    2-140  All  Pr  All

    表2(续)

    化合物号 R2R3R4

    2-141 -(CH2)2-CH=CH2Pr All

    2-142 -CH2-C=CH Pr All

    2-143  Bu  Bu  Bu

    2-144  iBu  iBu  iBu

    2-145  tBu  Bu  Bu

    2-146 -CH=CH2Bu Bu

    2-147  All  Bu  Bu

    2-148 -(CH2)2-CH=CH2Bu Bu

    2-149 -CH2-C=CH Bu Bu

    2-150 -CH=CH2Bu All

    2-151  All  Bu  All

    2-152 -(CH2)2-CH=CH2Bu All

    2-153 -CH2-C=CH Bu All

    2-154 -CH=CH2All All

    2-155  All  All  All

    2-156 -(CH2)2-CH=CH2All All

    2-157 -CH2-C=CH All All

    列入上述表中的化合物中，如下编号的化合物是优选的：

    1-4，1-5，1-6，1-7，1-9，1-10，1-13，1-19，1-20，1-21，1-22，1-23，1-25，1-29，1-30，1-32，1-33，1-38，1-39，1-41，1-45，1-48，1-49，1-52，1-54，1-56，1-57，1-60，1-63，1-65，1-66，1-70，1-71，1-73，1-74，1-75，1-79，1-82，1-86，1-87，1-90，1-93，1-94，1-96，1-97，1-99，1-100，1-101，1-102，1-103，1-105，1-106，1-108，1-109，1-112，1-115，1-116，1-118，1-120，1-123，1-125，1-128，1-129，1-130，1-135，1-137，1-139，1-140，1-141，1-142，1-146，1-147，1-151，1-154，1-155，1-157，2-4，2-5，2-6，2-7，2-9，2-10，2-13，2-19，2-20，2-21，2-22，2-23，2-25，2-29，2-30，2-32，2-33，2-38，2-39，2-41，2-45，2-48，2-49，2-52，2-54，2-56，2-57，2-60，2-63，2-65，2-66，2-70，2-71，2-73，2-74，2-75，2-79，2-82，2-86，2-87，2-90，2-93，2-94，2-96，2-97，2-99，2-100，2-101，2-102，2-103，2-105，2-106，2-108，2-109，2-112，2-115，2-116，2-118，2-120，2-123，2-125，2-128，2-129，2-130，2-135，2-137，2-139，2-140，2-141，2-142，2-146，2-147，2-151，2-154，2-155和2-157.

    其中更优选的化合物是有下述编号的化合物：1-4，1-5，1-7，1-13，1-19，1-22，1-23，1-25，1-29，1-32，1-33，1-38，1-41，1-45，1-49，1-52，1-54，1-56，1-57，1-60，1-63，1-65，1-66，1-70，1-73，1-74，1-75，1-79，1-82，1-87，1-90，1-93，1-94，1-96，1-99，1-100，1-101，1-102，1-103，1-105，1-109，1-112，1-120，1-155，2-4，2-5，2-7，2-13，2-19，2-22，2-23，2-25，2-29，2-32，2-33，2-38，2-41，2-45，2-49，2-52，2-54，2-56，2-57，2-60，2-63，2-65，2-66，2-70，2-73，2-74，2-75，2-79，2-82，2-87，2-90，2-93，2-94，2-96，2-99，2-100，2-101，2-102，2-103，2-105，2-109，2-112，2-120和2-155.

    其中最好的化合物是下述编号的化合物：

    1-4.  3，5-二羟基-7-（6-羟基-2-甲基-8-异戊酰氧-1，2，6，7，8，8a-六氢化-1-萘基）庚酸;

    1-5.  3，5-二羟基-7-（6-羟基-2-甲基-8-己酰氧-1，2，6，7，8，8a-六氢化-1-萘基）庚酸;

    1-7.  3，5-二羟基-7-[6-羟基-2-甲基-8-（3，3-二甲基丁酰氧）-1，2，6，7，8，8a-六氢化-1-萘基]庚酸;

    1-13.  3，5-二羟基-7-[6-羟基-2-甲基-8-（2-甲基戊酰氧）-1，2，6，7，8，8a-六氢化-1-萘基]庚酸;

    1-22.  3，5-二羟基-7-[6-羟基-2-甲基-8-（2-乙基丁酰氧）-1，2，6，7，8，8a-六氢化-1-萘基]庚酸;

    1-32.  3，5-二羟基-7-[6-羟基-2-甲基-8-（2-丙基戊酰氧）-1，2，6，7，8，8a-六氢化-1-萘基]庚酸;

    1-33.  3，5-二羟基-7-[6-羟基-2-甲基-8-[2-异丙基-3-甲基丁酰氧）-1，2，6，7，8，8a-六氢化-1-萘基]庚酸;

    1-41.  3，5-二羟基-7-[6-羟基-2-甲基-8-（2-丁基己酰氧）-1，2，6，7，8，8a-六氢化-1-萘基]庚酸;

    1-49.  3，5-二羟基-7-[6-羟基-2-甲基-8-（2-烯丙基-4-戊烯酰氧）-1，2，6，7，8，8a-六氢化-1-萘基]庚酸;

    1-52.  3，5-二羟基-7-（6-羟基-2-甲基-8-新戊酰氧-1，2，6，7，8，8a-六氢化-1-萘基）庚酸;

    1-54.  3，5-二羟基-7-[6-羟基-2-甲基-8-（2，2-二甲基戊酰氧）-1，2，6，7，8，8a-六氢化-1-萘基]庚酸;

    1-56.  3，5-二羟基-7-[6-羟基-2-甲基-8-（2，2-二甲基己酰氧）-1，2，6，7，8，8a-六氢化-1-萘基]庚酸;

    1-60.  3，5-二羟基-7-[6-羟基-2-甲基-8-（2，2-二甲基-4-戊烯酰氧）-1，2，6，7，8，8a-六氢化-1-萘基]庚酸;

    1-63.  3，5-二羟基-7-[6-羟基-2-甲基-8-（2-乙基-2-甲基戊酰氧）-1，2，6，7，8，8a-六氢化-1-萘基]庚酸;

    1-65.  3，5-二羟基-7-[6-羟基-2-甲基-8-（2-乙基-2-甲基丁酰氧）-1，2，6，7，8，8a-六氢化-1-萘基]庚酸;

    1-73.  3，5-二羟基-7-[6-羟基-2-甲基-8-（2-甲基-2-丙基戊酰氧）-1，2，6，7，8，8a-六氢化-1-萘基]庚酸;

    1-90.  3，5-二羟基-7-[6-羟基-2-甲基-8-（2-烯丙基-2-甲基-4-戊烯酰氧）-1，2，6，7，8，8a-六氢化-1-萘基]庚酸;

    1-93.  3，5-二羟基-7-[6-羟基-2-甲基-8-（2，2-二乙基丁酰氧）-1，2，6，7，8，8a-六氢化-1-萘基]庚酸;

    1-94.  3，5-二羟基-7-[6-羟基-2-甲基-8-（2，2-二乙基戊酰氧）-1，2，6，7，8，8a-六氢化-1-萘基]庚酸;

    1-100.  3，5-二羟基-7-[6-羟基-2-甲基-8-（2，2-二乙基-4-戊烯酰氧）-1，2，6，7，8，8a-六氢化-1-萘基]庚酸;

    1-120.  3，5-二羟基-7-[6-羟基-2-甲基-8-（2-烯丙基-2-乙基-4-戊烯酰氧）-1，2，6，7，8，8a-六氢化-1-萘基]庚酸;

    1-155.  3，5-二羟基-7-[6-羟基-2-甲基-8-（2，2-二烯丙基-4-戊烯酰氧）-1，2，6，7，8，8a-六氢化-1-萘基]庚酸;

    2-4.  3，5-二羟基-7-（2-甲基-8-异戊酰氧-1，2，6，7，8，8a-六氢化-1-萘基）庚酸;

    2-5.  3，5-二羟基-7-（2-甲基-8-己酰氧-1，2，6，7，8，8a-六氢化-1-萘基）庚酸;

    2-7.  3，5-二羟基-7-[2-甲基-8-（3，3-二甲基丁酰氧）-1，2，6，7，8，8a-六氢化-1-萘基]庚酸;

    2-13.  3，5-二羟基-7-[2-甲基-8-（2-甲基戊酰氧）-1，2，6，7，8，8a-六氢化-1-萘基]庚酸;

    2-22.  3，5-二羟基-7-[2-甲基-8-（2-乙基丁酰氧）-1，2，6，7，8，8a-六氢化-1-萘基]庚酸;

    2-32.  3，5-二羟基-7-[2-甲基-8-（2-丙基戊酰氧）-1，2，6，7，8，8a-六氢化-1-萘基]庚酸;

    2-33.  3，5-二羟基-7-[2-甲基-8-（2-异丙基-3-甲基丁酰氧）-1，2，6，7，8，8a-六氢化-1-萘基]庚酸;

    2-41.  3，5-二羟基-7-[2-甲基-8-（2-丁基己酰氧）-1，2，6，7，8，8a-六氢化-1-萘基]庚酸;

    2-49.  3，5-二羟基-7-[2-甲基-8-（2-烯丙基-4-戊烯酰氧）-1，2，6，7，8，8a-六氢化-1-萘基]庚酸;

    2-52.  3，5-二羟基-7-（2-甲基-8-新戊酰氧-1，2，6，7，8，8a-六氢化-1-萘基）庚酸;

    2-54.  3，5-二羟基-7-[2-甲基-8-（2，2-二甲基戊酰氧）-1，2，6，7，8，8a-六氢化-1-萘基]庚酸;

    2-56.  3，5-二羟基-7-[2-甲基-8-（2，2-二甲基己酰氧）-1，2，6，7，8，8a-六氢化-1-萘基]庚酸;

    2-60.  3，5-二羟基-7-[2-甲基-8-（2，2-二甲基-4-戊烯酰氧）-1，2，6，7，8，8a-六氢化-1-萘基]庚酸;

    2-63.  3，5-二羟基-7-[2-甲基-8-（2-乙基-2-甲基戊酰氧）-1，2，6，7，8，8a-六氢化-1-萘基]庚酸;

    2-65.  3，5-二羟基-7-[2-甲基-8-（2-乙基-2-甲基丁酰氧）-1，2，6，7，8，8a-六氢化-1-萘基]庚酸;

    2-73.  3，5-二羟基-7-[2-甲基-8-（2-甲基-2-丙基戊酰氧）-1，2，6，7，8，8a-六氢化-1-萘基]庚酸;

    2-90.  3，5-二羟基-7-[2-甲基-8-（2-烯丙基-2-甲基-4-戊烯酰氧）-1，2，6，7，8，8a-六氢化-1-萘基]庚酸;

    2-93.  3，5-二羟基-7-[2-甲基-8-（2，2-二乙基丁酰氧）-1，2，6，7，8，8a-六氢化-1-萘基]庚酸;

    2-94.  3，5-二羟基-7-[2-甲基-8-（2，2-二乙基戊酰氧）-1，2，6，7，8，8a-六氢化-1-萘基]庚酸;

    2-100.  3，5-二羟基-7-[2-甲基-8-（2，2-二乙基-4-戊烯酰氧）-1，2，6，7，8，8a-六氢化-1-萘基]庚酸;

    2-120.  3，5-二羟基-7-[2-甲基-8-（2-烯丙基-2-乙基-4-戊烯酰氧）-1，2，6，7，8，8a-六氢化-1-萘基]庚酸;

    2-155.  3，5-二羟基-7-[2-甲基-8-（2，2-二烯丙基-4-戊烯酰氧）-1，2，6，7，8，8a-六氢化-1-萘基]庚酸;

    和相应于上面列出的含氧酸的闭环内酯;

    及其药物上可接受的盐和酯。

    本发明的化合物可通过制备这种类型化合物的各种已知方法制备，例如，一般，它们可通式（Ⅳ）表示的化合物：

    （式中Ra′代表氢原子或式R6′O-表示的基团，符号R6′每个表示由R6代表的任何基团但不能代表氢原子）

    与含有R6′基团的活性化合物反应，最好是与酰化剂反应，以生成式（Ⅴ）表示的化合物：

    （式中R2、R3、R4和R6′按上述的定义），必要时，可除去保护基，如有必要可使式（Ⅴ）表示的化合物经过开环水解或溶剂分解，并且如果需要时，式中的Ra表示氢原子，引入式R6O-基团代替Ra。

    更详细地，本发明的化合物可按下述反应方案A、B、C、和D中的说明进行制备。

    反应图解A

    式（Ⅰa）的化合物可以通过以下所描述的方案A来制备。

    在这种方法中，作为起始物质的式（Ⅵ）的化合物，可以是已知的化合物pravastatin，其中在6位的羟基是以β构型。在整个反应方案中，在六位上的相应基团的立体化学一直保持β构型。另外，位于pravastatin  6-位的差向立体异构的异构体可以用作步骤A1中的起始物质，在这种情况下，可以制备所期望的式（Ⅹ）、（Ⅺ）和（Ⅻ）的化合物，其中在6-位的取代基是以α构型。虽然在6-位和其它位的立体化学没有在以下的式中表示出来，但是本发明设想使用或者单种分离的异构体，例如pravastatin或它的差向异构体，或这些异构体的混合物。

    反应图解A：

    在上述式中：

    R5′代表氢原子、R5所定义的羧基保护基或一种盐的阳离子部分;

    R6′代表羟基保护基、烷基、链烷磺酰基、卤代链烷磺酰基或芳基磺酰基，所有都按上述在R6等中所定义和举例说明的那样;

    R7代表式-CO-C（R2）（R3）（R4）

    （式中R2、R3和R4如上定义）;和

    M代表氢原子或盐的阳离子部分。

    其中R5或M代表盐的阳离子部分时，它们可以是前面举例说明的任何一种药物上可接受的盐的阳离子。

    步骤A1

    在本反应方案的步骤A1中，通过水解式（Ⅵ）的化合物或其药物上可接受的盐来制备式（Ⅶ）的化合物。这种水解可以通过常规方法进行，例如在一种溶剂中使用碱将8位上的酯侧链转化为羟基。

    该反应通常并优选在溶剂存在的情况下进行。对于所使用的溶剂的性质没有特别的限制，只要它对于反应或有关的试剂没有不利的影响，并可以溶解试剂，至少可以溶解到某种程度。适宜溶剂的例子包括水和有机溶剂，例如醚，如四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二乙二醇二甲醚;醇，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、二乙二醇或乙二醇单甲醚;以及水和这些有机溶剂中的一种或多种的混合物。

    对于所使用的碱的性质没有特别的限制，任何在常规反应中所用的普通碱，都可以同样地在这里使用。优选的碱的例子包括：无机碱，例如碱金属碳酸盐（例如，碳酸钠、碳酸钾或碳酸锂），碱金属碳酸氢盐（例如，碳酸氢钠、碳酸氢钾或碳酸氢锂），碱金属氢氧化物（例如，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡或氢氧化锂）和碱金属醇盐（例如，甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾或甲醇锂）。

    用碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或碱金属氢氧化物作为碱时，相对于每摩尔式（Ⅵ）的化合物优选使用1或多个当量的碱进行反应。用碱金属醇盐作为碱时，当使用多于催化量的碱进行反应。

    本反应可以在一个大的温度范围内进行，精确的反应温度对于本发明并不是关键。一般地，我们发现，适于进行反应的温度可以从-20℃～150℃，更优选80℃～120℃，或者在所用溶剂的沸点温度。反应所需要的时间也可在很大范围变化，这取决于许多因素，主要是所用的反应温度、试剂、碱和溶剂的性质。然而，只要反应是在以上所述的优选条件下进行，那么反应时间为3～100小时，更优选24～60小时，一般就足够了。

    反应完成后，所期望的式（Ⅶ）的产物可以通过常规方法从反应混合物中回收。例如，在一个适宜的回收过程中：将反应混合物适当地中和;如果存在不溶物质，它们将通过过滤除去;将水和水不混溶的有机溶剂，例如乙酸乙酯，加到反应混合物或滤液中;将产物萃取到溶剂中;萃取物用水洗涤并且经例如无水硫酸镁干燥;然后蒸出溶剂，所需产物做为剩余物留下。

    这样得到的式（Ⅶ）的化合物是一种含氧酸的盐，需要时，它可以通过常规方法纯化，例如，通常重结晶、再沉淀或各种色层分离技术。色层分离技术的例子包括：通过合成吸收剂的分配色谱，吸附剂例如SephadexTMLH-20（Pharmacia Inc.）、AmberliteTMXAD-11（Rohm and Haas Co.）或DiaionTMHP-20（Mitsubishi Kasei Corporation）;通过用硅胶或烷基化的硅胶装填的常规柱或反相柱的柱色谱法（优选高性能液体色谱法）;或是这些技术的结合，接着用适宜的洗脱溶剂进行洗脱。

    步骤A2

    在这一步中，式（Ⅷ）的内酯化合物通过以下方法制备：式（Ⅶ）的含氧酸化合物的盐和1或多当量的酸进行反应得到一种游离的羧酸，然后使这种羧酸进行闭环反应。

    该反应通常且优选在溶剂存在下进行。对于所使用的溶剂性质没有特定的限制，只要它对于反应和使用的试剂没有不利的影响，并它可以溶解试剂，至少可以溶解到某种程度。适宜的溶剂的例子包括水和有机溶剂，例如醚（如，四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷和二甘醇二甲醚）;醇（如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇、二甘醇和环己醇）;以及水和这些有机溶剂中的一种或多种的混合物。

    这里对于本步骤第一部分中所用酸的性质也没有特别的限制，并且任何在此类反应中所用的常规催化剂都可以同样应用于此。优选的酸的例子包括无机酸，例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、过氯酸或磷酸。

    本反应可以在一个大的温度范围内进行，精确的反应温度对于本发明并不是关键。一般地，我们发现，进行反应的温度可以从-20℃～50℃，优选0℃～约室温。反应所需的时间也可在很大范围变化，这取决于许多因素，主要是反应温度、所用试剂、酸和溶剂的性质。然而，只要反应在以上所述的优选条件下进行，那么反应可能在加入酸后立即完成;另外，可允许的反应时间直至2小时，优选直至30分钟。

    反应完成后，所期望的该反应产物可以通过常规方法从反应混合物中回收。例如，在一个合适的回收过程中：将反应混合物适当中和;如果有不溶物质存在，通过过滤将其去除;水和水不混溶的有机溶剂，例如乙酸乙酯，加入到反应混合物或滤液中，并且将产物萃取到溶剂中;萃取物用水洗涤并经无水硫酸镁干燥;蒸馏除去溶剂，所期望的产物做为剩余物留下。另外，反应完成后，所期望的化合物可以通过蒸馏去掉反应混合物中的溶剂而回收;将剩余物和有机溶剂混合;过滤掉不溶物质并蒸馏去掉溶剂。可以用于该回收过程的有机溶剂的例子包括：脂族烃，例如，己烷、庚烷、饱和轻汽油馏分或石油醚;芳烃，例如，苯、甲苯、二甲苯;卤代烃，例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯和二氯苯;酯，例如，甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、醋酸丁酯和碳酸二乙酯;醚，例如，二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷和二甘醇二甲醚;醇，例如，甲醇，乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔-丁醇、二甘醇、环己醇;和酮，例如丙酮和甲乙酮。

    由此得到的所期望的产物，如果需要，可以通过常规方法进行纯化，例如重结晶，再沉淀或色层分离技术。合适的色层分离技术的例子包括：通过合成吸收剂的分配色谱，吸附剂例如SephadexTMLH-20（Pharmacia Inc.）、AmberliteTMXAD-11（Rohm和Haas Co.）或DiaionTMHP-20（Mitsubishi Kasei Corporation）;通过用硅胶或烷基化的硅胶装填的常规柱或反相柱的柱色谱法（优选高性能液体色谱法）;或是这些技术的结合，接着用适宜的洗脱溶剂进行洗脱。

    在本步骤第二部分的闭环内酯化作用使含氧酸转变为内酯环。这个反应可以用多种方法进行，例如：

    方法1.其包括在溶剂中简单地加热该相应的含氧酸;

    方法2.其包括在溶剂中用一种酯化剂处理该相应的含氧酸。

    方法1：

    本反应在溶剂存在的情况下进行。这里对所用溶剂的性质没有特别限制，只要它对于反应和包括的试剂没有不利的影响并且可以溶解该试剂，至少可以溶解到某种程度。适宜溶剂的例子包括：脂族烃例如，己烷或庚烷;芳族烃例如苯、甲苯、二甲苯;卤代烃例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯和二氯苯;酯例如，甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、醋酸丁酯和碳酸二乙酯;醚，例如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚;酮例如丙酮、甲乙醇、甲基异丁基酮、异佛尔酮、环己酮;以及腈，例如乙腈或异丁腈。

    本反应可以在一个大的温度范围内进行，精确的反应温度对于本发明并不是关键。一般地，我们发现进行反应的温度可以从0℃到所用溶剂的回流温度，优选从约室温到100℃。反应所需时间范围也很大，这取决于许多因素，主要是反应温度、所使用的试剂和溶剂的性质。然而，只要反应在以上所述的优选条件下进行，那么反应时间是10分钟到6小时，更优选30分钟到3小时，一般就足够了。

    本反应可以通过使用酸作催化剂来加速。这里对于所用酸的性质没有特别限制，任何在常规反应中可以用作催化剂的酸都可以应用于此。这种酸的例子包括：有机酸例如，乙酸、甲酸、草酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸或三氟甲磺酸;以及路易斯酸，例如三氟化硼、三氟化硼或三溴化硼。其中，我们优选有机酸，更优选强有机酸。

    方法2

    通常且优选在溶剂存在下进行方法2的反应。这里对所使用的溶剂的性质没有特别的限制，只要它对反应和包括的试剂没有不利的影响，并且可以溶解该试剂，至少溶解到某种程度。但是，溶剂应是无水的。适宜的溶剂的例子包括：脂族烃，例如己烷或庚烷;芳烃，例如苯、甲苯或二甲苯;卤代烃、例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯;醚，例如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚;酮，例如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、异佛尔酮或环己酮;腈、例如乙腈或异丁腈;以及酰胺，例如，甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡啶酮、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰三胺。

    可用于方法2的酯化剂的例子包括：如下举例说明的缩合剂;卤甲酸烷基酯，例如氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯;和氰基磷酸双酯类，例如氰基磷酸二乙酯。缩合剂的例子包括：N-羟基衍生物，例如，N-羟基琥珀酰亚胺、1-羟基苯并三唑和N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰胺;二硫化物化合物，例如，2，2-二吡啶基二硫化物;琥珀酸化合物，例如，N，N′-二琥珀酰亚胺基碳酸酯;次膦氯化物化合物，例如，N，N′-双（2-氧-3-噁唑烷基）次膦氯化物;草酸酯衍生物，例如，N，N′-二琥珀酰亚胺基草酸酯（DSO），N，N′-二苯邻二甲酰亚胺草酸酯（DPO），N，N′-双（降冰片烯基琥珀酰亚胺基）草酸酯（BNO），1，1′-双（苯并三唑基）草酸酯（BBTO），1，1′-双（6-氯苯并三唑基）草酸酯（BCTO）或1，1′-双（6-三氟甲基苯并三唑基）草酸酯（BTBO）;三芳基膦，例如，三苯基膦;二（低级烷基）偶氮二羧酸酯与三芳基膦的混合物，例如，偶氮二羧酸二乙酯和三苯基膦的混合物;N-（低级烷基）-5-芳基异噁唑鎓-3′-磺酸酯，例如N-乙基-5-苯基异噁唑鎓-3′-磺酸酯;包括N′，N′-双环烷基碳化二亚胺的碳化二亚胺衍生物，例如，N′，N′-双环己基碳化二亚胺（DCC）或1-乙基-3-（3-二甲氨基丙基）碳化二亚胺（EDAPC）;二杂芳基联硒化物，例如，二-2-吡啶基联硒化物;N-芳基磺酰三唑啉，例如，N-对硝基苯磺酰三唑啉;2-卤-1-（低级烷基）吡啶鎓卤化物，例如，2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物;二芳基磷酰基叠氮化物，例如二苯基磷酰基叠氮化物（DPPA）;咪唑衍生物，例如，1，1′-草酰二咪唑或N，N′-羰基二咪唑;苯并三唑衍生物，例如1-羟基苯并三唑（HOBT）;以及二甲酰胺衍生物，例如N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰胺（HONB）。这些中，我们推荐的是二芳基磷酰基叠氮化物。

    本反应可以在一个大的温度范围内进行，精确的反应温度对于本发明并不是关键。一般地，我们发现进行反应的温度可以为-20℃～100℃，优选0℃到大约室温。本反应所需时间也可以在很大的范围变化，这取决于许多因素，主要是反应温度、所用试剂和溶剂的性质。但是，只要反应在上述优选条件下进行，那么时间为10分钟到8小时，优选30分钟到4小时通常就足够了。

    反应结束后，可以通过常规方法从反应混合物中回收所期望的式（Ⅷ）的化合物。例如，在一个合适的回收程序中：将反应混合物中和;如果有不溶物质存在，通过过滤将其除去;水和水不混溶的有机溶剂，例如乙酸乙酯，加到滤液中或该中和的反应混合物中，这样产物被萃取到溶剂中;萃取物用水洗涤并干燥（例如，通过无水硫酸镁）;然后蒸发出溶剂，所需的产物作为剩余物留下。

    由此得到的所期望的化合物，如果需要，可以进一步通过常规方法进行纯化，例如重结晶、再沉淀或各种色层分离技术。适宜的色层分离技术的例子包括：通过载体（例如硅胶、氧化铝或硅酸镁载体（含有镁-硅胶））的吸附色谱;通过合成吸收剂的分配色谱法，该合成吸附剂例如SephadexTMLH-20（Pharmacia Inc.）、AmberliteTMXAD-11（Rohm和Haas Co.）或DiaionTMHP-20（Mitsubishi Kasei Corporation）;通过用硅胶或烷基化的硅胶装填的常规柱或反相柱的柱色谱法（优选高性能液体色谱法）;或是这些技术的适当组合，接着用适宜的洗脱溶剂洗脱。

    步骤A3

    在本步骤中，式（Ⅸ）化合物是利用基团R6′选择性地保护式（Ⅷ）化合物的两个羟基而不是8位的羟基而制备的。

    这种保护可以用多种方法完成，这部分取决于选择的保护基团的性质，例如下述的方法1到3：

    方法1

    这种方法包括，在溶剂中，在有碱或没有碱存在的情况下，式（Ⅷ）的化合物与适量例如1-4当量（优选2-3当量）的式R6′-X的化合物或式R6′-O-R6′的化合物（其中R6′的定义同上，但优选代替酰基，X代表离去基团）反应。在上述式中，R6′的定义同上，但优选代表一个羟基保护基，更优选甲硅烷基，最优选叔丁基二甲基甲硅烷基。

    对于离去基团的性质没有特别的限制，如本领域已知的那样，只要它是能够做为一种亲核的残余物离去的基团。优选的离去基团的例子包括：卤素原子、例如氯、溴和碘原子;低级烷氧基羰氧基，例如，甲氧基羰氧基和乙氧基羰氧基;卤代的烷基羰氧基，例如，氯乙酰氧基、二氯乙酰氧基、三氯乙酰氧基和三氟乙酰氧基;低级链烷烃磺酰氧基，例如，甲磺酰氧基和乙磺酰氧基;低级卤代链烷烃磺酰氧基，例如，三氟甲磺酰氧基和五氟乙磺酰氧基;以及芳基磺酰氧基，例如，苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基和对硝基苯磺酰氧基。在这些当中，我们推荐的是卤素原子、低级卤代链烷磺酰氧基和芳基磺酰氧基。

    本反应通常且优选在溶剂存在下进行。对于所用溶剂的性质没有特别的限制，只要它对反应和包括的试剂没有不利影响，并且可以溶解试剂，至少溶解到某种程度。适宜的溶剂的例子包括：脂族烃，例如，己烷和庚烷;芳烃，例如苯、甲苯和二甲苯;卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯和二氯苯;酯，例如，甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯和碳酸二乙酯;醚，例如，乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷和二甘醇二甲醚;腈，例如，乙腈和异丁腈;以及酰胺，例如，甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡啶酮、N-甲基吡咯烷酮和六甲基磷酰三胺。

    这里对方法1中所用碱的性质没有特别限制，任何可用于此类常规反应的碱都可以应用于此。优选的碱的例子包括：有机碱，例如，N-甲基吗啉、三乙胺、三丁胺、二异丙基乙基胺、二环己基胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-（1-吡咯烷基）吡啶、甲基吡啶、4-（N，N-二甲基氨基）吡啶、2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶、喹啉、N，N-二甲基苯胺和N，N-二乙基苯胺。如果需要，可以使用催化量的4-（N，N-二甲基氨基）吡啶、4-（1-吡咯烷基）-吡啶或其它碱的混合物。为了有效地促进反应进行，可以向反应系统中加入季铵盐（例如，氯化苄基三乙基铵或氯化四丁铵）或冠醚（例如，二苯并-18-冠醚-6）。

    本反应可以在一个宽的温度范围内进行，精确的反应温度对于本发明并不是关键。一般地，我们发现进行反应的温度为-20℃到所用溶剂的回流温度是适宜的，优选从0℃到所用溶剂的回流温度。反应所需的时间也可在很大范围变化，这取决于许多因素，主要是反应温度、所用试剂、碱和溶剂的性质。但是，只要反应是在上述优选条件下进行，那么时间为10分钟到3天，

    优选1～6小时通常就足够了。

    方法2

    本方法包括，在溶剂中，在酯化剂例如在步骤A2的方法2中所举例说明的那些，和催化量的碱存在下，式（Ⅷ）的化合物与式R6′-OH（其中R6′如以前所定义，优选代表酰基）的化合物反应。

    本反应通常且优选在溶剂存在下进行。对于所用溶剂的性质没有特别限制，只要它对反应或有关的试剂没有不利影响，并且它可以溶解试剂，至少溶解到某种程度。适宜的溶剂的例子包括：脂族烃，例如，己烷和庚烷;芳烃，例如苯、甲苯和二甲苯;卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯和二氯苯;酯，例如，甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯和碳酸二乙酯;醚，例如，乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷和二甘醇二甲醚;腈，例如，乙腈和异丁腈;以及酰胺，例如，甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡啶酮、N-甲基吡咯烷酮和六甲基磷酰三胺。

    方法2中可用的碱的例子与前面方法1中所描述的那些一样。

    本反应可以在一个很宽的温度范围内进行，精确的反应温度对于本发明并不是关键。一般地，我们发现进行反应的温度为-20℃～80℃，优选0℃～大约室温是适宜的。反应所需的时间变化也很大，这取决于许多因素，主要是反应温度和所用试剂、溶剂的性质。然而，只要反应是在以上所述优选条件下进行，那么反应时间为10分钟～3天，优选30分钟～1天通常就足够了。

    方法3

    本方法包括，在溶剂中，在卤代磷酸二烷基酯（例如，氯代磷酸二乙酯）和碱存在下，式（Ⅷ）的化合物与式R6′-OH（其中R6′如以前所定义，优选代表酰基）的化合物反应。

    本反应通常且优选在溶剂存在下进行。对所用溶剂的性质没有特殊的限制，只要它对反应和所用的试剂没有不利影响，并且可以溶解试剂，至少溶解至某种程度。合适的溶剂的例子包括：脂族烃，例如，己烷和庚烷;芳烃，例如苯、甲苯和二甲苯;卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯;酯，例如，甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯和碳酸二乙酯;醚，例如，乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷和二甘醇二甲醚;腈，例如，乙腈和异丁腈;以及酰胺，例如，甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮和六甲基磷酰三胺。

    方法3中可用的碱的例子与前面方法1中所描述的那些一样。

    本反应可以在一个很宽的温度范围内进行，精确的反应温度对于本发明并不是关键。一般地，我们发现进行反应的温度为0℃到所用溶剂的回流温度、优选从约室温到50℃是适宜的。反应所需的时间变化也可以很大，这取决于许多因素，主要是反应温度、所用试剂和溶剂的性质。然而，只要反应是在以上所述的优选条件下进行，那么10分钟到3天，优选30分钟到1天通常就足够了。

    当R6′代表一个低级烷基时，它可以通过常规方法引入到式（Ⅷ）的化合物中，例如通过式（Ⅷ）的化合物和硫酸二烷基酯（例如，硫酸二甲酯或硫酸二乙酯）反应。

    通过利用具有不同活性的保护剂，可以制备含有二个被不同的R6′基团保护的羟基的化合物。

    反应结束后，所期望的式（Ⅸ）的化合物可以通过常规方法从反应混合物中回收。例如，在一个适宜的回收方法中：中和反应混合物;如果有不溶物质存在，将其过滤除去;将水和一种水不混溶的溶剂，例如乙酸乙酯加入到反应混合物或中和的反应混合物中，并且将产物萃取到溶剂中;萃取物用水洗涤并且干燥（例如用无水硫酸镁干燥）;然后将溶剂蒸馏出去，留下所期望的产物。

    这样得到的化合物，如果需要，可以通过常规方法纯化，例如通过重结晶、再沉淀或各种色层分离技术。适宜的色层分离技术的例子包括：通过载体（例如硅胶、氧化铝或硅酸镁载体（含有镁-硅胶））的吸附柱色谱;通过合成吸收剂的分配柱色谱法，合成吸附剂例如，SephadexTMLH-20（Pharmacia Inc.），AmberliteTMXAD-11（Rohm和Haas Co.）或DiaionTMHP-20（Mitsubishi Kasei Corporation）;通过用硅胶或烷基化的硅胶装填的常规柱或反相柱的柱色谱法（优选高性能液体色谱法）;或是这些技术的结合，接着用适宜的洗脱溶剂进行洗脱。

    步骤A4

    本步骤中，通过利用R7基团酰化式（Ⅸ）的化合物8位上的羟基，来制备式（Ⅹ）的酯化合物。本反应是跟在步骤A3所述过程之后使用以下描述的任何一种方法进行：

    方法1

    本方法包括在溶剂中，在有碱或无碱存在下，式（Ⅸ）的化合物与适量，例如1～4当量（更优选2-3当量）的式R7-X或R7-O-R7（其中R7和X如以前所定义）的化合物反应。

    方法2

    本方法包括在溶剂中，在有酯化剂（例如在上述步骤A2的方法2中举例说明的那些）和催化量的碱存在下，式（Ⅸ）的化合物与式为R7-OH（式中R7如前述所定义）的化合物反应。

    方法3

    本方法包括在溶剂中，在卤代磷酸二乙酯（例如，氯代磷酸二乙酯）和碱存在下，式（Ⅸ）的化合物与式R7-OH（式中R7如前述定义）的化合物反应。

    步骤A5

    本步骤中，式（Ⅺ）化合物是这样制备的：从式（Ⅹ）的化合物中除去R6′代表的羟基保护基，并且如果需要，然后用相同或不同的保护基来保护部分或全部所得到的游离羟基，优选的保护基是那些在体内可以用生物方法（例如水解）分解的保护基。

    去除R6′代表的羟基保护基所用的反应条件是变化的，这取决于保护基的性质，但是一般来说反应可以使用本专业公知的方法进行，例如以下这些。

    用氟化物阴离子或有机酸去除

    当羟基保护基是甲硅烷基时，一般可以通过使用一种能够产生氟化物阴离子的化合物（例如，氟化四丁铵或氢氟酸），或者使用有机酸（例如，甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸或三氟甲磺酸）来处理被保护的化合物来除去它。当氟化物阴离子用作去保护剂时，有时可以通过加入有机酸（例如，甲酸、乙酸或丙酸）加速反应。这个去除反应的优点是可以抑制副反应。

    本反应通常并优选在溶剂存在下进行。对于所用溶剂的性质没有特殊限制，只要它对反应和所用的试剂没有不利影响，并且可以溶解试剂，至少部分溶解。适宜溶剂的例子包括：醚，例如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷和二甘醇二甲醚;以及腈，例如乙腈和异丁腈。

    本反应可以在一个很宽的温度范围内进行，精确的反应温度对于本发明并不是关键。一般地，我们认为进行反应的适宜温度为0℃～50℃，优选约为室温。反应所需时间变化也可以很大，这取决于许多因素，主要是反应温度和所用试剂、溶剂的性质。然而，只要反应在上述优选条件下进行，那么2～24小时通常就足够了。

