用于绝经前后妇女激素代替疗法中的孕甾醇拮抗剂与具有部分 紧张作用的抗雌激素的结合体 本发明涉及至少一种具有孕甾醇拮抗作用的化合物以及至少一种同时具有部分紧张作用和抗雌激素作用的化合物在绝经前后妇女激素代替疗法的药剂生产中的应用。
在进入绝经期(更年期阶段)的时候，由于激素生成的改变，妇女就会出现所谓更年期的多种症状。由于雌激素生成减少，同时患骨质疏松(骨骼结构保持完整的同时骨组织减少，这是由于骨降解增加和/或骨生成减少)的风险增加；并且，患心肌梗塞的比率较绝经前的妇女高得多，同时又注意到，其它心血管疾病的高发率也是由于雌激素生成减少引起的。
采用雌激素或雌激素/促孕激素结合体的激素代替疗法(激素替换疗法＝HRT)是目前治疗有关更年期多种症状的一般性方法(Ernster VL et al.(1988)：Benefits and Risks of Menopausal Estrogenand/or Progestin Hormone Use；Prev.Med.17：201-223)。
雌激素对心血管系统、骨组织(降低患骨质疏松的风险)、中枢神经系统(避免所谓的“热潮红”)具有保护作用。但是另一方面，在激素代替疗法中长期使用雌激素会导致患子宫内膜癌的风险增加。(Ernster VL et al.(1988)：Benefits and Risks of Menopausal Estrogenand/or Progestin Hormone Use；Prev.Med.17：201-223)。
在激素代替疗法中同时使用促孕激素可以抑制雌激素对子宫内膜地刺激效应(Gibbson WE，1986，Biochemical and Histologic Ef-fects of Sequential Estrogen/Progestin Therapy on the Endometriumof Postmenopausal Women；Am.J.Obstet.Gynecol：154：46-61)；但是，当采用雌激素和促孕激素的结合疗法时，雌激素成分中关于血脂的保护性效应至少被减弱了(Lobo R.(1992)：The Role of Pro-gestins in Hormone Replacement Therapy；Am.J.Obstet.Gynecol.166：1997-2004).
此外，由于与口服避孕剂相比减少了激素的用量，因此在雌激素/促孕激素治疗中出现了令人讨厌的周期内的月经出血(Hillard TCet al.(1992)：Continuous Combined Conjugated Equine Estrogen-Progestagen Therapy：Effects of Medroxyprogesterone Acetate andNorethindrone Acetate on Bleeding Patterns and Endometrial Histo-logic Diagnosis；A.J.Obstet.Gynecol.167：1-7)。
最后，近期更多的发现显示出一些促孕激素增加了患乳腺癌的风险。(Staffa JA et al.(1992)：Progestins and Breast Cancer：AnEpidemiologic Review；57：473-491)；King RJB(1991)：A Discus-sion of the Roles of Estrogen and Progestin in Human Mammary Car-cinogenesis；J.Ster.Biochem.Molec.Bio.39：8111-8118)。
总之，这类片断显示出在治疗与更年期有关的症状时，已知的雌激素单一疗法和雌激素/促孕激素结合疗法一样，不能提供任何令人满意的结果。
最近，提出了“真正的”抗雌激素在激素替换疗法(HRT)的药剂生产中的应用(EP-A-O 178 862)。根据EP-A-O 178 862的“真正的”雌激素是那些具有一种受体传递效应，同时也有一部分雌激素(紧张性)作用的抗雌激素，例如，它莫昔芬，nafoxiden，MER-25。
这种含有具有部分雌激素作用的“真正的”抗雌激素的药剂有一个弊端，是由于它对子宫内膜的长期的雌激素刺激，就象使用雌激素一样，存在着患子宫内膜癌的高风险。(Fornander T.et al.(1989)：Adjuvant Tamoxifen in Early Breast Cancer：Occurence of New Pri-mary Cancers；Lancet 21：117-119)。
