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1、10申请公布号CN104151352A43申请公布日20141119CN104151352A21申请号201410353602522申请日20140723C07F9/2420060171申请人上海彩迩文生化科技有限公司地址201108上海市闵行区金都路4299号C幢176772发明人王猛王方道姚建忠蔡茂军周杰王东叶庆华74专利代理机构上海弼兴律师事务所31283代理人薛琦王卫彬54发明名称一种索非布韦的中间体的制备方法57摘要本发明公开了一种索非布韦的中间体的制备方法，该方法包含下列步骤无水非质子性溶剂中，将如式II所示的化合物在有机碱和/或无机碱的作用下进行动态动力学拆分，制得如式I所示的化。
2、合物；所述的非质子性溶剂为酯类溶剂、酮类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种；所述的有机碱和/或无机碱的质量为如式II所示的化合物质量的0110；所述的动态动力学拆分的温度为1030；所述的动态动力学拆分的时间为5H10H。本发明的索非布韦中间体的制备方法，转化率和产品纯度高，成本低，对环境友好。51INTCL权利要求书2页说明书9页附图3页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书9页附图3页10申请公布号CN104151352ACN104151352A1/2页21一种如式II所示的索非布韦的中间体化合物的制备方法，其包含下列步骤无水非质子性溶剂中，将如式II所示的化合物在。
3、有机碱和/或无机碱的作用下进行动态动力学拆分，制得如式I所示的化合物；所述的非质子性溶剂为酯类溶剂、酮类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种；所述的有机碱和/或无机碱的质量为如式II所示的化合物质量的0110；所述的动态动力学拆分的温度为1030；所述的动态动力学拆分的时间为5H10H；如式II所示的化合物为如式I所示的化合物和如式III所示的化合物组成的混合物，其中，如式I所示的化合物的质量含量与如式III所示的化合物的质量含量比为1119；表示S构型或R构型；AR为取代的C5C10的芳基，所述的取代的C5C10的芳基中所述的“取代”是指被一个或多个吸电子取代基所取代，当取代基为多个时，所述的取代相。
4、同或不同。2如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的酯类溶剂为乙酸乙酯；和/或，所述的酮类溶剂为丙酮；和/或，所述的醚类溶剂为甲基叔丁基醚；和/或，所述的有机碱和/或无机碱的质量为如式II所示的化合物质量的015。3如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的吸电子取代基为硝基、氟和氯中的一种或多种；和/或，所述的取代的C5C10的芳基为取代的苯基；和/或，所述的有机碱为三乙胺、二异丙基乙胺和1,8二氮杂二环十一碳7烯中的一种或多种；和/或，所述的无机碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾和叔丁醇钾中的一种或多种。4如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的取代的苯基为2,3,4,5,6五氟。
5、苯基、2,4二氯苯基、2硝基苯基或4硝基苯基。5如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的非质子性溶剂中还进一步包含烷烃类溶剂；所述的烷烃类溶剂与非质子性溶剂的体积比为10121。6如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的烷烃类溶剂为正庚烷和/或正己烷；所述的烷烃类溶剂与非质子性溶剂的体积比为41。7如权利要求16任一项所述的制备方法，其特征在于，所述的如式I所示的化合物的制备方法，其还进一步包含下列步骤1有机溶剂中，气体保护下，将L丙氨酸异丙酯或其盐酸盐与二氯磷酸苯酯混合后，再与有机碱的有机溶液混合，进行酰胺化反应；2将步骤1中的反应结束后的反应液，直接与如式IV所示的化合物混合后。