    通过还原或氧化去除

    当羟基保护基是芳烷基或芳烷基氧羰基时，可优选通过将保护的化合物和溶剂中的还原剂接触将其除去（优选在催化剂存在下使用氢进行催化还原，例如在约室温下），或者通过使用氧化剂将其除去。

    还原反应通常且优选在溶剂存在下进行。对于所用溶剂的性质没有特殊的限制，只要它对于反应和有关试剂没有不利的影响，并且可以溶解试剂，至少部分溶解。适宜溶剂的例子包括：醇，例如，乙醇和异丙醇;醚，例如，乙醚、四氢呋喃和二噁烷;芳烃，例如，甲苯、苯、二甲苯;脂族烃，例如己烷和环己烷;酯，例如，乙酸乙酯和乙酸丙酯;酰胺，例如，甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡啶酮和六甲基磷酰三胺;脂族酸，例如甲酸和乙酸;或水。可以使用这些溶剂中的单一种，或其两种或多种的混合物。其中，我们优选醇、脂族酸、醇和醚的混合物、醇和水的混合物，或脂族酸和水的混合物。

    对所用催化剂的性质没有特殊的限制，任何可以用在一般催化还原反应中的催化剂都可以用于此。优选的催化剂的例子包括：载在炭上的钯、钯黑、阮内镍、氧化铂、铂黑、载在氧化铝上的铑、三苯膦和三氯化铑的混合物以及载在硫酸钡上的钯。

    反应中使用的氢压力不是关键的，但一般反应是在常压和10个大气压之间进行。

    本反应可以在一个很宽的温度范围内进行，虽然优选的温度可以随着试剂和催化剂的性质而变化，但是精确的反应温度对本发明并不是关键的。一般地，我们发现进行反应的适宜温度为0℃～100℃，优选20℃～70℃。反应所需时间变化也很大，这取决于许多因素，主要是反应温度和所用试剂、溶剂的性质。然而，只要反应在以上所述的优选条件下进行，那么时间为5分钟～48小时，优选1～24小时通常就足够了。

    对于氧化反应，该反应同样通常且优选在溶剂存在下进行。对所用溶剂的性质也没有什么特殊限制，只要它对反应和有关试剂没有不利影响，并且可以溶解试剂，至少部分溶解。适宜的溶剂的例子包括含水有机溶剂。这种有机溶剂的例子包括：酮，例如丙酮;卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿和四氯化碳;腈，例如乙腈;醚，例如乙醚、四氢呋喃和二噁烷;酰胺，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和六甲基磷酰三胺;以及亚砜，例如，二甲基亚砜。

    这里对于所用氧化剂的性质没有特别限制，任何通常用于此类常规氧化反应的氧化剂都可以应用于此。优选的氧化剂的例子包括：过硫酸钾、过硫酸钠、硝酸铈铵（CAN）和2，3-二氯-5，6-二氰基-对苯醌（DDQ）。

    本反应可以在一个很宽的温度范围内进行，精确的反应温度对本发明并不是关键。一般地，我们发现进行反应的适宜温度为0℃～150℃。反应所需的时间变化也很大，这取决于许多因素，主要是反应温度和所用试剂、溶剂的性质。然而，只要反应是在以上所述的优选条件下进行，那么10分钟到24小时通常就足够了。

    通过用碱金属处理去除

    通过在液态氨或在醇（例如，甲醇或乙醇）中，并在适宜的温度例如-78℃～-20℃，用碱金属（例如锂金属或钠金属）处理来除去保护基。

    通过用氯化铝处理去除

    要去除保护基也可以通过将保护的化合物与氯化铝和碘化钠的混合物相接触，或与烷基甲硅烷基卤化物（例如，三甲基甲硅烷基碘化物）相接触完成。

    本反应通常且优选在溶剂存在下进行。对于所用溶剂的性质没有特别的限制，只要它对反应和有关试剂没有不利影响，并且可以溶解试剂，至少可部分溶解。适宜的溶剂的例子包括：腈，例如乙腈;和卤代烃，例如，二氯甲烷和氯仿。可以使用这些溶剂中的单一种，或使用它们当中的两种或多种的混合物。

    本反应可以在一个很宽的温度范围内进行，精确的反应温度对于本发明并不是关键。一般地，我们发现进行反应的适宜温度为0℃到50℃。反应所需的时间也可有大的变化，这取决于许多因素，主要是反应温度和所用试剂、溶剂的性质。然而，只要反应是在以上所述的优选条件下进行，那么5分钟到3天通常就足够了。

    当反应基质含有硫原子时，优选使用氯化铝和碘化钠的混合物。

    通过用碱处理去除

    当羟基保护基是脂族酰基、芳族酰基或烷氧基羰基时，可以将保护的化合物在溶剂中用碱处理去除保护基。

    对于所用碱的性质没有特别的限制，只要当去除保护基时不会影响化合物的其它部分。优选的碱的例子包括：金属醇盐，例如，甲醇钠;碱金属碳酸盐，例如，碳酸钠、碳酸钾和碳酸锂;碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂和氢氧化钡;以及氨，例如，以氨水的形式或浓氨与甲醇的混合物。

    本反应通常且优选在溶剂存在下进行。对所用溶剂的性质没有特别的限制，只要它对于反应和有关试剂没有不利影响，并且其可以溶解试剂，至少部分溶解。适宜溶剂的例子包括：水;有机溶剂，例如，醇（如，乙醇和丙醇）;醚，例如四氢呋喃和二噁烷;或者水和这些有机溶剂中的一种或多种的混合物。

    本反应可以在一个很宽的温度范围内进行，精确的反应温度对于本发明并不是关键。一般地，我们发现进行反应的适宜温度为0℃～150℃。反应所需的时间也可以有很大的变化，这取决于许多因素，主要是反应温度和所用试剂、溶剂的性质。然而，只要反应是在以上所述的优选的条件下进行，那么1到10小时通常就足够了。

    当羟基保护基是链烯基氧羰基时，脱保护也可以通过用碱处理完成，其反应条件与羟基保护基是脂族酰基、芳族酰基或烷氧基羰基时所用的反应条件一样。

    通过用酸处理去除

    当羟基保护基是烷氧甲基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基或取代的乙基时，通常可以使用酸处理保护的化合物而去除羟基保护基。

    对于所用酸的性质没有特别限制，任何通常用于此目的的酸都可以应用于此，这些酸包括质子酸和路易斯酸。优选的酸的例子包括：无机酸，例如，氯化氢，盐酸、硫酸、或硝酸;质子酸，包括有机酸，例如乙酸、三氟乙酸、甲磺酸或对甲苯磺酸;路易斯酸，例如三氟化硼;以及强酸性阳离子树脂，例如Dowex-50WTM。

    本反应通常且优选在溶剂存在下进行。对于所用溶剂的性质没有特别限制，只要它对于反应和有关试剂没有不利影响，并且其可以溶解试剂，至少溶解至某种程度。适宜的溶剂的例子包括：脂族烃，例如己烷和庚烷;芳烃，例如苯、甲苯、二甲苯;卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯和二氯苯;酯，例如，甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯和碳酸二乙酯;醚，例如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷和二甘醇二甲醚;醇，例如乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、二甘醇和环己醇;酮，例如丙酮、甲乙酮、甲基异丁酮、异佛尔酮和环己酮;或水。可以使用这些溶剂中的单一种、或其两种或多种的混合物。在其中，我们推荐的是卤代烃、酯、和醚。

    本反应可以在一个很宽的温度范围内进行，精确的反应温度对于本发明并不是关键。一般地，我们发现进行反应的适宜温度为-10℃～100℃，-5℃～50℃。本反应所需时间也可以有很大的变化，其取决于许多因素，主要是反应温度和所用试剂、溶剂的性质。然而，只要反应在上述的优选条件下进行，那么5分钟～48小时，优选30分钟～10小时通常就足够了。

    通过用钯和三苯膦或四羰基镍去除

    当羟基保护基是芳氧羰基时，其可以简单地通过用钯和三苯膦或四羰基镍的混合物去除，它的优点是可以抑制副反应。

    羟基保护基的引入

    如果需要，得到的游离羟基可以接着用保护基保护起来，特别是用能够通过生物方法（例如水解）在体内分解的保护基保护进来。这可按照在步骤A3中描述的程序使用含有所期望的保护基的相应试剂来进行。

    当有多于一个要保护的羟基时，它们可以用相同的保护基或不同的保护基来保护，例如：

    （1）当两个羟基分别用R6′表示的不同的保护基保护时，这些基团的每一个可选择地去除，然后生成的游离羟基可以一次一个地用合适的保护剂保护，产生具有由不同的R6所保护的羟基的化合物;或者

    （2）如本领域所公知，通过利用保护剂的活性之间的不同，两个羟基用由R6表示的不同保护基所保护。

    反应完成后，所期望的式（Ⅺ）的化合物可以通过常规方法从反应混合物中回收。例如，在一个合适的回收过程中：中和反应混合物;如果有不溶物质存在，通过过滤去除它们;将水和水不混溶的溶剂（例如，乙酸乙酯）加到滤液中或加到中和的反应混合物中，产物萃取到溶剂中;萃取物用水洗涤并干燥，例如用无水硫酸镁干燥;然后将溶剂从萃取物中蒸馏出去，所期望的产物作为剩余物留下。

    由此得到的所期望的化合物，如果需要，可以用常规方法纯化，例如重结晶、再沉淀或各种色层分离技术。适宜的色层分离技术的例子包括：利用载体[例如，硅胶，氧化铝或硅酸镁载体（含镁-硅胶）]的吸附柱色谱;利用吸收剂的分配柱色谱，所说吸附剂例如SephadexTMLH-20（Pharmacia Inc.），AmberliteTMXAD-11（Rohm和Haas Co.）或DiaionTMHP-20（Mitsubishi Kasei Corporation）;通过用硅胶或烷基化的硅胶装填的常规柱或反相柱的液体色谱法（优选高性能液体色谱）;或是这些技术的结合;接着用适宜的洗脱溶剂洗脱。

    步骤A6

    在此步骤中，为本发明化合物的（Ⅻ）化合物通过对式（Ⅺ）的化合物的内酯环水解或溶剂分解产生羧酸盐或羧酸酯的办法来制备。如果需要的话，可用下述（1）、（2）、（3）和/或（4）的方法来进行此反应：

    （1）产生游离的羧酸;

    （2）用相同或不同保护基团，优选在体内能通过生物学方法，如水解离去的保护基团保护某些或全部游离羟基;

    （3）用保护基团，优选一种能在体内通过生物学方法离去，如水解离去的基团保护所得羧基;或产生另一种羧酸基;和/或

    （4）如需要的话，使所说羧酸化合物再闭环产生内酯化合物。

    通过用碱，优选1-2摩尔碱进行惯常的水解反应来制备羧酸盐。

    此反应一般且优选在溶剂存在下进行。对欲用的溶剂的性质没有特别限制，但其条件是它对该反应没有有害影响或对所涉及的试剂没有害的影响，且应能溶解在这些反应剂，至少应能溶解到某种程度。适宜的溶剂的例子包括水或水与一种或多种有机溶剂的混合物，该有机溶剂例如：醚类，如四氢呋喃、二噁烷或二乙二醇二甲醚;醇类，如乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇或异丁醇;酮类，如丙酮或甲乙酮;腈类，如乙腈或异丁腈;和酰胺类，如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮和六甲基磷酰三胺。

    对所用碱的性质也无特别限制。一般用于惯常反应的任何碱均可使用。优选碱的例子包括：碱金属碳酸盐，如钠、钾或锂的碳酸盐;碱金属的碳酸氢盐，如钠、钾或锂的碳酸氢盐;碱金属的氢氧化物，如钠、钾、钙、钡或锂的氢氧化物;和碱金属的醇盐，如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾或甲醇锂。

    此反应可在宽范围内的温度下进行，本发明精确的反应温度不是关键的。一般而言，在-10至100℃，较优选0℃至室温的温度下进行此反应是方便的。同样反应所需时间也相当宽，这取决于多种因素，明显地取决于反应温度，所用的碱及反应剂的性质。然而，在大多数场合，30分钟-10小时，更优选1-5小时，一般就足够了。

    在酸催化剂和含醇溶剂存在下，用溶剂分解可进行制备羧酸酯的反应。

    此反应一般且优选在溶剂存在下进行。对欲用的溶剂的性质无特别限制，条件是其不能对所说反应或对所涉及的反应剂有不利影响且能溶解反应剂，至少应能溶解到某种程度。适宜的溶剂例子包括：脂族烃类，如己烷或庚烷;芳烃类，如苯、甲苯或二甲苯;卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯;醚类，如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二乙二醇二甲醚;酮类，如丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮、异佛尔酮或环己酮;腈类，如乙腈或异丁腈;酰胺类，如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰三胺。然而，优先使用相当于本身希望引入的酯残基的醇作溶剂。

    同样，对所用酸催化剂也无特殊限制。在惯常反应中一般用作催化剂的任何酸均可使用。优选的酸催化剂的例子包括：无机酸，如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、高氯酸或磷酸;质子酸，如有机酸，包括羧酸（如乙酸、草酸、甲酸和三氟乙酸）和磺酸（甲磺酸、对甲苯磺酸和三氟甲磺酸）;路易斯酸，如三氯化硼、三氟化硼或三溴化硼;及酸性离子交换树脂。在这些酸催化剂中，优选有机酸，更优选强有机酸。

    此反应可在宽温度范围内进行，本发明无需严格选择精确的温度，一般而言，在0℃至所用溶剂的沸点范围内，更优选在50℃至所用溶剂的沸点范围内进行此反应是方便的。同样，反应所需时间也是很宽的，它取决于多种因素，特别取决于反应温度及反应剂和所用溶剂的性质。然而，在大多数情况下，一般10分至6天，更优选30分钟至3天一般就足够了。

    反应毕，用惯常办法从反应混合物物中回收所要化合物。例如，在该反应使用酸离子交换树脂作催化剂进行时，适宜的回收方法包括：过滤反应混合物，从滤出液中用蒸馏除去溶剂，剩下的残余物为所要产品。在此反应是用其他的酸作催化剂进行时，适宜的回收方法包括：中和反应混合物;如存在有不溶的物质，用过滤除去这些物质;向中和的反应混合物中或向滤液中加水和水不混溶的溶剂，如乙酸乙酯，把产品萃取到此溶剂中;用水洗涤萃取液并进行干燥，如用无水硫酸镁;用蒸发除去溶剂，剩下的残余物为产物。

    如有必要，可用惯常方法对所获得的产物进行纯化，例如用重结晶、重沉淀或各种色谱技术。这种色谱技术的例子包括：如用合成吸附剂，如SephadexTMLH-20（Pharmacia Inc.），AmberliteTMXAD-11（Rohm and Haas Co.）或DiaionTMHP-20（Mitsubishi Kasei Corporation）;通过用硅胶或烷基化硅胶装填的普通的或反相柱的液相色谱（优选高效液相色谱）;或将这些技术适当的结合;接着用适宜的洗脱剂进行洗脱。

    优选用加入适宜的酸把上述获得的含羧酸盐的滤液的pH调至5以下，优选把pH调至3-4来制备游离羧酸。

    对所用酸的类型没有特殊限制，任何有机酸和无机酸均可使用，条件是其对所要化合没有不利影响。优选酸的例子包括：无机酸，如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、高氯酸或磷酸;质子酸，包括有机酸，如乙酸、甲酸、草酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸或三氟甲磺酸;和酸离子交换树脂。

    可用惯常方法来回收和纯化所得的游离羧酸化合物，如用萃取、洗涤、干燥等，然后再将其用于下述反应。

    所得化合物的羟基（在分子中包括羧酸盐基团、羧酸酯基团或游离羧酸基团）优选用于在体内通过生物学方法，如水解能离去的保护基团进行保护。引入此保护基团所用的反应条件类似于步骤A5使用的条件。

    如果产物是含有两个羟基的式（Ⅱ）化合物，可在酸催化剂存在下，使此化合物与适宜的反应剂反应通过二醇保护基团，如异亚丙基、亚苄基或亚乙基基团可同时保护此两个羟基。

    对引入二醇保护基团所用反应剂的性质无特殊限制，一般用于保护二醇基团的任何反应剂均可使用。优选的反应剂的例子包括：醛衍生物，如苯甲醛;酮衍生物，如丙酮;和二甲氧基化合物，如2，2-二甲氧基丙烷或二甲氧基苄基（dimethoxybenzyl）。

    一般且优选在溶剂存在下进行此反应。对欲用溶剂的性质无特殊限制，但其条件是对此反应或所涉及的反应剂剂没有不利影响且应能溶解此反应剂，至少到某种程度。适宜的溶剂的例子包括：卤代烃，如二氯甲烷或氯仿;醚类，如二噁烷或四氢呋喃;烃，如己烷或戊烷;芳烃，如苯或甲苯;酯类，如乙酸乙酯;和极性溶剂，如二甲基甲酰胺或丙酮。

    对所用酸催化剂性质无特殊限制，一般用于此类惯常反应的催化剂的酸均可使用。优选的酸催化剂的例子包括：有机酸，如对甲苯磺酸，樟脑磺酸，对甲苯磺酸吡啶鎓;和无机酸，如氢氯酸。

    此反应可在较宽范围内进行，本发明无严格选择精确的反应温度，而优选温度取决于所用酸催化剂和起始化合物的性质。然而一般在0-100℃的温度范围内进行此反应是方便的。同样，此反应所需时间也很宽，它取决于许多因素，明显地取决于反应温度和反应剂的性质。然而，在大多数情况下，0.1-24小时就足够了。

    如果用作保护羧基的能在体内用生物学方法裂解的保护基是烷基或类似基团，则含羧酸盐基团或游离羧酸基团的化合物可用下述方法保护：

    方法1

    在此方法中，将要被保护的化合物同式R5″-X′化合物反应，（其中R5″代表在体内可通过生物学方法离去的保护基团，包括于R5的定义之中，X′代表可离去的作为亲核残基的基团或原子）。可离去的作为亲核残基的基团或原子的例子包括：卤原子，如氯、溴和碘原子;低级链烷磺酰氧基，如甲磺酰氧基和乙磺酰氧基;卤链烷磺酰氧基，如三氟甲磺酰氧基和五氟乙磺酰氧基;和芳磺酰氧基，如苯磺酰氧基，对-甲苯磺酰氧基和对-硝基苯磺酰氧基。这种化合物的例子包括：脂族酰氧甲基卤化物，如乙酰氧基甲基氯化物、新戊酰氧基甲基溴化物和新戊酰氧基甲基氯化物;低级烷氧基羰氧基烷基卤化物，如乙氧基羰氧基甲基氯化物、异丙氧基羰氧基甲基氯化物、1-（乙氧基羰基氧基）乙基氯化物和1-（乙氧基羰氧基）乙基碘化物;2-苯并[C]呋喃酮基卤化物;和（5-甲基-2-氧代-5-甲基-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基）甲基卤化物。

    此反应一般且优选在溶剂存在下进行。对要使用的溶剂的性质无特殊要求，其条件是对此反应或所涉及的反应剂无不利影响且应能溶解反应剂，至少应到某种程度。适宜溶剂的例子包括：脂族烃，如己烷或庚烷;芳烃，如苯、甲苯和二甲苯;卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯和二氯苯;醚，如乙醚，二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷和二乙二醇二甲醚;酮，如丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮、异仲尔酮和环己酮;腈，如乙腈和异丁腈;和酰胺，如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基-吡咯烷酮和六甲基磷酰三胺。

    此反应也在碱存在下进行，对所用碱的性质无特殊要求，一般用于此类惯常反应所用的碱均可使用。优选碱的例子包括：碱金属碳酸盐，如钠、钾和锂的碳羧盐;碱金属碳酸氢盐，如钠、钾和锂的碳酸氢盐;碱金属卤化物，如锂、钠和钾的卤化物;碱金属氢氧化物，如钠、钾、钡和锂的氢氧化物;碱金属氟化物，如钠和钾的氟化物;碱金属醇盐，如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾和钾醇锂;碱金属烷硫醇盐，如甲硫醇钠和乙硫醇钠;有机碱，如N-甲基吗啉、三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、二环己胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烷吡啶、甲基吡啶、4-（N，N-二甲基氨基）吡啶、2，6-二（叔-丁基）-4-甲基吡啶、喹啉、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮杂双环[4，3，0]壬-5-烯、1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷（DABCO）和1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-（DBU）;和有机金属碱，如丁基锂，二异丙基氨基化锂和双（三甲基甲硅烷基）氨基化锂。

    此反应可在宽温度范围内进行，本发明无须特别严格选取精确的温度。一般而言，可在-20℃至120℃，较优选0-80℃的温度下方便地进行此反应。反应所需时间同样变化很大，它取决于许多因素，特别是取决于反应温度和反应剂性质。然而，在大多数场合，0.5-10小时一般就足够了。

    方法2

    此方法包括在溶剂中在酯化剂和催化量碱存在下使未保护的化合物同式R5′-OH化合物反应（其中的R5′定义同上）。按步骤A3中的方法2中所述的操作步骤进行此反应。

    方法3

    该方法包括在溶剂中在卤代磷酸二乙酯，如氯磷酸二乙酯和碱存在下，使未护化合物同R5′-OH化合物反应（其中R5′的定义同上）。此反应按步骤A3的方法3中所述的操作步骤进行。

    方法4

    如果保护基团是低级烷基可以使用此法，此法包括在溶剂中，使未保护的化合物同用作反应剂的相应的醇，如甲醇、乙醇、丙醇和丁醇反应。对使用的溶剂性质无特殊要求，其条件是对该反应无不利影响。且应能溶解起始物料，至少应到某种程度。优选的溶剂例子包括：用作反应剂的同样的醇;脂族烃，如己烷和庚烷;芳烃，如苯、甲苯和二甲苯;卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯和二氯苯;醚，如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚;酮，如丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮、异佛尔酮和环己酮;腈，如乙腈和异丁腈;和酰胺，如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮和六甲基磷酰三胺。其中优先选用用作反应剂的相同的醇。此反应优选在酸化合物存在下进行。对所用酸催化剂的性质无特殊要求，一般用作此类惯常的这类反应的催化剂均可以使用。优选的酸催化剂的例子包括：无机酸，如，氢氯酸、氢溴酸、硫酸、高氯酸和磷酸;质子酸，包括有机酸，如乙酸、甲酸、草酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸、三氟乙酸和三氟甲磺酸;路易斯酸，如三氯化硼、三氟化硼和三溴化硼;和酸性离子交换树脂。

    此反应可以在宽的温度范围内进行，本发明无须严格选择精确的温度。一般而言，可在0-100℃，优选20-60℃的温度范围内方便地进行此反应。同样，反应所需的时间变化很大，它取决于多种因素，特别是取决于反应温度和反应剂的性质。然而，在大多数场合，一般1-24小时就足够了。

    方法5

    此方法包括使未保护的羧酸化合物同下述（ⅰ）或（ⅱ）反应：

    （ⅰ）在适宜温度下如约室温下与卤化剂，如五氯化磷、亚硫酰二氯或草酰氯反应适当的时间，如30分至5小时以产生相应的酰基卤;

    （ⅱ）在类似于上述（ⅰ）中的温度和时间下，在有机胺（如三乙胺）存在下，与氯甲酸酯，如氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯反应以制备相应的酸酐;

    接着用适宜的醇或碱金属醇盐处理所得的酸酐或酰卤，得欲要的酯。为了制备叔丁酯，优先选用叔丁醇钾。

    此反应一般且优选在溶剂存在下进行。对欲用溶剂的性质无特殊要求，其条件是对此反应和涉及的反应剂无有害影响，且应能溶解反应剂，至少到某种程度。适宜溶剂的例子包括：芳烃，如苯、甲苯和二甲苯;卤代烃，如二氯甲烷和氯仿;酯，如乙酸乙酯和乙酸丙酯;醚，如乙醚、四氢呋喃、二噁烷和二甲氧基乙烷;和腈，如乙腈。此反应优选在碱存在下进行，对碱的性质无严格要求，如可用三乙胺。此反应能在较宽的温度范围内进行，本发明无须严格选择精确反应温度。一般而言，可以-10℃至150℃，较优选在室温下方便地进行此反应。反应所需时间也变化很大，它取决于多种因素，特别取决于反应温度及所用反应剂和溶剂的性质。然而，只要此反应在上述简述的优选条件下进行，一般需要10分至15小时，较优选30分钟至10小时就足够了。

    方法6

    此方法包括在适宜的温度，如约室温下，使未保护游离羧酸化合物同重氮烷烃，如重氮甲烷或重氮乙烷（一般重氮烷烃的醚溶液）反应，但如有必要，在加热下进行此反应。

    另一方面，用羧酸酯作起始化合物，此时，用惯常方法，即用式R5′-OH化合物（其中R5′定义同上）进行酯基转移作用来制备所要化合物。

    如能在体内用生物学方法离去的保护羧基的基团是酰胺型基团，此保护反应可用下述方法来实现：

    方法7

    此方法包括按方法5中所述的步骤将按上述方法制得的羧酸盐或游离羧酸转变为酰卤或酸酐，接着使此酰卤或酸酐同相应碱如气体氨或二甲胺反应。

    方法8

    此方法包括使上述1-6方法制备的羧酸酯进行通常的酯-酰胺交换反应。

    制备盐

    可按如下方法进行制备羧酸盐的反应：

    （1）羧酸的金属盐

    在适宜的含水溶剂中，使游离羧酸同适宜金属化合物如金属氢氧化物或金属碳酸盐接触制备欲要盐。

    优选含水溶剂的例子包括水本身或水和有机溶剂，例如醇，如甲醇或乙醇;或酮，例如丙酮的混合物。特别优选使用水和亲水有机溶剂的混合物。

    一般而言，此反应优选在室温下进行，或如有必要，可任意在加热下进行。

    （2）羧酸的胺盐

    在含水溶剂中，使游离羧酸同适宜胺接触来制备所要的盐。

    优选的含水溶剂的例子包括水本身或水同有机溶剂，例如醇，如甲醇或乙醇;醚，如四氢呋喃或腈如乙腈的混合物。其中特别优选丙酮水溶液。

    一般而言，优选在PH为7.0-8.5，温度低于室温以下，特别在5-10℃下进行此反应。反应立即进行到完毕。

    另一方面，用盐-胺交换反应，即在含水溶剂中，溶解上述（1）描述的方法制备的羧酸的金属盐，然后加入所要胺的无机酸盐（如氢卤酸盐，例如氢氯酸盐）来制备所要的盐。此反应可在与上述的同样的条件下进行。

    （3）羧酸的氨基酸盐

    于含水溶剂中，使游离羧酸同所要氨基酸接触来制备所要的盐。

    优选的含水溶剂的例子包括水本身或水同有机溶剂，例如醇如甲醇或乙醇或醚如四氢呋喃的混合物。

    此反应一般在加热，优选在50-60℃的温度下进行。

    制备内酯

    使按上述方法制备的羧酸化合物同催化量的酸接触来制备所要内酯化合物。

    此反应一般且优选在溶剂存在下进行。对所用溶剂性质无特别要求，条件是其对此反应和所涉及的反应剂无有害的影响，且能溶解反应剂，至少到某种程度。适宜的溶剂例子包括：水;醚，如四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷和二乙二醇二甲醚;酮，如丙酮和甲乙酮;腈，如乙腈和异丁腈;酰胺，如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和六甲基磷酰三胺;亚砜，如二甲基亚砜和环丁砜;或一种或多种这些有机溶剂和水的混合物。

    对所用酸催化剂的性质无特殊要求，一般用于此类型惯常反应的酸催化剂均可用于此反应。适宜的酸催化剂的例子包括：无机酸，如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、高氯酸和磷酸;质子酸，包括有机酸，如乙酸、甲酸、草酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸、三氟乙酸和三氟甲磺酸;路易斯酸，如氯化锌、四氯化锡、三氯化硼、三氟化硼和三溴化硼;和酸离子交换树脂。这些催化剂中，优选无机酸。

    此反应可在宽的温度范围内进行，本发明无须严格选择精确的温度。一般在-20℃-170℃，较优选0-50℃下即可方便地进行此反应。此反应所需时间同样也变化大，取决于许多因素，特别取决于反应温度和所用反应剂和溶剂性质。然而，只要此反应在上述优选条件下进行，10分钟至一天的时间就足够了。

    反应毕，可用各种回收和纯化方法，如上述和上面列出的方法，特别是各种气相色谱技术和任何适宜组合来回收和纯化所得化合物（Ⅻ）。这种技术的例子包括：如通过合成吸附剂的分配柱色谱，例如SephadexTMLH-20（Pharmacia Inc.），AmberliteTMXAD-11（Rohm and Haas Co.）或DiaionTMHP-20（Mitsubishi Kasei Corporation）;离子交换色谱;通过Sephadex柱的凝胶过滤;硅胶或烷基化硅胶填充的普通或反相柱液相色谱（优选高效液相色谱）;或这些色谱法的任何适宜组合。然后用任何适宜的洗脱溶剂来洗脱所要的化合物。另外，可用有机溶剂，如乙醚、乙酸乙酯或氯仿来有效地萃取产品。

    如果上述各步骤获得的所要化合物为立体异构体混合物且需拆分单个异构体时，可在每一反应结束时或在每一反应结束后的任何所需时间用上述惯常方法分离和纯化每一异构体。

    反应图解B

    制备本发明化合物的另一方法示于下述反应图解B中：

    反应图解B：

    上述结构式中，R5′、R6、R6a、R6b、R6′和R7的定义同上。

    反应图解B提供了制备本发明式（ⅩⅧ）和（ⅩⅨ）化合物的方法及制备本发明式（Ⅺ）和（Ⅻ）的另一方法。

    步骤B1

    在此步骤中，于溶剂中，用碱对式（ⅩⅢ）的起始化合物的8位上的酯侧链进行水解来制备式（ⅩⅣ）化合物。此反应基本上和反应图解A的步骤A1中所述反应相同，且可用相同的反应剂和反应条件来进行此反应。

    步骤B2

    在此步骤中，优选于溶剂中，用1或几个当量的酸来中和式（ⅩⅣ）化合物的羟基酸盐制备式（ⅩⅤ）的内酯化合物，然后对所得的游离酸进行闭环。此反应基本上和反应图解A的A2步骤中描述的反应相同，且可用同样的反应条件下和同样的反应剂来进行。

    步骤B3

    在此步骤中，用基团R6′来对式（ⅩⅤ）化合物上的除8位上的羟基外的羟基进行选择保护以制备式（ⅩⅥ）化合物。此反应基本上和反应图解A的步骤A3中的所述的反应相同且可用同样的反应条件和同样的反应剂来进行。

    步骤B4

    在此步骤中，用基团R7对式（ⅩⅥ）化合物的8位上的羟基进行酰化来制备式（ⅩⅦ）化合物，此反应基本和反应图解A的步骤A4中所述的反应相同，且可用相同的反应条件和用相同的反应剂来进行。

    步骤B5

    在些步骤中，用消去式（ⅩⅦ）化合物中的R6′代表的羟基保护基来制备本发明的式（ⅩⅦ）化合物，如需要的话，用另外的保护基优选能在体内用生物学方法离去的保护基来对所得的羟基进行保护。

    此反应基本和反应图解A的步骤A5中所述的反应相同，且可用相同的反应条件和用相同的反应剂来进行。

    步骤B6

    在此B6中，通过水解或溶剂分解式（ⅩⅧ）化合物中的内酯环来制备式（ⅩⅨ）化合物，以生产羧酸盐或羧酸酯，如有必要，可使此产品进行任何下述反应：

    （1）产生游离羧酸;

    （2）用保护基，优选用能在体内用生物学方法如水解离去的保护基保护部分或全部游离羟基;

    （3）用保护基，优选能在体内用生物学方法，如水解离去的保护基保护所得的羧基，或产生羧酸的其他盐;和/或

    （4）如需要的话，再通过闭环产生内酯化合物。此反应可按步骤6中所述的操作步骤来进行。

    步骤B7、B8和B9

    在此三个步骤中，用酶水解的方法在式（ⅩⅨ）的羧酸化合物，其药学上可接受的盐或其酯、或式（ⅩⅧ）化合物内酯的6位上立体有择引入羟基以制备式（Ⅺ）和（Ⅻ）化合物。此反应可用下面“用生物学方法制备”的标题下描述的方法来实现。如有必要的话，接着再进行下述反应：

    （1）水解或溶剂分解;

    （2）生产游离羧酸;

    （3）用保护基，优选在体内，能用生物学方法如水解离去的保护基保护部分或全部游离羟基，所说保护基团可彼此相同或不同;

    （4）用保护基，优选可在体内用生物学方法，如水解离去的保护基保护所得的羧基，或生产羧酸的其他盐;和/或

    （5）再闭环以产生内酯化合物。

    这些反应基本上和反应路线A的步骤A6中所述的反应相同，且可用同样的反应条件和用同样的反应剂来进行此反应。

    反应图解C

    此图解提供了制备用作反应图解A的中间体的式（Ⅺ）化合物和用作反图解B的中间体的式（ⅩⅧ）化合物的另一方法。

    反应图解C：

    在上述结构式中，R6、R6a和R7的定义同上。

    可用基团R7酰化式（Ⅷ）或（ⅩⅤ）化合物的全部羟基产生式（ⅩⅩ）或（ⅩⅪ）的化合物来分别制备用作中间体的式（Ⅺ）化合物和式（ⅩⅧ）化合物。此反应基本和反应图解A的A4步骤中所述的反应相同，且可用同样的反应条件和用同样的反应剂来进行。可按英国专利说明书2，255，974A中所述的方法选择性地除去除8位上的酰基化的羟基之外的一个或两个保护基，其后如有必要，用保护基，优选能在体内用生物学方法，如水解离去的保护基对去保护的一个或两个基团进行保护，所说保护基团是彼此相同或不同的。此反应基本和反应图解A的步骤A5中所述的反应相同，且可用相同的反应条件和用同样的反应剂来进行。

    反应图解D

    该图解中提供了通过发酵制备式（Ⅰ′）化合物和式（ⅩⅫ）化合物的另一方法。

    反应图解D：

    在上述结构式中，R5、R6、R6a和R6b的定义同上。

    在步骤D1中，用培养能生产所说化合物的属青霉属（Penicillium）的微生物来制备本发明的式（Ⅰ′）化合物。可用下面在“用生物学方法制备”的标题下的描述的方法来进行此制备。

    如有必要，接着还可进行下述反应：

    （1）水解或溶剂分解;

    （2）生产游离羧酸;

    （3）用彼此相同或不同的保护基，优选能在体内用生物方法离去，如水解离去的保护基对部分或全部游离羟基进行保护;

    （4）用优选能在体内用生物学方法，如水解离去的保护基对所得羧基进行保护，或生产羧酸的其他盐;和/或

    （5）如需要的话可再闭环以产生内酯化合物。

    用作反应图解B中起始物料的式（ⅩⅢ）化合物可按照下述参考文献中任一文献中所述的方法来进行化学制备：

    （1）  D.J.Clive  et  al.，J.Am.Chem.Soc.，112，3018（1990）;

    （2）  C.T.Hsu  et  al.，J.Am.Chem.Soc.，105，593（1983）;

    （3）  N.N.Girotra  et  al.，Tetrahedron  Lett.，23，5501（1982）;ibid.，24，3687（1983）and  ibid.，25，5371（1984）;

    （4）  M.Hirama  et  al.，J.Am.Chem.Soc.，104，4251（1982）;

    （5）  P.A.Grieco  et  al.，J.Am.Chem.Soc.，108，5908（1986）;

    （6）  T.Rosen  et  al.，J.Am.Chem.Soc.，107，3731（1985）;

    （7）  G.E.Keck  et  al.，J.Org.Chem.51，2487（1986）;

    （8）  A.P.Kozikowski  et  al.，J.Org.Chem.，52，3541（1987）;

    （9）  S.J.Danishefsky  et  al.，J.Am.Chem.Soc.，111，2599（1989）;

    用于反应图解B和C中的式（ⅩⅢ）和（ⅩⅤ）的起始化合物可按日本特公昭56-12114和日本特开昭51-136885中所述的方法用微生物学方法来制备。在反应图解D的步骤D1中，可同时制备两种化合物。