另一方面，值得注意的是它莫昔芬的部分雌激素作用对骨骼的积极的效果：在妇女中，它莫昔芬似乎能部分地阻止骨物质的降解。(Love RR et al.(1992)：Effects of Tamoxifen on Bone Mineral Den-sity in Postmenopausal Women With Breast Cancer；N.Engl.J.Med.26：852-856)。
此外，对它莫昔花的研究表明，应用它治疗绝经后妇女的乳腺癌时，它的抗雌激素成分具有抑制生长的作用(Buckley MMT et al.(1989)；Tamoxifen：A Reappraisal of its Pharmacodynamic andPharmacokinetic Properties and Therapeutic Use；Drugs 37：451-490)。
相应地，在激素代替疗法中必须长时间使用一种具有部分紧张作用的抗雌激素让人感到焦虑，这是由于它对子宫内膜的刺激能促进子宫内膜癌的形成。
因此，本发明的目的就是为激素代替疗法提供一种药剂。在长期应用具有部分紧张作用(刺激子宫内膜)的抗雌激素单独治疗的情况下，这种药剂能够阻止一些讨厌的作用，但同时又保留了对骨骼、心血管(建立在紧张作用的基础上)、乳房(拮抗作用)的保护效应不受影响，甚至加强了这种保护效应。
本发明已达到了这个目的，即通过使用至少一种有孕甾醇拮抗作用的化合物以及至少一种同时也具有部分紧张作用和抗雌激素作用的化合物来生产这种药剂。
已经发现根据本发明生产的药剂，其中具有孕甾醇拮抗作用的成分能够抑制由抗雌激素的部分雌激素作用引起的子宫内的多种改变(刺激子宫肌层与子宫内膜)。但是，令人惊奇的是，这种药剂仍然保留了激素替换疗法十分需要的其他效应(例如在骨骼方面和心血管方面)。
特别指出，根据本发明生产的药剂带来了有利的作用。这大概是因为竞争性孕甾醇拮抗剂PA的抗增生效应(Wolf JP et al.(1989)：Noncompetitive Antiestrogenic Effect of Ru 486 in Blockingthe Estrogen-Stimulated Luteinizing Hormone Surge and the Prolif-erative Action of Estradiol on Endometrium in Castrate Monkeys；Fertil.52：1055-1060；Chwalisz K et al.(1992)：Evaluation of theAntiproliferative Actions of the Progesterone Antagonists Mifepristone(Ru 486)and Onapristone(ZK 98 299)on Primate Endometrium；Society of Gynecdogic Investigation，39th Annual Meeting，San An-tonio，Texas，Abstract)可以抑制抗雌激素的部分雌激素作用(Jor-dan VC et al.(1979)：Effcts of Estradiol Benzoate，Tamoxifen andMonohydroxytamoxifen on Immature Rat Uterine Progesterone Re-ceptor Synthesis and Endometrial Cell Division；J.Steroid.Biochem.11：285-291)。孕甾醇拮抗剂对子宫内膜选择地具有一种保护功能。
已表明竞争性孕甾醇拮抗剂可以抑制在切除卵巢的鼠中(作为绝经后妇女的动物模型)由于雌二醇刺激导致的子宫肌层和子宫内膜的增生。但是主要影响的是基底或子宫肌层区域，对腔上皮的影响较小。当具有部分雌激素作用的抗雌激素(例如它莫昔芬)和一种竞争性孕甾醇拮抗剂(Onapristone)结合起来时，已发现，不但子宫肌层区域，而且子宫的基底和上皮的区域都被抑制。
因此这些根据本发明生产的药剂适合激素代替疗法(HRT)的预防性应用和治疗性应用，因为抗雌激素的部分雌激素作用可以阻止骨物质的降解，同时雌激素成分对心血管系统具有保护作用，并且竞争性孕甾醇拮抗剂的抗增生作用阻止了令人讨厌的对子宫内膜的刺激效应，这些都确保了保护功能这个目的。
因此，这些药剂适用于在激素代替疗法中长期使用，同时能够用于持续的或周期性的给药。
具有孕甾醇拮抗效应的化合物与具有抗雌激素效应的化合物结合起来可以用于此类药剂的生产，这类药剂可用于引产，终止妊娠和治疗妇科疾病(痛经和子宫内膜异位)，这些事实都已从EP-A-0310 541中获知了。