6、，再与有机碱的有机溶液混合，进行酰化反应，即可；权利要求书CN104151352A2/2页3其中，AR的定义如权利要求1、3或4任一项所述。8如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤1中，所述的有机溶剂为氯代烃类溶剂、酯类溶剂和芳烃类溶剂中的一种或多种；和/或，所述的气体保护中的“气体”为氮气和/或氩气；和/或，所述的L丙氨酸异丙酯或其盐酸盐，与二氯磷酸苯酯的摩尔比为081121；和/或，所述的酰胺化反应的温度为1030；和/或，步骤2中，所述的如式IV所示的化合物与二氯磷酸苯酯的摩尔比为12111；和/或，所述的酰化反应的温度为1030；和/或，步骤1或步骤2中，所述的有机碱的有机溶液中。
7、，溶质为有机碱，有机溶剂为氯代烃类溶剂，其中，有机碱与有机溶剂的质量体积比为1G/ML15G/ML。9如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的酰化反应结束后，反应液经洗涤和萃取，得到式II化合物的粗品后，直接按照如权利要求16任一项所述的制备方法进行动态动力学拆分，制得如式I所示的化合物。10如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的酰化反应结束后，经洗涤和萃取，得到式II化合物的粗品后，在烷烃类溶剂与非质子性溶剂的混合溶剂中进行结晶纯化，过滤，母液或者母液浓缩物按照如权利要求16任一项所述的制备方法进行动态动力学拆分，制得如式I所示的化合物。权利要求书CN104151352A1/9。
8、页4一种索非布韦的中间体的制备方法技术领域0001本发明涉及一种索非布韦的中间体的制备方法。背景技术0002全球丙型肝炎病毒HCV的感染率高，且缺少有效的治疗药物。2013年12月6日，美国食品药物监督管理局FDA批准新分子实体药物索非布韦SOFOSBUVIR片剂上市，即S22R，3R，4R，5R52,4二氧代3，4二氢嘧啶1基4氟代3羟基4甲基四氢呋喃2基甲氧基苯氧基磷酰基氨基丙酸异丙酯，其具有如下所示的通式，商品名SOVALDI，用于慢性丙型肝炎的治疗。索非布韦是一种HCV聚合酶抑制剂，作用于病毒RNA复制的核苷酸类似物NS5B聚合酶位点，能中止病毒复制，是以NS5B聚合酶为靶点的唯一上市。
9、品种。00030004已有许多出版物和专利公开了制备索非布韦的方法，例如JMEDCHEM2005,48,55045508、JORGCHEM2011,76,83118319、世界专利WO2012012465A1以及中国专利CN2011800230667。00050006上述公开的制备索非布韦的方法中最后一步都是利用叔丁基氯化镁作为催化剂，该步具有较高的反应收率与非常高的立体选择性，因此，其成为获得最终产品索非布韦的关键步骤，并且该步能够取得较高的反应收率与非常高的立体选择性原因主要在于反应原料磷酯片段的光学纯度。现有的制备索非布韦中间体手性磷酯片段的方法一般都存在反应的转化率低，后处理操作繁琐，。
10、产品纯度低等缺陷。对于传统的手性磷酯片段的制备工艺，一般是通过合成两种非对映体的纯混合物后再进行结晶拆分，最后只能获得仅仅约20左右的低产率CN2011800230667，约70的昂贵材料就被浪费，成本高，对环境非常不友好。因此，本领域亟需一种新的手性磷酯片段的制备方法，能够选择性地在磷酯中心进行差向异构化又不破坏L丙氨酸异丙酯的手性，反应转化率和产品纯度高，成本低，对环境友好。说明书CN104151352A2/9页5发明内容0007本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的制备索非布韦的中间体手性磷酯片段的方法中存在的反应转化率低、后处理操作繁琐以及产品纯度低等缺陷，而提供了一种索非布韦的中间。