    用作起始物料的Pravastatin可按日本特公昭61-13699所公开的方法或步骤B7、B8和B9中公开的方法在式（ⅩⅢ）化合物6位上进行酶催化立体选择羟基化以生成6β-羟基来制备。

    pravastatin  6位的差向异构体，即α构型中有6-羟基的化合物也可用作步骤A1的起始物料。此起始化合物可按日本特公昭61-13699所公开的方法或步骤B7、B8和B9中的操作步骤用类似于合成pravastatin的方法在式（ⅩⅢ）化合物的6位上进行立体选择羟基化来制备。

    用作本发明方法中起始物料的式R7-OH羧酸可容易地用已知方法来制备，如用P.E.Pfeffer，J.org.Chem.，37，451（1972）中记载的方法来制备。

    利用生物学方法来制备

    本发明的某些化合物也可按下面将较详细说明的生物学方法来制备。

    制备式（Ⅰ′）化合物

    例如，在8位上有2-甲基戊酰氧基的式（Ⅳ）化合物，即式（Ⅰ′）化合物可通过在培养基中培养青霉属微生物及从此培养基中分离所说式（Ⅰ′）化合物来制备。该方法构成了本发明的一部分。

    其中R1′代表式（Ⅱ′）或式（Ⅲ′）基团，或

    对用于生产式（Ⅰ′）化合物的微生物种类无特别的要求，但应属青霉属（Penicillium）且能生产式（Ⅰ′）化合物。能生产式（Ⅰ′）化合物的微生物菌株的例子是属青霉属的柑桔青霉（Penicillium  Citrinum）Thom  SANK  13380，此菌株根据布达配斯条约的有关条款寄存在日本东京Fermentation  Research  Institute，Agency  of  Industrial  Science  &  Technology，Ministry  of  International  Trade  and  Industry，登记号为FERM  BP-4129，寄存日：1992，12，22。

    菌株SANK  13380的真菌学性质如下：

    于25℃下，在Czapek酵母自溶产物琼脂（CYA）培养基上生长7天后菌落的直径为1.8cm。表面颜色是白（1A1）至浅黄色（2A4），表面复盖有白色絮状气生菌丝。背面为白（1A1）至浅黄色（2A4），可观察到根基皱折，既未发现有渗出液也未发现可溶解颜料。

    在麦芽汁琼脂（MEA）培养基上菌落（在25℃下生长7天后）直径1.3cm。表面为浅黄色（2A3），表面外观从绒状至粉状变化。反面为褐橙色（7C7）。

    在25%W/V甘油硝酸酯琼脂（G25N）培养基上的菌落（在25℃下生长7天后）直径1.6cm。表面颜色为白色（1A1）至浅黄色（1A2），表面复盖有絮状菌丝。反面颜色为浅黄色（2A3）。

    在5℃或37℃下的在这些培养基的任一个上均未观察到有生长。

    分生孢子梗表面是平滑的和二轮生的。梗基为略为泡状的圆柱形，大小为9-15×3-4μm。管瓶为安瓿形，大小为8-10×3-4μm。分生孢子为球形，表面是平滑至略粗糙，直径为2.5-4μm。

    把这些性质同已知种类的性质比较，发现该菌株的这些特性与公知技术（J.I.Pitt，“The  genus  Penicillium  and  its  teleomorpholic  states，Eupenicillium  and  Talaromyces”，P634，Academic  Press（1979））记载的柑桔青霉（Penicillium  citrinum  Thom）的性质是一致的，因此鉴定此菌株为柑桔青霉（Penicillium  citrinum  Thom）。

    色调种类按照公知技术的指标（A.Kornerup  and  H.H.Wansher  in“Methuem  Handbook  of  Colour”，3rd  Ed.（1978），Eyre  Methuen（London）出版）。

    当然可对SANK13380或任何能生产式（Ⅰ′）化合物的其他菌株进行再次培养或用生物技术改变或变性以产生具有不同特性的生物。但仅要求所得生物能生产所需化合物。这种变更可通过天然的或人工的诱导，如紫外线照射、高频波、辐射和化学诱变剂来实现。

    这样的变更和改性可采用任何适宜的形式来进行，或如从培养条件的角度来考虑这样的变更或改性。可通过培养来对菌株进行改性，因而选择的菌株能呈现出如高的生长或在较低/较高温下生长的这样的特性。

    一般经常按要求来进行生物技术的改性，且引入可选择的特性，如制菌剂耐性或感受性，或其综合性能，以便维持纯度，或纯化培养物，特别是种子培养物。

    可用遗传操作引入的其他特性为青霉属（Penicillium  Spp.）所能允许的任何特性。例如，可引入质粒编码耐性，或可除去任何天然存在的质粒。高级的质粒包括具有营养缺陷型的那些质粒。质粒可从任何适宜的源得到，或通过分离天然存在的青霉属质粒及插入来自其他源的所需要的一种基团或几种基团来制备质粒。天然的质粒也可用认为是所需要的其他方法来改性。任何这样改性的菌株均可用于本发明的方法中，只要该菌株能生产容易用简单和常规实验能确认的式（Ⅰ′）化合物。

    为了能从适宜的微生物的培养液获得式（Ⅰ′）化合物，应在适宜的培养基中对微生发进行发酵。这种培养基是一般本技术领域内熟知的，一般为常用于生产其他发酵品的那些培养基。

    一般而言，此培养必须包括有关微生物可同化的碳源、氮源和一种或多种无机盐的任何混合物。培养基的最低要求是用于微生物生长的必要成分。

    适宜的碳源包括微生物能同化的任何含碳物质，例如，碳水化合物，如葡萄糖、果糖、麦芽糖、乳糖、蔗糖、淀粉、甘露糖醇、糊精、甘油、稠麦芽糖汁、糖密、赤糖糊、燕麦粉、黑麦粉、谷物淀粉、马铃薯、玉米粉、大豆粉或麦芽汁;油或脂肪，如大豆油、棉花籽油、橄榄油、鱼肝油或猪油;有机酸，如柠檬酸、抗坏血酸钠、苹果酸、乙酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸或葡糖酸;醇，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇或叔丁醇;和胺基酸，如谷氨酸。这些物质可单独使用，或可使用其中任何二种或多种的混合物。虽然用量可随需要和按所需结果而改变，但其一般量为培养基量的约1-10%（W/V）。

    适宜的氮源包括微生物可同化的任何含氮物质，例如，任何含蛋白质物质，或其他容易同化的所源。有代表性的氮源例子是：动植物氮源和任何天然源的提取物，如大豆粉、麦麸、麦芽、花生粉、棉籽粉、棉籽油、大豆蛋白分离物、酪蛋白氨基酸、酪蛋白水解物、Fermamine、鱼粉、谷物浸渍液、蛋白胨、肉汁、酵母、酵母自溶产物、酵母提取物、麦芽汁和脲;氨基酸，如天冬氨酸、谷氨酸、胱氨酸或丙氨酸;铵盐，如硫酸铵、硝酸铵、氯化铵或磷酸铵;和无机氮化合物，如硝酸钠或硝酸钾。如同用碳源一样，这些氮源可单独使用，或以任何混合物的形式使用。适宜的量一般为培养基的约0.2-6%（W/V）。

    适宜的氮源营养无机盐是提供微量元素和该盐主要成分的无机盐。优选的盐应提供离子，如可同化形式的钾、钠、锰、铵、钙的磷酸盐、硫酸盐、氯化物或碳酸盐，优选这样的微量金属，如钼、硼、铜、钴、镁和铁。适宜的化合物的例子包括：氯化钠、氯化镁、氯化钴、氯化钾、氯化钙、硅酸钙、硫酸钾铝、硫酸锰、硫酸铜、硫酸钴、硫酸锌、硫酸亚铁、硫酸镁、磷酸二氢钾、磷酸一氢钾、磷酸氢二钠、或钼酸铵。此外，对于微生物生长和进行式（Ⅰ′）化合物形成所需要的任何其他添加剂均可以任何适宜组合物的形式来使用。

    所加的来自培养基的可被微生物同化的硫化合物有时能提高所要化合物的生产。适宜的硫化合物包括无机硫化合物，这包括硫酸盐，如硫酸锌、硫酸铜、硫酸亚铁或硫酸铵;硫代硫酸盐，如硫代硫酸铵;和亚硫酸盐，如亚硫酸铵;或有机硫化合物，包括含硫氨基酸，如胱氨酸、半胱氨酸或L-噻唑啉-4-羧酸;重金属，硫酸盐化合物，如硫酸亚铁或硫酸铜;维生素，如维生素B1或维生素H;和细菌生长促进因子，如维生素B1。

    消泡剂，如硅油、聚亚烷基二醇醚、植物油、或适宜的表面活性剂可加入该培养基中。当以液体培养液发酵微生物时，此种添加剂特别适用。

    优选的情况是，当柑桔青霉（Penicillium  citrinum  Thom）SANK13380用于生产式（Ⅰ′）化合物时，虽然仅要求pH不应防碍微生物的生长，或者说不能对最终产物的性质有不利影响。但培养此菌株的培养基的pH应维持在5.0-8.0，更优选在6.0-7.0。

    一般而言，柑桔青霉（Penicillium  citrinum  Thom）SANK13380在15℃-35℃的温度范围内生长，而在22-30℃的温度范围内能很好地生长。正如本技术领域的技术人员熟知的那样，如菌株已进化能在较低或较高的温度下生长，此范围之外的温度也是可以使用的，或为了其他特定的目的。为了生产式（Ⅰ′）化合物，优选温度为15℃-35℃，更优选22-26℃、最优选约24℃。

    对用于制备式（Ⅰ′）化合物的培养技术无特殊的要求，一般用于细菌生长的任何培养方法均可以使用。然而，采用有氧培养和任何适宜的有氧培养技术，如固体培养、搅拌培养、静态培养、振动培养或通气搅拌培养均可以使用。

    如小规模培养，一般优选在20-30℃，较优选约24℃下振动发酵的培养几天。

    为了起动发酵培养，优先选用的技术使用如最好在设有挡板（水流控制壁）的锥形烧瓶中一步或二步制备的初始接种物。碳源和氮源可一起用于培养基。在适宜温度，如20-30℃，较优选22-26℃，最优选约24℃的恒温箱中振动种子烧瓶适当时间，一般2-7天，直至观察到足够的生长，优选3-5天。然后将所得种子培养液用于接种第二次种子培养液，或生产培养液。如进行第二次接种，可按类似方法来进行，且部分用于生产培养基的接种。于适宜温度，如24℃下，振动其中接种种子培养液的烧瓶适当时，如2-7天，或直至获得最大的产量。接种毕，用离心或过滤方法收集烧瓶内的内容物。

    如进行大规模培养，在适宜的通气-搅拌发酵罐中进行培养是优选的。在此方法时，可在发酵罐中制备营养培养基。在适宜高温，如约120℃下先对培养基消毒，其后进行冷却，用在消毒的培养基上先生长的接种物接种。优选在20-26℃，更优选22-24℃温度下，在搅拌和通气下进行培养。此方法适宜于获得大量的此化合物。

    可进行取样和用如高效液相色谱分析式（Ⅰ′）化合物的含量来对培养生产的式（Ⅰ′）化合物的量随时进行监测。式（Ⅰ′）化合物既可以内酯的形式也可以羟基形式存在，和通常以这些形式的混合物生产。可同时测定每种形式化合物的量。一般而言，所生产的式（Ⅰ′）化合物的量在72-300小时内的一时间后达到最大值。

    经培养产生的式（Ⅰ′）化合物既存在于培养液滤液中，也存在于细菌细胞中。该化合物既以羟基酸形式存在，也以内酯形式存在，可以互相转变。此外，羟基酸形式可形成相应的稳定的盐。

    因此，可利用此性质和其他性质直接对式（Ⅰ′）化合物进行提取和收集，如用下述方法来进行。

    方法1

    用离心或用助滤剂，如硅藻土将培养基中的细菌细胞和其他固体物质分离成上清液和细菌细胞。

    （1）上清液

    于碱性条件下，优选PH12或更高的条件下，对存在于上清液中的式（Ⅰ′）化合物的内酯形式的内酯环进行水解以使之开环并使全部式（Ⅰ′）化合物转变为羟基酸盐形式。然后通过仔细酸化，把该盐转变为相应的游离羟基酸;此后，用水不混溶的有机溶剂萃取从此混合物中把式（Ⅰ）化合物以游离羟基酸的形式分离出来，所说有机溶剂例如：脂族烃，如己烷或庚烷;芳烃，如苯、甲苯或二甲苯;卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯;醚，如乙醚或二异丙醚;或酯，如甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酯丁酯或碳酸二乙酯。可使用其一种或其任何两种或多种的混合物。

    （2）细菌细胞

    将细菌细胞同下述水可混溶的有机溶剂混合，该有机溶剂包括例如醇，如甲醇或乙醇;酮，如丙酮;腈，如乙腈或异丁腈;酰胺，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰三胺。在所得混合物中，细菌细胞的最终浓度优选为50%-90%。然后优选用类似于上述对上清液处理的方法处理所得混合物以获得游离羟基酸。

    方法2

    于碱性条件下（优选pH12或更高），用加热或室温下处理培养基以破坏细胞及水解和打开此分子中的内酯环。此时所有（式Ⅰ′）化合物都转变为其羟基酸盐的形式。用类似于方法1中处理上清液的类似处理方法把其盐形式的化合物转变为其相应游离羟基酸的形式后即得到游离羟基酸形式的式（Ⅰ′）化合物。

    得到的游离羟基酸形式可以盐的形式溶解于碱金属碱的水溶液中。如碱金属的氢氧化物，例如氢氧化钠中。而且，可将游离羟基酸形式转变为可易于获得且最稳定的盐。

    或用加热脱水或在有机溶剂中闭环使所得游离羟基酸的形式转变为其内酯形式。

    一般可用分离和纯化有机化合物的惯常方法对所获得的游离羟基酸、羟基酸盐和内酯形式化合物进行分离和纯化。这种方法的例子包括用合成吸附剂的方法，如用载体Sephadex  LH-20（Pharmacia的商标），Amberlite  XAD-11（Rohm  and  Haas的产品商标）或Diaion  HP-20（Mitsubishi  Chem.Ind.的产品商标）的分配色谱。或用硅胶或烷基化硅胶的普通相或反相柱色谱（优选高效液相色谱）对其进行分离和纯化，接着用适宜溶剂进行洗脱。

    也可用载体，如硅胶、氧化铝或Florisil（镁-硅胶型载体商标）的吸附柱色谱对其内酯形式的化合物进行纯化。

    能用作洗脱剂的例子包括：脂族烃，如己烷、庚烷、石油类或石油醚;芳烃，如苯、甲苯或二甲苯;卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯;酯，如甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯或碳酸二乙酯;如醚，如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二乙二醇二甲醚。

    也可使萃取的溶液通过吸附剂柱除去杂质来获得此化合物;或使游离羟基酸形式的化合物吸附于这样的柱上，接着用醇的水溶液，如甲醇水溶液、乙醇水溶液、丁醇水溶液或异丙醇水溶液或酮的水溶液，如丙酮水溶液进行洗脱。可使用的适宜吸附剂包括，活性碳，或吸附树脂，如Amberlite  XASD-2、XAD-4（Rohm  and  Haas的产品商标）或Diaion  HP-10、HP-20、CHP-20、HP-50（MitsubishiChem.Ind.的产品商标）。

    可用惯常方法将游离羟基酸和此游离羟基酸的盐彼此转化，并按任何所要的形式进行纯化。

    式（Ⅰb）化合物羟基化为式（Ⅰa）化合物

    （Ⅰb）化合物

    式中，R1的定义同上，或其中的反应基团被保护的相应的化合物，其可转变为式（Ⅰa）的化合物

    式中，R1的定义同上，或其中的反应基团用水解酶被保护的相应化合物。

    此水解酶可由微生物衍生，此微生物选自Amycolata，诺卡氏菌属（Nocardia）、共头菌属（Syncephalastrum）、毛霉属（Mucor）、根霉属（Rhizopus）、接霉属（Zygorynchus）、卷霉属（Circinella）、放射毛霉属（Actinomucor）、球托霉属（Gongronella）、须霉属（Phycomyces）、犁头霉属（Absidia）、小克银汉霉属（Cunninghamella）、被孢霉属（Mortierella）、密孔菌属（Pychnoporus）（旧属名为栓菌属（Trametes））、链霉菌属（Streptomyces）和丝核菌属（Rhizoctonia）。

    按如下任一方法进行水解：

    方法1：包括在培养转变微生物过程中，把式（Ⅰb）化合物加到液体培养基中，然后继续进行培养;

    方法2：包括使式（Ⅰb）化合物同从所说微生物的培养液收集的培养细胞接触;或

    方法3：包括使式（Ⅰb）化合物同用所说微生物制备的无细胞提取物接触。

    在这些方法中，在适宜的培养基中，在适于产量最高和酶的效力最大的条件下培养所说微生物。培养基组合物与上述的青霉属（Penicillium）微生物培养有关。

    对所用微生物的种类无特别要求，只要此微生物能在式（Ⅰb）化合物的6位上引入羟基。

    这种微生物的例子包括：

    直菌类接合菌（Zygomycetes）：共头菌属（Syncephalastrum）、毛霉属（Mucor）、根霉属（Rhizopus）、接霉属（Zygorynchus）、卷霉属（Circinella）、放射毛霉属（Actinomucor）、球托霉属（Gongronella）、须霉属（Phycomces）、犁头霉属（Absidia）、小克银汉霉属（Cunninghamella）、被孢霉属（Mortierella）;

    除接合菌（Zygomycetes）外其他类真菌：密孔菌属（Pychnoporus）（原属名为：栓菌属（Trametes）和丝核菌属（Rhizoctonia）;

    放线菌：Amycolata、诺卡氏菌属（Nocardia）和链霉菌属（Streptomyces）;

    优选的是：共头霉属（Syncephalastrum）的菌株，包括：

    多枝共头霉（Syncephalastrum  racemosum）（Cohn）Schroeter  SANK  41872（FERM  BP-4107）;黑共头霉（Syncephalastrum  nigricans）Vuillemin  SANK  42372，IFO  4814（FERM  BP-4106）;黑共头霉（Syncephalastrum  nigricans）SANK  42172（FERM  P-6041）;黑共头霉（Syncephalastrum  nigricans）SANK  42272（FERM  P-6042）;和多枝共头霉（Syncephalastrum  racemosum）IFO  4828;

    毛霉菌属的菌株，包括：

    冻土毛霉（Mucor  hiemalis）Wehmer  SANK  36372，IFO  5834（FERM  BP-4108）;Wucor  hiemalis  f.hiemalis  IFO  5303;Mucor  hiemalis  f.hiemalis  IFO  8567;Mucor  hiemalis  f.hiemalis  IFO  8449;Mucor  hiemalis  f.hiemalis  IFO  8448;Mucor  hiemalis  f.hiemalis  IFO  8565;Mucor  hiemalis  f.hiemalis  CBS  117.80;Mucor  hiemalis  f.hiemalis  CBS

    109.19;Mucor  hiemalis  f.hiemalis  CBS  200.28;Mucor  hiemalis  f.hiemalis  CBS  242.35;Mucor  hiemalis  f.hiemalis  CBS  110.19;Mucor  hiemalis  f.hiemalis  CBS  201.65;杆状毛霉（Mucor  bacilliformis）NRRL  2346;卷枝毛霉（Mucor  circinelloides）f.circinelloides  IFO  4554;Mucor  circinelloides  f.circinelloides  IFO  5775;Mucor   hiemalis  f.  corticolus  SANK  34572（FERM  P-5913）;两型孢毛霉（Mucor  dimorphosporus）IFO  4556;易脆毛霉（Mucor  fragillis）CBS  23635;日内瓦毛霉（Mucor  genevesis）IFO  4585;球形毛霉（Mucor  globosus）SANK  35472（FERM  P-5915）;and  Mucor  circinelloides  f.griseocyanus  IFO  4563;根霉菌属（Rhizopus）的菌株，包括：

    中国根霉（Phizopus  chinensis）IFO  4772;卷柄根霉（Rhizopus  circinans）ATCC  1225;无根根霉（Rhizopus  arrhizus）ATCC  11145;

    接霉属（Zygorynchus）的菌株，包括：

    Zygorynchus  moelleri  IFO  4833;

    卷霉属（Circinella）的菌株，包括：

    家蝇卷霉（Circinella  muscae）IFO  4457;伞形卷霉（Circinella  umbellata）IFO  4452;和伞形卷霉（Circinella  umbellata）IFO  5842;

    放射毛霉属（Actinomucor）的菌株，包括

    雅致放毛射毛霉（Actinomucor  elegans）ATCC  6476;

    珠托菌属（Gongronella）的菌株，包括：

    印形孢球托霉（Gongronella  butleri）IFO  8080;

    须霉属（Phycomyces）的菌株，包括：

    布拉氏须霉（Phycomyces  blakesleeanus）SANK  45172（FERM  P-5914）;

    犁头霉属（Absidia）的菌株，包括：

    兰色犁头霉（Absidia  coerulea）IFO  4423;和灰绿犁头霉（Absidia  glauca）var.paradoxa  IFO  4431;

    小克银汉霉属（Cunninghamella）的菌株，包括：

    刺孢小克银汉霉（Cunninghamella  echinulata）IFO  4445;

    刺孢小克银汉霉（Cunninghamella  echinulata）IFO  4444;

    和刺孢小克银汉霉（Cunninghamella  echinulata）ATCC  9244;

    被孢霉属（Mortierella）的菌株，包括：

    深黄被孢霉（Mortierella  isabellina）IFO  6739;

    Amycolata的菌株，包括：

    Amycolata  autotrophica  SANK  62981（FERM  BP-4105）;

    Amycolata  autotrophica  SANK  62781（FERM  BP-6181）;

    Amycolata  autotrophica  subsp.canberrica  subsp.nov

    SANK  62881（FERM  P-6182）;和Amycolata  autotrophica

    IFO  12743;

    诺卡氏菌属（Nocardia）的菌株，包括：

    星状诺卡氏菌（Nocardia  asteroides）IFO  3424;鼻疽诺卡氏菌（Nocardia  farcinica）ATCC  3318;和空腔诺卡氏菌（Nocardia  coeliaca）ATCC  17040;

    密孔菌属（Pycnoporus）的菌株，包括：

    Pycnoporus  coccineus  SANK  11280（FERM  P-5916）;

    链霉菌属（Streptomyces）的菌株，包括：

    嗜碳酸气链霉菌（Streptomyces  carbophilus）SANK  62585（FERM  BP-4128）;产玫瑰色链霉菌（Streptomyces  roseochromogenus）IFO  3363;产玫瑰色链霉菌（Streptomyces  roseochromogenus）IFO  3411;和赫斯泰德氏链梅菌

    （Streptomyces  halstedii）IFO  3199;

    丝核菌属（Rhizoctonia）的菌株，包括：

    茄属丝核菌（Rhizoctonia  solani）SANK  22972（FERM  P-5917）。

    其中最优选的微生物是：

    Amycolata  autotrophica  SANK  62981（FERM  BP-4105）;

    多枝共头霉（Syncephalastrum  racemosum）（Cohn）Schroeter  SANK  41872（FERM  BP-4107）;

    黑共头霉（Syncephalastrum  nigricans）Vuillemin  SANK  42372（FERM  BP-4106）;

    冻土毛霉（Mucor  hiemalis）Wehmer  SANK  36372（FERM  BP-4108）;

    嗜碳酸气链霉菌（Streptomyces  carbophilus）SANK  62585（FERM  BP-4128）。

    上述微生物已寄存于培养物保藏单位Fermentation  Research  Institute，Agency  of  Industrial  Science  and  Technology，the  Ministry  of  International  Trade  and  Industry，或者可从官方机构（IFO，CBS，NRRL和ATCC）得到，而无关于可使用性的限制。为了充分地说明本发明，下面将提供使用上述优选真菌的实施例。

    当然，上述菌株，或具有类似活性的其他菌株可以进行再培养或利用生物技术的方法进行改变和修饰以生产具有不同特性的有机体。但唯一的要求是所得到的有机体应是能生产所需化合物的。这种改变可以是天然的或通过人工诱导而产生的。

    这种改变和修饰可按任何所需形式来进行，或如从培养条件来考虑。可通过培养来对菌株进行修饰从而选取呈现出生长速度加快，或在低/高温条件下生长的特性的菌株。

    生物技术的修饰一般按要求进行，为了随时维持纯度，或为了随时纯化培养液特别是种子培养液，可以诱导可选择的特性，例如制菌剂抗性或感受性，或其结合。

    可用遗传操作引入的其他特性是上述菌株可允许的任何特性。例如，可并入质粒编码耐性或除去任何天然存在的质粒。高级质粒包括具有营养缺陷的那些质粒。可从任何适宜源得到质粒，或通过分离天然存在的质粒和插入来自其他源的一种基因或多种基因来制备质粒。天然质粒也可按认为是所要求的任何其他方法来修饰。

    任何这样修饰的菌株均可用于本发明的方法中，只要这种菌株有所需要的活性，可用简单及常规的实验容易确定的物质。

    这些菌株的真菌学特性如下。

    Amycolata  Autotrophica  SANK  62981的真菌学特性

    按照Shirling和Gottlieb的方法[International  Journal  of  Systematic  Bacteriology  16，313-340（1968）]和S.A.Waksman的方法[The  Actinomycetes]对此菌株观察了14天。

    （1）形态特征

    气生菌丝顶部的形状：Rectus-柔性

    菌丝分枝方式：简单分枝

    菌丝分裂：可观察

    节孢子表面结构：光滑

    其他器官：无

    （2）各种分类培养基的性质

    该菌株在任何实验培养基上均生长很好。

    菌株SANK62981生长呈浅褐白色至浅黄橙色。在培养过程中，观察有浅褐色至紫色斑。

    除酵母提取物外的其他培养基-麦芽汁琼脂培养基，观察到形成有浅褐灰色气生菌丝。

    未观察到形成溶解性色素。

    表3

    28℃下在各种培养上培养14天后的性质

    培养基  项目  SANK62981

    酵母提取物-  G  很好,褐白色(2-9-8)

    麦芽汁琼脂  至灰红棕色(4-3-5)

    (ISP2)  AM  少量,白色

    R  褐白色(2-9-8)至

    灰红棕色(4-3-5)

    SP  未产生

    燕麦粉琼脂  G  很好,深红棕色

    (ISP3)  (4-3-4)

    AM  一般,浅桃红色

    (2-8-4)

    R  褐紫色(3-3-2)

    SP  未产生

    无机盐淀粉琼脂  G  很好,棕紫色

    (ISP4)  (3-3-2)

    AM  好,浅棕灰色

    (2-8-2)

    R  深红棕色(4-3-4)

    SP  未产生

    甘油-天冬酰胺琼脂  G  很好,浅棕色

    (ISP5)  (2-9-9)至棕紫色

    (3-3-2)

    AM  大量,白色

    R  浅黄橙色(2-9-9)

    至灰红棕色

    (4-3-6)

    SP  未产生

    酪氨酸琼脂(ISP7)  G  好,灰棕色

    (4-6-6)

    AM  少量,白色

    R  浅黄橙色(2-9-9)

    至棕紫色(3-3-2)

    SP  未产生

    蔗糖硝酸酯琼脂  G  不好,浅黄橙色

    (2-9-9)

    AM  一般,白色

    R  浅黄橙色(2-9-9)

    SP  未产生

    葡萄糖-天冬酰胺琼脂  G  很好,浅黄橙色

    (2-9-9)至

    棕紫色(3-3-2)

    AM  一般,白色

    R  浅黄橙色(2-9-9)

    至灰红棕色

    (4-3-6)

    SP  未产生

    营养琼脂  G  好,浅黄橙色

    (2-9-9)

    AM  少量,白色

    R  浅黄橙色(2-9-9)

    SP  未产生

    水琼脂  G  不好,浅黄橙色

    (2-9-9)

    AM  一般,白色

    R  浅橙黄色(2-9-9)

    SP  未产生

    土豆汁-胡萝卜汁  G  不好,浅黄橙色

    琼脂  (2-9-9)

    AM  一般,白色

    R  浅黄橙色(2-9-9)

    SP  未产生

    上表中，G.AM.R和SP分别表示生长、气生菌丝体、反面和溶解色素。

    上表中的色调是按[Standard  Color  Table]（Nihon  Shikisai  Kenkyujo出版）中所述的Color  Tip  Numbers表示的。

    （3）生理特性

    硝酸盐还原：阳性

    淀粉水解：阴性

    类黑素色素的形成：阴性

    在下述3种培养基上测定的：

    培养基1：胰胨-酵母提取物培养基（ISP1）

    培养基2：胨-酵母提取物-铁琼脂（ISP6）

    培养基3：酪氨酸琼脂（ISP7）

    （4）各种碳源的同化能力

    用Pridham-Gottlieb琼脂培养基（ISP9）在28℃下，培养14天后，检查和评价碳源的同化作用。

    在下面表中：

    +同化作用，

    ±稍许同化作用

    -无同化作用

    D-葡萄糖  ：+

    L-阿拉伯糖  ：+

    D-木糖  ：+

    D-果糖  ：+

    L-鼠李糖  ：±

    肌醇  ：+

    蔗糖  ：-

    棉子糖  ：-

    D-甘露糖醇  ：+

    对照  ：-

    （5）细胞内成分

    按照B.Becker等的方法[Applied  Microbiology  12，236（1965）]和M.P.Lechevalier等的方法[The  Actinomycetales  by  H.Prauser，p.311（1970）]，用纸色谱法对这些菌株细胞的酸水解产物进行分析，发现在这些细胞壁中有间-2，6-二氨基庚二酸，且注意到阿拉伯糖和半乳糖作为这些细菌细胞的糖成分并确认其中细菌成分是Ⅳ-A型的。

    未发现霉菌酸。

    根据这些结果确定菌株SANK62981是Amycolata  autotrophica种的。

    然而，菌株SANK62981的营养生长显示出类紫罗兰色调。因此确认该菌株是Amycolata  autotrophica亚种。

    此菌株已按布达佩斯条约的有关条款寄存在永久性培养物保藏机构（Fermentation  Research  Institute，Agency  of  Industrial  Science  &  Technology，Ministry  of  International  Trade  and  Industry，Japan），登记号为FERM  BP-4105。

    此菌株已按国际链霉菌项目的标准进行了鉴定（[Bergey′s  Manual  of  Determinative  Bacteriology，8th  Ed.];[The  Actinomycetes，Vol.2]，S.A.Waksman）;最近又提出了有关放细菌的报告。迄今将Amycoate分类为诺卡氏菌属（Nocardia）的一部分。然而，由于细菌细胞成分上的差异，现在认为Amycolata是与诺卡氏菌属（Nocardia）无关的菌属，每一个形成了新菌属[International  Journal  of  Systematic  Bacteriology  36，29（1986）]。

    多枝共头霉（Syncephalastrum  racemosum）（Cohn）Schroeter  SANK  41872的真菌学特性

    此菌株是由寄存在IFO的登记号为IFO  4814的菌株转移得到的，也已寄存于（Fermentation  Research  Institute，Agency  of  Industrial  Science  and  Technology，the  Ministry  of  International  Trade  and  Industry，登记号为FERM  BP-4107。

    多枝共头霉（Syncephalastrum  nigricans）Vuillemin  SANK  42372的真菌学特性

    营养菌丝发育很好，生长迅速。

    从菌丝出来的孢囊柄是垂直的，颜色为浅棕色，有伪根、无规则分枝且形成间隔。

    侧枝有时是弯曲的。

    在主轴和侧枝顶部，形成泡囊，泡囊为近球形或卵形，有时为椭圆形，主轴顶部形成的泡囊直径28-50μm。侧枝顶部形成的泡囊直径15-25μm。

    整个表面上形成许多柱孢子囊。孢囊柄为单柱形成手指形，在一线上常常形成5-10个孢子。

    孢子几乎是无色的，表面光滑，单个细胞和近球形至卵形，直径3.5-6.5μm。

    未观察到接合孢子。

    将这些性质同已知菌株的性质进行比较可知，此菌株的性质完全符合文献（“An  Illustrated  Book  of  Fungi”  Editde  by  Keisuke  Tsubaki  &  Shun-ichi  Udagawa，Kodansha;  p.303-304（1978））中多枝共头霉（Syncephalastrum  nigricans）Vuillemin的性质。

    此菌株已按布达佩斯条约规定寄存在Fermentation  Research  Institute，Agency  of  Industrial  Science  &  Technology，Ministry  of  International  Trade  and  Industry，登记号为FERM  BP-4106。

    冻土毛霉（Mocorhiemalis）Wehmer  SANK  36372的真菌学特性

    此菌株是由寄存于IFO的登记号为IFO  5834的菌株转移得到的。此菌株寄存于Fermentation  Research  Institute，Agency  of  Industrial  Science  and  Technology，the  Ministry  of  International  Trade  and  Industry，登记号为FERM  BP-4108。

    嗜碳酸气链霉菌（Streptomyces  Carbophilus）SANK62585的真菌学特性

    （1）形成特征

    此菌株的形成是在国际链霉菌属机构（International  Streptomyces  Project）（ISP）规定的培养基上于28℃下培养14天后在显微镜下观察的。

    底物菌丝伸长好且分枝，气生菌丝束分枝简单。孢囊柄是直的或弯曲的或有时呈螺旋状，孢子表面光滑。

    未观察到特殊的器官，如底物菌丝或孢子囊轮生或硬的断裂菌丝。

    （2）各种分类培养基的性质

    于28℃下，在各种培养基上保温14天后测定菌株SANK  62585的性质。结果列于下表4中。

    表4

    培养基  项目  菌株62585的特性

    酵母提取物-  G:  很好,黄棕色(6-7-9)

    麦芽汁琼脂

    (ISP2)  AM:  大量,粉状,浅橄榄灰色

    (2-8-11)

    R:  黄褐色(6-5-9)

    SP:  未产生

    燕麦粉琼脂  G:  很好,浅灰褐色

    (ISP3)  (4-5-9)

    AM:  大量,粉状,浅橄榄灰色

    (2-8-12)

    R:  深褐灰色(2-3-9)

    SP:  未产生

    无机盐-淀粉琼脂  G:  很好,褐灰色

    (ISP4)  (2-6-9)

    AM:  大量,粉状,黄灰色

    (1-9-10)

    至浅橄榄灰色

    (2-8-12)

    R:  浅褐色(2-8-9)至

    褐灰色(2-4-9)

    SP:  未产生

    甘油-天冬酰胺琼脂  G:  不好,浅黄褐色

    (ISP5)  (2-7-9)

    AM:  适量,粉状,灰白色

    (N9)

    R:  浅黄褐色(4-8-9)

    SP:  未产生)

    酪氨酸琼脂(ISP7)  G:  好,深黄褐色

    (4-4-9)

    AM:  大量,粉状,黄灰色

    (1-9-10)

    至浅橄榄灰色

    (2-8-11)

    R:  深褐灰色(2-3-9)

    SP:  未产生

    蔗糖-硝酸酯琼脂  G:  不好,浅黄橙色

    (2-9-9)

    AM:  适量,粉状,灰白色

    (N9)

    R:  浅黄橙色(2-9-9)

    SP:  未产生

    葡萄糖-天冬酰胺琼脂  G:  不好,黄灰色

    (2-5-9)

    至褐灰色

    (1-9-10)

    AM:  差,灰白色(N9)

    R:  黄灰色(2-5-9)

    至褐灰色

    (1-9-10)

    SP:  未产生

    营养琼脂  G:  不好,浅橄榄灰色

    (Difco)  (4-8-10)

    AM:  无

    R:  浅橄榄灰色

    (4-8-10)

    SP:  未产生

    胨-酵母提取物-  G:  好,黄褐色

    铁琼脂(ISP6)  (4-6-9)

    AM:  无

    R:  黄褐色(4-6-9)

    SP:  未产生

    土豆汁-胡萝卜汁  G:  差,黄灰色

    -琼脂  (1-9-10)

    至深橙色(6-8-6)

    AM:  适量,粉状,浅橙黄色

    (2-9-9)

    R:  浅褐色(3-8-6)

    SP:  未产生

    上述表中所用简写和表3中定义相同。

    上表中的色调是按Nihon  Shikisai  Kenkyujo出版的[Standard  Color  Table]中的Color  Tip  Nnmbers给出的。