在这种情况下，新的药剂中两种成分的重量比可以在较广的范围内变动。因此，不但可以使用相同数量的孕甾醇拮抗剂和抗雌激素，而且当两种成分中的一种过剩时也可以使用。孕甾醇拮抗剂和抗雌激素可以合并，单独，同时，或(和)连续地使用，使用时的重量比基本上是50∶1到1∶50，最好为25∶1到1∶25，特别地10∶1到1∶10。最好选择同时用药。在连续给药的情况下，第二种服用的化合物可以在服用第一种化合物之后的任何时间添加，只要它在病人服用的第一种化合物达到有效数量的同时仍是有生物利用度的。例如，在服用孕甾醇拮抗剂后的第二天可以开始加服抗雌激素，然后从第三天开始可以同时服用孕甾醇拮抗剂和抗雌激素。
将孕甾醇拮抗剂和抗雌激素合并为一个剂量单位服用更为可取。
通常每天服用两种成分一次即可。
用根据本发明生产的药剂治疗时，治疗期间在时间方面是不受限制的。可以周期性地进行长期治疗，即每个患者一个持续服药的阶段之后，应有一个短暂的间歇来吸收。例如，治疗持续了三到六个月，接着应该有近两个月的间歇来吸收。
作为竞争性孕甾醇桔抗剂，所有能够竞争性地阻断促孕激素受体(孕甾醇受体)上孕甾醇的作用，并且在这个过程中不显示促孕激素特有活性的化合物都是合适的。这种阻断作用可以通过服用物质本身或它的代谢产物来完成。例如，下面的甾类化合物是合适的：
11β-〔(4-N，N-二甲氨基)-苯基〕-17β-羟基-17α-丙炔基-4，9(10)-雌二烯-3-酮(Ru-38486)；
11β-〔(4-N，N-二甲氨基)-苯基〕-17β-羟基-18-甲基-17α-丙炔基-4，9(10)-雌二烯-3-酮和
11β-〔(4-N，N-二甲氨基)-苯基〕-17aβ-羟基-17aα-丙炔基-右型-同型-4，9(10)，16-雌三烯-3-酮
(均见EP-A-0 057 115)；
还有
11β-对-(甲氧苯基-17β-羟基-17α-乙炔基-4，9(10)-雌二烯-3-酮(甾类化合物37(1981)，361-382)；
11β-(4-乙酰苯基-17β-羟基-17α-(1-丙炔)-4，9(10)-雌二烯-3-酮(EP-A O 190 759)，
又有EP-A O 277 676中描述的11β-芳基-14β-雌二烯类和11β-芳基-14β-雌三烯类，EP-A O 283 428中的主体19，11β-桥甾类化合物，从EP-A O 289 073中获知的11β-芳基-6-烷基(或6-链烯基或6-链炔基)-雌二烯和-孕二烯，以及从EP-AO 321 010中获知的11β-芳基-7-甲基(或7-乙基)-雌二烯，还有EP-A O 404 283中的10β-H甾类化合物，例如，(Z)-11β-〔4-(二甲氨基)苯基〕-17α-(3-羟丙-1-烯)-雌-4-烯-17β-醇。
此外，下面列举的是根据本发明应用的竞争性孕甾醇拮抗剂的典型代表，例如：
11β-(4-二甲氨基)-17α-羟基-17β-(3-羟丙基)-13α-甲基-4，9-甾烷二烯-3-酮(EP-A O 129 499)；
11β-(4-乙酰苯基)-17β-羟基-17α-(3-羟丙-1(Z)-烯)-4，9(10)-雌二烯-3-酮(EP-A O 190 759)；
11β，19-〔(4-氰基苯基-邻-亚苯基〕-17β-羟基-17α-(3-羟丙-1(Z)-烯-4-雄甾烯-3-酮和
11β，19-〔4-(3-吡啶基)-邻-亚苯基〕-17β-羟基-17α-羟丙-1(Z)-烯)-4-雄甾烯-3-酮(均见EP-A-O 283 428)。
所列的孕甾醇拮抗剂并不详尽，在上面提到的公开物质中还描述了其他的一些竞争性孕甾醇拮抗剂，同时此处未涉及的其他一些公开化合物也是合适的。
例如，可以局部地，表面地，经肠地，透皮地或非肠道地使用竞争性孕甾醇拮抗剂。
作为人们偏爱的口服用药，片剂、包衣片、胶囊、丸剂、悬浮液或溶液是特别合适的，它们可与添加剂和通常用于植物制剂中的赋形剂一起按常规方式进行生产。对于局部或表面使用，例如，阴道栓剂，阴道胶冻，移植片，阴道环，子宫内释放系统(IVDs)或象皮肤粘片一类的透皮系统是合适的。
一个剂量单位包含大约0.25到50mg的11β-〔(4-N，N-二甲氨基)-苯基〕-17α-羟基-17β-(3-羟丙基)-13α-甲基-4，9(10)-甾烷二烯-3-酮或生物上等量的另外一种竞争性孕甾醇拮抗剂。
如果根据本发明生产的药剂是通过移植片，阴道环，子宫内释放系统或透皮系统来给药的，这些给药系统必须设计成这样一种方式，即每天释放的竞争性孕甾醇拮抗剂的剂量应在0.25到50mg范围内。