11、体的制备方法。本发明的索非布韦中间体的制备方法能够选择性地在磷酯中心进行差向异构化又不破坏L丙氨酸异丙酯的手性，反应转化率和产品纯度高，成本低，对环境友好。0008本发明在前期研究的基础上，成功开发了一种能在合成该磷酯片段的同时，选择性的将不需要的S,RP型磷酯差向异构化为需要的S,SP型，并且可以在结晶过程中重复使用。此外，令人惊奇地是，本发明还成功研发了一种通过动态结晶拆分而不需要再循环中间体就能直接将S,RP型磷酯转化为S,SP型磷酯的方法，反应的收率在70以上，DE值达到99以上，并且本发明的方法中所用的溶剂与试剂现有的专利或文献更为环保与绿色。0009本发明最终通过以下技术方案解决上。
12、述技术问题的。0010本发明提供了一种如式II所示的索非布韦中间体化合物的制备方法，其包含下列步骤无水非质子性溶剂中，将如式II所示的化合物在有机碱和/或无机碱的作用下进行动态动力学拆分，制得如式I所示的化合物；所述的非质子性溶剂为酯类溶剂、酮类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种；所述的有机碱和/或无机的质量为如式II所示的化合物质量的0110；所述的动态动力学拆分的温度为1030；所述的动态动力学拆分的时间为5H10H；00110012如式II所示的化合物为如式I所示的化合物和如式III所示的化合物组成的混合物，其中，如式I所示的化合物的质量含量与如式III所示的化合物的质量含量比为1119；表示。
13、S构型或R构型；AR为取代的C5C10的芳基，所述的取代的C5C10的芳基中所述的“取代”是指被一个或多个吸电子取代基所取代，当取代基为多个时，所述的取代相同或不同。0013本发明中，所述的动态动力学拆分可以理解为动力学拆分反应与消旋化反应相结合的技术，该技术的关键是在动力学拆分反应进行的同时，通过改变反应条件如PH值，反应温度等或加入能够产生消旋化反应的催化剂包括过渡金属络合物或消旋化酶使没有参加反应的底物异构体进行消旋化反应。0014其中，所述的吸电子取代基较佳地为硝基、氟和氯中的一种或多种。所述的取代的说明书CN104151352A3/9页6C5C10的芳基较佳地为取代的苯基。所述的取代。
14、的苯基较佳地为2,3,4,5,6五氟苯基、2,4二氯苯基、2硝基苯基或4硝基苯基，更佳地为2,3,4,5,6五氟苯基。0015其中，所述的酯类溶剂较佳地为乙酸乙酯。所述的酮类溶剂较佳地为丙酮。所述的醚类溶剂较佳地为甲基叔丁基醚。所述的有机碱较佳地为三乙胺、二异丙基乙胺和1,8二氮杂二环十一碳7烯DBU中的一种或多种。所述的无机碱较佳地为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾和叔丁醇钾KOTBU中的一种或多种。所述的有机碱和/或无机碱的质量较佳地为如式II所示的化合物质量的015；所述的有机溶剂的用量可为本领域此类反应常规的用量，只要不影响反应进行即可，较佳地，其与如式II所示的化合物的体积质量比较佳地为5M。
15、L/G100ML/G。0016其中，所述的动态动力学拆分结束后，较佳地，还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法可为本领域常规的方法，较佳地包含下列方法0017方法一将上述动态动力学拆分结束后的混合液用硅胶过滤，用烷烃类溶剂与非质子性溶剂的混合溶剂洗涤，合并滤液和洗脱液浓缩，抽滤，抽滤后的母液可再次浓缩至有固体析出，过滤，母液可再次浓缩再次浓缩的次数优选2次，合并得到的固体即可；0018方法二将上述动态动力学拆分结束后的混合液，用饱和氯化铵水溶液洗涤，收集有机相、干燥、浓缩，加入烷烃类溶剂优选正庚烷和/或正己烷至有固体析出，过滤，即可。0019方法一中，所述的烷烃类溶剂较佳地为正庚烷和/。
16、或正己烷。所述的非质子性溶剂为酯类溶剂、酮类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种。所述的酯类溶剂较佳地为乙酸乙酯。所述的酮类溶剂较佳地为丙酮。所述的醚类溶剂较佳地为甲基叔丁基醚。所述的混合溶剂中，所述的烷烃类溶剂与所述的非质子性溶剂的体积比较佳地为10121优选41。所述的合并得到的固体还可进一步用所述的混合溶剂打浆，收集固体，烘干即可。0020其中，上述式I化合物的制备方法中，为了使所述的如式I所示的化合物能够很好的析出，所述的非质子性溶剂中还可进一步包含烷烃类溶剂。所述的烷烃类溶剂较佳地为正庚烷和/或正己烷。所述的烷烃类溶剂的用量不作具体限定，只要不影响反应的进行即可，所述的烷烃类溶剂一般与非质子。