    （3）生理特性

    淀粉水解  ：阳性

    明胶液化  ：阴性

    硝酸盐还原  ：阳性

    牛奶凝固  ：阳性

    牛奶胨化  ：阳性

    生长温度范围

    （培养基1）  ：4-45℃

    最佳生长温度范围

    （培养基1）  ：15-35℃

    类黑素的产生

    （培养基2）  ：阴性

    （培养基3）  ：假阳性

    （类黑素有时在后保温期中产生）

    （培养基4）  ：阴性

    在上述试验中所用的培养基是：

    培养基1：酵母麦芽琼脂（ISP2）

    培养基2：胰蛋白-酵母提取物液体培养基（ISP1）

    培养基3：胨-酵母提取物-铁琼脂（ISP6）

    培养基4：酪氨酸琼脂（ISP7）

    （4）碳源同化性

    用加入D-葡萄糖、L-阿拉伯糖、D-木糖、肌醇、D-甘露糖醇、D-果糖、L-鼠李糖、蔗糖、棉子糖、纤维二糖或海藻糖来检查用于Pridham-Gottlieb基琼脂培养基（ISP9）的碳源的同化性。用此微生物发酵在温度28℃下进行14天。虽然在未加任何碳源的对照的培养基中此菌株生长好，但碳源的同化性仍要测定。但是，此菌株在含D-葡萄糖、D-木糖、innositol、棉子糖、纤维二糖或海藻糖的培养基中的营养生长远远超过所说对照培养基。

    （5）细胞内成分

    菌株SANK62585细胞壁成分是按照B.Becker等人[Applied  Microbiology，12，421-423（1964）]介绍的方法分析的。测定L，L-二氨基庚二酸和甘氨酸。证明此菌株细胞壁是1型细胞壁。按照M.P.Lechevalier等人[Journal  of  Laboratory  and  Clinical  Medicine，71，934（1968）]介绍的方法分析了全部细胞的糖成分，但没查出特征模式。

    根据上面的数据，显然SANK62585属于链霉属（streptomyces），一种放线菌属。

    按照ISP[（The  Intermational  Streptomyces  Project），Bergey′s  Mannual  of  Determinative  Bacteriology（the  8th  edition），S.A.Waksman：The  Actinomycetes  and  recent  literature  on  Actinomycetes]的标准对菌株SANK62585作了鉴定。将上面数据同公知微生物的描述进行仔细比较发现表明SANK62585应为属于链霉属（Streptomyces）的一新种类的显著差异，在此基础上，此菌株称为Streptomyces  Carbophilus。此菌株已寄存于永久的培养物保藏机构Fermentation  Research  Institute，Agency  of  Industrial  Science  and  Technology，the  Ministry  of  International  Trade  and  Industry，登记号为FERM  BP-4128。

    对用于转化微生物生长的培养方法无特别要求，一般用于培养微生物的任何方法均可使用。这种方法的例子包括：固体培养、静态培养、振动培养、搅拌培养和通气培养。其中，通气培养法是优先选用的，即搅拌培养、振动培养或通气培养是优选的，更优选振动培养。

    工业方法的发酵优选通过用强力通气的搅拌培养进行。

    对于转化微生物生长的营养培养基的pH一般为5.0-8.0，优选6.0-7.0。

    优选在温度15℃-35℃下进行利用转化微生物的发酵，更优选26℃-30℃，最优选28℃。

    方法1

    在发酵过程中，通过保温转化微生物的菌株及加入式（Ⅰb）化合物来进行此酶水解的方法。

    加入此化合物的时间是可以变化的，这取决于所用转化微生物的最佳培养条件，尤其是培养设备、培养基组成、培养温度和其他条件，优选在转化微生物的羟基化能力开始提高时加入式（Ⅰb）化合物。一般而言，优选时间是开始保温转化微生物后1-3天。

    要加的式（Ⅰb）化合物的量，以培养基的体积为基准，为0.01-5.0%，更优选0.025-2.0%。

    保温所需时间变化很大，取决于多种因素，包括培养条件和微生物的性质，但一般为加式（Ⅰb）化合物后3-5天是适宜的。

    方法2

    按方法1的操作步骤，在少量底物存在下，通过保温转化微生物来进行此方法，直至该微生物的羟基化作用达到最大繁殖力。

    羟基化能力是变化的，取决于培养基类型、发酵温度和其他条件，但一般在培养开始后4-5天达到最高，一般培养在此时结束。

    通过对培养液进行离心、过滤等收集细胞。优选在使用前对收集的细胞用生理盐水或适宜的缓冲溶液洗涤。

    一般使式（Ⅰb）化合物同这样获得的细胞在含水溶剂，如在pH5-9的磷酸盐缓冲液中接触。

    优选在温度20-45℃，更优选25-35℃条件下进行此水解反应。

    以培养基的体积为基准，式（Ⅰb）化合物的浓度优选0.01-5.0%。

    此反应所需时间可变化，取决于许多因素，如式（Ⅰb）化合物浓度，反应温度和其他条件，但此反应一般在1-5天内完成。

    方法3

    在此方法中，用破坏细胞的办法来制备无细胞提取物，这可用物理或化学的方法来实现，如用研磨或超声波处理制备含细胞成分的悬浮液，包括酶处理。另一方面，用有机溶剂、表面活化剂或酶对细胞进行处理来制备无细胞提取物。按方法2中所述方法可获取该细胞，然后使提取物同式（Ⅰb）化合物接触。

    无细胞提取物同式（Ⅰb）化合物接触使用的条件同方法2中描述的类似。

    按照上面所述方法，使适宜的底物（羟基酸或内酯化合物）同转化的微生物接触或同其无细胞含酶提取物接触，以在该底物6位上立体选择引入羟基。通过用适宜的组合来有选择性地制备有6β-羟基的所需化合物，合适的组合有例如：

    （1）内酯化合物及冻土毛霉（Mucor  hiemalis  Wehmer）菌株;

    （2）羟基酸化合物和Streptomyces  Carbophilus菌株;或

    （3）羟基酸化合物和Amycolata  autotrophica菌株。

    所需要的具有6α-羟基的化合物可通过用适宜的组合来制备，例如：

    （1）内酯化合物和多枝共头霉（Syncephalastrum  nigricans  Vuillemin）菌株;或

    （2）内酯化合物和总状共头霉（Syncephalastrum  racemosum）（Cohn）Schroeter菌株。

    在最终发酵的液体培养液滤液和菌丝体中可以找到本发明上述方法生产的产品。本发明的化合物既可以羟基酸形式也可以内酯形存在，这种形式彼此是可互变的。羟基酸化合物的重要优点是它能形成稳定的盐。

    因此，可采用下述方法1或2来从整个发酵液体培养液中提取和回收所要产品。

    方法1

    全部发酵液体培养液进行离心或用助滤剂进行过滤，如硅藻土进行过滤以使上清液与菌丝体和其他固体物质分开。然后按如下述方法进行处理：

    （1）上清液

    于碱性条件下（优选PH12或更高）对含内酯化合物的上清液进行水解以打开内酯环。然后仔细酸化水解产物以产生游离羟基酸。用水不混溶的有机溶剂对含游离羟基酸的水解产物或上清液进行萃取，从萃取液中用如进行减压蒸馏除去溶剂。适宜的水不混溶的有机溶剂的例子包括：脂族烃，如己烷或庚烷;芳烃，如苯、甲苯或二甲苯;卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯;醚，如乙醚或二异丙醚;酯，如甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯或碳酸二乙酯;和任意上述两种或多种溶剂的混合物。

    （2）菌丝体

    使菌丝体滤饼用水不混溶的有机溶剂混合使滤饼的最终浓度占此混合物体积的50-90%。然后用类似于上述的处理上清液的方法对所得混合物进行处理。适宜的水不混溶的有机溶剂的例子包括：醇，如甲醇或乙醇;酮，如丙酮;腈，如乙腈或异丁腈;和酰胺，如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰三胺。

    方法2

    于碱性条件（优选pH12或更高）下，用加热或在室温下对发酵液体培养液进行水解以打开内酯环，同时破坏菌丝体。强制将液体培养液中的全部活性成分转变为羟基酸化合物的盐，用类似于上面处理上清液的方法进行处理以从此混合物中回收所要的游离羟基酸。

    如需要的话，把这样获得的此游离羟基酸化合物溶解在碱金属盐或碱金属氢氧化物如氢氧化钠的水溶液中以形成相应的盐，接着进行步骤6中的操作步骤。以最稳定盐的形式方便地回收羟基酸。

    另一方面，为了回收所要的化合物，用在有机溶剂中加热来使所获得的游离羟基酸化合物脱水以产生有内酯环的化合物，接着进行步骤6中的操作步骤。

    一般于有机溶剂中，可用惯常方法分离或回收由包括游离羟基酸、一种或多种此游离羟基酸的盐或内酯化合物的化合物混合物。如可用各种色谱技术来对其进行分离和回收，包括通过合成吸附剂如SephadexTMLH-20（Pharmacia Inc.）、AmberliteTMXAD-11（Rohm and Haas Co.）或DiaionTMHP-20（Mitsubishi Kasei Corporation）分配柱色谱;通过用硅胶或烷基化硅胶填充的普通或反相柱的液相色谱（优选高速液相色谱）;或这些技术的适当结合。其后用适宜的洗脱剂进行洗脱即可得到所说化合物。

    也可用载体，如硅胶、氧化铝或合成硅酸镁（含镁和硅胶）的吸附柱色谱来纯化内酯化合物。

    用于洗脱的优选溶剂的例子包括：脂族烃，如己烷、庚烷、石油英或石油醚;芳烃，如苯、甲苯或二甲苯;卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯;酯，如甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯或碳酸二乙酯;和醚，如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧乙烷或二乙二醇二甲醚。

    另一方面，用吸附柱色谱除去杂质来对提取物进行纯化。可使欲要的化合物先吸收于吸收柱上，然后再用洗脱剂来洗脱获得所要的羟基酸化合物，洗脱溶剂有如：醇的水溶液，如甲醇的，乙醇的、丙醇的或异丙醇的水溶液;或酮的水溶液，如丙酮水溶液。这种吸收剂包括：活性炭;或吸附树脂，如AmberliteTMXAD-2或XAD-4（Rohm and Haas Co.）或DiaionTMHP-10、HP-20、CHP-20或HP-50（Mitsubishi Kasei Corporation）。

    由于此游离羟基酸或其盐可按步骤6中所述的操作步骤互换，所以为了提纯的目的，既可以游离羟基酸也可以其盐的形式来使用此所要化合物。

    生物活性

    本发明的化合物具有显著的降低血清胆甾醇的含量能力。特别是本发明的化合物通过与HMG-CoA（3-羟基-3-甲基戊二酰基-COA）竞争来抑制HMG-COA还原酶、限制酶的甾醇生物合成速率以对从实验动物分离出的酶体系或培养细胞体系中的胆甾醇的生物合成进行抑制。这表明该化合物用于治疗人或其他动物时，对血清胆甾醇将有突出的降低作用。

    实验1

    测定HMG-COA还原酶的抑制活性

    该优选实验化合物抑制HMG-COA还原酶活性的能力是用Shapiro等人提出的方法[Anal.Biochem.31，383-390（1969）]后经Kuroda等的改进法[Biochem.Biophys，Acta，485，70-81（1977）]又经Koga等人加以改进的方法[Eur.J.Biochem.209，315-319（1992）]来测定的。

    向含100mM磷酸钾缓冲液（PH7.4），0.2mM[14C]HMG-COA，10mM乙二胺四乙酸二钠盐、10mM二硫苏糖醇，10mM NADPH（还原的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸）和酶溶液（大鼠肝微粒体部分）的45μl反应混合物中加入优选实验化合物（5μl）的蒸馏水溶液。浓度按最终实验混合物的50μl来表示。所得混合物在37℃下保持15分钟。用加入10μl 2N氢氯酸水溶液使产生的[14C]甲羟戊酸内酯化以终止此反应。保温15分钟后，加入1ml 1∶1（体积）的Biorex-5水悬浮液，用Vortex混合器猛烈混合试管。于4℃下，以3，000×g对此混合物离心10分钟。把上清液（400μl）用4.5ml OptitlowTM于闪烁管中混合，用液体闪烁计数器测定[14C]甲羟戊酸内酯的活性。

    结果列于下表5中。

    实验2

    测定对小鼠肝中甾醇合成的抑制活性

    用Koga等人的方法[Biochem.Biophys.Acta，1045，115-120，（1990）]测定小鼠肝中甾醇的合成。

    对每一小鼠经腹膜内注入15μl[14C]乙酸酯。1小时后，用断头术使其死亡，切下肝。通过向毛地黄皂苷可沉淀的甾醇中加入活性[14C]来测定肝中的甾醇合成。在小鼠口服溶解于1%Tween 80中的优选实验化合物2小时后再注射[14C]乙酸酯。在仅接受1%Tween80的对照小鼠中甾醇合成活性定义为100%。测定接受不同计量实验化合物的小鼠肝中甾醇合成的相对抑制作用。计算ED50（mg/Kg）值（抑制肝中甾醇合成到50%所需的计量）。

    结果列于小表5中。

    表5

    HMG-CoA

    实验化合物  还原酶抑制活性  甾醇合成抑制活性

    IC50(nM) ED50(mg/Kg)

    实施例50  35.5  0.15

    实施例51  33.8  0.063

    实施例52  32.3  0.054

    实施例64  34.4  0.13

    实施例65  36.6  0.19

    实施例67  32.1  0.048

    实施例69  32.9  0.028

    已知化合物  44.9  0.58

    所用已知化合物是下述式（ⅩⅩⅢ）化合物，该化合物是日本特公平3-33698中实例4的化合物。

    正如上面给出的实验结果所清楚表明的那样，本发明化合物能同在从实验动物分离出的酶体系中或在小鼠肝中测定胆甾醇生物合成的速率起决定作用步骤的化合物3-羟基-3-甲基-戊二酰基-COA竞争。因此，抑制了3-羟基-3-甲基戊二酰基-COA还原酶的活性且阻止了胆甾醇的生物合成。

    本发明化合物在动物血清中对胆甾醇的活性也显示出了极强的降低作用。此外，本发明化合物毒性很低，由此得出结论，本发明的化合物适宜作治疗血脂过多和预防动脉硬化的药物，也适宜作抗真菌和抗肿瘤剂。

    为此目的，本发明的式（Ⅰ）和（Ⅳ）化合物可以片剂、胶囊剂、丸剂、粉剂或糖浆剂形式经口服给药或采用静脉注射、栓剂等剂形从肠胃外给药。可将本发明的化合物同一种或多种佐剂进行混合来制备这些药物制剂。所说佐剂例如赋形剂（例如有机赋形剂，包括：糖衍生物，如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇或山梨糖醇;淀粉衍生物，如谷物淀粉、糖化马铃薯、α-淀粉、糊精或羧甲基淀粉;纤维素衍生物，如结晶纤维素、低羟基丙基取代纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙或内桥连羧甲基纤维素钠;阿拉伯树胶;葡聚糖;出芽短梗孢糖;无机赋形剂，包括：硅酸盐，如轻质硅酸酐、合成硅酸铝或硅酸铝酸镁;磷酸盐，如磷酸钙;碳酸盐，如碳酸钙;和硫酸盐，如硫酸钙;润滑剂（例如硬脂酸金属盐，如硬脂酸、硬脂酸钙或硬脂酸镁;滑石;胶体氧化硅;蜡，如蜂蜡或鲸蜡;硼酸;己二酸;硫酸盐，如硫酸钠;乙二醇;富马酸;苯甲酸钠;DL-亮氨酸;脂族酸钠盐;十二烷基硫酸盐，如十二烷基硫酸钠或十二烷基硫酸镁;硅酸盐，如硅酸酐或硅酸水合物;及上述淀粉衍生物）;粘合剂（例如聚乙烯吡啶酮、聚己二醇;和类似于上述赋形剂的化合物;崩解剂（例如类似于上述的赋形剂的化合物;和化学改性的淀粉纤维素，如交联羧甲基纤维素钠（Crosscarmelose  Sodium）羧甲基淀粉钠或桥连聚乙烯吡咯烷酮）;稳定剂（例如对羟苯甲酸酯，例如羟基苯甲酸甲酯或羟基苯甲酸丙酯;醇，如氯丁醇、苄醇或苯乙醇;氯化苯甲烃铵;酚，如苯酚或甲酚;乙基汞硫代水杨酸钠;脱氢乙酸;和山梨酸）;矫正剂（例如增甜剂）、醋或香料，如惯常使用的那些）;稀释剂等。

    剂量取决于患者的病情和年龄及给药途径和类型，但如采用口服给药，本发明化合物的日剂量范围为每公斤体重0.01-1000mg（优选每公斤体重0.05-200mg），既可单次量使用，也可均分剂量使用。

    本发明的某些化合物的制备方法将用下面的实施例来作进一步说明。随后的制备方法及实施例A和B用于说明用于这些实施例的某些起始物料的制备方法。

    这些实施例包括直接从微生物分离的本发明的有代表性化合物的制备方法。在这些实施例中介绍的方法仅仅是为说明用的，为了回收所要的化合物，可以对这些方法进行改进，如根据所要化合物的性质进行改进。

    实施例A

    （4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6，8-二羟基-2-甲基-1-萘基]-乙基｝四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮

    A-（1）  （3R，5R）-3，5-二羟基-7-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-6，8-二羟基-2-甲基-1，2，6，7，8，8a-六氢-1-萘基]-庚酸钠

    将50ml（0.24mol）28%W/V甲醇钠的甲醇溶液加到100g（0.31mol）（3R，5R）-3，5-二羟基-7-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-6-羟基-2-甲基-8-[（S）-2-甲基-丁酰氧基]-1，2，6，7，8，8a-六氢-1-萘基]庚酸盐（Pravastatin：按如US  4，346，227中所述方法制备的）的甲醇（900ml）溶液中，回流下加热所得混合物60小时。结束时，混合物冷却至室温，用减压蒸馏除去该反应混合物中的甲醇。得到的残存物用200ml己烷洗涤，然后真空干燥，得120g标题化合物。

    A-（2）  （3R，5R）-3，5-二羟基-7-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-6，8-二羟基-2-甲基-1，2，6，7，8，8a-六氢-1-萘]-庚酸

    把按上述步骤1中描述的方法制备的全部（3R，5R）-3，5-二羟基-7-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-6，8-二羟基-2-甲基-1，2，6，7，8，8a-六氢-1-萘基]-庚酸钠不进一步纯化直接溶解在300ml水中。加入35%W/V氯化氢水溶液把pH调至4.0。用减压蒸发除去混合物中的水。真空干燥，然后将干燥残存物溶解在300ml乙醇中。用过滤除去反应期间形成的氯化钠，减压蒸发浓缩所得滤液，干燥所得残存物，得到94g标题化合物。

    A-（3）  （4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6，8-二羟基-2-甲基-1-萘基]-乙基｝四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮

    将按上述步骤2中描述的方法制备的全部粗（3R，5R）-3，5-二氢-7-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-6，8-二羟基-2-甲基-1，2，6，7，8，8a-六氢-1-萘]-庚酸同1000ml四氢呋喃混合。向此混合物中加入38ml（0.27mol）三乙胺，接着加入38ml（0.25mol）氰基磷酸二乙酯，同时进行冰冷却和搅拌。于室温下搅拌所得混合物1.5小时，结束时，用减压蒸馏从反应混合物中除去四氢呋喃，用乙醚和乙醇混合物对残存物进行研制以刺激结晶。用过滤收集所得结晶，得到47.7g标题化合物。然后用乙酸乙酯和乙醇的混合物进行重结晶，得到无水片状物，熔点161-163℃。

    核磁共振谱

    （270MHz，d6-DMSO）δppm：

    0.82（3H，d，J＝6.8Hz）;

    4.07-4.15（2H，m）;

    4.29（1H，d，J＝4.4Hz，可与D2O互换）;

    4.23-4.35（1H，m）;

    4.52（1H，d，J＝6.4Hz，可与D2O互换）;

    4.51-4.62（1H，m）;

    5.15（1H，d，J＝2.9Hz，可与D2O互换）;

    5.40（1H，bs）;

    5.84（1H，dd，J＝6.2&9.8Hz）;

    5.90（1H，d，J＝9.8Hz）。

    元素分析：

    C18H26O5的计算值：C：67.06%;H：8.13%;

    测定值：  C：66.81%;H：8.37%.

    红外吸收光谱（KBr）vmaxcm-1：

    3436，3339，3222，1730，1260，1217，1042。

    质谱（m/e）：

    322（M+），304，286，268。

    [α]25D+188.6°（c＝0.59，乙醇）。

    实施例B

    （4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基-8-羟基-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基-2H-吡喃-2-酮

    向（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6，8-二羟基-2-甲基-1-萘基]-乙基｝四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮（按照上述实施例A中描述的方法制备的）（9.65g，30.0mmol）和咪唑（6.12g，90.0mmol）的二甲基甲酰胺（45ml）溶液中加入叔-丁基二甲基-甲硅烷氯化物（9.04g，60.0mmol）的二甲基甲酰胺（35ml）溶液，同时用冰冷却和搅拌。在室温下搅拌所得混合物5小时，尔后用减压蒸馏除去溶剂。得到的残余物溶解在500ml乙酸乙酯中，溶液相继用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。溶液用无水硫酸镁干燥，然后进行过滤。得到的滤液用减压蒸发进行浓缩。浓缩物用硅胶快速柱色谱进行纯化，采用梯度洗脱法，用己烷和乙酸乙酯按2∶1-1∶1（体积）的混合物作洗脱液，得到无色固体标题化合物13.3g。然后用乙醚重结晶，得到无色针状物，熔点132-134℃。

    元素分析：

    C30H54O5Si2的计算值： C：65.40%;H：9.88%;

    测量值：  C：65.29%;H：9.96%。

    核磁共振谱

    （270MHz，d6-DMSO）δppm：

    0.79-0.92（21H，m）;

    4.07-4.15（1H，m）;

    4.27-4.34（1H，m）;

    4.38（1H，d，J＝3.9Hz，可与D2O互换）;

    4.48-4.60（2H，m）;

    5.33（1H，bs）;

    5.82（1H，dd，J＝6.2&9.8Hz）;

    5.92（1H，d，J＝9.8Hz）。

    红外吸收光谱（KBr）vmaxcm-1：

    3497，2956，2929，2857，1736，1711，1361，1257，1071，837。

    质谱（m/e）：

    550（M+），532，493，475，343，275

    [α]25D+89.7°（c＝0.50，丙酮）。

    下述实施例1-23描述下式化合物的制备方法：

    即其中R1为式（Ⅲ）基团和R6为叔丁基二甲基甲硅烷基的式（Ⅰ）化合物。每个W基的定义将在下述实施例中给出，是通过标出的Z键同上面所示的分子相连。

    实施例1

    （4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基-8-（3，3-二甲基-丁酰氧基）-2-甲基-1-萘]乙基｝四氢-4-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基-2H-吡喃-2-酮

    W＝

    冰冷却下，向（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基-8-羟基-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基-2H-吡喃-2-酮（按照上述实施例B中描述的方法制备的）（1.00g，1.8mmol）的二氯甲烷（15ml）溶液中加入3，3-二甲基丁酸（0.46ml，3.6mmol）、二环己基碳化二亚胺（741mg，3.6mmol）和4-（1-吡咯烷基）-吡啶（13mg，0.09mmol）。得到的混合物在同样温度下搅拌30分钟。然后在室温下搅拌19小时。结束时用减压蒸发除去溶剂，得到的残余物同20ml乙醚混合。用过滤除去任何不溶物，用乙醚洗涤2次（每次5ml）。合并滤液和洗涤液，用减压蒸馏除去溶剂，得到的残余物用硅胶快速柱色谱纯化，以己烷和乙酸乙酯4∶1（Ⅴ）的混合物作洗脱液，得到555mg（产率47%）标题化合物。

    核磁共振谱：

    （270MHz，CDCl3）δppm：

    2.20（2H，s）;

    4.24-4.32（1H，m）;

    4.39-4.48（1H，m）;

    4.53-4.65（1H，m）;

    5.37（1H，bs）;

    5.45（1H，bs）;

    5.84（1H，dd，J＝9.8  &  5.9Hz）;

    5.99（1H，d，J＝9.8Hz）.

    红外吸收光谱（CHCl3）vmaxcm-1：

    2950，1800，1250，1080，840。

    质谱（m/e）：

    648（M+），633，591，532，475。

    [α]25D+87.5°（c＝0.63，丙酮）。

    实施例2

    （4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基-8-（2-乙基丁酰氧基）-2-甲基-1-萘]乙基｝四氢-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2H-吡喃-2-酮

    W＝

    在冰冷却下，向（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基-8-羟基-2-甲基-1-萘]乙基｝四氢-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2H-吡喃-2-酮（按照上述实施例B中描述的方法制备的）（1.00g，1.8mmol）的二氯甲烷（10ml）溶液中加入三乙胺（1.26ml，9.1mmol）4-（1-吡咯烷基）吡啶（15mg，0.1mmol）和2-乙基丁酸酐（0.63ml，2.73mmol），室温下搅拌此混合物3天。结束时，用50ml乙酸乙酯稀释，稀释的混合物依次用20ml水、10%W/V柠檬酸水溶液、20ml饱和碳酸氢钠水溶液和20ml饱和氯化钠水溶液洗涤。洗涤的混合物用无水硫酸镁干燥，过滤混合物。用减压蒸发对滤液进行浓缩，得到的浓缩物用硅胶快速柱色谱纯化，用己烷和乙酸乙酯5∶1（体积）混合物作洗脱液，得到1.04g（产率88%）标题化合物。

    核磁共振谱

    （270MHz，CDCl3）δppm：

    4.24-4.32（1H，m）;

    4.37-4.49（1H，m）;

    4.51-4.62（1H，m）;

    5.42（1H，bs）;

    5.47（1H，bs）;

    5.84（1H，dd，J＝9.8  &  5.9Hz）;

    5.98（1H，d，J＝9.8Hz）。

    红外吸收光谱（CHCl3）vmaxcm-1：

    2950，1720，1250，1080，840。

    质谱（m/e）：

    648（M+），633，591，532，475。

    [α]25D+102°（c＝0.78，丙酮）。

    实施例3

    （4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-8-[（S）-2-甲基戊酰氧基]-2-甲基-1-萘基]乙基｝-四氢-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2H-吡喃-2-酮

    W＝

    将690mg（6.8mmol）三乙胺和713mg（4.1mmol）氯磷酸二乙酯加到（S）-2-甲基戊酸（400mg，3.4mmol）的无水苯（15ml）溶液中。在室温下，搅拌此混合物1小时。向此混合物中加入（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-8-羟基-2-甲基-1-萘]乙基｝四氢-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2H-吡喃-2-酮[按照上述实施例B中描述的方法制备的]（1.58g，2.9mmol）和4-（1-吡咯烷基）吡啶（250mg，1.7mmol）。混合物在室温下搅拌24小时后用20ml苯稀释。相继用20ml水、20ml  10%W/V柠檬酸水溶液、碳酸氢钠饱和水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤稀释后的混合物。有机层用无水硫酸镁干燥干燥，用减压蒸馏除去溶剂。得到的残余物用硅胶快速柱色谱纯化，用己烷和乙酸乙酯6∶1（体积）混合物作洗脱液，得到1.38g（产率74%）标题化合物。

    核磁共振谱

    （400MHz，CDCl3）δppm：

    1.11（3H，d，J＝7.1Hz）;

    4.27-4.30（1H，m）;

    4.40-4.44（1H，m）;

    4.55-4.61（1H，m）;

    5.36（1H，bs）;

    5.48（1H，bs）;

    5.85（1H，dd，J＝9.7  &  5.9Hz）;

    5.99（1H，d，J＝9.7Hz）。

    红外吸收光谱（CHCl3）vmaxcm-1：

    2950，1720，1250，1080，840。

    质谱（m/e）：

    648（M+），591，532，475。

    [α]25D+88.3°（c＝0.30，丙酮）。

    实施例4

    （4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-8-（2-丙基戊酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2H-吡喃-2-酮

    W＝

    在冰冷却下，向1.0g（1.8mmol）（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-8-羟基-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2H-吡喃-2-酮[按照上述实施例B中描述的方法制备的]的5ml无水吡啶的溶液中加入15mg（0.1mmol）4-（1-吡咯烷基）吡啶和592mg（3.6mmol）2-丙基戊酰氯，得到的混合物在70℃下搅拌3小时，结束时，反应混合物用100ml乙酸乙酯稀释，依次用100ml水、100ml  10%W/V氯化氢水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤稀释的混合物。有机层用无水硫酸镁干燥，该层用过滤除去。得到的滤液用减压蒸发浓缩，得到的残余物用硅胶快速柱色谱纯化，用己烷和乙酸乙酯5∶1（体积）混合物作洗脱液，得到1.15g（产率93%）标题化合物。

    核磁共振谱

    （270MHz，CDCl3）δppm：

    4.25-4.31（1H，m）;

    4.36-4.48（1H，m）;

    4.51-4.62（1H，m）;

    5.40（1H，bs）;

    5.47（1H，bs）;

    5.85（1H，dd，J＝9.8  &  5.9Hz）;

    5.99（1H，d，J＝9.8Hz）。

    红外吸收光谱（CHCl3）vmaxcm-1：

    2950，1720，1250，840。

    质谱（m/e）：

    676（M+），621，549，532，475。

    [α]25D+97.5°（c＝0.40，丙酮）。

    实施例5

    （4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-8-（2-乙基-2-甲基丁酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝-四氢-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2H-吡喃-2-酮

    W＝

    向（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-8-羟基-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2H-吡喃-2-酮[按照上述实施例B中描述的方法制备的]（500mg，0.91mmol）的苯（10ml）溶液中加入0.76ml（5.4mmol）三乙胺，807mg（5.4mmol）4-（1-吡咯烷基）吡啶和674mg（4.5mmol）2-乙基-2-甲基丁酰氯。得到的混合物在回流下加热5小时。结束时，用50ml乙酸乙酯稀释。稀释的混合物依次用30ml水，30ml  10%W/V柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥。过滤有机相，用减压蒸发浓缩滤液，浓缩物用硅胶快速柱色谱纯化，用己烷和乙酸乙酯5∶1（体积）混合物作洗脱液，得到601mg（产率100%）标题化合物。

    核磁共振谱

    （270MHz，CDCl3）δppm：

    1.07（3H，s）;

    4.23-4.32（1H，m）;

    4.37-4.48（1H，m）;

    4.51-4.64（1H，m）;

    5.35（1H，bs）;

    5.46（1H，bs）;

    5.84（1H，dd，J＝9.8  &  5.9Hz）;

    5.98（1H，d，J＝9.8Hz）.

    红外吸收光谱（CHCl3）vmaxcm-1：

    2950，1720，1250，1180，840。

    质谱（m/e）：

    662（M+），647，605，549，532。

    [α]25D+93.7°（c＝0.51，丙酮）。

    实施例6

    （4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-8-（2，2-二乙基丁酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2H-吡喃-2-酮

    W＝

    向（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-8-羟基-2-甲基-1-萘]乙基｝四氢-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2H-吡喃-2-酮[按照上述实施例B中描述的方法制备的]（1.0g，1.8mmol）、4-（1-吡咯烷基）吡啶（1.67g，11.3mmol）和三乙胺（1.0ml，7.1mmol）的甲苯（10ml）溶液中加入2，2-二乙基丁酰氯（1.48g，9.1mmol），把此混合物在回流下加热10小时。结束时，按类似于上述实施例5中描述的方法对反应混合物进行处理，得到1.09g（产率89%）标题化合物。

    核磁共振谱

    （360MHz，CDCl3）δppm：

    0.96（9H，t，J＝7.7Hz）;

    1.22-1.29（1H，m）;

    1.41-1.47（2H，m）;

    4.26-4.29（1H，m）;

    4.42-4.45（1H，m）;

    4.53-4.60（1H，m）;

    5.39（1H，bs）;

    5.46（1H，bs）;

    5.85（1H，dd，J＝9.7  &  5.9Hz）;

    5.99（1H，d，J＝9.7Hz）。

    红外吸收光谱（CHCl3）vmaxcm-1：

    2950，1715，1260，840。

    质谱（m/e）：

    676（M+），661，619，532，475，400。

    [α]25D+80.2°（c＝0.59，丙酮）。

    实施例7

    （4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-8-（2，2-二甲基-4-戊烯酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝-四氢-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2H-吡喃-2-酮

    W＝

    按照类似于上述实施例3中描述的方法，但是用（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-8-羟基-2-甲基-1-萘]乙基｝四氢-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2H-吡喃-2-酮[按照上述实施例B中描述的方法制备的]（1.0g，1.8mmol）和2，2-二甲基-4-戊烯酸（466mg，3.6mmol），得到231mg标题化合物。

    核磁共振谱

    （270MHz，CDCl3）δppm：

    1.41（6H，s）;

    2.26（2H，d，J＝7.3Hz）;

    4.25-4.33（1H，m）;

    4.38-4.47（1H，m）;

    5.00-5.10（2H，m）;

    5.34（1H，bs）;

    5.45（1H，bs）;

    5.60-5.76（1H，m）;

    5.83（1H，dd，J＝9.8  &  5.9Hz）;

    5.97（1H，d，J＝9.8Hz）.