所有这些通常使用的抗雌激素可考虑作为具有部分紧张(雌激素的)作用的抗雌激素。它们可以与已经商品化使用的抗雌激素近似同等剂量进行使用，即每日剂量大约是5-100mg它莫昔芬或生物学上等量的其他抗雌激素。一直这样选择抗雌激素的每日剂量，使此时子宫内膜显现出萎缩性状态但保持了在骨骼和心血管系统的雌激素效应(代替)。由于子宫内膜的雌激素受体浓度高，所以它比其它靶器官对雌激素或抗雌激素反应更灵敏。下面提及一些抗雌激素，例如：
它莫昔芬＝(Z)-2-〔对-(1，2-二苯基-1-丁烯基)-苯氧基〕-N，N-二甲基乙基胺，
nafoxidine＝1-2-〔4-(6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氢-1-萘基)-苯氧基〕-乙基四氢化吡咯盐酸盐，
Mer 25＝1-〔对-(2-二乙氨基乙氧基)-苯基〕-2-(对-甲氧苯基)-1-苯基乙醇，
raloxifen＝6-羟基-2-(对-羟基苯基)苯并-〔b〕-3-噻吩基-对-(2-哌啶乙氧基)二苯酮盐酸盐；
例如，可以局部地，表面地，经肠道地或非肠道地使用具有孕甾醇拮抗作用和抗雌激素作用的化合物。
作为人们偏爱的肠内用药，主要是片剂，包衣片，胶囊，丸剂，悬浮液或溶液，它们可与添加剂和通常用于植物制剂中的赋形剂一起按常规方式进行生产。作为局部或表面使用，例如，阴道栓剂和象皮肤粘片一类的透皮系统是合适的。
一个抗雌激素的剂量单位包含了1～100mg的它莫昔芬或生物学上等量的具有抗雌激素效应的另外一种化合物。
应用下面的实施例来更详细地说明本发明：
实施例1
10.0mg 11β-〔(4-N，N-二甲氨基)-苯基〕-17α-羟基-
17β-(3-羟丙基)-13α-甲基-4，9-甾烷二烯-3
-酮
140.5mg乳糖
69.5mg玉米淀粉
2.5mg聚N-乙烯吡咯烷酮
2.0mg一种高度分散的硅胶(aerosil)
0.5mg硬脂酸镁
225.0药片的总重
实施例2
20.0mg它莫昔芬(具有部分紧张作用的抗雌激素)
50.0mg 11β-〔(4-N，N-二甲氨基)-苯基〕-17α-羟基-17β-(3-羟丙基)-13α-甲基-4，9-甾烷二烯-3-酮
105.0mg乳糖
40.0mg玉米淀粉
2.5mg聚N-乙烯吡咯烷酮25
2.0mg一种高度分散的硅胶(aerosil)
0.5mg硬脂酸镁
220.0mg药片的总重，可以按照通常的压片法生产此药片，同时也可任意选择把符合本发明的活性成分分别地压制在一个双层片中，压制时各自使用一半上面的添加物。
实施例3
10.0mg raloxifen
30.0mg 11β-〔(4-N，N-二甲氨基)-苯基〕-17α-羟基-17β-(3-羟丙基)-13α-甲基-4，9-甾烷二烯-3-酮
125.0mg乳糖
50.0mg玉米淀粉
2.5mg聚N-乙烯吡咯烷酮25
2.0mg一种高度分散的硅胶(aerosil)
0.5mg硬脂酸镁
220.0mg药片的总重，可以按照通常的压片法生产此药片，同时也可任意选择把符合本发明的活性成分分别地压制在一个双层片中，压制时各自使用一半上面指出的添加物。
实施例4
一种油状溶液的成分：
100.mg它莫昔芬
343.4mg蓖麻油
608.6mg苯甲酸苄脂
1052.0mg＝1ml
将溶液装填在一个安瓿里。
药理实验
实验采用切除卵巢(OVX)的鼠(n＝10个动物/组)(组别1到组别6)。给切除卵巢的动物皮下注射三到八天的雌二醇+onapristone(0.3μg+10.0mg/天/动物)或抗雌激素它莫昔芬(0.2mg/天/动物)+onapristone(10.0mg/天/动物)，实验结束时，称出子宫的重量，并作出常规的组织学评价。
结果
用雌二醇单独处理，造成了对子宫肌层和子宫的基底及上皮组织的刺激(组别2)。同时使用竞争性孕甾醇拮抗剂onapristone可以对子宫肌层或基底的大部分起到抑制效应，但只能部分抑制上皮组织(组别4)。Onapristone本身对子宫组织不具有任何效应(组别3)。用它莫昔芬(具有部分雌激素作用的抗雌激素)单独处理切除卵巢的鼠，结果象用雌二醇治疗一样，刺激了子宫组织的各个部分和子宫的重量(组别5)。与竞争性孕甾醇拮抗剂(onapristone)结合使用，可以取消它莫昔芬对子宫内膜(基底和上皮)的刺激效应(组别6)。
表1 子宫的形态变化
组别1 物质子宫肌层 子宫内膜肌底 上皮子宫重量1 ovx+赋形剂 - - - -2 ovx+雌二醇 +++ +++ +++ +++3 ovx+onapristone - - - -4 ovx+雌二醇 +onapristone + + ++ +5 ovx+它莫西芬 ++ ++ ++ ++6 ovx+它莫西芬 +onapristone + - - ++＝刺激 -＝抑制