17、性溶剂的体积比为10121优选41。0021其中，所述的如式II所示的化合物可按照本领域常规的制备方法制得，或者市售可得，其HPLC纯度化学纯度不作具体限定，一般在40以上，即可。0022本发明中，所述的如式II所示的化合物的制备方法优选包含下列步骤00231有机溶剂中，气体保护下，将L丙氨酸异丙酯或其盐酸盐与二氯磷酸苯酯混合后，再与有机碱的有机溶液混合优选于60以下混合，进行酰胺化反应；00242将步骤1中的反应结束后的反应液，直接与如式IV所示的化合物混合后，再与有机碱的有机溶液混合优选于030下混合，进行酰化反应，即可；0025说明书CN104151352A4/9页70026其中，AR的。
18、定义同前所述。0027步骤1中，所述的酰胺化反应的方法可为本领域此类反应常规的方法，本发明优选下列方法所述的有机溶剂较佳地为氯代烃类溶剂、酯类溶剂和芳烃类溶剂中的一种或多种。所述的氯代烃类溶剂较佳地为二氯甲烷DCM。所述的酯类溶剂较佳地为乙酸乙酯。所述的芳烃类溶剂较佳地为甲苯和/或二甲苯。所述的气体保护中的“气体”一般为氮气N2和/或氩气。所述的L丙氨酸异丙酯或其盐酸盐与二氯磷酸苯酯的摩尔比较佳地为081121优选11。所述的氯代烃类溶剂的用量不作具体限定，只要不影响反应的进行即可，其与L丙氨酸异丙酯或其盐酸盐的体积质量比较佳地为5ML/G10ML/G。所述的酰胺化反应的温度较佳地为1030室。
19、温。所述的酰胺化反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法如TLC、HPLC或NMR进行监控，一般以L丙氨酸异丙酯或其盐酸盐，或者二氯磷酸苯酯消失时作为反应终点，所述的酰胺化反应的时间一般为816小时优选12H。0028步骤2中，所述的酰化反应的方法可为本领域此类反应常规的方法，本发明优选下列方法所述的如式IV所示的化合物与二氯磷酸苯酯的摩尔比较佳地为12111优选1041。所述的酰化反应的温度较佳地为1030优选20。所述的酰化反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法如TLC、HPLC或NMR进行监控，一般以如式IV所示的化合物消失时作为反应终点，所述的酰化反应的时间较佳地为3小时。0029步。
20、骤1或步骤2中，所述的有机碱的有机溶液中，溶质为有机碱优选三乙胺，有机溶剂为氯代烃类溶剂所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷，有机碱与有机溶剂的质量体积比较佳地为1G/ML15G/ML优选12G/ML。0030本发明中，所述的酰化反应结束后，较佳地，还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法可为本领域此类反应后处理常规的方法，较佳地包含下列步骤将酰化反应结束后的反应液，与水优选冰水混合，有机相用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤优选用50ML的饱和碳酸钠水溶液洗涤两次，再用饱和食盐水洗涤至中性，合并所有水相后再用氯代烃类溶剂优选30ML的二氯甲烷萃取，将所有的有机相合并，干燥，过滤，有机相浓缩至干，即可。。
21、0031本发明中，所述的酰化反应结束后，反应液经上述后处理方法，得到式II化合物的粗品后，直接按照如式I所示的化合物的制备方法进行动态动力学拆分。0032本发明中，所述的酰化反应结束后，反应液经上述后处理方法，得到式II化合物的粗品后，在烷烃类溶剂与非质子性溶剂的混合溶剂中进行结晶纯化，过滤，母液或者母液浓缩物按照如式I所示的化合物的制备方法进行动态动力学拆分，母液可循环套用至少两次。其中，母液进行拆分时，如果需要更换溶剂，就先浓缩常规的减压浓缩，得母液浓缩物后再进行后续操作，如果不需要更换溶剂，直接在母液中补加催化量的有机说明书CN104151352A5/9页8碱和/或无机碱，即可。所述的烷。