    红外吸收光谱（CHCl3）vmaxcm-1：

    2950，1720，1250，1180，840。

    质谱（m/e）：

    645（M+-15），603，535，517，475。

    [α]25D+87.2°（c＝0.36，丙酮）。

    实施例8

    （4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-8-（2-烯丙基-4-戊烯酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝-四氢-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2H-吡喃-2-酮

    W＝

    按照类似于上述实施例3中描述的方法，但用（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-8-羟基-2-甲基-1-萘]乙基｝四氢-4-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基-2H-吡喃-2-酮[按照上述实施例B中描述的方法制备的]（1.10g，2.0mmol）和2-烯丙基-4-戊烯酸（560mg，4.0mmol），得到1.02g标题化合物。

    核磁共振谱

    （270MHz，CDCl3）δppm：

    4.26-4.31（1H，m）;

    4.40-4.46（1H，m）;

    4.52-4.62（1H，m）;

    4.98-5.11（4H，m）;

    5.40（1H，bs）;

    5.47（1H，bs）;

    5.63-5.80（2H，m）;

    5.85（1H，dd，J＝9.8  &  5.9Hz）;

    5.99（1H，d，J＝9.8Hz）。

    红外吸收光谱（CHCl3）vmaxcm-1：

    2950，1720，1250，1080，840。

    质谱（m/e）：

    672（M+），615，532，475。

    [α]25D+85.2°（c＝0.42，丙酮）。

    实施例9

    （4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-8-（2-丁基己酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝-四氢-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2H-吡喃-2-酮

    W＝

    按类似于上述实施例3中描述的方法，但用（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-8-羟基-2甲基-1-萘]乙基｝四氢-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2H-吡喃-2-酮[按照上述实施例B中描述的方法制备的]（1.0g，1.8mmol）和2-丁基己酸（627mg，3.6mmol），得到797mg标题化合物。

    核磁共振谱

    （270MHz，CDCl3）δppm：

    4.25-4.26（1H，m）;

    4.39-4.48（1H，m）;

    4.52-4.63（1H，m）;

    5.42（1H，bs）;

    5.48（1H，bs）;

    5.86（1H，dd，J＝9.8  &  5.9Hz）;

    6.00（1H，d，J＝9.8Hz）。

    红外吸收光谱（CHCl3）vmaxcm-1：

    2950，1850，1720，1460，1250。

    质谱（m/e）：

    689（M+-15），647，549，532。

    [α]25D+64.8°（c＝0.27，丙酮）。

    实施例10

    （4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-8-己酰氧基-2-甲基-1-萘基]乙基｝-四氢-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2H-吡喃-2-酮

    W＝

    按照上述实施例3中描述的方法，但用（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-8-羟基-2甲基-1-萘基]乙基｝-四氢-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2H-吡喃-2-酮[按照实施例B中描述的方法制备的]（1.0g，1.8mmol）和己酸（423mg，3.6mmol），得到364mg标题化合物。

    核磁共振谱

    （270MHz，CDCl3）δppm：

    4.25-4.32（1H，m）;

    4.39-4.46（1H，m）;

    4.55-4.65（1H，m）;

    5.38（1H，bs）;

    5.48（1H，bs）;

    5.85（1H，dd，J＝9.8  &  5.9Hz）;

    6.00（1H，d，J＝9.8Hz）。

    红外吸收光谱（CHCl3）vmaxcm-1：

    2950，1720，1250，1180，840。

    质谱（m/e）：

    591（M+-57），532，517，475。

    [α]25D+76.5°（c＝0.46，丙酮）。

    实施例11

    （4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-8-异戊酰氧基-2-甲基-1-萘基]乙基｝-四氢-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2H-吡喃-2-酮

    W＝

    按照类似上述实施例4中描述的方法，但用（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-8-羟基-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2H-吡喃-2-酮[按照上述实施例B中描述的方法制备的]（1.10g，2.0mmol）和异戊酰氯（361mg，3.0mmol），得到1.14g标题化合物。

    核磁共振谱

    （270MHz，CDCl3）δppm：

    0.94（6H，d，J＝6.4Hz）;

    4.27-4.29（1H，m）;

    4.40-4.50（1H，m）;

    4.55-4.65（1H，m）;

    5.39（1H，bs）;

    5.48（1H，bs）;

    5.85（1H，dd，J＝9.8  &  5.9Hz）;

    5.98（1H，d，J＝9.8Hz）。

    红外吸收光谱（CHCl3）vmaxcm-1：

    2875，1725，1225，1080，840。

    质谱（m/e）：

    634（M+），577，532，475。

    [α]25D+100.0°（c＝0.43，丙酮）。

    实施例12

    （4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-8-新戊酰氧基-2-甲基-1-萘基]乙基｝-四氢-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2H-吡喃-2-酮

    W＝

    按照类似于上述实施例4中描述的方法，但用（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-8-羟基-2甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2H-吡喃-2-酮[按照上述实施例B中描述的方法制备的]（1.10g，2.0mmol）和新戊酰氯（486mg，4.0mmol），得到594mg标题化合物。

    核磁共振谱

    （270MHz，CDCl3）δppm：

    1.17（9H，s）;

    4.27-4.31（1H，m）;

    4.40-4.44（1H，m）;

    4.56-4.63（1H，m）;

    5.32（1H，bs）;

    5.48（1H，bs）;

    5.84（1H，dd，J＝9.7  &  5.9Hz）;

    5.98（1H，d，J＝9.7Hz）。

    红外吸收光谱（CHCl3）vmaxcm-1：

    2950，1720，1255，1080，840。

    质谱（m/e）：

    634（M+），577，532，475，343。

    [α]25D+89.1°（c＝0.45，丙酮）。

    实施例13

    （4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-叔丁二甲基甲硅烷氧基-8-（2，2-二甲基戊酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-叔丁二甲基甲硅烷氧基-2H-吡喃-2-酮

    W＝

    除了使用2.0克（3.6mmol）（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-叔丁二甲基甲硅烷氧基-8-羟基-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-叔丁二甲基甲硅烷氧基-2H-吡喃-2-酮（按上面实施例B所述制备的）和2.16克（14.5mmol）2，2-二甲基戊酰氯之外，按照与上面实施例4所述相似的方法提供出1.31克标题化合物。

    核磁共振谱

    （270MHz，CDCl3）δppm：

    1.13（6H，s）;

    4.25-4.32（1H，m）;

    4.36-4.46（1H，m）;

    4.52-4.64（1H，m）;

    5.32（1H，bs）;

    5.45（1H，bs）;

    5.83（1H，dd，J＝9.8  &  5.9Hz）;

    5.98（1H，d，J＝9.8Hz）.

    红外吸收光谱（CHCl3）vmaxcm-1：

    2950，1720，1250，1080，840。

    质谱（m/e）：

    662，647，605，532，475。

    [α]25D+93.6°（c＝0.78，丙酮）。

    实施例14

    （4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-叔丁二甲基甲硅烷氧基-8-（2-烯丙基-2-甲基-4-戊烯酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-叔丁二甲基甲硅烷氧基-2H-吡喃-2-酮

    W＝

    除了用2.0克（3.6mmol）（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-叔丁二甲基甲硅烷氧基-8-羟基-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-叔丁二甲基甲硅烷氧基-2H-吡喃-2-酮（按上面实施例B中所述制备的）和1.26克（7.3mmol）2-烯丙基-2-甲基-4-戊烯酰氯之外，按和上例4所述相似的方法操作，提供出2.13克标题化合物。

    核磁共振谱

    （270MHz，CDCl3）δppm：

    1.08（3H，s）;

    4.28-4.31（1H，m）;

    4.41-4.45（1H，m）;

    4.56-4.60（1H，m）;

    5.04-5.08（4H，m）;

    5.38（1H，bs）;

    5.46（1H，bs）;

    5.62-5.72（2H，m）;

    5.85（1H，dd，J＝9.7  &  5.9Hz）;

    5.98（1H，d，J＝9.7Hz）.

    红外吸收光谱（CHCl3）vmaxcm-1：

    2950，1720，1250，1080，835。

    质谱（m/e）：

    686（M+），629，532，475。

    [α]25D+105.0°（c＝0.43，丙酮）。

    实施例15

    （4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-叔丁二甲基甲硅烷氧基-8-（2-甲基-2-丙基戊酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-叔丁二甲基甲硅烷氧基-2H-吡喃-2-酮

    W＝

    除了用2.0克（3.6mmol）（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-叔丁二甲基甲硅烷氧基-8-羟基-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-叔丁二甲基甲硅烷氧基-2H-吡喃-2-酮（按上面实施例B中所述制备的）和1.92克（10.9mmol）2-甲基-2-丙基戊酰氯之外，按和上面实施例4中所述相似的方法提供出1.05克标题化合物。

    核磁共振谱

    （270MHz，CDCl3）δppm：

    1.08（3H，s）;

    4.26-4.32（1H，m）;

    4.38-4.45（1H，m）;

    4.53-4.60（1H，m）;

    5.45（1H，bs）;

    5.47（1H，bs）;

    5.85（1H，dd，J＝9.7  &  5.9Hz）;

    5.98（1H，d，J＝9.7Hz）.

    红外吸收光谱（CHCl3）vmaxcm-1：

    2950，1720，1250，1180，840.

    质谱（m/e）：

    690（M+），675，633，549，532.

    [α]25D+97.5°（c＝0.52，丙酮）。

    实施例16

    （4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-叔丁二甲基甲硅烷氧基-8-（2，2-二乙戊酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-叔丁二甲基甲硅烷氧基-2H-吡喃-2-酮

    W＝

    除了用2.0克（3.6mmol）（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-叔丁二甲基甲硅烷氧基-8-羟基-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-叔丁二甲基甲硅烷氧基-2H-吡喃-2-酮（按上面实施例B所述制备的）和1.29克（7.3mmol）2，2-二乙戊酰氯之外，按和上面实施例4中所述相似的方法提供出188mg标题化合物。

    核磁共振谱

    （270MHz，CDCl3）δppm：

    4.20-4.25（1H，m）;

    4.33-4.37（1H，m）;

    4.46-4.53（1H，m）;

    5.32（1H，bs）;

    5.39（1H，bs）;

    5.79（1H，dd，J＝9.7  &  5.9Hz）;

    5.92（1H，d，J＝9.7Hz）.

    红外吸收光谱（CHCl3）vmaxcm-1：

    2950，1720，1250，1080.

    质谱（m/e）：

    690（M+），675，633，568，532.

    [α]25D+95.7°（c＝0.49，丙酮）。

    实施例17

    （4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-叔丁二甲基甲硅烷氧基-8-（2-异丙基-3-甲基丁酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-叔丁二甲基甲硅烷氧基-2H-吡喃-2-酮

    W＝

    除了用1.0克（1.8mmol）（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-叔丁二甲基甲硅烷氧基-8-羟基-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-叔丁二甲基甲硅烷氧基-2H-吡喃-2-酮（按上面实施例B所述制备的）和888mg（5.5mmol）2-异丙基-3-甲基丁酰氯之外，按上面实施例4中所述相似的方法提供出198mg标题化合物。

    核磁共振谱

    （270MHz，CDCl3）δppm：

    4.26-4.32（1H，m）;

    4.45-4.60（2H，m）;

    5.45（2H，bs）;

    5.85（1H，dd，J＝9.7  &  6.0Hz）;

    5.99（1H，d，J＝9.7Hz）.

    红外吸收光谱（CHCl3）vmaxcm-1：

    2950，1720，1250，1180，840.

    质谱（m/e）：

    676（M+），661，619，568，532.

    [α]25D+95.0°（c＝0.36，丙酮）。

    实施例18

    （4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-叔丁二甲基甲硅烷氧基-8-（2，2-二乙基-4-戊烯酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2H-吡喃-2-酮

    W＝

    除了用2.0克（3.6mmol）（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-叔丁二甲基甲硅烷氧基-8-羟基-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-叔丁二甲基甲硅烷氧基-2H-吡喃-2-酮（按上面实施例B中所述制备的）和3.17克（18.1mmol）的2，2-二乙基-4-戊烯酰氯之外，按上面实施例6所述相似的方法提供出1.95克标题化合物。

    核磁共振谱

    （270MHz，CDCl3）δppm：

    4.22-4.33（1H，m）;

    4.38-4.47（1H，m）;

    4.52-4.62（1H，m）;

    5.00-5.14（2H，m）;

    5.41（1H，bs）;

    5.46（1H，bs）;

    5.54-5.72（1H，m）;

    5.85（1H，dd，J＝9.7  &  5.9Hz）;

    5.99（1H，d，J＝9.7Hz）.

    红外吸收光谱（CHCl3）vmaxcm-1：

    2950，1720，1250，1080，840.

    质谱（m/e）：

    688（M+），631，623，568，532.

    [α]25D+79.3°（c＝0.29，丙酮）。

    实施例19

    （4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-叔丁二甲基甲硅烷氧基-8-（2-烯丙基-2-乙基-4-戊烯酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-叔丁二甲基甲硅烷氧基-2H-吡喃-2-酮

    W＝

    除了用1.65克（3.0mmol）（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-叔丁二甲基甲硅烷氧基-8-羟基-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-叔丁二甲基甲硅烷氧基-2H-吡喃-2-酮（按上面实施例B中所述制备的）和2.80克（15.0mmol）2-烯丙基-2-乙基-4-戊烯酰氯之外，按上面实施例6中所述相似的方法操作提供1.63克标题化合物。

    核磁共振谱

    （270MHz，CDCl3）δppm：

    0.81（3H，t，J＝7.4Hz）;

    4.17-4.29（1H，m）;

    4.41-4.45（1H，m）;

    4.54-4.60（1H，m）;

    5.04-5.12（4H，m）;

    5.42（1H，bs）;

    5.46（1H，bs）;

    5.60-5.69（2H，m）;

    5.85（1H，dd，J＝9.7  &  5.9Hz）;

    5.98（1H，d，J＝9.7Hz）.

    红外吸收光谱（CHCl3）vmaxcm-1：

    2950，1720，1255，1080，840.

    质谱（m/e）：

    700（M+），643，532，475，400.

    [α]25D+89.3°（c＝0.56，丙酮）。

    实施例20

    （4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-8-[（2，2-二烯丙基-4-戊烯酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-叔丁二甲基甲硅烷氧基-2H-吡喃-2-酮

    W＝

    除了使用1.10克（2.0mmol）（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-叔丁二甲基甲硅烷氧基-8-羟基-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-叔丁二甲基甲硅烷氧基-2H-吡喃-2-酮（按上面实施例B中所述制备的）和584mg（2.9mmol）2，2-二烯丙基-4-戊烯酰氯之外，按上面实例6中所述相似的方法提供出585mg标题化合物。

    核磁共振谱

    （270MHz，CDCl3）δppm：

    2.29（3H，d，J＝7.2Hz）;

    2.38（3H，d，J＝7.2Hz）;

    4.28-4.30（1H，m）;

    4.41-4.45（1H，m）;

    4.54-4.61（1H，m）;

    5.03-5.16（6H，m）;

    5.43（1H，bs）;

    5.45（1H，bs）;

    5.53-5.80（3H，m）;

    5.85（1H，dd，J＝9.7  &  5.9Hz）;

    5.98（1H，d，J＝9.7Hz）.

    红外吸收光谱（CHCl3）vmaxcm-1：

    2950，1720，1250，1080，835.

    质谱（m/e）：

    712（M+），655，532，475，343.

    实施例21

    （4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-叔丁二甲基甲硅烷氧基-8-（2-乙基-2-甲基戊酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-叔丁二甲基甲硅烷氧基-2H-吡喃-2-酮

    W＝

    除了使用1.0克（1.8mmol）（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-叔丁二甲基甲硅烷氧基-8-羟基-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-叔丁二甲基甲硅烷氧基-2H-吡喃-2-酮（按上面实施例B中所述制备的）和1.18克（7.3mmol）2-乙基-2-甲基戊酰氯之外，按上面实施例6中所述相似的方法得出956mg标题化合物。

    核磁共振谱

    （270MHz，CDCl3）δppm：

    4.27-4.30（1H，m）;

    4.40-4.44（1H，m）;

    4.54-4.58（1H，m）;

    5.36（1H，bs）;

    5.46（1H，bs）;

    5.85（1H，dd，J＝9.7  &  5.9Hz）;

    5.98（1H，d，J＝9.7Hz）.

    红外吸收光谱（CHCl3）vmaxcm-1：

    2950，1720，1250，1080，840.

    质谱（m/e）：

    676（M+），619，591，532，475.

    [α]25D+93.2°（c＝0.22，丙酮）。

    通过采用立体有择原料，即（2S）-或（2R）-2-乙基-2-甲基戊酰氯，如按实施例22中所示的方式可以生产标题化合物的相应立体异构体。然后可以使用如此方式得出的两种立体异构体中任一种作为实施例43中的原料化合物。

    实施例22

    （4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-叔丁二甲基甲硅烷氧基-8-[（2S）-2-乙基-2-甲基戊酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-叔丁二甲基甲硅烷氧基-2H-吡喃-2-酮

    W＝

    将121μl（1.66mmol）亚硫酰氯加到60mg（0.42mmol）（-）-（2S）-2-乙基-2-甲基戊酸（按制备例16中所述制备的）中，将形成的混合物在100℃下加热1小时，然后减压蒸发浓缩此混合物。不经纯化直接将此方式得到的全部（-）-（2S）-2-乙基-2-甲基戊酰氯加到458mg（0.83mmol）（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-叔丁二甲基甲硅烷氧基-8-羟基-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-叔丁二甲基甲硅烷氧基-2H-吡喃-2-酮（按上面实施例B中所述制备的）、203mg（1.66mmol）4-（N，N-二甲氨基）吡啶、催化量（20mg）4-二甲氨基吡啶和230μl三乙胺在2.5ml甲苯中的溶液内，将形成的混合物回流加热24小时，然后将反应混合物冷却至室温，接着与10ml  10%（W/V）HCl水溶液混和。此含水混合物用乙酸乙酯萃取三次，每次20ml。合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥洗过的溶液。减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱快速色谱纯化得到的淡黄色油状残余物，用体积比5∶1的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脱液，得到88mg（31%产率）泡沫状标题化合物。

    核磁共振谱

    （270MHz，CDCl3）δppm：

    4.27-4.30（1H，m）;

    4.40-4.44（1H，m）;

    4.54-4.58（1H，m）;

    5.36（1H，bs）;

    5.46（1H，bs）;

    5.85（1H，dd，J＝9.7  &  5.9Hz）;

    5.98（1H，d，J＝9.7Hz）.

    红外吸收光谱（CHCl3）vmaxcm-1：

    2950，1720，1250，1080，840.

    质谱（m/e）：

    676（M+）.

    [α]25D+85.2°（c＝0.46，丙酮）。

    实施例23

    （4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-叔丁二甲基甲硅烷氧基-8-（2，2-二甲基己酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2H-吡喃-2-酮

    W＝

    除了用1.10克（2.0mmol）（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-叔丁二甲基甲硅烷氧基-8-羟基-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-叔丁二甲基甲硅烷氧基-2H-吡喃-2-酮（按上面实施例B中所述制备的）和1.63克（10.0mmol）2，2-二甲基己酰氯之外，按上面实施例6所述相似的方法得到1.22克标题化合物。

    核磁共振谱

    （400MHz，CDCl3）δppm：

    1.20（6H，s）;

    4.27-4.30（1H，m）;

    4.40-4.44（1H，m）;

    4.55-4.61（1H，m）;

    5.34（1H，bs）;

    5.47（1H，bs）;

    5.84（1H，dd，J＝9.6  &  5.9Hz）;

    5.98（1H，d，J＝9.6Hz）.

    红外吸收光谱（CHCl3）vmaxcm-1：

    2950，1720，1250，1080，835.

    质谱（m/e）：

    676（M+），619，532，475，343.

    [α]25D+86.9°（c＝0.58，丙酮）。

    下面实施例24～46的每个均描述下式化合物的制备：

    即其中R1代表式（Ⅲ）基团而且R6代表氢原子的式（Ⅰ）化合物的制备。如以下实施例中所定义的那样，每个基团W，均经由标有Z的键连在上面所示的结构式上。

    实施例24

    （4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-羟基-8-（2-乙基-2-甲基丁酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮

    W＝

    将600mg（0.9mmol）（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-叔丁二甲基甲硅烷氧基-8-（2-乙基-2-甲基丁酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-叔丁二甲基甲硅烷氧基-2H-吡喃-2-酮（按上面实施例5中所述制备的）在2ml四氢呋喃中的溶液，加到12.7ml  1M氟化四丁铵的四氢呋喃溶液和1.27ml乙酸的混合物中，将形成的混合物在室温下搅拌15小时。然后，用减压蒸馏法从反应混合物中除去四氢呋喃。残余物用50ml乙酸乙酯稀释，此稀溶液依次用水洗两次（每次50ml水），用饱和碳酸氢钠溶液洗涤三次（每次30ml），和用饱和氯化钠水溶液洗涤一次。然后有机层用无水硫酸镁干燥，通过过滤从混合物中除去干燥剂，然后经减压蒸馏除去溶剂。残余物用硅胶柱快速色谱纯化，用乙酸乙酯作洗脱液，得出387mg（产率98%）标题化合物，呈无色固体。此化合物用己烷和乙酸乙酯混合物重结晶，得出无色棱柱状标题化合物，熔点为152-154℃。

    元素分析：

    C25H38O6计算值：C：69.10%，H：8.81%;

    测定值：  C：68.83%，H：8.70%。

    核磁共振谱

    （270MHz，CDCl3）δppm：

    0.81（3H，t，J＝7.3Hz）;

    0.82（3H，t，J＝7.3Hz）;

    0.90（3H，d，J＝7.3Hz）;

    1.06（3H，s）;

    4.33-4.44（2H，m）;

    4.54-4.65（1H，m）;

    5.04（1H，bs）;

    5.37（1H，bs）;

    5.89（1H，dd，J＝5.9  &  9.8Hz）;

    6.00（1H，d，J＝9.8Hz）.

    红外吸收光谱（CHCl3）vmaxcm-1：

    3450，2950，1720，1150.

    质谱（m/e）：

    434（M+），416，304，286.

    [α]25D+175.4°（c＝0.54，丙酮）。

    实施例25

    （4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-羟基-8-（2-乙基丁酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮

    W＝

    除了用1.0克（1.6mmol）（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-叔丁二甲基甲硅烷氧基-8-（2-乙基丁酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-叔丁二甲基甲硅烷氧基-2H-吡喃-2-酮（按上面实施例2中所述制备的）之外，按上面实施例24中所述的方法得出649mg标题化合物，熔点为158℃。

    元素分析

    计算值（C24H36O6）：C：68.55%;H：8.63%;

    测定值：  C：68.33%;H：8.71%。

    核磁共振谱

    （270MHz，CDCl3）δppm：

    4.32-4.46（2H，m）;

    4.54-4.66（1H，m）;

    5.45（1H，bs）;

    5.58（1H，bs）;

    5.90（1H，dd，J＝9.8  &  5.9Hz）;

    6.02（1H，d，J＝9.8Hz）.

    红外吸收光谱（CHCl3）vmaxcm-1：

    3450，2950，1720.

    质谱（m/e）：

    420（M+），403，321，304，286.

    [α]25D+184.2°（c＝0.33，丙酮）。

    实施例26

    （4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-羟基-8-[（S）-2-甲基戊酰氧基]-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮

    W＝

    除了用1.38克（2.1mmol）（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-叔丁二甲基甲硅烷氧基-8-[（S）-2-甲基戊酰氧基]-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-叔丁二甲基甲硅烷氧基-2H-吡喃-2-酮（按上面实施例3中所述制成的）之外，按照上面实施例24中所述的方法得到674mg标题化合物，熔点为134℃。

    元素分析：

    计算值（C24H36O6）：C：68.55%;H：8.63%;

    测定值：  C：68.36%;H：8.77%。

    核磁共振谱

    （270MHz，CDCl3）δppm：

    0.89（3H，t，J＝7.3Hz）;

    0.91（3H，d，J＝7.3Hz）;

    1.11（3H，d，J＝7.3Hz）;

    2.32（1H，bs，可用D2O交换）;

    2.73（1H，dd，J＝17.6  &  5.1Hz）;

    4.33-4.43（2H，m）;

    4.57-4.64（1H，m）;

    5.41（1H，s）;

    5.57（1H，s）;

    5.90（1H，dd，J＝9.5  &  5.9Hz）;

    6.00（1H，d，J＝9.5Hz）.

    红外吸收光谱（CHCl3）vmaxcm-1：

    3501，3453，2964，1724，1699，1182，1044，861.

    质谱（m/e）：

    420（M+），403，304.

    [α]25D+189.5°（c＝0.65，丙酮）。

    实施例27

    （4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-羟基-8-（2-丙基戊酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮

    W＝

    除了用1.13克（1.7mmol）（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-叔丁二甲基甲硅烷氧基-8-（2-丙基戊酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-叔丁二甲基甲硅烷氧基-2H-吡喃-2-酮（按上面实施例4中所述制备的）之外，按照上面实施例24中所述的方法，得到668mg标题化合物，熔点为165-166℃。

    元素分析：

    计算值（C26H40O6）：C：69.61%;H：8.99%;

    测定值：  C：69.67%;H：8.95%。

    核磁共振谱

    （270MHz，CDCl3）δppm：

    4.33-4.45（2H，m）;

    4.54-4.65（1H，m）;

    5.43（1H，bs）;

    5.56（1H，bs）;

    5.90（1H，dd，J＝9.8  &  5.9Hz）;

    6.01（1H，d，J＝9.8Hz）.

    红外吸收光谱（CHCl3）vmaxcm-1：

    3450，2950，1720.

    质谱（m/e）：

    448（M+），430，304，286.

    [α]25D+176.1°（c＝0.36，丙酮）。

    实施例28

    （4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-羟基-8-（3，3-二甲基丁酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮

    W＝

    除了用1.45克（1.8mmol）（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-叔丁二甲基甲硅烷氧基-8-（3，3-二甲基丁酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-叔丁二甲基甲硅烷氧基-2H-吡喃-2-酮（按上面实施例1制备的）之外，按上面实施例24中所述相似的方法得出640mg标题化合物，熔点为155℃。

    元素分析：

    计算值（C24H36O6）：C：68.55%;H：8.63%;

    测定值：  C：68.32%;H：8.81%。

    核磁共振谱

    （270MHz，CDCl3）δppm：

    0.80（3H，d，J＝6.8Hz）;

    1.02（9H，s）;

    2.05（1H，m，可用D2O交换）;

    2.20（2H，s）;

    4.32-4.48（2H，m）;

    4.56-4.67（1H，m）;

    5.40（1H，bs）;

    5.55（1H，bs）;

    5.88（1H，dd，J＝9.8  &  5.9Hz）;

    6.00（1H，d，J＝9.8Hz）.

    红外吸收光谱（CHCl3）vmaxcm-1：

    3400，2950，1720.

    质谱（m/e）：

    420（M+），402，384，346，321.

    [α]25D+189.1°（c＝0.33，丙酮）。

    实施例29

    （4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-羟基-8-（2，2-二乙基丁酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮

    W＝

    除了用2.52克（3.8mmol）（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-叔丁二甲基甲硅烷氧基-8-（2，2-二乙基丁酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-叔丁二甲基甲硅烷氧基-2H-吡喃-2-酮（按上面实施例6所述制备的）之外，按照上面实施例24中所述相似的方法得出1.05克标题化合物，熔点为146～148℃（分解）。

    元素分析：

    计算值（C26H40O6）：C：69.61%;H：8.99%;

    测定值：  C：69.53%;H：9.10%。

    核磁共振谱

    （360MHz，CDCl3）δppm：

    0.76（9H，t，J＝7.5Hz）;

    0.91（3H，d，J＝7.0Hz）;

    4.35-4.41（2H，m）;

    4.56-4.64（1H，m）;

    5.45（1H，bs）;

    5.57（1H，bs）;

    5.90（1H，dd，J＝9.7  &  5.9Hz）;

    6.01（1H，d，J＝9.7Hz）.

    红外吸收光谱（CHCl3）vmaxcm-1：

    3428，2967，1717，1255，1142，1041.

    质谱（m/e）：

    448（M+），430，304，286.

    [α]25D+167.8°（c＝0.32，丙酮）。

    实施例30

    （4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-羟基-8-（2，2-二甲基-4-戊烯酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮

    W＝

    除了用227mg（0.3mmol）（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-叔丁二甲基甲硅烷氧基-8-（2，2-二甲基-4-戊烯酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-叔丁二甲基甲硅烷氧基-2H-吡喃-2-酮（按上面实施例7所述制备的）之外，按照上面实施例24中所述相似的方法得出127毫克标题化合物，熔点为141～142℃。

    元素分析：

    计算值（C25H36O6）：C：69.42%;H：8.39%;

    测定值：  C：69.15%;H：8.34%。

    核磁共振谱

    （270MHz，CDCl3）δppm：

    0.90（3H，d，J＝7.3Hz）;

    1.14（6H，s）;

    2.25（2H，d，J＝7.3Hz）;

    4.33-4.45（2H，m）;

    4.55-4.66（1H，m）;

    5.01-5.10（2H，m）;

    5.37（1H，bs）;

    5.57（1H，bs）;

    5.61-5.76（1H，m）;

    5.79（1H，dd，J＝9.8  &  5.9Hz）;

    6.00（1H，d，J＝9.8Hz）.

    红外吸收光谱（CHCl3）vmaxcm-1：

    3450，2950，1720，1250.

    质谱（m/e）：

    432（M+），415，345，304，286.

    [α]25D+188.0°（c＝0.44，丙酮）。

    实施例31

    （4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-羟基-8-（2-烯丙基-4-戊烯酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮

    W＝

    除了用966mg（1.4mmol）（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-叔丁二甲基甲硅烷氧基-8-（2-烯丙基-4-戊烯酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-叔丁二甲基甲硅烷氧基-2H-吡喃-2-酮（按上面实施例8所述制备的）之外，按照上面实施例24中所述相似的方法得出555毫克标题化合物，熔点为159-160℃。

    元素分析：

    计算值（C26H36O6·1/2H2O）：C：68.85%;H：8.22%;

    测定值：  C：68.85%;H：8.10%.

    核磁共振谱

    （270MHz，六氘二甲基亚砜（d6-DMSO）δppm：

    0.84（3H，d，J＝6.8Hz）;

    4.08-4.25（2H，m）;

    4.41-4.52（1H，m）;

    4.76（1H，d，J＝5.9Hz，可用D2O交换）;

    4.99-5.07（4H，m）;

    5.17（1H，d，J＝2.9Hz，可用D2O交换）;

    5.26（1H，bs）;

    5.49（1H，bs）;

    5.61-5.78（2H，m）;

    5.84（1H，dd，J＝9.8  &  5.9Hz）;

    5.96（1H，d，J＝9.8）.

    红外吸收光谱（CHCl3）vmaxcm-1：

    3400，2950，1720，1240.

    质谱（m/e）：

    444（M+），427，304，161.

    [α]25D+179.0°（c＝0.54，丙酮）。

    实施例32

    （4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-羟基-8-（2-丁基己酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮

    W＝

    除了用785mg（1.1mmol）（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-叔丁二甲基甲硅烷氧基-8-（2-丁基己酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-叔丁二甲基甲硅烷氧基-2H-吡喃-2-酮（按上面实施例9所述制备的）之外，按照上面实施例24中所述相似的方法得出520毫克标题化合物，熔点为143-145℃。

    元素分析：

    计算值（C28H44O6）：C：70.56%;H：9.30%;

    测定值：  C：70.27%;H：9.36%.

    核磁共振谱

    （270MHz，CDCl3）δppm：

    4.34-4.45（2H，m）;

    4.55-4.65（1H，m）;

    5.47（1H，bs）;

    5.59（1H，bs）;

    5.89（1H，dd，J＝9.8  &  5.9Hz）;

    6.01（1H，d，J＝9.8Hz）.

    红外吸收光谱（CHCl3）vmaxcm-1：

    3450，2950，1720.

    质谱（m/e）：

    476（M+），459，356，321.

    [α]25D+157.8°（c＝0.32，丙酮）。

    实施例33

    （4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-羟基-8-己酰氧基-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮

    W＝

    除了用338mg（0.5mmol）（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-叔丁二甲基甲硅烷氧基-8-己酰氧基-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-叔丁二甲基甲硅烷氧基-2H-吡喃-2-酮（按上面实施例10所述制备的）之外，按照上面实施例24中所述相似的方法得出195毫克标题化合物，熔点为138-139℃。

    元素分析：

    计算值（C24H36O6）：C：68.55%;H：8.63%;

    测定值：  C：68.34%;H：8.67%.

    核磁共振谱

    （270MHz，CDCl3）δppm：

    4.35-4.46（2H，m）;

    4.58-4.68（1H，m）;

    5.42（1H，bs）;

    5.57（1H，bs）;

    5.90（1H，dd，J＝9.8  &  5.9Hz）;

    6.00（1H，d，J＝9.8Hz）.

    红外吸收光谱（CHCl3）vmaxcm-1：

    3450，2950，1720，1250.

    质谱（m/e）：

    420（M+），403，321，304.

    [α]25D+189.6°（c＝0.25，丙酮）。

    实施例34

    （4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-羟基-8-异戊酰氧基-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮

    W＝

    除了用1.1g（1.7mmol）（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-叔丁二甲基甲硅烷氧基-8-异戊酰氧基-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-叔丁二甲基甲硅烷氧基-2H-吡喃-2-酮（按上面实施例11所述制备的）之外，按照上面实施例24中所述相似的方法得出488毫克标题化合物，熔点为153-155℃。

    元素分析：

    计算值（C23H34O6·1/2H2O）：C：67.96%;H：8.43%;

    测定值：  C：67.91%;H：8.30%.

    核磁共振谱

    （270MHz，d6-DMSO）δppm：

    0.84（3H，d，J＝6.8Hz）;

    0.88（6H，d，J＝6.8Hz）;

    4.04-4.10（1H，m）;

    4.10-4.16（1H，m）;

    4.43-4.50（1H，m）;

    4.77（1H，d，J＝6.3Hz，可用D2O交换）;

    5.16（1H，d，J＝2.9Hz，可用D2O交换）;

    5.23（1H，bs）;

    5.49（1H，bs）;

    5.84（1H，dd，J＝9.8  &  5.9Hz）;

    5.96（1H，d，J＝9.8Hz）.

    红外吸收光谱（CHCl3）vmaxcm-1：

    3350，2880，1725，1250.

    质谱（m/e）：

    406（M+），322，304.

    [α]25D+184.0°（c＝0.45，丙酮）。

    实施例35

    （4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-羟基-8-新戊酰氧基-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮

    W＝

    除了用571mg（0.9mmol）（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-叔丁二甲基甲硅烷氧基-8-新戊酰氧基-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-叔丁二甲基甲硅烷氧基-2H-吡喃-2-酮（按上面实施例12所述制备的）之外，按照上面实施例24中所述相似的方法得出354毫克标题化合物，熔点为132-133℃。

    元素分析：

    计算值（C23H34O6）：C：67.96%;H：8.43%;

    测定值：  C：67.87%;H：8.53%.

    核磁共振谱

    （270MHz，d6-DMSO）δppm：

    0.85（3H，d，J＝7.0Hz）;

    1.10（9H，s）;

    4.08-4.15（2H，m）;

    4.46-4.50（1H，m）;

    4.78（1H，d，J＝6.3Hz，可用D2O交换）;

    5.17（1H，bs）;

    5.17（1H，d，J＝3.3Hz，可用D2O交换）;

    5.51（1H，bs）;

    5.84（1H，dd，J＝9.7  &  5.8Hz）;

    5.97（1H，d，J＝9.7Hz）.

    红外吸收光谱（CHCl3）vmaxcm-1：

    3450，2950，1720，1160.

    质谱（m/e）：

    406（M+），321，304，286.

    [α]25D+179.0°（c＝0.48，丙酮）。

    实施例36

    （4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-羟基-8-（2，2-二甲基戊酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮

    W＝

    除了用1.29g（1.9mmol）（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-叔丁二甲基甲硅烷氧基-8-（2，2-二甲基戊酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-叔丁二甲基甲硅烷氧基-2H-吡喃-2-酮（按上面实施例13所述制备的）之外，按照上面实施例24中所述相似的方法得出817毫克标题化合物，熔点为143-144℃。

    元素分析：

    计算值（C25H38O6）：C：69.10%;H：8.81%;

    测定值：  C：68.86%;H：8.91%.

    核磁共振谱

    （270MHz，CDCl3）δppm：

    1.13（6H，s）;

    4.32-4.43（2H，m）;

    4.54-4.66（1H，m）;

    5.35（1H，bs）;

    5.56（1H，bs）;

    5.90（1H，dd，J＝9.8  &  5.9Hz）;

    6.01（1H，d，J＝9.8）.

    红外吸收光谱（CHCl3）vmaxcm-1：

    3450，2950，1702，1160.

    质谱（m/e）：

    434（M+），321，304，286.

    [α]25D+170.5°（c＝0.55，丙酮）。

    实施例37

    （4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-羟基-8-（2-烯丙基-2-甲基-4-戊烯酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮

    W＝

    除了用2.07g（3.0mmol）（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-叔丁二甲基甲硅烷氧基-8-（2-烯丙基-2-甲基-4-戊烯酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-叔丁二甲基甲硅烷氧基-2H-吡喃-2-酮（按上面实施例14所述制备的）之外，按照上面实施例24中所述相似的方法得出1.29克标题化合物，熔点为115-116℃。

    元素分析：

    计算值（C27H38O6）：C：70.72%;H：8.35%;

    测定值：  C：70.48%;H：8.46%.

    核磁共振谱

    （270MHz，d6-DMSO）δppm：

    0.84（3H，d，J＝6.9Hz）;

    1.01（3H，s）;

    4.09-4.11（1H，m）;

    4.15-4.18（1H，m）;

    4.45-4.50（1H，m）;

    4.79（1H，d，J＝6.0Hz，可用D2O交换）;

    5.04-5.08（4H，m）;

    5.19（1H，d，J＝3.2Hz，可用D2O交换）;酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-叔丁二甲基甲硅烷氧基-2H-吡喃-2-酮（按上面实施例15所述制备的）之外，按照上面实施例24中所述相似的方法得出550毫克标题化合物，熔点为109-111℃。

    元素分析：

    计算值（C27H42O6·H2O）：C：67.61%;H：8.83%;

    测定值：  C：67.65%;H：8.79%.

    核磁共振谱

    （270MHz，CDCl3）δppm：

    4.35-4.40（2H，m）;

    4.57-4.63（1H，m）;

    5.40（1H，bs）;

    5.58（1H，bs）;

    5.90（1H，dd，J＝9.7  &  5.9Hz）;

    6.02（1H，d，J＝9.7Hz）.

    红外吸收光谱（CHCl3）vmaxcm-1：

    3450，2950，1720，1150.

    质谱（m/e）：

    462（M+），444，321，304.

    [α]25D+142.2°（c＝0.59，丙酮）。

    实施例39

    （4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-羟基-8-（2，2

    5.25（1H，bs）;

    5.50（1H，bs）;

    5.59-5.70（2H，m）;

    5.84（1H，dd，J＝9.5  &  5.9Hz）;

    5.97（1H，d，J＝9.7Hz）.

    红外吸收光谱（CHCl3）vmaxcm-1：

    3450，2950，1720，1250.

    质谱（m/e）：

    458（M+），422，304，286.

    [α]25D+182.0°（c＝0.66，丙酮）。

    实施例38

    （4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-羟基-8-（2-甲基-2-丙基戊酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮

    W＝

    除了用956mg（1.4mmol）（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-叔丁二甲基甲硅烷氧基-8-（2-甲基-2-丙基戊-二乙基戊酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮

    W＝

    除了用184mg（0.3mmol）（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-叔丁二甲基甲硅烷氧基-8-（2，2-二乙基戊酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-叔丁二甲基甲硅烷氧基-2H-吡喃-2-酮（按上面实施例16所述制备的）之外，按照上面实施例24中所述相似的方法得出97毫克标题化合物，熔点为130-131℃。

    元素分析：

    计算值（C27H42O6·CH3COOC2H5）：C：67.60;H：9.15;

    测定值：  C：67.32;H：9.10.

    核磁共振谱

    （270MHz，CDCl3）δppm：

    0.76（3H，t，J＝7.6Hz）;

    2.74（1H，dd，J＝17.6  &  5.1Hz）;

    4.35-4.42（2H，m）;

    4.56-4.63（1H，m）;

    5.44（1H，bs）;

    5.57（1H，bs）;

    5.89（1H，dd，J＝9.7  &  5.9Hz）;

    6.01（1H，d，J＝9.7Hz）.

    红外吸收光谱（KBr）vmaxcm-1：

    3350，2950，1720，1700.

    质谱（m/e）：

    462（M+），444，321，304.

    [α]25D+140.4°（c＝0.52，丙酮）。

    实施例40

    （4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-羟基-8-（2-异丙基-3-甲基丁酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮

    W＝

    除了用190mg（0.3mmol）（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-叔丁二甲基甲硅烷氧基-8-（2-异丙基-3-甲基丁酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-叔丁二甲基甲硅烷氧基-2H-吡喃-2-酮（按上面实施例17所述制备的）之外，按照上面实施例24中所述相似的方法得出100毫克标题化合物，熔点为210-211℃。

    元素分析：

    计算值（C26H40O6）：C：69.61%;H：8.99%;

    测定值：  C：69.35%;H：9.04%.

    核磁共振谱

    （270MHz，CDCl3）δppm：

    2.32-2.44（2H，m）;

    2.56-2.66（2H，m）;

    2.75（1H，dd，J＝17.6  &  5.1Hz）;

    4.34-4.40（1H，m）;

    4.43-4.50（1H，m）;

    4.56-4.64（1H，m）;

    5.50（1H，bs）;

    5.57（1H，bs）;

    5.90（1H，dd，J＝9.8  &  6.0Hz）;

    6.01（1H，d，J＝9.8Hz）.

    红外吸收光谱（CHCl3）vmaxcm-1：

    3450，2950，1720.

    质谱（m/e）：

    448（M+），418，321，304.

    [α]25D+172.6°（c＝0.35，丙酮）。

    实施例41

    （4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-羟基-8-（2，2-二乙基-4-戊烯酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮

    W＝

    除了用1.95g（2.8mmol）（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-叔丁二甲基甲硅烷氧基-8-（2，2二乙基-4-戊烯酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-叔丁二甲基甲硅烷氧基-2H-吡喃-2-酮（按上面实施例18所述制备的）之外，按照上面实施例24中所述相似的方法得出1.04克标题化合物，熔点为107-108℃。

    元素分析：

    计算值（C27H40O6·CH2Cl2）：C：61.64%;H：7.76%;

    测定值：  C：61.63%;H：7.95%.

    核磁共振谱

    （270MHz，CDCl3）δppm：

    0.90（3H，d，J＝7.1Hz）;

    2.30（2H，d，J＝7.3Hz）;

    2.75（1H，dd，J＝17.6  &  5.1Hz）;

    4.35-4.45（2H，m）;

    4.55-4.64（1H，m）;

    5.03-5.12（2H，m）;

    5.45（1H，bs）;

    5.57（1H，bs）;

    5.57-5.69（1H，m）;

    5.90（1H，dd，J＝9.7  &  5.9Hz）;

    6.01（1H，d，J＝9.7Hz）.

    红外吸收光谱（KBr）vmaxcm-1：

    3340，2970，1720，1690.

    质谱（m/e）：

    460（M+），442，321，304.

    [α]25D+136.7°（c＝0.21，丙酮）。

    实施例42

    （4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-羟基-8-（2-烯丙基-2-乙基-4-戊烯酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮

    W＝

    除了用1.63g（2.3mmol）（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-叔丁二甲基甲硅烷氧基-8-（2-烯丙基-2-乙基-4-戊烯酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-叔丁二甲基甲硅烷氧基-2H-吡喃-2-酮（按上面实施例19所述制备的）之外，按照上面实施例24中所述相似的方法得出1.10克标题化合物，熔点为99-100℃。

    元素分析：

    计算值（C28H40O6·1/2H2O）：C：69.82%;H：8.58%;

    测定值：  C：69.33%;H：8.62%.

    核磁共振谱

    （270MHz，d6-DMSO）δppm：

    0.75（3H，t，J＝7.4Hz）;

    0.84（3H，d，J＝6.8Hz）;

    4.09-4.10（1H，m）;

    4.14-4.17（1H，m）;

    4.44-4.48（1H，m）;

    4.81（1H，d，J＝6.2Hz，可用D2O交换）;

    5.06-5.10（4H，m）;

    5.19（1H，d，J＝3.1Hz，可用D2O交换）;

    5.29（1H，bs）;

    5.50（1H，bs）;

    5.56-5.66（2H，m）;

    5.84（1H，dd，J＝9.7  &  5.8Hz）;

    5.98（1H，d，J＝9.7Hz）.

    红外吸收光谱（KBr）vmaxcm-1：

    3350，2950，1710，1255，1040.

    质谱（m/e）：

    472（M+），321，304，286.

    [α]25D+176.0°（c＝0.45，丙酮）。

    实施例43

    （4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-羟基-8-（2，2-二烯丙基-4-戊烯酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮

    W＝

    除了用267mg（0.4mmol）（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-叔丁二甲基甲硅烷氧基-8-（2，2-二烯丙基-4-戊烯酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-叔丁二甲基甲硅烷氧基-2H-吡喃-2-酮（按上面实施例20所述制备的）之外，按照上面实施例24中所述相似的方法得出180毫克标题化合物，熔点为118-119℃。

    元素分析：

    计算值（C29H40O6）：C：71.87%;H：8.32%;

    测定值：  C：71.84%;H：8.29%.

    核磁共振谱

    （270MHz，d6-DMSO）δppm：

    0.84（3H，d，J＝7.0Hz）;

    2.21（6H，d，J＝7.3Hz）;

    4.08-4.12（1H，m）;

    4.16-4.19（1H，m）;

    4.45-4.49（1H，m）;

    4.80（1H，d，J＝6.3Hz，可用D2O交换）;

    5.06-5.10（6H，m）;

    5.20（1H，d，J＝3.3Hz，可用D2O交换）;

    5.30（1H，bs）;

    5.51（1H，bs）;

    5.59-5.71（3H，m）;

    5.84（1H，dd，J＝9.7  &  5.8Hz）;

    5.98（1H，d，J＝9.7Hz）.

    红外吸收光谱（CHCl3）vmaxcm-1：

    3450，2950，1720，1220.

    质谱（m/e）：

    484（M+），438，304，286.

    [α]25D+204.0°（c＝0.54，丙酮）。

    实施例44

    （4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-羟基-8-（2-乙基-2-甲基戊酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮

    W＝

    除了用899mg（2.0mmol）（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-叔丁二甲基甲硅烷氧基-8-（2-乙基-2-甲基戊酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-叔丁二甲基甲硅烷氧基-2H-吡喃-2-酮（按上面实施例21所述制备的）之外，按照上面实施例24中所述相似的方法得出279毫克标题化合物，熔点为126-128℃。

    元素分析：

    计算值（C26H40O6）：C：69.61%;H：8.99%;

    测定值：  C：69.33%;H：9.22%.

    核磁共振谱

    （270MHz，CDCl3）δppm：

    1.07（3H，s）;

    4.37-4.39（2H，m）;

    4.57-4.63（1H，m）;

    5.41（1H，bs）;

    5.57（1H，bs）;

    5.89（1H，dd，J＝9.7  &  5.9Hz）;

    6.00（1H，d，J＝9.7Hz）.

    红外吸收光谱（CHCl3）vmaxcm-1：

    3400，2950，1720，1150.

    质谱（m/e）：

    448（M+），304，286，268.

    [α]25D+171.2°（c＝0.43，丙酮）。

    按照上面实施例44的方法，使用上面实施例21中生产的一种立体异构体作原料来制备实施例44中化合物之相应的立体异构体，如实施例45中所示。

    实施例45

    （4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-羟基-8-[（2S）-2-乙基-2-甲基戊酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮

    W＝

    除了用80mg（0.12mmol）（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-叔丁二甲基甲硅烷氧基-8-[（2S）-2-乙基-2-甲基戊酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-叔丁二甲基甲硅烷氧基-2H-吡喃-2-酮（按上例22所述制备的）之外，按照上例28中所述相似的方法得出50毫克标题化合物，熔点为127℃。

    核磁共振谱

    （270MHz，CDCl3）δppm：

    1.07（3H，s）;

    4.37-4.39（2H，m）;

    4.57-4.63（1H，m）;

    5.41（1H，bs）;

    5.57（1H，bs）;

    5.89（1H，dd，J＝9.7  &  5.9Hz）;

    6.00（1H，d，J＝9.7Hz）.

    红外吸收光谱（CHCl3）vmaxcm-1：

    3400，2950，1720，1150.

    质谱（m/e）：

    448（M+）.

    [α]25D+167.0°（c＝0.31，丙酮）。

    实施例46

    （4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8

    aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-羟基-8-（2，2-二甲基己酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮

    W＝

    除了用1.16克（1.72mmol）（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-叔丁二甲基甲硅烷氧基-8-[2，2-二甲基己酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-叔丁二甲基甲硅烷氧基-2H-吡喃-2-酮（按上面实施例23所述制备的）之外，按照上面实施例24中所述相似的方法得出660毫克标题化合物。

    元素分析：

    计算值（C26H40O6·1/4H2O）：C：68.91%;H：9.01%;

    测定值：  C：69.05%;H：8.96%.

    核磁共振谱

    （400MHz，d6-DMSO）δppm：

    0.84（3H，d，J＝7.0Hz）;

    0.85（3H，t，J＝7.0Hz）;

    1.06（6H，s）;

    4.08-4.15（2H，m）;

    4.45-4.49（1H，m）;

    4.79（1H，d，J＝6.0Hz）;

    5.18（1H，d，J＝3.6Hz）;

    5.20（1H，bs）;

    5.50（1H，bs）;

    5.84（1H，dd，J＝9.7  &  6.0Hz）;

    5.97（1H，d，J＝9.7Hz）.

    红外吸收光谱（CHCl3）vmaxcm-1：

    3450，2950，1720，1160.

    质谱（m/e）：

    448（M+），304，286，268.

    [α]25D+171.0°（c＝0.41，丙酮）。

    下面的实施例47-69的每一个均描述具有下式的化合物：

    即其中R1代表式（Ⅱ）基团、R5代表钠原子并且R6代表氢原子的式（Ⅰ）化合物的制备。下列诸实施例所定义的每个W基团均经标有Z的链连到上式上。

    实施例47

    （3R，5R）-3，5-二羟基-7-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-6-羟基-2-甲基-8-（3，3-二甲基丁酰氧基）-1，2，6，7，8，8a-六氢-1-萘基]庚酸钠

    W＝

    将0.5ml水加到32mg（0.076mmol）（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-羟基-8-（3，3-二甲基丁酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮（按上面实施例28中所述制备的）在1ml二噁烷中的溶液内，然后向混合物中加入0.8ml（0.08mmol）的0.1N氢氧化钠水溶液。形成的混合物于室温下搅拌30分钟，然后冷却干燥此反应混合物，得出35mg标题化合物，为无色粉末。

    实施例48

    （3R，5R）-3，5-二羟基-7-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-6-羟基-2-甲基-8-（2-乙基丁酰氧基）-1，2，6，7，8，8a-六氢-1-萘基]庚酸钠

    W＝

    除了使用31mg（0.074mmol）的（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-羟基-8-（2-乙基丁酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮（按上面实施例25中所述制备的）之外，按照上面实施例47中所述相似的方法得出36mg标题化合物，呈无色的粉末。

    实施例49

    （3R，5R）-3，5-二羟基-7-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-6-羟基-2-甲基-8-[（S）-2-甲基戊酰氧基]-1，2，6，7，8，8a-六氢-1-萘基]庚酸钠

    W＝

    除了使用537mg（1.28mmol）的（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-羟基-8-[（S）-2-甲基戊酰氧基]-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮（按上面实施例26中所述制备的）之外，按照上面实施例47中所述相似的方法得出587mg标题化合物，呈无色的粉末。

    实施例50

    （3R，5R）-3，5-二羟基-7-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-6-羟基-2-甲基-8-（2-丙基戊酰氧基）-1，2，6，7，8，8a-六氢-1-萘基]庚酸钠

    W＝

    除了使用23mg（0.051mmol）的（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-羟基-8-（2-丙基戊酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮（按上面实施例27中所述制备的）之外，按照上面实施例47中所述相似的方法得出25mg标题化合物，呈无色的粉末。

    实施例51

    （3R，5R）-3，5-二羟基-7-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-6-羟基-2-甲基-8-（2-乙基-2-甲基丁酰氧基）-1，2，6，7，8，8a-六氢-1-萘基]庚酸钠

    W＝

    除了使用22mg（0.051mmol）的（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-羟基-8-（2-乙基-2-甲基丁酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮（按上面实施例24中所述制备的）之外，按照上面实施例47中所述相似的方法得出25mg标题化合物，呈无色的粉末。

    实施例52

    （3R，5R）-3，5-二羟基-7-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-6-羟基-2-甲基-8-（2，2-二乙基丁酰氧基）-1，2，6，7，8，8a-六氢-1-萘基]庚酸钠

    W＝

    除了使用215mg（0.48mmol）的（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-羟基-8-（2，2-二乙基丁酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮（按上面实施例29中所述制备的）之外，按照上面实施例47中所述相似的方法得出234mg标题化合物，呈无色的粉末。

    实施例53

    （3R，5R）-3，5-二羟基-7-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-6-羟基-2-甲基-8-（2，2-二甲基-4-戊烯酰氧基）-1，2，6，7，8，8a-六氢-1-萘基]庚酸钠

    W＝

    除了使用23mg（0.053mmol）的（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-羟基-8-（2，2-二甲基-4-戊烯酰氧基]-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮（按上面实施例30中所述制备的）之外，按照上面实施例47中所述相似的方法得出26mg标题化合物，呈无色的粉末。

    实施例54

    （3R，5R）-3，5-二羟基-7-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-6-羟基-2-甲基-8-[2-烯丙基-4-戊烯酰氧基）-1，2，6，7，8，8a-六氢-1-萘基]庚酸钠

    W＝

    除了使用27mg（0.061mmol）的（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-羟基-8-（2-烯丙基-4-戊烯酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮（按上面实施例31中所述制备的）之外，按照上面实施例47中所述相似的方法得出29mg标题化合物，呈无色的粉末。

    实施例55

    （3R，5R）-3，5-二羟基-7-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-6-羟基-2-甲基-8-（2-丁基己酰氧基）-1，2，6，7，8，8a-六氢-1-萘基]庚酸钠

    W＝

    除了使用22mg（0.046mmol）的（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-羟基-8-（2-丁基己酰氧基]-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮（按上面实施例32中所述制备的）之外，按照上面实施例47中所述相似的方法得出24mg标题化合物，呈无色的粉末。

    实施例56

    （3R，5R）-3，5-二羟基-7-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-6-羟基-2-甲基-8-己酰氧基-1，2，6，7，8，8a-六氢-1-萘基]庚酸钠

    W＝

    除了使用21mg（0.050mmol）的（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-羟基-8-己酰氧基-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮（按上面实施例33中所述制备的）之外，按照上面实施例47中所述相似的方法得出23mg标题化合物，呈无色的粉末。

    实施例57

    （3R，5R）-3，5-二羟基-7-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-6-羟基-2-甲基-8-异戊酰氧基-1，2，6，7，8，8a-六氢-1-萘基]庚酸钠

    W＝

    除了使用26mg（0.064mmol）的（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-羟基-8-异戊酰氧基-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮（按上面实施例34中所述制备的）之外，按照上面实施例47中所述相似的方法得出29mg标题化合物，呈无色的粉末。

    实施例58

    （3R，5R）-3，5-二羟基-7-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-6-羟基-2-甲基-8-新戊酰氧基-1，2，6，7，8，8a-六氢-1-萘基]庚酸钠

    W＝

    除了使用24mg（0.060mmol）的（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-羟基-8-新戊酰氧基-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮（按上面实施例35中所述制备的）之外，按照上面实施例47中所述相似的方法得出29mg标题化合物，呈无色的粉末。

    实施例59

    （3R，5R）-3，5-二羟基-7-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-6-羟基-2-甲基-8-（2，2-二甲基戊酰氧基）-1，2，6，7，8，8a-六氢-1-萘基]庚酸钠

    W＝

    除了使用27mg（0.062mmol）的（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-羟基-8-（2，2-二甲基戊酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮（按上面实施例36中所述制备的）之外，按照上面实施例47中所述相似的方法得出29mg标题化合物，呈无色的粉末。

    实施例60

    （3R，5R）-3，5-二羟基-7-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-6-羟基-2-甲基-8-（2-烯丙基-2-甲基-4-戊烯酰氧基）-1，2，6，7，8，8a-六氢-1-萘基]庚酸钠

    W＝

    除了使用27mg（0.059mmol）的（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-羟基-8-（2-烯丙基-2-甲基-4-戊烯酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮（按上面实施例37中所述制备的）之外，按照上面实施例47中所述相似的方法得出30mg标题化合物，呈无色的粉末。

    实施例61

    （3R，5R）-3，5-二羟基-7-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-6-羟基-2-甲基-8-（2-甲基-2-丙基戊酰氧基）-1，2，6，7，8，8a-六氢-1-萘基]庚酸钠

    W＝

    除了使用22mg（0.048mmol）的（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-羟基-8-（2-甲基-2-丙基戊酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮（按上面实施例38中所述制备的）之外，按照上面实施例47中所述相似的方法得出24mg标题化合物，呈无色的粉末。

    实施例62

    （3R，5R）-3，5-二羟基-7-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-6-羟基-2-甲基-8-（2，2-二乙基戊酰氧基）-1，2，6，7，8，8a-六氢-1-萘基]庚酸钠

    W＝

    除了使用19mg（0.041mmol）的（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-羟基-8-（2，2-二乙基戊酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮（按上面实施例39中所述制备的）之外，按照上面实施例47中所述相似的方法得出21mg标题化合物，呈无色的粉末。

    实施例63

    （3R，5R）-3，5-二羟基-7-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-6-羟基-2-甲基-8-（2-异丙基-3-甲基丁酰氧基）-1，2，6，7，8，8a-六氢-1-萘基]庚酸钠

    W＝

    除了使用17mg（0.038mmol）的（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-羟基-8-（2-异丙基-3-甲基丁酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮（按上面实施例40中所述制备的）之外，按照上面实施例47中所述相似的方法得出19mg标题化合物，呈无色的粉末。

    实施例64

    （3R，5R）-3，5-二羟基-7-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-6-羟基-2-甲基-8-（2，2-二乙基-4-戊烯酰氧基）-1，2，6，7，8，8a-六氢-1-萘基]庚酸钠

    W＝

    除了使用12mg（0.026mmol）的（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-羟基-8-（2，2-二乙基-4-戊烯酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮（按上面实施例41中所述制备的）之外，按照上面实施例47中所述相似的方法得出13mg标题化合物，呈无色的粉末。

    实施例65

    （3R，5R）-3，5-二羟基-7-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-6-羟基-2-甲基-8-（2-烯丙基-2-乙基-4-戊烯酰氧基）-1，2，6，7，8，8a-六氢-1-萘基]庚酸钠

    W＝

    除了使用24mg（0.051mmol）的（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-羟基-8-（2-烯丙基-2-乙基-4-戊烯酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮（按上面实施例42中所述制备的）之外，按照上面实施例47中所述相似的方法得出25mg标题化合物，呈无色的粉末。

    实施例66

    （3R，5R）-3，5-二羟基-7-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-6-羟基-2-甲基-8-（2，2-二烯丙基-4-戊烯酰氧基）-1，2，6，7，8，8a-六氢-1-萘基]庚酸钠

    W＝

    除了使用22mg（0.045mmol）的（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-羟基-8-（2，2-二烯丙基-4-戊烯酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮（按上面实施例43中所述制备的）之外，按照上面实施例47中所述相似的方法得出25mg标题化合物，呈无色的粉末。

    实施例67

    （3R，5R）-3，5-二羟基-7-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-6-羟基-2-甲基-8-（2-乙基-2-甲基戊酰氧基）-1，2，6，7，8，8a-六氢-1-萘基]庚酸钠

    W＝

    除了使用18mg（0.040mmol）的（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-羟基-8-（2-乙基-2-甲基-4-戊酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮（按上面实施例44中所述制备的）之外，按照上面实施例47中所述相似的方法得出20mg标题化合物，呈无色的粉末。

    可以使用上面实施例44中生产的一种立体异构体作原料按上面实施例67的方法来制备实施例67化合物的相应的立体异构体，例如实施例68中所示。

    实施例68

    （3R，5R）-3，5-二羟基-7-｛（1S，2S，6S，8S，8aR）-6-羟基-2-甲基-8-[（2S）-2-乙基-2-甲基戊酰氧基]-1，2，6，7，8，8a-六氢-1-萘基｝庚酸钠

    W＝

    除了使用5.8mg（0.012mmol）的（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-羟基-8-[（2S）-2-乙基-2-甲基戊酰氧基]-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮（按上面实施例45中所述制备的）之外，按照上面实施例47中所述相似的方法得出6.2mg标题化合物，呈无色的粉末。

    实施例69

    （3R，5R）-3，5-二羟基-7-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-6-羟基-2-甲基-8-（2，2-二甲基己酰氧基）-1，2，6，7，8，8a-六氢-1-萘基]庚酸钠

    W＝

    除了使用28mg（0.062mmol）的（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-羟基-8-（2，2-二甲基己酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮（按上面实施例46中所述制备的）之外，按照上面实施例47中所述相似的方法得出32mg标题化合物，呈无色的粉末。

    下列实施例70-74每个均描述具有下式结构化合物的制备：

    即其中R1代表式（Ⅲ）基团且R6代表氢原子的式（Ⅳ）化合物的制备。其中每个基团W（如下列实施例定义）均经由标有Z的键连到上面所示的结构式上。

    实施例70

    （4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-8-[（S）-2-甲基戊酰氧基]-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮

    W＝

    70-（1）（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-8-[（S）-2-甲基戊酰氧基]-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2H-吡喃-2-酮

    除了使用12.6克（30.0mmol）（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-8-羟基-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2H-吡喃-2-酮（按特开昭59-175450中所述制备的）和4.0克（29.7mmol）（S）-2-甲基戊酰氯外，按上面实施例4中所述相同的方法得出12.2克标题化合物。

    核磁共振谱

    （270MHz，CDCl3）δppm：

    1.12（3H，d，J＝7.3Hz）;

    4.27-4.30（1H，m）;

    4.54-4.64（1H，m）;

    5.32（1H，bs）;

    5.56（1H，bs）;

    5.75（1H，dd，J＝9.2  &  5.9Hz）;

    5.98（1H，d，J＝9.2Hz）.

    红外吸收光谱（CHCl3）vmaxcm-1：

    2950，1720，1250，1080.

    质谱（m/e）：

    519（M++1），477，435，387.

    [α]25D+110.6°（c＝0.34，丙酮）。

    70-（2）（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-8-[（S）-2-甲基戊酰氧基]-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮

    除了使用12.2克（23.5mmol）（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-8-[（S）-2-甲基戊酰氧基]-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2H-吡喃-2-酮（按上述步骤（1）所述制备的）外，按上面实施例28中所述相似的方法得出5.5克标题化合物，熔点为110-111.5℃。

    元素分析：

    计算值（C24H36O5）：C：71.26%;H：8.97%;

    测定值：C：71.00%;H：8.82%。

    核磁共振谱

    （270MHz，CDCl3）δppm：

    1.12（3H，d，J＝6.8Hz）;

    4.35-4.40（1H，m）;

    4.56-4.66（1H，m）;

    5.33（1H，bs）;

    5.55（1H，bs）;

    5.74（1H，dd，J＝9.3  &  5.9Hz）;

    5.98（1H，d，J＝9.3Hz）.

    红外吸收光谱（CHCl3）vmaxcm-1：

    3450，2950，1720，1250，1080.

    质谱（m/e）：

    404（M+），270，255，229.

    [α]25D+267.8°（c＝0.64，丙酮）。

    实施例71

    （4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-8-（2-乙基-2-甲基丁酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮

    W＝

    71-（1）（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-8-（2-乙基-2-甲基丁酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2H-吡喃-2-酮

    除了使用1.0克（2.4mmol）（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-8-羟基-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2H-吡喃-2-酮（按特开昭59-175450中所述制备的）和1.4克（9.4mmol）2-乙基-2-甲基丁酰氯外，按上面实施例4中所述相同的方法得出951毫克标题化合物。

    核磁共振谱

    （270MHz，CDCl3）δppm：

    4.26-4.29（1H，m）;

    4.54-4.61（1H，m）;

    5.31（1H，bs）;

    5.54（1H，bs）;

    5.73（1H，dd，J＝9.7  &  6.0Hz）;

    5.98（1H，d，J＝9.7Hz）.

    红外吸收光谱（CHCl3）vmaxcm-1：

    2950，1720，1250，1150，1080，840.

    质谱（m/e）：

    532（M+），402，345，327.

    [α]25D+163.1°（c＝0.48，丙酮）。

    71-（2）（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-8-（2-乙基-2-甲基丁酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮

    除了使用951毫克（1.9mmol）（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-8-（2-乙基-2-甲基丁酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2H-吡喃-2-酮（按上步骤（1）所述制备的）外，按上面实施例28中所述相似的方法得出581毫克标题化合物，熔点为61-64℃。

    核磁共振谱

    （270MHz，CDCl3）δppm：

    0.81（3H，t，J＝7.4Hz）;

    0.83（3H，t，J＝7.4Hz）;

    0.90（3H，d，J＝7.1Hz）;

    1.06（3H，s）;

    4.37（1H，bs）;

    4.57-4.64（1H，m）;

    5.34（1H，bs）;

    5.55（1H，bs）;

    5.74（1H，dd，J＝9.7  &  6.0Hz）;

    5.99（1H，d，J＝9.7Hz）.

    红外吸收光谱（CHCl3）vmaxcm-1：

    3450，2950，1720，1250，1150，1080，840.

    质谱（m/e）：

    418（M+），400，369，288.

    元素分析：

    计算值（C25H38O5）：C：71.74%;H：9.15%;

    测定值：  C：71.19%;H：9.29%。

    [α]25D+238.7°（c＝0.48，丙酮）。

    实施例72

    （4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-8-（2-丙基戊酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮

    W＝

    72-（1）（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-8-（2-丙基戊酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2H-吡喃-2-酮

    除了使用1.0克（2.4mmol）（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-8-羟基-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2H-吡喃-2-酮（按特开昭59-175450中所述制备的）和686毫克（4.8mmol）2-丙基戊酸外，按上面实施例3中所述相同的方法得出1.3克标题化合物。

    核磁共振谱

    （270MHz，CDCl3）δppm：

    4.25-4.31（1H，m）;

    4.53-4.61（1H，m）;

    5.35（1H，bs）;

    5.55（1H，bs）;

    5.74（1H，dd，J＝9.8  &  5.9Hz）;

    5.96（1H，d，J＝9.8Hz）.

    红外吸收光谱（CHCl3）vmaxcm-1：

    2950，1720，1250，1080，838.

    质谱（m/e）：

    546（M+），402，345，327.

    [α]25D+116.3°（c＝0.51，丙酮）。

    72-（2）（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-8-（2-丙基戊酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮

    除了使用1.20克（2.2mmol）（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-8-（2-丙基戊酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2H-吡喃-2-酮（按上步骤（1）所述制备的）外，按上面实施例28中所述相似的方法得出650毫克标题化合物，熔点为92-94℃。

    核磁共振谱

    （270MHz，CDCl3）δppm：

    4.37（1H，bs）;

    4.57-4.64（1H，m）;

    5.38（1H，bs）;

    5.56（1H，bs）;

    5.75（1H，dd，J＝9.6  &  6.0Hz）;

    5.97（1H，d，J＝9.6Hz）.

    红外吸收光谱（KBr）vmaxcm-1：

    3450，2950，1720.

    质谱（m/e）：

    432（M+），414，368，357.

    元素分析：

    计算值（C26H40O5·1/2 H2O）：C：70.72%;H：9.36%;

    测定值：  C：70.80%;H：9.31%.

    [α]25D+223.3°（c＝0.51，丙酮）。

    实施例73

    （4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-8-（2，2-二乙基丁酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮

    W＝

    73-（1）（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-8-（2，2-二乙基丁酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2H-吡喃-2-酮

    除了使用1.26克（3.0mmol）（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-8-羟基-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2H-吡喃-2-酮（按特开昭59-175450中所述制备的）和2.22克（13.6mmol）2，2-二乙基丁酰氯外，按上面实施例6中所述相同的方法得出800毫克标题化合物。

    核磁共振谱

    （400MHz，CDCl3）δppm：

    0.75（9H，t，J＝7.5Hz）;

    1.56（6H，q，J＝7.5Hz）;

    4.26-4.30（1H，m）;

    4.54-4.61（1H，m）;

    5.34（1H，bs）;

    5.55（1H，bs）;

    5.74（1H，dd，J＝9.6  &  6.0Hz）;

    5.98（1H，d，J＝9.6Hz）.

    红外吸收光谱（CHCl3）vmaxcm-1：

    2875，1715，1255，1080，840.

    质谱（m/e）：

    546（M+），489，387，345，327.

    [α]25D+185.0°（c＝0.97，丙酮）。

    73-（2）（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-8-（2，2-二乙基丁酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮

    除了使用830毫克（1.5mmol）（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-8-（2，2-二乙基丁酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2H-吡喃-2-酮（按上步骤（1）所述制备的）外，按上面实施例28中所述相似的方法得出575毫克标题化合物，熔点为65-68℃。

    元素分析：

    计算值（C26H40O5）：C：72.19%;H：9.32%;

    测定值：  C：72.00%;H：9.56%。

    核磁共振谱

    （400MHz，d6-DMSO）δppm：

    0.71（9H，t，J＝7.4Hz）;

    0.84（3H，d，J＝6.9Hz）;

    1.48（6H，q，J＝7.4Hz）;

    4.08-4.10（1H，m）;

    4.42-4.48（1H，m）;

    5.17（1H，d，J＝3.2Hz，可用D2O交换）;

    5.23（1H，bs）;

    5.53（1H，bs）;

    5.74（1H，dd，J＝9.6  &  6.0Hz）;

    5.95（1H，d，J＝9.6Hz）.

    红外吸收光谱（CHCl3）vmaxcm-1：

    3350，2880，1710，1220.

    质谱（m/e）：

    432（M+），353，288，270，210.

    [α]25D+252.5°（c＝0.63，丙酮）。

    实施例74

    （4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-8-（2，2-二乙基-4-戊烯酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮

    W＝

    74-（1）（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-8-（2，2-二乙基-4-戊烯酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2H-吡喃-2-酮

    除了使用1.26克（3.0mmol）（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-8-羟基-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2H-吡喃-2-酮（按特开昭59-175450中所述制备的）和2.09克（12.2mmol）2，2-二乙基-4-戊烯酰氯外，按上面实施例6中所述相同的方法得出1.3克标题化合物。

    核磁共振谱

    （400MHz，CDCl3）δppm：

    0.778（3H，t，J＝7.4Hz）;

    0.784（3H，t，J＝7.4Hz）;

    2.31（2H，d，J＝7.2Hz）;

    4.27-4.30（1H，m）;

    4.55-4.61（1H，m）;

    5.01-5.09（2H，m）;

    5.36（1H，bs）;

    5.54（1H，bs）;

    5.59-5.69（1H，m）;

    5.74（1H，dd，J＝9.7  &  6.0Hz）;

    5.98（1H，d，J＝9.7Hz）.

    红外吸收光谱（CHCl3）vmaxcm-1：

    2875，1715，1255，1080，840.

    质谱（m/e）：

    558（M+），501，387，345，327.

    [α]25D+209.0°（c＝0.41，丙酮）。

    74-（2）（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-8-（2，2-二乙基-4-戊烯酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮

    除了使用1.15克（2.1mmol）（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-8-（2，2-二乙基-4-戊烯酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2H-吡喃-2-酮（按上步骤（1）所述制备的）外，按上面实施例28中所述相似的方法得出770毫克标题化合物。

    元素分析：

    计算值（C27H40O5）：C：72.94%;H：9.07%;

    测定值：  C：72.54%;H：9.33%。

    核磁共振谱

    （400MHz，d6-DMSO）δppm：

    0.74（6H，t，J＝7.3Hz）;

    0.84（3H，d，J＝7.0Hz）;

    2.23（2H，d，J＝7.3Hz）;

    4.08-4.12（1H，m）;

    4.43-4.49（1H，m）;

    5.04-5.11（2H，m）;

    5.18（1H，d，J＝3.4Hz，可用D2O交换）;

    5.24（1H，bs）;

    5.54（1H，bs）;

    5.55-5.65（1H，m）;

    5.73（1H，dd，J＝9.6  &  6.0Hz）;

    5.95（1H，d，J＝9.6Hz）.

    红外吸收光谱（CHCl3）vmaxcm-1：

    3350，2880，1710，1220.

    质谱（m/e）：

    445（M+），427，288，270，210.