22、烃类溶剂较佳地为正庚烷和/或正己烷。所述的非质子性溶剂为酯类溶剂、酮类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种。所述的酯类溶剂较佳地为乙酸乙酯。所述的酮类溶剂较佳地为丙酮。所述的醚类溶剂较佳地为甲基叔丁基醚。所述的混合溶剂中，所述的烷烃类溶剂与所述的非质子性溶剂的体积比较佳地为10121优选41。0033在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。0034本发明中，室温是指1030。0035本发明所用试剂和原料均市售可得。0036本发明的积极进步效果在于0037本发明的索非布韦中间体的制备方法能够选择性地在磷酯中心进行差向异构化又不破坏L丙氨酸异丙酯的手性，反应转化率和产。
23、品纯度高，成本低，对环境友好。附图说明0038图1为实施例1中拆分得到的式I化合物的手性纯度的HPLC谱图。0039图2为实施例1中拆分得到的式I化合物的化学纯度的HPLC谱图。0040图3为实施例2三乙胺处理后混合液中式I化合物与式III化合物的手性纯度的HPLC谱图。0041图4为实施例2中拆分得到的式I化合物的手性纯度的HPLC谱图。0042图5为KOTBU处理后混合液中式I化合物与式III化合物的手性纯度的HPLC谱图。0043图6为DBU处理后混合液中式I化合物与式III化合物的手性纯度的HPLC谱图。具体实施方式0044下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在。
24、所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。0045下述实施例中，式II化合物在进行拆分时，所使用的非质子性溶剂，如未作特殊说明，均是指无水非质子性溶剂。0046下述实施中手性和化学HPLC检测的方法和条件如未做特殊说明，按照本领域此类化合物常规的手性和化学HPLC检测的方法和条件进行。0047实施例10048将二氯磷酸苯酯623G298MMOL，L丙氨酸异丙酯盐酸盐5G298MMOL在氮气保护下溶于50MLDCM中，干冰浴降温至60以下，将三乙胺的二氯甲烷溶液三乙胺601G溶于5MLDCM中滴加到反应体系中，自然升温，反应过夜。004。
25、9向上述反应体系加入五氟苯酚570G310MMOL，同样氮气保护，控制温度20左右，滴加三乙胺的二氯甲烷溶液三乙胺601G溶于5MLDCM中，加完后反应约3小时。0050反应结束后，将反应液倒入冰水中，有机相用饱和小苏打洗涤2次50ML2，最说明书CN104151352A6/9页9后用饱和食盐水50ML洗涤一次至中性，合并所有水层再用30MLDCM萃取一次，将所有的有机层合并干燥，浓缩后得粗品15G，将以上粗品溶于正庚烷与乙酸乙酯41体积比的溶液30ML中，加入05G三乙胺，溶液用20G硅胶过滤，用正庚烷与乙酸乙酯41体积比的溶剂洗干净物料为止，洗脱液浓缩至有大量固体析出后，冷却，抽滤，得固体。
26、65G，烘干后得32G，HPLC检测手性纯度，异构体质量含量为12，产物的质量含量为9988见图1。所得母液浓缩至有大量固体析出后，抽滤，得固体，烘干35G，异构体质量含量为15，二次母液继续浓缩至有固体析出，抽滤，固体烘干得15G，异构体质量含量为15，三次母液浓缩干得蜡状物115克。0051将以上三批固体合并用正庚烷与乙酸乙酯41体积比的混合溶剂25ML打浆，最后得固体烘干96G，经HPLC检测化学纯度，异构体质量含量小于05见图2，总收率为71。0052图1的分析结果如表1所示0053表100540055表1中12为峰标号，1表示异构体，2表示产物。将峰2的组分分离提纯，进行核磁检测，其。
27、图谱数据与JORGCHEM2011,76,83118319实验部分的谱图数据高度一致，故认定其是式I化合物，峰1和峰2在反应液粗品跟踪时比例约11，故峰1为式III化合物。0056图2的分析结果如表2所示0057表20058说明书CN104151352A7/9页100059其中，10表示产物。0060实施例20061按照实施例1中式II化合物的制备方法，制得式II化合物后，用正庚烷与乙酸乙酯41结晶纯化，过滤得母液母液中异构体即式III化合物质量含量为79，产物式I化合物的质量含量为21，母液浓缩至干，得母液浓缩物，冷藏待用。取母液浓缩物10G，溶解在干燥的乙酸乙酯50ML中，加入05G三乙胺。