    [α]25D+259.0°（c＝0.46，丙酮）。

    下面实施例75-79每个描述下式化合物的制备：

    即其中R1代表式（Ⅱ）基团，R5代表钠原子和R6代表氢原子的式（Ⅳ）化合物的制备。每个基团W（如下列实施例中定义）均由标记Z的键连到上面所示的结构式上。

    实施例75

    （3R，5R）-3，5-二羟基-7-[（1S，2S，8S，8aR）-2-甲基-8-[（S）-2-甲基戊酰氧基]-1，2，6，7，8，8a-六氢-1-萘基]庚酸钠

    W＝

    除了使用1.01克（2.5mmol）的（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-8-[（S）-2-甲基戊酰氧基]-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮（按上面实施例70中所述制备的）之外，按照上面实施例47中所述相似的方法得出1.12克标题化合物，呈无色的粉末。

    实施例76

    （3R，5R）-3，5-二羟基-7-[（1S，2S，8S，8aR）-2-甲基-8-（2-乙基-2-甲基丁酰氧基）-1，2，6，7，8，8a-六氢-1-萘基]庚酸钠

    W＝

    除了使用210mg（0.50mmol）的（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-8-（2-乙基-2-甲基丁酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮（按上面实施例71中所述制备的）之外，按照上面实施例47中所述相似的方法得出227mg标题化合物，呈无色的粉末。

    实施例77

    （3R，5R）-3，5-二羟基-7-[（1S，2S，8S，8aR）-2-甲基-8-（2-丙基戊酰氧基]-1，2，6，7，8，8a-六氢-1-萘基]庚酸钠

    W＝

    除了使用200mg（0.45mmol）的（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-8-（2-丙基戊酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮（按上面实施例72中所述制备的）之外，按照上面实施例47中所述相似的方法得出223mg标题化合物，呈无色的粉末。

    实施例78

    （3R，5R）-3，5-二羟基-7-[（1S，2S，8S，8aR）-2-甲基-8-（2，2-二乙基丁酰氧基）-1，2，6，7，8，8a-六氢-1-萘基]庚酸钠

    W＝

    除了使用20mg（0.047mmol）的（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-8-（2，2-二乙基丁酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮（按上面实施例73中所述制备的）之外，按照上面实施例47中所述相似的方法得出22mg标题化合物，呈无色的粉末。

    实施例79

    （3R，5R）-3，5-二羟基-7-[（1S，2S，8S，8aR）-2-甲基-8-（2，2-二乙基-4-戊烯酰氧基）-1，2，6，7，8，8a-六氢-1-萘基]庚酸钠

    W＝

    除了使用22mg（0.048mmol）的（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-8-（2，2-二乙基-4-戊烯酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮（按上面实施例74中所述制备的）之外，按照上面实施例47中所述相似的方法得出23mg标题化合物，呈无色的粉末。

    下面实施例80-84的每个描述下式化合物的制备：

    即其中R1代表式（Ⅱ）基团，R5代表钠原子和R6代表氢原子的式（Ⅰ）化合物的制备。每个基团W（如下实施例中的定义）均由标记Z的键连到上面所示的式上。

    实施例80

    （3R，5R）-3，5-二羟基-7-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-6-羟基-2-甲基-8-[（S）-2-甲基戊酰氧基]-1，2，6，7，8，8a-六氢-1-萘基]庚酸钠

    W＝

    方法（1）

    每组20个的每个500ml的三角瓶中各装100ml具有以下成分的TS-C培养基，每只用一铂环量的冻土毛霉（Mucor  hiemalis）Wehmer  SANK  36372（FERM  BP-4108）接种物接种;这些被接种的烧瓶在26℃培养3天，放在保持200转/分速度的旋转振荡器上培养。

    TS-C培养基

    葡萄糖  1%（W/V）

    多胨（polypeptone）

    （Daigo  Nutrition  Chemical  Co.）  0.2%（W/V）

    肉提取物Meat  extract  0.1%（W/V）

    酵母提取物（Difco）  0.1%（W/V）

    自来水  至100%

    PH：未调节

    然后，向每只瓶中加入0.1ml的（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-8-[（S）-2-甲基戊酰氧基]-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮（按上面实施例70中所述制备的）在二甲亚砜（DMSO）中的溶液，使培养介质中化合物的最终浓度为0.01%（W/V）。然后在上述条件下连续培养3天。

    经此进一步培养后，过滤发酵肉汤，将滤液吸附在含200ml Diaion HP-20TM树脂（Mitsubishi Kasei Corporation）的柱上。接着用500ml蒸馏水洗涤树脂后，用600ml的50%（V/V）的丙酮水溶液使含标题化合物的馏份从柱中洗脱。合并洗脱液，将得到的溶液减压蒸发至干，残余物用制备型ODS柱（ODS-H-5251是Senshu Scientific Co.Ltd.的商标）色谱提纯，用450∶550∶1（体积）的乙腈-水-乙酸的混合物作洗脱液。利用237nm下的紫外吸收来监测此色谱过程。加入适量NaOH水溶液使所得洗脱液PH被调到PH8.0，减压蒸发浓缩使所得的混合物至干。残余物溶解在20ml水中后，使此溶液吸附在含20ml Diaion HP-20TM的柱中。树脂经50ml水洗涤，然后用60ml 50%（V/V）丙酮水溶液洗脱，得到8mg基本上纯净的标题化合物。

    方法（2）

    将一铂环量Streptomyces  carbophilus  SANK-62585（FERM  BP-4128）接种物接种在装有含下列成分的100ml  SC培养基的500ml三角瓶中。此接种过的烧瓶在保持在200转/分转速的旋转振荡器上28℃下培养。

    SC培养基  （W/V）

    酵母提取物（Difco）  0.1%（W/V）

    多胨（polypeptone）

    （Daigo  Nutrition  Chemical  Co.）  1.0%（W/V）

    葡萄糖  2.0%（W/V）

    自来水  至100%

    PH7.0（灭菌之前）

    经接种的培养基培养3天后，将部分此培养基移入20个的每个500ml的三角瓶中，每个瓶中含100ml  SC培养基，使此新鲜培养基中被接种的种子培养基浓度达5.0%（W/V）。然后使此新接种的培养基在上述条件下再培养三天。

    上述培养后，向此培养基中加入适量（3R，5R）-3，5-二羟基-7-｛（1S，2S，8S，8aR）-2-甲基-8-[（S）-2-甲基戊酰氧基]-1，2，6，7，8，8a-六氢-1-萘基｝庚酸钠（按上面实施例75制备的）水溶液，使此化合物在形成溶液中的最终浓度达0.01%（W/V）。然后在上述条件下继续培养3天。

    三天后，过滤此发酵的肉汤，使滤液吸附在含200ml非离子型Diaion HP-20TM的柱中。树脂用300ml蒸馏水洗涤，然后用400ml 50%V/V丙酮水溶液洗脱含标题化合物的馏份。合并得到的馏份，并将得到的洗脱液减压蒸发浓缩至干。残余物经制备型ODS柱（ODS-H-5251TM，Senshu Scientific Co.，Ltd.）色谱纯化，用450∶550∶1（体积）的乙腈-水-乙酸混合物作洗脱液。色谱过程是在237nm下用紫外吸收法监控。

    将合并的含纯化合物的馏份的PH通过加入适量NaOH水溶液的方法调节到8.0，并减压蒸发浓缩使此形成的混合物至干。将得到的残余物溶于20ml水中，然后使此溶液吸附在20ml Diaion HP-20TM柱中。树脂用30ml水洗涤，然后用100ml 50%（V/V）丙酮水溶液洗脱，得到10mg基本上纯净的标题化合物。

    这样得到的此化合物的物理化学性质与上面实施例49中化合物的性质相同。

    实施例81

    （3R，5R）-3，5-二羟基-7-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-6-羟基-2-甲基-8-（2-乙基-2-甲基丁酰氧基）-1，2，6，7，8，8a-六氢-1-萘基]庚酸钠

    方法（1）

    将一铂环量的接种物-Amycolata  autotrophica  SANK  62981（FERM  BP-4105）接种在500ml三角瓶中的含有下列成分的100ml酵母MY培养基上。在保持200转/分转速下的旋转振荡器上28℃下，培养该接种的烧瓶。

    酵母MY培养基  （W/V）

    酵母提取物（Difco）  0.3%

    麦芽提取物（Difco）  0.3%

    多胨（polypeptone）

    （Daigo  Nutrition  Chemical  Co.）  0.5%

    葡萄糖  1.0%

    自来水  至100%

    培养基的PH未调节

    经接种的种子培养基培养三天后，将此种子培养基分成20份移入20个的各个500ml的装有100ml酵母MY培养基的三角瓶中，使种子培养基在新鲜的酵母MY培养基中的浓度达0.5%（W/V）。然后在上述条件下再将此烧瓶培养2天。

    二天后，向此培养肉汤中加入适量（3R，5R）-3，5-二羟基-7-[（1S，2S，8S，8aR）-2-甲基-8-（2-乙基-2-甲基丁酰氧基）-1，2，6，7，8，8a-六氢-1-萘基]庚酸钠（按上面实施例76中所述制备的）水溶液，使形成溶液中该化合物最终浓度为0.01%（W/V）。然后在上述条件下继续培养五天。

    五天后，过滤此发酵肉汤，使滤液吸附在含200ml Diaion HP-20TM的柱上。树脂用300ml蒸馏水洗涤，然后用400ml 50%（V/V）丙酮水溶液洗脱含标题化合物的馏份。

    减压蒸发浓缩得到的洗脱液至干，然后将残余物通过制备型的ODS柱（ODS-H-5251TM，Senshu科学有限公司）色谱纯化，用为450∶550∶1（体积）的乙腈-水-乙酸混合物作洗脱液，在用237nm下紫外吸收来监测此色谱过程。然后加入适量NaOH水溶液调节经色谱得到的洗脱液的PH至8.0，接着减压蒸发浓缩使溶液至干。提浓物溶于20ml水中，使此溶液吸附在含20ml Diaion HP-20TM的柱上。树脂用30ml水洗涤，然后用100ml 50%（V/V）丙酮水溶液洗脱，得到5.1mg基本上纯净的标题化合物。

    方法（2）

    在每组20个的每个500ml的盛有100ml  TS-C培养基的三角瓶中接种一铂环量的冻土毛霉（Mucor  hiemalis）Wehmer  SANK  36372（FERM  BP-4108）接种物，每个接种的烧瓶放在保持200转/分转速的旋转振荡器上在26℃下培养之。

    此条件培养三天后，向介质中加入0.1ml（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-8-[（S）-2-甲基戊酰氧基]-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮（按上面实施例例71中所述制备的）在DMSO中的溶液，使介质中该化合物的最终浓度为0.01%（W/V）。然后在上述条件下连续培养九天。

    九天培养后，过滤发酵肉汤，使滤液吸附在含200ml Diaion HP-20TM的柱中。接着树脂用300ml蒸馏水洗涤，然后用600ml 50%（V/V）丙酮水溶液洗脱含标题化合物的馏份。将所得的洗脱液合并后减压蒸发浓缩至干。得到的残余物通过制备型ODS柱（ODS-H-5251TM，Senshu Scientific Co.，Ltd.）色谱纯化，用450∶550∶1（体积）的乙腈-水-乙酸混合物作洗脱液，色谱过程用在237nm下的紫外吸收法监测。由色谱得到的洗脱液通过将该洗脱液与0.1M NaH2PO4和NaOH水溶液（PH8.0）混合中和而不进一步提纯，然后将含标题化合物馏份的PH调节到8.0，接着减压蒸发浓缩混合物至干。得到的残余物溶于20ml水中后，使之吸附在含20ml Diaion HP-20TM的柱中。树脂经30ml蒸馏水洗涤，然后用100ml 50%（V/V）丙酮水液洗脱，得出24.1mg基本纯净的标题化合物。

    核磁共振谱

    （360MHz，CD3OD）δppm：

    0.85-0.92（6H，m）;

    0.92（3H，d，J＝7.1Hz）;

    1.15-1.74（14H，m）;

    1.76（1H，m）;

    1.92（1H，ddd，J＝15.4  &  5.9  &  2.1Hz）;

    2.15-2.50（6H，m）;

    3.69（1H，m）;70中所述制备的）在DMSO中的溶液，使介质中该化合物的最终浓度为0.01%（W/V）。然后在上述条件下连续培养三天。

    三天后，过滤此发酵的肉汤，使滤液吸附在含200ml Diaion HP-20TM的柱上。树脂用300ml蒸馏水洗涤，然后用400ml 50%（V/V）丙酮水溶液洗脱含标题化合物的馏份。得到的洗脱液减压蒸发浓缩至干后，浓缩物通过制备型ODS柱（ODS-H-5251TM，Senshu Scientific Co.，Ltd.）进行色谱纯化，用450∶550∶1（体积）的乙腈-水-乙酸混合物作洗脱液，用在237nm下的紫外吸收法来监测色谱过程。加入适量NaOH水溶液调节洗脱液的PH为8.0，然后通过减压蒸发浓缩使溶液至干。将浓缩物溶于20ml水中，并使之吸附在含20ml Diaion HP-20TM的柱上。接着用30毫升水洗涤，然后用100ml 50%（V/V）的丙酮水溶液洗脱，得出48mg基本纯净的标题化合物。

    以此方式所得的标题化合物的物理化学性质与上面实施例51中化合物的性质相同。

    方法3

    用一铂环量的Syncephalastrum  nigricans  SANK-42372（FERM  BP-4106）接种物，接种在500ml三角瓶中的100ml  TS-C培养基上，然后放在保持200转/分转速的旋转振荡器上在26℃下培养之。

    此条件下培养三天后，向培养基中加入0.1ml（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-8-（2-乙基-2-甲基丁酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮（按上面实施

    4.10（1H，m）;

    4.25（1H，m）;

    5.33（1H，m）;

    5.65（1H，m）;

    5.95（1H，dd，J＝9.7  &  6.1Hz）;

    6.02（1H，d，J＝9.7Hz）.

    分子量：488（以C26H41O7Na形式用高分辨快速原子轰击质谱法测得的）。

    [α]25D+201.1°（c＝0.36，甲醇）

    实施例82

    （3R，5R）-3，5-二羟基-7-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-6-羟基-2-甲基-8-（2-丙基戊酰氧基）-1，2，6，7，8，8a-六氢-1-萘基]庚酸钠

    W＝

    方法（1）

    用一铂环量冻土毛霉（Mucor  hiemalis）Wehmer  SANK  36372（FERM  BP-4108）接种物来接种盛在20个的每个500ml三角瓶中的100ml  TS-C培养基，该培养基含实施例80的成分，在26℃下在保持200转/分转速的旋转振荡器上培养此接种的烧瓶。

    培养三天之后，向此培养基中加入0.1ml（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-8-（2-丙基戊酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮（按上面实施例72中所述制备的）在DMSO中的溶液，使此化合物在培养基中的最终浓度达0.01%（W/V）。然后继续在上述条件下培养三天。

    经此三天培养后，过滤发酵肉汤，使滤液吸附在含200ml Diaion HP-20TM的柱中。树脂用500ml蒸馏水洗涤，然后用600ml 50%（V/V）丙酮水溶液洗脱含标题化合物的馏份。然后合并所需的馏份，接着减压蒸发使合并的洗脱物浓缩至干。得到的残余物通过一个制备型的ODS柱（ODS-H-5251TM，Senshu Scientific Co.，Ltd.）色谱纯化，用450∶550∶1（体积）的乙腈-水-乙酸混合物作洗脱液，色谱过程利用在237nm下紫外吸收来监测。然后加入适量NaOH水溶液将洗脱液PH调到8.0，接着通过减压蒸发浓缩此混合物至干。将得到的残余物溶解在20ml水中，并使得到的溶液吸附在含20ml Diaion HP-20TM的柱中。树脂用50ml水洗涤后，用60ml 50%（V/V）的丙酮水溶液洗脱，得出48mg基本上纯净的标题化合物。

    按此方法获得的化合物之物理化学性质与实施例50的化合物的性质相同。

    方法2

    用一铂环量的总状共头霉（Syncephalastrum  racemosum）（Cohn）Schroeter  SANK-41872（FERM  BP-4107）接种物来接种盛在20个的每个500ml的三角瓶内的100ml含有上面实施例80所示组分的TS-C培养基。此接种的烧瓶于26℃下在保持200转/分转速下工作的旋转振荡器上培养。

    此条件下培养三天后，向此培养基中加入0.1ml（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-8-（2-丙基戊酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮（按上面实施例72中所述制备的）在DMSO中的溶液，使此培养基中该化合物的最终浓度为0.01%（W/V）。然后在26℃下放在200转/分转速下的旋转振荡器上再培养七天。

    此期间进一步培养后，过滤发酵的肉汤，使滤液吸附在含200ml Diaion HP-20TM的柱中。树脂用300ml蒸馏水洗涤后，用600ml 50%（V/V）丙酮水溶液洗脱含标题化合物的馏份。合并得到的洗脱液，然后减压蒸发浓缩至干。得到的残余物通过一制备型ODS柱（ODS-H-5251TM，Senshu Scientific Co.，Ltd.）色谱纯化，用450∶550∶1（体积）的乙腈-水-乙酸混合物作洗脱液，用在237nm下的紫外吸收监测洗脱的所要求的馏份。得到的洗脱液用0.1M磷酸二氢钠（NaH2PO4）-氢氧化钠（NaOH）水溶液（PH8）混合中和之而不进一步提纯，调节含标题化合物馏份的PH至8.0，然后将混合物减压蒸发浓缩至干。得到的残余物溶于20ml水中，并使此溶液吸附在含20ml Diaion HP-20TM的柱中。树脂用50ml水洗涤，然后用100ml 50%（V/V）丙酮水溶液洗脱，得到33mg基本上纯净的标题化合物。

    核磁共振谱

    （360MHz，CD3OD）δppm：

    0.83（6H，t，J＝7.4Hz）;

    0.91（3H，d，J＝7.2Hz）;

    1.07（3H，s）;

    1.2-1.9（11H，m）;

    1.92（1H，ddd，J＝15.4  &  6.1  &  2.1Hz）;

    2.2-2.5（5H，m）;

    3.68（1H，m）;

    4.10（1H，m）;

    4.28（1H，m）;

    5.27（1H，m）;

    5.64（1H，m）;

    5.94（1H，dd，J＝9.7  &  6.1Hz）;

    6.02（1H，d，J＝9.7Hz）.

    分子量：474（以C25H39O7Na形式用高分辨快速原子轰击质谱法测定的）

    [α]25D+203.0°（c＝0.37，甲醇）。

    实施例83

    （3R，5R）-3，5-二羟基-7-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-6-羟基-2-甲基-8-（2，2-二乙基丁酰氧基）-1，2，6，7，8，8a-六氢-1-萘基]庚酸钠

    W＝

    方法（1）

    用一铂环量冻土毛霉（Mucor  hiemalis）Wehmer  SANK  36372（FERM  BP-4108）接种物来接种盛在20个的每个500ml三角瓶内的100ml含上述实施例80的组分的TS-C培养基，在26℃下在保持200转/分转速下的旋转振荡器上培养此接种的烧瓶。

    培养三天之后，向此培养基中加入0.1ml（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-8-（2，2-二乙基丁酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮（按上面实施例73所述制备的）在DMSO中的溶液，使此化合物在培养基中的最终浓度达0.01%（W/V），然后在上述条件下继续培养三天。

    经此三天培养后，过滤发酵肉汤，滤液吸附在含200ml Diaion HP-20TM的柱中。树脂用500ml蒸馏水洗涤，并用800ml 50%（V/V）丙酮水溶液洗脱含标题化合物的馏份。然后合并所需的馏份，接着减压蒸发使合并的洗脱物浓缩至干。得到的残余物通过一制备型ODS柱（ODS-H-5251TM，Senshu Scientific Co.，Ltd.）色谱纯化，用450∶550∶1（体积）的乙腈-水-乙酸混合物作洗脱液，色谱过程利用在237nm下紫外吸收监测。然后加入适量NaOH水溶液将洗脱液的PH调到8.0，接着减压蒸发使此混合物浓缩至干。将得到的残余物溶解在20ml水中，并使溶液吸附在含20ml Diaion HP-20TM的柱中。然后树脂用80ml水洗涤，接着用100ml的50%（V/V）丙酮水溶液洗脱，得出78mg基本上纯净的标题化合物。

    按此方法获得的化合物之物理化学性质与实施例52的化合物的性质相同。

    方法2

    用一铂环量的Syncephalastrum  nigricans  Vuillemin  SANK-42372（FERM  BP-4106）接种物来接种在20个的500ml三角瓶内的100ml含有上面实施例80所示组分的TS-C培养基。然后将此接种的烧瓶于26℃下在保持200转/分转速的旋转振荡器上培养。

    此条件下培养三天后，向此培养基中加入0.1ml（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-8-（2，2-二乙基丁酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮（按上面实施例73中所述制备的）在DMSO中的溶液，使此培养基中该化合物的最终浓度为0.01%（W/V），然后在同样条件下再继续培养五天。

    此进一步培养期后，用高速液相色谱法通过一支Nava-PakTM柱体C18（8×100mm，Waters Inc.）分析发酵的肉汤。此柱用43∶57（体积）的乙腈和0.1%（W/V）三乙胺的混合物（用磷酸水溶液调节PH至3.2）以1.5ml/分流速洗脱。洗脱的标题化合物作为6.38分钟滞留时间的馏份（用上方法1的方法从此柱中洗脱出的化合物与滞留时间为5.13分钟的馏份相同）。

    过滤发酵的肉汤，使滤液吸附在含200ml Diaion HP-20TM的柱中。树脂用300ml蒸馏水洗涤后，用800ml 50%（V/V）丙酮水溶液洗脱含标题化合物的馏份，将得到的洗脱液减压蒸发浓缩至干，并将得到的浓缩物通过一支制备型ODS柱（ODS-H-5251TM，Senshu Sciemtific Co Ltd）色谱纯化，用450∶550∶1（体积）的乙腈-水-乙酸混合物作洗脱液，用237nm下的紫外吸收监测此色谱过程。得到的洗脱物直接与0.1M NaH2PO4-NaOH溶液（PH8.0）混合中和之，调节含标题化合物馏份的PH至8.0，然后减压蒸发浓缩至干。得到的浓缩物溶于20ml水中，并使此溶液吸附在含20ml Diaion HP-20TM的柱中。树脂用30ml水洗涤，然后用100ml 50%（V/V）丙酮水溶液洗脱，得到68mg基本上纯净的标题化合物。

    核磁共振谱

    （270MHz，CD3OD）δppm：

    0.78（9H，t，J＝7.4Hz）;

    0.91（3H，d，J＝7.0Hz）;

    1.2-1.9（13H，m）;

    1.94（1H，ddd，J＝15.5  &  6.2  &  2.0Hz）;

    2.2-2.5（5H，m）;

    3.68（1H，m）;

    4.07（1H，m）;

    4.28（1H，m）;

    5.30（1H，m）;

    5.63（1H，m）;

    5.94（1H，dd，J＝9.7  &  6.1Hz）;

    6.02（1H，d，J＝9.7Hz）.

    分子量：488（以C27H41O7Na形式用高分辨快速原子轰击质谱法测定的）

    [α]25D+200.7°（c＝0.14，丙酮）。

    实施例84

    （3R，5R）-3，5-二羟基-7-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-6-羟基-2-甲基-8-（2，2-二乙基-4-戊烯酰氧基）-1，2，6，7，8，8a-六氢-1-萘基]庚酸钠

    W＝

    用一铂环量Amycolata  autotrophica  SANK  62981（FERM  BP-4105）接种物接种在500ml三角瓶内的含有上面实施例81所示组分的100ml酵母MY培养基。此接种的烧瓶放在保持200转/分转速旋转振荡器上在28℃下培养。

    此条件下经三天培养后，将一部分接种过的种子培养基移入到20个其中每个各有新鲜酵母MY培养基的500ml三角瓶中，使此新鲜培养基中种子培养基的最终浓度达到0.5%（W/V）。然后将这些烧瓶放在保持200转/分转速的旋转振荡器上在28℃下进一步培养。

    此条件下经二天培养后，向培养基中加入适量（3R，5R）-3，5-二羟基-7-[（1S，2S，8S，8aR）-2-甲基-8-（2，2-二乙基-4-戊烯酰氧基）-1，2，6，7，8，8a-六氢-1-萘基]庚酸钠[按上面实施例79中所述制备的]水溶液，使介质中该化合物的最终浓度达0.01%（W/V）。接着在上述条件下再继续培养五天。

    然后过滤此发酵的肉汤，并使滤液吸附在含200ml Diaion HP-20TM的柱中。树脂用300ml蒸馏水洗涤，然后用800ml 50%（V/V）丙酮水溶液洗脱含标题化合物的馏份。

    合并所要求的馏份，并将合并的洗脱液减压蒸发浓缩至干，将产生的残余物通过一支制备型ODS柱（ODS-H-5251TM，Senshu Scientific Co.Ltd）进行色谱纯化，用450∶550∶1（体积）的乙腈-水-乙酸的混合物作洗脱液，色谱过程用在237nm下的紫外吸收来监测。加入适量NaOH水溶液调节洗脱液的PH至8.0，并将得到的混合物减压蒸发浓缩至干。形成的残余物溶解于50ml水中后，使此溶液吸附在含20ml Diaion HP-20TM的柱中。树脂用100ml蒸馏水洗涤，然后用300ml 50%（V/V）丙酮水溶液洗脱，得出28mg基本上纯净的标题化合物。

    用此法制得化合物的物理化学性质与实施例64的化合物的性质相同。

    实施例85

    （4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-8-[（S）-2-甲基戊酰氧基]-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮

    减压下，用旋转蒸发器从滞留时间为40-50分钟的诸馏份（由下面制备例1中步骤2所述的高性能液相色谱法得到的）中通过蒸发除去乙腈。然后用乙酸乙酯萃取得到的浓缩物两次，每次用相等于所说浓缩物的一半量体积量的乙酸乙酯萃取。萃取液合并然后减压蒸发浓缩，得出5.2克油状物，然后将该物质用以下两种方式之一处理：

    （ⅰ）将此法得到的油状物溶于20ml乙腈中，然后将2ml此溶液喷射到YMC-pak S-346-15S-15TMODS柱（内径30mm×300mm，YMS Inc.）中。使此柱展开并用70%（W/V）乙腈水溶液作移动相洗脱，流速为10ml/分，用折光仪作指示。收集滞留时间为51～54分钟的洗脱物。

    将一部分上面得到的洗脱物流过Radial-Pak筒形柱TM（8NVC184，内径8mm×10cm，Waters Co.），用流速为2.0ml/min的70%（V/V）的甲醇水溶液作移动相，用高性能液体色谱法（HPLC）纯化。所要求的馏分在236nm处的紫外吸收。此所要求的馏份滞留时间为4.7分钟。

    在上述条件下制备例1中化合物的滞留时间为3.6分。

    然后再将上色谱纯化操作再重复十次，直到得到滞留时间为3.6分的馏份。合并这进一步提纯所得的洗脱液，然后用旋转蒸发器将混合物减压蒸发使其浓缩至干，得到30mg标题化合物作为粗制产物。

    （ⅱ）在另一种方法中，将上面得到的油状物溶解在1.5ml乙腈中，然后喷在一个制备型柱[ODS-5251-STM，内径20mm×250mm，Senshu Scientific Co.，Ltd]上。用5ml/min流速的70%（W/V）乙腈水溶液作移动相，洗脱此柱，使用折光仪作指示收集滞留时间为33～37分的洗脱液。

    合并得到的洗脱液，并通过与15mg活性炭粉末混合脱色，然后室温下将混合物搅拌10分钟。用滤纸过滤混合物，用旋转蒸发器通过减压蒸发使此脱色的滤液浓缩至干，得出13mg基本纯净的标题化合物。

    质谱（m/e）：404（M+）

    分子式：C24H36O5

    紫外光谱（乙醇）vmaxnm（E1%1cm）：236.5（576）.

    13C-核磁共振谱

    （90MHz，CDCl3）δppm（用四甲基硅烷作内标;氘代氯仿的信号出现在70.0δppm处）：

    170.3，176.9，132.6，133.6，128.1，123.6，76.2，67.6，

    62.61，20.90，38.61，36.20，39.94，37.51，36.89，26.19，

    33.03，35.92，30.9，24.0，20.6，17.4，13.9，13.9.

    所观察到的在13C-NMR谱中24碳原子产生的信号与质谱结果一致。

    1H-核磁共振谱

    （360MHz，CDCl3）δppm：

    5.88，5.98，5.51，3.68，5.36，4.10，4.29，2.34，2.24，

    1.53，1.57，2.45，2.37，1.67，1.58，2.48，1.35，1.54，

    1.22，1.55，2.42，1.32，1.32，（各代表1H）;

    1.12，0.92，0.91（各代表3H）。

    红外光谱（KBr）vmaxcm-1：

    3513，1741，1700，1234，1180.

    [α]25D+266°（c＝0.96，丙酮）。

    这些光谱数据表明该化合物与上面实施例70制得的化合物相同。

    实施例86

    （3R，5R）-3，5-二羟基-7-[（1S，2S，8S，8aR）-2-甲基-8-[（S）-甲基戊酰氧基]-1，2，6，7，8，8a-六氢-1-萘基]庚酸钠

    向10mg（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-8-[（S）-2-甲基戊酰氧基]-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮（按上面实施例85中所述制备的）在0.2ml 1，4-二噁烷中的溶液内加入0.1ml的0.1N NaOH水溶液，并在60℃下加热此混合物30分钟。然后向该混合物加入10ml水，加入适量0.1N HCl溶液调节混合物的PH至8.5。然后使形成的混合物吸附在含5ml Diaion HP-20TM的柱中。树脂用20ml水洗涤，然后用60%（W/V）丙酮水溶液洗脱。用旋转蒸发器通过减压蒸发使得到的洗脱液浓缩，将浓缩物冷冻干燥得出9.8mg标题化合物。

    分子量：444（用快速原子轰击质谱法测定的）

    分子式：C24H37O6·Na（用高分辨快速原子轰击质谱法测定的）

    紫外光谱（H2O）λmaxnm：237.4。

    13C-核磁共振谱

    （90MHz，CD3OD）δppm（用四甲基硅烷作内标;氘化甲醇的信号出现在49.0ppm处。观测到的24碳原子信号与分子式一致。）：

    180.5，178.5，135.4，133.9，129.3，124.1，71.8，69.4，

    69.4，45.4，45.2，41.2，38.8，38.5，37.2，35.8，32.1，

    27.1，25.6，21.9，21.6，17.9，14.4，14.1.

    1H-核磁共振谱

    （360MHz，CD3OD）δppm：

    5.9，5.7，5.5，5.3，4.1，3.7，3.3（各代表，1H）;

    1.1（3H）;

    0.9（6H）。

    红外光谱（KBr）vmaxcm-1：

    3385，2936，1728，1578，1409，1085，836.

    [α]25D+180°（c＝1.03，乙醇）。

    按此法得到此化合物的物理化学数据与上面实施例75化合物的相同。

    实施例87

    （3R，5R）-3，5-二羟基-7-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-6-羟基-2-甲基-8-[（S）-2-甲基戊酰氧基]-1，2，6，7，8，8a-六氢-1-萘基]庚酸钠

    用一铂环量的Streptomyces  carbophilus  SANK  62585（FERM  BP-4128）的接种物接种在500ml三角瓶中的100ml含有上面实施例80所示组分的SC-培养基上，然后将接种的烧瓶放在保持200转/分转速的旋转振荡器上在28℃下培养之。

    在培养三天后，向每烧瓶各含100ml新鲜SC培养基的五只500ml三角瓶中各移入一部分接种的种子培养基，使此新鲜培养基中该种子培养基的浓度为5.0%（W/V）。然后将烧瓶放在保持200转/分转速的旋转振荡器上在28℃下培养。

    再培养三天后，向培养基中加入100mg（3R，5R）-3，5-二羟基-7-[（1S，2S，8S，8aR）-2-甲基-8-[（S）-2-甲基戊酰氧基]-1，2，6，7，8，8a-六氢-1-萘基]庚酸钠（按上面实施例10中所述制备的）的水溶液，使此培养基中该化合物最终浓度达0.02%（W/V）。然后在上述条件下继续培养三天。

    在此附加的培养期后，在3000转/分转速下离心分离此发酵的肉汤10分钟，使混合物分离成菌丝体（mycelia）和上清液。

    移出400ml此上清液，加入适量2N NaOH水溶液调节该液体的PH至8。将此混合物吸附在含20ml Diaion HP-20TM（Mitsubishi Kasei Coporation）的柱中。树脂用200ml蒸馏水洗涤，依次用20ml的20%（V/V）甲醇水液、20ml 40%（V/V）甲醇水液和40ml 60%（V/V）甲醇水液洗脱。

    将由40%和60%（V/V）甲醇水溶液洗脱的馏份合并后，用旋转蒸发器减压蒸发使其浓缩至干，得出50mg标题化合物作为粗制产物。

    用此法得到的粗制产物是用μBonda-PAKTM柱（ODS，8mm×30cm，Waters Inc.）色谱纯化，用550∶450∶1（体积）的甲醇-水-乙酸混合物作洗脱液，流动相流速为3ml/min。洗脱过程用差示折光计监测。收集滞留时间为13分的馏份。

    加入适量2N NaOH水溶液调节所收集馏份的PH至9后，用旋转蒸发器减压蒸馏从混合物中除去甲醇。调节得到残余物的PH至8，使其吸附在含3ml Diaion HP-20TM的柱中。树脂用10ml蒸馏水洗涤，然后用20ml 60%（W/V）甲醇水溶液洗脱。

    得到的洗脱液减压蒸发浓缩，然后冷冻干燥得到3.4mg基本上纯净的标题化合物。

    分子量（用快速原子轰击质谱法测得的）（M+H）+：

    测定值：461.2524;

    计算值：461.2515.

    分子式：C24H37O7·Na（用快速原子轰击质谱法测得的）

    紫外光谱（H2O）λmaxnm（E1%1cm）：

    238.7（629）.

    13C-核磁共振谱

    （90MHz，CD3OD）δppm：（用四甲基硅烷作内标，氘化甲醇的信号出现在49.0ppm处）：

    179.8，178.1，136.8，136.5，128.6，127.4，71.5，71.0，

    69.2，65.4，45.1，45.1，41.2，38.9，38.3，37.1，37.1，

    35.7，32.3，21.6，17.8，14.4，13.9.

    1H-核磁共振谱

    （360MHz，CD3OD）δppm：

    5.88，5.98，5.51，3.68，5.36，4.10，4.29，2.34，2.24，

    1.53，1.57，2.45，2.37，1.67，1.58，2.48，1.35，1.54，

    1.22，1.55，2.42（各代表1H）;

    1.32（2H）;

    1.12，0.92，0.91（各代表3H）.

    红外光谱（KBr）vmaxcm-1：

    3391，2960，2935，1728，1400，1181，1043，855.

    [α]25D+130°（c＝0.93，乙醇）。

    用此方法得到的化合物的物理化学数据与实施例49化合物的相同。

    制备例1

    ML-236B的制备

    （1）培养

    种子培养基：

    甘油  30克

    葡萄糖  20克

    大豆粉  20克

    Mikuni-胨  8克

    （Mikuni  Chemical  Industries  Co.，Ltd.）

    硝酸钠  2克

    硫酸镁  1克

    自来水  至1000ml

    （PH6.0-6.5）

    将50ml具有上述组分的种子培养基装入500ml三角瓶中于120℃下高压灭菌30分钟，然后接种微生物。在无菌条件下，将一铂环量的斜面的柑桔青霉（Penicillium  citrium）Thom  SANK13380（FERMBP-4129）移入含此培养基的烧瓶中，将接种的烧瓶放在210rpm速度下的旋转的振荡器上在24℃下培养三天。

    接着将含700ml此种子培养基的2000ml三角瓶于120℃下高压灭菌30分钟，然后用上面得到的全部发酵肉汤（约50ml）接种。将该烧瓶在24℃下放在210rpm速度下旋转振荡器上培养二天，以制备第二代培养物。

    在标题化合物的后续生产中使用下列培养基。

    生产用培养基（1）：

    在150克甘油和600克液体Sanmalt（Sanwa  Cornstarch  Industry，Ltd.）中加入足量自来水，使溶液的总体积调整到5升。然后在120℃下将此生产将培养基（1）高压灭菌30分钟。

    生产用培养基（2）：

    混合下列诸成分：

    大豆粉  300克

    Mikuni-胨  150克

    （Mikuni  Chemical  Industries  Co.，Ltd.）

    Honen  CSL  300克

    （Honen  Corporation）

    麸质粉（Gluten  meal）  150克

    （Nihon  Shokuhin  Kako  Co.Ltd.）

    硫酸镁  15克

    加入10%（W/V）NaOH水溶液将PH调节到6.0-6.5后，加入自来水使总体积调节到10升。接着在120℃下生产将培养基（2）高压灭菌30分钟。

    原料母液A：

    在1600克甘油和6400克Sanmalt  S（Sanwa  Cornstarch  Industry，Ltd.）中加入自来水，然后将混合物加热到90℃以上。待Sanmalt  S完全溶解后，向溶液中加入自来水使总容积为10升。然后在120℃下将此溶液高压灭菌30分钟。

    原料母液B：

    将600ml  Sannicks  PP  2000（Sanyo  Chemical  Industries  Ltd.）培养基在120℃下高压灭菌30分钟。

    将5升生产用培养基（1）和10升生产用培养基（2）高压灭菌，然后装入30升不锈钢罐式发酵器中以生产第二代培养物。

    然后，将装有上述制得的第二代培养物（按上述方式制备）的三角瓶内全部物料（约700ml）用来在罐式发酵器中接种经高压灭菌的生产用培养基。在24℃在自动控制范围为260-500rpm的搅拌下对发酵器进行培养，同时在7.5升/分空气流速和0.5Kg/cm2压力下充气，使溶解的氧浓度为3～5ppm。

    在培养开始后的第3～6天期间内，向此培养基中每天加入一次（共计四次）150ml原料母液B。当确定还原糖的浓度不高于1%后，连续加入原料母液A，以便使肉汤的PH保持在大约PH4。

    14天后，收获形成的肉汤。

    （2）分离

    通过加入800ml 6N NaOH水溶液使此培养肉汤（40升）的PH调节到12，室温下搅拌形成的混合物60分钟。然后使此肉汤与1.5Kg硅藻土助滤剂（Celite 545＃，Johns-Manville产品公司的产品的商标）混合，并搅拌此混合物。用压滤机过滤此混合物生产滤液。

    向滤液中小心加入850ml 6N盐酸，调节其pH为5.0，向形成的溶液中加入80升乙酸乙酯，搅拌混合物以萃取所要求的产物。分离有机层，水层用40升乙酸乙酯处理并搅拌以萃取所要求的产物。然后将合并的乙酸乙酯萃取液用10升3%（W/V）NaHCO3水溶液萃取。分离出水层，有机层再次用3%（W/V）NaHCO3水溶液萃取。

    向合并的水相萃取液中小心加入1600ml  6N含水盐酸，并将混合物的PH调节为5.0，向形成的混合物中加入20升乙酸乙酯并搅拌混合物以萃取所要求的产物。分离出有机相，水相用10升乙酸乙酯处理并搅拌以萃取所要求的产物。合并的乙酸乙酯萃取液用15升的10%（W/V）NaCl水溶液洗涤。该萃取液然后用3000克无水Na2SO4干燥，用旋转蒸发器减压蒸发至干除去溶剂得到油状残余物。

    将此油状残余物溶于1000ml乙酸乙酯中，向该溶液中加入0.5ml三氟乙酸，在备有回流冷凝器的容器中回流加热此混合物30分钟。将该物料冷却到10℃后，依次用NaHCO3水溶液洗涤两次，每次用500ml 3%（W/V）的NaHCO3水溶液，然后用500ml 10%（W/V）NaCl水溶液洗涤一次。有机层用100克无水硫酸钠干燥并过滤。用旋转蒸发器减压蒸发至干以使滤液不含溶剂，得出50克油状残余物。

    将此油状残余物全部溶解在500ml乙腈中，然后将形成的溶液分成五份。每份溶液用ODS反相柱[ODS-1050-20SR，10cm（内径）×50cm，15-30μm（粒度）;Kurita  Kogyo  Co.Ltd.]色谱纯化。使用70%（V/V）含水乙腈作移动相以200ml/分流速洗脱此柱。用紫外吸收法监测从柱中回收的馏份，根据所检出的峰收集滞留时间为30～36分钟的那些馏份。

    这些馏份的纯度用高性能液体色谱法评定，条件是使用70%（V/V）甲醇水溶液作移动相，以流速1.0ml/分，通过ODS柱（ODS-262，Senshu  Scientific  Co.，Ltd.），同时在236nm处用紫外吸收监测诸馏份。滞留时间为11分的馏份显示有一个表示特性的紫外吸收的单峰。

    滞留时间为40-50分的诸洗脱物贮存并用来回收实施例85的化合物。

    通过用旋转蒸发器减压蒸馏除去乙腈来浓缩由反相柱色谱法得到的滞留时间为30-36分的馏份。浓集物用其体积一半的乙酸乙酯萃取两次，合并乙酸乙酯萃取液，并通过减压蒸发使其浓缩至干，得到30克油状残余物。

    此油状物用乙醇和水的混合物研制以诱导结晶，得到17克无色晶体状标题化合物。

    此化合物的物理化学性质是已知的，并且与特公昭56-12114（＝英国专利No.1453425）和其它文献中记载的相同。

    制备例2

    Pravastation的钠盐的制备

    在500ml三角瓶中放入100ml含有上面实施例81所示组分的酵母MY培养基，用一铂环量的斜面的Amycolata  autotrophica  SANK  62981（FERM  BP-4105）接种。将烧瓶放在200rpm转速下的旋转振荡器上在28℃下培养之。

    三天后，将放在20个的500ml三角瓶中的每瓶各有100ml含有上面实施例81所示组成的酵母MY培养基各用烧瓶内的0.5%种子培养物接种。此培养物在28℃下于200rpm的速度下的旋转振荡器上培养之。二天后加入ML-236B钠盐水溶液至钠盐最终浓度为0.1%，此混合物在28℃下于200rpm的速度下的旋转振荡器上培养五天。

    五天后，过滤此发酵的肉汤，使滤液吸附在200ml非离子型树脂，Diaion  HP-20（商标）上。树脂用300ml蒸馏水洗涤，并用800ml  50%（V/V）丙酮水溶液洗脱含标题化合物的馏份。

    减压蒸发使洗脱物浓缩至干，浓缩物通过制备型的ODS柱（ODS-H-5251）色谱纯化，用480∶520∶1（体积）的乙腈-水-乙酸混合物作洗脱液，同时用紫外吸收在237nm处监测馏份。收集所要求的馏份，加入NaOH水液调节其PH至8.0，然后将混合物减压蒸发浓缩之。将浓缩物溶解于50ml水中，形成的水液用50ml  Diaion  HP-20处理;此树脂用100ml蒸馏水洗涤，然后用200ml  50%（V/V）含水丙酮洗脱，得出618mg标题化合物。

    其物理化学性质是已知的，并且与特公昭61-13699（＝英国专利No.2077264）和其它文献中记载的相同。

    制备例3

    （4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢化-6-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-8-（2，2，3，3-四甲基环丙烷碳酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢化-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2H-吡喃-2-酮

    除了用1.0克（1.8mmol）（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-8-羟基-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2H-吡喃-2-酮（按上面实施例B制备的）和1.17克2，2，3，3-四甲基环丙烷碳酰氯外，按与上面实施例4所述相似的方法得出833mg标题化合物。

    核磁共振谱

    （270MHz，CDCl3）δppm：

    4.24-4.29（1H，m）;

    4.30-4.49（1H，m）;

    4.56-4.63（1H，m）;

    5.41（1H，bs）;

    5.84（1H，dd，J＝9.8  &  5.9Hz）;

    5.99（1H，d，J＝9.8Hz）.

    红外光谱（CHCl3）vmaxcm-1：

    2950，1720，1250，1080，840.

    质谱（m/e）：

    674（M+），659，617，532.

    [α]25D+104.8°（c＝0.66，丙酮）。

    制备例4

    （4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢化-6-羟基-8-（2，2，3，3-四甲基环丙烷碳酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢化-2H-吡喃-2-酮

    除了用812mg的（4R，6R）-6-｛2-[（1S，2S，6S，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢化-6-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-8-（2，2，3，3-四甲基环丙烷碳酰氧基）-2-甲基-1-萘基]乙基｝四氢-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2H-吡喃-2-酮（按上制备例3中所述制出的）外，按与上面实施例24相似的方法得出480mg标题化合物，熔点为124-126℃。

    元素分析：

    计算值（C26H38O6·1/2H2O）：C：68.54%;H：8.41%;

    测定值：  C：68.65%;H：8.60%.

    核磁共振谱

    （270MHz，CDCl3）δppm：

    0.91（3H，d，J＝7.3Hz）;

    1.15（3H，s）;

    1.17（3H，s）;

    1.22（3H，s）;

    1.24（3H，s）;

    2.93-3.03（1H，m）;

    4.35-4.50（2H，m）;

    4.56-4.68（1H，m）;

    5.39（1H，BS）;

    5.59（1H，bs）;

    5.90（1H，dd，J＝9.8  &  5.9Hz）;

    6.01（1H，d，J＝9.8Hz）.

    红外光谱（CHCl3）vmaxcm-1：

    3450，2950，1720，1180.

    质谱（m/e）：

    446（M+），428，321，304.

    [α]25D+188.4°（c＝0.51，丙酮）。

    制备例5

    式（ⅩⅣ）化合物的制备

    在按上制备例1步骤（1）所述的相似方式制备的4升种子培养基中，通过加入80ml  6N  NaOH水溶液水将其PH调节到PH12，然后在室温下搅拌60分钟。

    然后使此肉汤与有助滤剂0.1Kg硅藻土（Celite＃545，Johns-Manville产品公司的产品的商标）混合，然后过滤该肉汤。小心向滤液中加入85ml 6N盐酸水溶液使其PH调到PH5.0，然后将该混合物用8升乙酸乙酯萃取。

    分离出有机层并将水层再次用4升乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用3%（W/V）NaHCO3水溶液萃取两次每次1升。合并含水萃取液，小心地向其中加入160ml 6N盐酸使其调节PH调节至PH5.0。此混合物用2升乙酸乙酯萃取，然后分出含水层并再用1升乙酸乙酯萃取一次以上。合并萃取液，用1.5升饱和的NaCl水液洗涤，然后用300克无水硫酸钠干燥。用旋转蒸发器减压蒸馏除去溶剂，得到油状残余物。向残余物在100ml乙酸乙酯中的溶液内加入0.1ml三氟乙酸，并使此混合物在备有回流冷凝器的烧瓶中回流加热30分钟。

    然后，将混合物冷却到10℃，形成的混合物依次用3%（W/V）NaHCO3水液洗涤两次（每次50ml），然后用10%（W/V）NaCl水液洗涤两次（每次50ml）。有机层用10克无水Na2SO4干燥，然后过滤该层，用旋转蒸发器通过减压蒸发浓缩得出5克油状物质。

    将此油状物质全部溶于100ml乙腈中，此溶液用ODS反相柱[ODS-1050-20-SRTM，10cm内径×50cm，15-30μm，Kurita Water Industries Ltd.）色谱纯化，用40%（V/V）乙腈水溶液作移动相，流速为200ml/分，和用紫外吸收在236nm处监测此色谱过程，收集滞留时间为33～39分钟的馏份。用旋转蒸发器减压蒸馏从此馏份中除去乙腈，得出油状残余物。

    将此油状残余物全部溶于5ml乙腈中后，再次用制备型ODS柱（ODS-H-5251TM，Senshu Scientific Co.，Ltd）色谱纯化，用35∶65（体积）的乙腈和水的混合物作移动相。利用差示折光计的折射率监测此色谱过程。收集滞留时间为30-35分的馏份，用旋转蒸发器通过减压蒸馏从这些馏分中除去乙腈。残余物萃取两次，每次用残余物体积一半量的乙酸乙酯萃取。合并萃取液然后减压蒸发使其浓缩至干，得出100mg标题化合物。

    此化合物的物理化学性质是已知的，而且与在例如特开昭51-136885中所述的化合物相同。

    质谱（m/z）：

    306（M+），270，210，145.

    1H-核磁共振谱

    （270MHz，CDCl3）δppm：

    5.9（1H，d）;

    5.75（1H，dd）;

    5.55（1H，bs）;

    4.7（1H，m）;

    4.35（1H，m）;

    4.25（1H，m）;

    0.9（2H，d）.

    13C-核磁共振谱

    （90MHz，CDCl3）δppm：

    171.3，133.4，128.4，123.7，76.4，64.4，62.5，38.8，

    38.5，36.4，36.1，32.7，30.8，29.2，23.8，20.4，13.9.

    下列制备例6-18描述了适于在上面诸实施例中用作原料的按下反应路线制备的各种立体异构化合物。

    制备例6

    （+）-（2S）-1，2-二甲基-2-苯基-1-环戊醇

    （化合物2）

    在N2气流中在搅拌下，向5.24克（216mmol）镁在30ml无水（二）乙醚中的悬浮液内加入催化量的碘。然后用1小时向此混合物中滴加13.4ml（216mmol）碘代甲烷于180ml乙醚中的溶液。接着搅拌此混合物20分钟。然后在10分钟内向此混合物中滴加3.76克（21.6mmol）（+）-（2S）-2-甲基-2-苯基环戊烷[化合物1]（光学纯度的对映体含量超过95%）（按Koga等人于<化学和药物公报>（日本），27，2760页，1979年上介绍的方法合成的）于30ml（二）乙醚中的溶液，接着将形成的混合物加热回流2小时。然后，此反应混合物用冰冷却，然后用20分钟向混合物滴加250ml饱和的NH4Cl水溶液。形成的混合物用100ml水稀释，并将形成的含水混合物用乙酸乙酯萃取两次，每次100ml。合并萃取液，用饱和NaCl水液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥之。减压蒸发除去溶剂得出两种非对映体形式下的淡黄色标题化合物。由这两种非对映体构成的产物可以直接用于下列反应（即不必分离所说的非对映体）中。利用通过硅胶柱的快速色谱法纯化此淡黄色油状产物，用5∶1（体积）的己烷和乙酸乙酯的混合物作洗脱液，由极性较小的馏分中得出863mg（产率21%）淡黄色油状物。

    核磁共振谱

    （270MHz，CDCl3）δppm：

    1.26（3H，s）;

    1.32（3H，s）;

    1.60-2.10（6H，m;1H可用D2O交换）;

    2.69-2.80（1H，m）;

    7.22-7.53（5H，m）.

    红外光谱（CHCl3）vmaxcm-1：

    3350，2950，1730，1500，1440，1380，1140，700.

    质谱m/e：190（M+）.

    [α]25D+39.5°（c＝0.40，乙醇）。

    利用上述方法也可由极性较强的馏份分离出2.43克（产率59%）淡黄色油状的标题化合物）。

    核磁共振谱

    （270MHz，CDCl3）δppm：

    0.93（3H，s）;

    1.38（3H，s）;

    1.70-1.97（6H，m;1H可用D2O交换）;

    2.25-2.36（1H，m）;

    7.17-7.46（5H，m）.

    红外光谱（CHCl3）vmaxcm-1：

    3350，2950，1730，1600，1500，1370，1100，1050，700.

    质谱（m/e）：

    190（M+）.

    [α]25D+22.8°（c＝0.46，乙醇）。

    制备例7

    （+）-（1S）-1，2-二甲基-1-苯基-2-环戊烯

    （化合物3）

    30分钟内，将38.6ml磷酰氯逐滴滴到7.47克（39.2mmol）（+）-（2S）-1，2-二甲基-2-苯基-1-环戊醇[按上制备例6中所述制备的）在77ml无水吡啶中的溶液内，同时在N2气流下冰冷却之。然后将形成的混合物最初在室温搅拌16小时和然后在70℃搅拌2小时。接着用冰冷却并一点点地倒入700ml冰水中。形成的含水混合物用乙酸乙酯萃取两次（每次400ml），合并萃取液，最初用饱和的NaHCO3水溶液和饱和的NaCl水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠（Na2SO4）干燥。减压蒸发除去溶剂，得出6.70克淡黄色油状残余物。

    将6.70克淡黄色油状残余物溶于500ml二噁烷中，然后向溶液中加入6.70克（38.9mmol）对甲苯磺酸。将形成的混合物加热回流18小时，然后将反应混合物减压蒸发浓缩之，浓缩物用300ml水稀释，然后用乙酸乙酯萃取两次（每次400ml）。合并萃取液，首先用NaHCO3饱和水溶液和NaCl饱和水溶液洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏除去溶剂得到淡黄色残余物，用硅胶柱快速色谱纯化，使用己烷作洗脱液，得出4.84克（产率72%）淡黄色油状标题化合物。

    核磁共振谱

    （270MHz，CDCl3）δppm：

    1.47（3H，s）;

    1.50（3H，s）;

    1.95-2.16（2H，m）;

    2.30-2.39（2H，m）;

    5.53（1H，s）;

    7.16-7.34（5H，m）.

    红外光谱（CHCl3）vmaxcm-1：

    2950，1600，1490，1440，1370，1020，700.

    质谱m/e：172（M+）.

    [α]25D+95.8°（c＝0.40，丙酮）。

    制备实施例8

    （+）-（2S）-6，6-二甲氧基-3-苯基-3-甲基-2-己酮

    [化合物4]

    冰冷却下，向764mg（4.43mmol）（+）-（1S）-1，2-二甲基-1-苯基-2-环戊烯（按上制备例7中所述制备的）于15ml甲醇中的溶液内，通入含10克/米3臭氧的空气流达2.5小时，然后将反应混合物冷却到-78℃，接着向其中加入0.65ml二甲硫。使此反应混合物的温度温升到室温，然后反应混合物搅拌15小时。减压蒸发浓缩此反应混合物，得到的浓集物用50ml水稀释，经稀释的溶液用乙酸乙酯（每次50ml）萃取两次。合并萃取液，用NaCl饱和水溶液洗涤然后用无水硫酸钠干燥。然后减压蒸馏除去溶剂，得出无色的油状残余物。此残余物用硅胶柱快速色谱纯化，用5∶1（体积）的己烷和乙酸乙酯的混合物作洗脱液，得出971mg（产率88%）无色油状标题化合物。

    核磁共振谱

    （270MHz，CDCl3）δppm：

    1.26-1.47（2H，m）;

    1.50（3H，s）;

    1.92（3H，s）;

    1.92-2.00（2H，m）;

    3.24（3H，s）;

    3.30（3H，s）;

    4.32（1H，t，J＝5.9Hz）;

    7.20-7.39（5H，m）.

    红外光谱（CHCl3）vmaxcm-1：

    2950，1700，1440，1350，1120.

    质谱m/e：249（M+-1）.

    [α]25D+61.1°（c＝0.37，乙醇）。

    制备例9

    （+）-（4S）-5-氧基-4-苯基-4-甲基己醛

    [化合物5]

    在冰冷却和搅拌下，向953mg（3.81mmol）（+）-（2S）-6，6-二甲氧基-3-苯基-3-甲基-2-己酮（按上面制备例8中所述制备的）于12ml氯仿的溶液内依次加入6.0ml水和6.0ml三氟乙酸，并将形成的混合物在室温下剧烈搅拌3小时，然后该反应混合物用50ml水稀释。此稀释的溶液用二氯甲烷（每次100ml）萃取两次。萃取液合并，然后依次用NaHCO3饱和水溶液和NaCl饱和水溶液洗涤，接着用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏除去溶剂后，得出无色油状残余物。此残余物经硅胶柱快速色谱纯化，用3∶1（体积）的己烷和乙酸乙酯的混合物作洗脱液，得到699mg（产率90%）无色油状标题化合物。

    核磁共振谱

    （270MHz，CDCl3）δppm：

    1.51（3H，s）;

    1.93（3H，s）;

    2.15-2.33（4H，m）;

    7.20-7.41（5H，m）;

    9.66（1H，s）.

    红外光谱（CHCl3）vmaxcm-1：

    1720，1600，1350.

    质谱m/e：203（M+-1）.

    [α]25D+61.1°（c＝0.97，乙醇）。

    制备例10

    （-）-（3S）-6-羟基-3-苯基-3-甲基-2-己醇

    （化合物6）

    将259mg（6.84mmol）硼氢化钠一点点地加入699mg（3.42mmol）（+）-（4S）-5-氧基-4-苯基-4-甲基己醛（按上制备例9中所述制备的）于14ml乙醇中的溶液内，形成的混合物室温搅拌1小时。然后在该混合物中加入4.0ml丙酮并搅拌20分钟。减压蒸发浓缩此反应混合物，将浓集物与30ml水混合。形成的混合物用乙酸乙酯萃取两次，每次30ml。合并萃取液，用NaCl饱和水液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到由两种非对映体组成的无色油状标题化合物。这种由两种非对映体组成的混合物可以直接使用于下反应中不必进一步分离。

    得到的此油状产物经硅胶柱快速色谱纯化用1∶1（体积）己烷和乙酸乙酯的混合物作洗脱液，由极性较弱的馏分中得出208mg（产率29%）标题化合物的第一种异构体，呈无色粉末状晶体，由极性较强的馏分中得出386mg（产率54%）标题化合物的第二种异构体，呈无色粉末状晶体。

    首先被洗脱的化合物具有下列特性：

    熔点：100℃（用二氯甲烷和己烷的混合物再结晶后）

    核磁共振谱

    （270MHz，CDCl3）δppm：

    1.08-1.19（1H，m）;

    1.12（3H，d，J＝6.5Hz）;

    1.31（3H，s）;

    1.34-1.49（1H，m）;

    1.54-1.62（3H，m;2H可用D2O交换）;

    1.90-1.99（1H，m）;

    3.56（2H，t，J＝6.5Hz）;

    3.87（1H，q，J＝6.5Hz）;

    7.21-7.39（5H，m）.

    红外光谱（CHCl3）vmaxcm-1：

    3600，2950，1380，1260，1150，1130，1100，700

    质谱m/e：209（M++1）

    元素分析：

    计算值（C13H20O2）：C：74.96%;H：9.68%;

    测定值：  C：74.75%;H：9.65%.

    [α]25D-4.1°（c＝0.91，乙醇）。

    较后洗脱的化合物具有下列特性：

    熔点：105-106℃（用二氯甲烷和己烷的混合物再结晶后）

    核磁共振谱

    （270MHz，CDCl3）δppm：

    0.96（3H，d，J＝6.4Hz）;

    1.16-1.27（1H，m）;

    1.32（3H，s）;

    1.38-1.55（3H，m;2H可用D2O交换）;

    1.71-1.79（1H，m）;

    1.82-2.02（1H，m）;

    3.58（2H，t，J＝6.5Hz）;

    3.87（1H，q，J＝6.4Hz）;

    7.19-7.38（5H，m）.

    红外光谱（CHCl3）vmaxcm-1：

    3650，3450，2950，1380，1150，700.

    质谱m/e：209（M++1）.

    元素分析：

    计算值（C13H20O2）：C：74.96%;H：9.68%.

    测定值：  C：74.70%;H：9.63%.

    [α]25D-10.9°（c＝0.23，乙醇）。

    制备例11

    （-）-（3S）-6-苯甲酰氧基-3-苯基-3-甲基-2-己醇

    （化合物7）

    在N2气流中向4.04克（19.4mmol）（-）-（3S）-6-羟基-3-苯基-3-甲基-2-己醇的两种非对映体的混合物（按上制备例10制出的）于100ml无水吡啶中的溶液内加入催化量（20mg）4-二甲氨基吡啶，然后在搅拌和冰冷却下于15分钟内向该混合物中滴加2.36ml（20.4mmol）苯甲酰氯。此混合物的温度可以从冰的温度温升到室温，后将反应混合物搅拌16小时。然后，减压蒸发浓缩此混合物。浓集物用300ml水稀释后，用乙酸乙酯萃取两次，每次200ml。将萃取液合并，然后依次用5%（W/V）HCl水液、NaHCO3饱和水溶液和NaCl饱和水溶液洗涤，接着用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏除去溶剂后得出无色油状物，它是由非对映体原料衍生的两种非对映体的混合物。此产物经硅胶柱快速色谱纯化，用2∶1（体积）的己烷和乙酸乙酯的混合物作洗脱液，得出5.54克（产率91%）的由两种非对映体组成的标题化合物，呈无色油状。

    核磁共振谱

    （270MHz，CDCl3）δppm：

    0.97（1.2H，d，J＝6.6Hz）;

    1.12（1.8H，d，J＝6.6Hz）;

    1.30-1.52（1H，m）;

    1.34（1.8H，s）;

    1.35（1.2H，s）;

    1.54-1.75（2H，m;1H可用D2O交换）;

    1.80-1.91（1H，m）;

    2.03-2.12（1H，m）;

    3.82-3.91（1H，m）;

    4.21-4.27（2H，m）;

    7.22-7.59（8H，m）;

    8.02（2H，d，J＝7.9Hz）.

    红外光谱（CHCl3）vmaxcm-1：

    3600，2950，1710，1280，1120.

    质谱m/e：313（M++1）.

    制备例12

    （-）-（4S）-5-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4-苯基-4-甲基-1-己醇

    （化合物8）

    N2气流下，向5.54克（17.7mmol）的（-）-（3S）-6-苯甲酸基-3-苯基-3-甲基-2-己醇的两种非对映体混合物（按上制备例11中所述制备的）在20ml二甲基甲酰胺（DMF）中的溶液内依次加入4.88克（70.8mmol）咪唑和8.02克（53.1mmol）叔丁基二甲基甲硅烷基氯，室温下将形成的混合物搅拌15小时，然后减压蒸发浓缩反应混合物，浓集物用400ml水稀释。经稀释的溶液用乙酸乙酯萃取两次，每次300ml。萃取液合并后，用NaCl水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。接着减压蒸馏除去溶剂，得出无色油状物，该物质是由该原料化合物衍生出的两种非对映体组成的。向8.03克的上述非对映体的混合物于250ml乙醇中的溶液内加入53ml  1N  NaOH水溶液，60℃下将形成的混合物搅拌2.5小时。然后减压蒸发浓缩此反应混合物，并且浓缩物用400ml水稀释。经稀释的溶液用乙酸乙酯萃取两次，每次300ml。萃取液合并后，用NaCl饱和水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到无色油状残余物。残余物经用硅胶柱快速色谱纯化，用己烷和乙酸乙酯（4∶1（体积））的混合物作洗脱液，得出5.37克（产率94%）标题化合物，它由两种非对映体组成，为无色油状物。

    核磁共振谱

    （270MHz，CDCl3）δppm：

    0.00-0.10（6H，m）;

    0.80（1.8H，d，J＝6.4Hz）;

    0.90（9H，s）;

    0.97（1.2H，d，J＝6.5Hz）;

    1.03-1.14（1H，m）;

    1.26（1.2H，s）;

    1.20（1.0H，s）;

    1.32-1.55（2H，m;1H可用D2O交换）;

    1.72-1.84（2H，m）;

    3.49-3.57（2H，m）;

    3.79（0.4H，q，J＝6.4Hz）;

    3.90（0.6H，q，J＝6.4Hz）;

    7.14-7.33（5H，m）.

    红外光谱（CHCl3）vmaxcm-1：

    3650，2950，1250，1150，1090，840.

    质谱m/e：321（M+-1）.

    制备例13

    （-）-（3S）-2-叔丁二甲基甲硅烷氧基-3-苯基-3-甲基-6-碘代己烷

    （化合物9）

    向5.37克（16.6mmol）（-）-（4S）-5-叔丁二甲基甲硅烷基氧基-4-苯基-4-甲基-1-己醇的两种非对映体的混合物（按上制备例12中所述制备的）和8.73克（33.2mmol）三苯膦在70ml无水四氢呋喃中的溶液内，在冰冷却和通入N2气流下，依次加入5.24ml（33.2mmol）偶氮二羧酸二乙酯和3.11ml（49.8mmol）碘代甲烷，室温下搅拌形成的混合物1小时，然后向该混合物加入2.18克（8.3mmol）三苯膦，并将该混合物用冰冷却。接着依次向混合物中加入2.62ml（16.6mmol）偶氮二羧酸二乙酯和1.55ml（49.8mmol）碘代甲烷，接着室温下搅拌形成的混合物30分钟。然后减压蒸发浓缩此反应混合物，将浓缩物用硅胶柱快速色谱纯化，用己烷作洗脱液，得到6.29克（87%产率）的由两种非对映体组成的标题化合物，为无色油状物。

    核磁共振谱

    （270MHz，CDCl3）δppm：

    -0.22（1.8H，s）;

    -0.04（1.8H，s）;

    0.04（1.2H，s）;

    0.05（1.2H，s）;

    0.79（1.2H，s，J＝5.9Hz）;

    0.82（5.4H，s）;

    0.92（3.6H，s）;

    0.95（1.8H，d，J＝5.9Hz）;

    1.25（1.2H，s）;

    1.28（1.8H，s）;

    1.28-1.40（1H，m）;

    1.54-1.65（1H，m）;

    1.74-2.10（2H，m）;

    3.02-3.14（2H，m）;

    3.77（0.6H，q，J＝6.6Hz）;

    3.90（0.4H，q，J＝6.6Hz）;

    7.16-7.32（5H，m）.

    红外光谱（CHCl3）vmaxcm-1：

    2950，1250，1100，980，840，700.

    质谱m/e：431（M+-1）.

    制备例14

    （-）-（3S）-2-羟基-3-苯基-3-甲基己烷

    （化合物10）

    在N2气流中，向6.16克（14.2mmol）的（-）-（3S）-2-叔丁二甲基甲硅烷基氧基-3-苯基-3-甲基-6-碘代己烷的两种非对映体混合物（按上制备例13中所述制备的）在80ml甲苯中的溶液内，加入19.2ml（71.0mmol）氢化三丁基锡和3.51克（21.3mmol）偶氮二异丁腈，然后于80℃下将其搅拌1小时。此后，减压蒸发浓缩此反应混合物，浓集物用硅胶柱快速色谱纯化，用己烷作洗脱液。将这样制得的产物溶于200ml乙腈中，然后向混合物中加入20ml HF水溶液（46%W/V），室温下搅拌4小时。接着减压蒸馏浓缩反应混合物，并将浓集物与300ml水混合，该含水混合物用乙酸乙酯萃取二次，每次200ml。将萃取液合并，用NaCl饱和水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，无色油状残余物用硅胶柱快速色谱纯化，用4∶1（体积）的己烷和乙酸乙酯的混合物作洗脱液，得出2.84克（产率65%）的由两种非对映体组成的标题化合物，为无色油状物。

    核磁共振谱

    （270MHz，CDCl3）δppm：

    0.82-0.97（6H，m）;

    1.10-1.21（1H，m）;

    1.29（1.8H，s）;

    1.31（1.2H，s）;

    1.35-1.93（4H，m;1H可用D2O交换）;

    3.83-3.92（1H，m）;

    7.22-7.41（5H，m）.

    红外光谱（CHCl3）vmaxcm-1：

    3600，2950，1100，700.

    质谱m/e：177（M+-15）.

    制备例15

    （+）-（3S）-3-苯基-3-甲基-2-己酮

    （化合物11）

    N2气流中在-78℃温度下，于5分钟内向1.43ml（16.4mmol）草酰氯在25ml无水二氯甲烷中的溶液内滴加1.86ml（26.2mmol）二甲亚砜（DMSO）在5ml无水二氯甲烷中的溶液，然后将形成的混合物于-78℃下搅拌10分钟。接着，于5分钟内向此混合物中滴加2.1克（10.9mmol）的（-）-（3S）-2-羟基-3-苯基-3-甲基己烷的两种非对映体的混合物（按上制备例14中所述制备的）在10ml无水二氯甲烷中的溶液，于-78℃下将如此得到的混合物搅拌15分钟。然后向混合物中在5分钟内滴加7.0ml（50mmol）三乙胺，接着于-78℃下将混合物搅拌20分钟，然后在0℃下将混合物搅拌1小时，接着与50ml水混合。含水混合物用乙酸乙酯萃取三次，每次用100ml。萃取液合并后，先后用NaHCO3饱和水溶液和NaCl饱和水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，形成的无色油状残余物用硅胶柱快速色谱纯化，用20∶1（体积）的己烷和乙酸乙酯的混合物作洗脱液，得出1.91克（产率92%）无色油状的标题化合物。

    每次100ml。萃取液合并后，用NaCl饱和水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，形成的无色油状残余物用硅胶柱快速色谱纯化，用30∶1（体积）的己烷和乙酸乙酯的混合物作洗脱液，得到1.20克（产率65%）无色油状标题化合物。

    由上面色谱方法得到的洗脱物中还产出了454mg未反应的原料，（+）-（3S）-苯基-3-甲基-2-己酮。

    核磁共振谱

    （270MHz，CDCl3）δppm：

    0.88-0.94（4H，m）;

    1.12-1.28（1H，m）;

    1.66（3H，s）;

    1.74（3H，s）;

    1.76-1.82（1H，m）;

    1.95-2.06（1H，m）;

    2.41-2.50（1H，m）;

    2.58-2.67（2H，m）;

    2.86-3.00（2H，m）;

    7.23-7.33（3H，m）;

    7.46（2H，d，J＝7.3Hz）.

    红外光谱（CHCl3）vmaxcm-1：

    2950，1450，1270，700.

    质谱m/e：280（M+）.

    [α]25D-7.4°（c＝0.38，乙醇）。

    每次100ml。萃取液合并后，用NaCl饱和水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，形成的无色油状残余物用硅胶柱闪蒸色谱纯化，用30∶1（体积）的己烷和乙酸乙酯的混合物作洗脱液，得到1.20克（产率65%）无色油状标题化合物。

    由上面色谱方法得到的洗脱物中还产出了454mg未反应的原料，（+）-（3S）-苯基-3-甲基-2-己酮。

    核磁共振谱

    （270MHz，CDCl3）δppm：

    0.88-0.94（4H，m）;

    1.12-1.28（1H，m）;

    1.66（3H，s）;

    1.74（3H，s）;

    1.76-1.82（1H，m）;

    1.95-2.06（1H，m）;

    2.41-2.50（1H，m）;

    2.58-2.67（2H，m）;

    2.86-3.00（2H，m）;

    7.23-7.33（3H，m）;

    7.46（2H，d，J＝7.3Hz）.

    红外光谱（CHCl3）vmaxcm-1：

    2950，1450，1270，700.

    质谱m/e：280（M+）.

    [α]25D-7.4°（c＝0.38，乙醇）。

    制备例17

    （-）-（S）-3-苯基-3-甲基己烷

    （化合物13）

    将20克阮内镍（W-2）加入1.20克（4.26mmol）2-甲基-2-[（-）-（2S）-1-甲基-1-苯基丁基]-1，3-二噻烷（按上制备例16中所述制备的）在50ml无水乙醇中的溶液中，将混合物加热回流4.5小时。然后使反应混合物冷却到室温，然后借助于CeliteTM助滤剂过滤。用1升乙醇充分洗涤残留在助滤剂上的任何阮内镍。将滤液和洗液合并，然后减压蒸发浓缩，将形成的浓缩物用硅胶柱快速色谱法纯化，用5∶1（体积）的己烷和乙酸乙酯的混合物作洗脱液，得出536mg（产率71%）淡黄色油状的标题化合物。

    核磁共振谱

    （270MHz，CDCl3）δppm：

    0.66（3H，t，J＝7.3Hz）;

    0.81（3H，t，J＝7.3Hz）;

    0.85-1.05（2H，m）;

    1.09-1.22（1H，m）;

    1.26（3H，s）;

    1.43-1.78（3H，m）;

    7.15-7.18（1H，m）;

    7.28-7.33（4H，m）.

    红外光谱（CHCl3）vmaxcm-1：

    2950，1600，1500，1460，1380，700.

    质谱m/e：176（M+）.

    [α]25D-7.5°（c＝3.51，乙醇）。

    制备例18

    （-）-（2S）-2-乙基-2-甲基戊酸

    （化合物14）

    室温下，向423mg（2.4mmol）（-）-（S）-3-苯基-3-甲基己烷（按上制备例17中所述制备的）在25ml乙酸中的溶液内，通入含10克/米3臭氧的空气流8小时，然后向反应混合物加入8.4ml 30%（W/V）过氧化氢水溶液，将形成的混合物于室温下搅拌14小时。然后向混合物中加入20mg铂并搅拌4小时。混合物借助于CeliteTM助滤剂过滤，减压蒸发浓缩滤液，提浓物与10%（W/V）NaOH水溶液和50ml乙酸乙酯混合。除去含水层，向水层中加入适量浓盐酸调节使水层PH至PH2，然后用乙酸乙酯萃取三次，每次50ml。萃取液合并后，用NaCl饱和水溶液洗涤，接着用无水硫酸钠干燥。然后减压蒸馏除去溶剂，形成的淡黄色油状残余物用连续鼓泡式（bulb-to-bulb）蒸馏（130℃/2mmHg）法纯化，得出70mg无色油状的标题化合物。经使用旋光柱的HPLC分析，此产物的旋光纯度为对映体含量超过93%。

    核磁共振谱

    （270MHz，CDCl3）δppm：

    0.87（3H，t，J＝7.3Hz）;

    0.91（3H，t，J＝7.3Hz）;

    1.12（3H，s）;

    1.16-1.78（6H，m）;

    3.40-4.20（1H，m;可用D2O交换）;

    红外光谱（CHCl3）vmaxcm-1：

    3000，2950，1700，1440，1120

    质谱m/e：145（M++1）.

    [α]25D-7.8°（c＝5.87，乙醇）。

    上述方法也可以用（-）-（2R）-2-甲基-2-苯基环戊烷作原料制备（+）-（2R）-2-乙基-2-甲基戊酸。

    制剂1

    硬质胶囊

    将下列成分填充入标准的二部分的硬质胶囊中制备单元胶囊，然后洗涤和干燥：

    实施例50的化合物  5mg

    羟丙基纤维素（低取代度）  10mg

    羟丙基纤维素  3mg

    硬脂酸镁  1mg

    乳糖  81mg

    总量  100mg

    制剂2

    粉剂

    用普通方法制备了含下列成分的粉剂：

    实施例64的化合物  5mg

    羟丙基纤维素（低取代度）  20mg

    羟丙基纤维素  40mg

    硬脂酸镁  5mg

    乳糖  930mg

    总量  1000mg

    制剂3

    片剂

    用普通方法制备了含下列成分的粉剂：

    实施例65的化合物  5mg

    羟丙基纤维素（低取代度）  10mg

    羟丙基纤维素  3mg

    硬脂酸镁  1mg

    乳糖  81mg

    总量  100mg

    如果要求，可以将片剂包衣。包衣的方法和包衣的成分是本领域中公知的。