28、，室温搅拌10小时，NH4CL洗涤，干燥。经HPLC检测手性纯度，异构体的质量含量为43，产物的质量含量为56见图3。适当浓缩，加入正庚烷，析出白色固体，过滤。HPLC检测手性纯度，异构体的质量含量为13，产物的质量含量为987见图4，析出产物的质量为31G。0062图3的分析结果如表3所示0063表300640065表3中12为峰标号，1表示异构体，2表示产物。0066图4的分析结果如表4所示0067表4说明书CN104151352A108/9页1100680069表4中12为峰标号，1表示异构体，2表示产物。0070实施例30071按照实施例1中式II化合物的制备方法，制得式II化合物后，。
29、用正庚烷与乙酸乙酯41结晶纯化，过滤得母液母液中异构体即式III化合物质量含量为79，产物式I化合物的质量含量为21，母液浓缩至干，待用。取母液浓缩物3G，溶解在干燥的甲基叔丁基醚20ML中，加入01G叔丁醇钾，室温搅拌12小时，NH4CL洗涤，干燥，粗品经HPLC检测手性纯度，异构体的质量含量为46，产物的质量含量为54见图5。适当浓缩，加入正庚烷，析出白色固体，过滤。HPLC检测，异构体的质量含量为10，产物的质量含量为990，析出产物的质量为12G。0072图5的分析结果如表5所示0073表500740075表5中12为峰标号，1表示异构体，2表示产物。0076实施例40077按照实施例。
30、1中式II化合物的制备方法，制得式II化合物后，用正庚烷与乙酸乙酯41结晶纯化，过滤，母液待用母液中异构体即式III化合物质量含量为79，产物式I化合物的质量含量为21。取母液2G，溶解在干燥的丙酮20ML中，加入01GDBU，室温搅拌8小时，取小样经HPLC检测手性纯度，异构体的质量含量为46，产物的质量含量为54见图6。适当浓缩，加入正庚烷，析出白色固体，过滤。HPLC，异构体的质量含量为11，产物的质量含量为989，析出产物的质量为08G。0078图6的分析结果如表6所示0079表60080说明书CN104151352A119/9页1200810082表6中12为峰标号，1表示异构体，2。
31、表示产物。0083对比实施例10084按照实施例1中式II化合物的制备方法，制得式II化合物后，用正庚烷与乙酸乙酯41结晶纯化，过滤，母液浓缩至干，得母液浓缩物，待用母液中异构体即式III化合物质量含量为79，产物式I化合物的质量含量为21。取母液浓缩物1G，溶解在二氯甲烷含水量1中，加入01G三乙胺，室温搅拌10小时，TLC检测发现式II化合物已经完全降解，未见有式I化合物和式III化合物生成，试验失败。0085对比实施例20086按照实施例1中式II化合物的制备方法，制得式II化合物后，用正庚烷与乙酸乙酯41结晶纯化，过滤，母液浓缩至干母液中异构体即式III化合物质量含量为79，产物式I化。
32、合物的质量含量为21，得母液浓缩物。取母液浓缩物1G，溶解在20ML乙酸乙酯中，加入01G三乙胺，室温搅拌24小时，TLC检测发现式II化合物已有2030降解。0087对比实施例30088按照实施例1中式II化合物的制备方法，制得式II化合物后，用正庚烷与乙酸乙酯41结晶纯化，过滤，母液浓缩至干母液中异构体即式III化合物质量含量为79，产物式I化合物的质量含量为21，得母液浓缩物。取母液浓缩物1G，溶解在20ML乙酸乙酯含2的水中，加入01G三乙胺，室温搅拌10小时，TLC检测发现式II化合物已有50降解。0089对比实施例40090按照实施例1中式II化合物的制备方法，制得式II化合物后，用正庚烷与乙酸乙酯41结晶纯化，过滤，母液浓缩至干母液中异构体即式III化合物质量含量为79，产物式I化合物的质量含量为21，得母液浓缩物。取母液浓缩物2G，溶解在15ML乙酸乙酯中，加入01G三乙胺，40搅拌8小时，TLC检测发现式II化合物已经有50降解。说明书CN104151352A121/3页13图1图2说明书附图CN104151352A132/3页14图3图4说明书附图CN104151352A143/3页15图5图6说明书附图CN104151352A15。