本发明属于新有机化合物的制备方法。 本发明是一种制备1，2-双（4-取代酰氧甲基-3，5-二氧代哌嗪）乙烷的方法，该类化合物尚未见国内外文献报导。目前，用作抗癌药物的双-二氧代哌嗪类化合物有报导的为如下表示的结构式：
Ⅰ.R＝H R1＝H 乙亚胺
Ⅱ.R＝CH3R1＝H 丙亚胺
Ⅲ.R＝H乙双吗啉
Ⅳ.R＝CH3丙双吗啉
其中乙亚胺是由乙二胺四乙酸经甲酰胺加热迥流后制得，丙亚胺由丙二胺四乙酸经甲酰胺加热迥流而制得。
临床上乙亚胺对肿瘤未发现疗效，而丙亚胺英国用作治疗白血病。乙亚胺、丙亚胺自1969年发现至今，在临床上它们的肿瘤活性未取得满意的结果。
国内任云峰等采用乙亚胺悬浮于二甲基甲酰胺（DMF）、无水乙醇、吗啉加热近沸，加入甲醛水溶液迥流至乙亚胺全部溶解呈清，放置即有结晶析出，合成了乙双吗啉及用丙亚胺、无水乙醇、吗啉加热到迥流，分批加入甲醛水溶液，使固体全部溶解，热过滤，放置，析出结晶，获得丙双吗啉，其抗癌活性较乙亚胺、丙亚胺有所提高，乙双吗啉经临床试用，证实对银屑病，葡萄膜炎具有较好疗效，目前在临床上已广泛使用，对恶心肿瘤，放疗增敏具有一定疗效，目前仍在进一步观察，但它们尚存在一定缺点，主要是性质不稳定，在水及乙醇等极性溶剂中较易分解。为此设计出性质稳定，並具有更强的抗癌活性的新化合物。本发明目的是制备1，2-双（4-取代酰氧甲基-3，5-二氧代哌嗪）乙烷结构式如下。此类化合物经药理试验证实，对多种动物肿瘤有效，较乙双吗啉、丙双吗啉活性更强（表1）、（表2），毒性低（表3）。性质稳稳定，1，2-双（4-异丁氧甲酰氧甲基-3，5-二氧代哌嗪）乙烷在人工胃液（pH1.2）中，经2小时后，可测出1，2-双（4-异丁氧甲酰氧甲基-3，5-二氧代哌嗪）乙烷为98%，而丙吗啉在同样条件下仅有2%丙双吗啉。
表2、若干1，2-双〔4-取代酰氧甲基-3，5-二氧代哌嗪〕乙烷的抗肿瘤活性。 小鼠白血病P388
制备1，2-双（4-取代酰氧甲基-3，5-二氧代哌嗪）乙烷的方法，用如下反应式表示：
其中R为烷基、取代烷基、苯基、取代苯基、烷氧基、脂环基及杂环基。
关键中间体1，2-双（4-羟甲基3，5-二氧代哌嗪）乙烷V，可由1，2-双（3，5-二氧代哌嗪）乙烷在二甲基甲酰胺（DMF）溶液中与至少二倍克分子量比的甲醛溶液在120-140℃加热，缩合制得，经二氧六环重结晶获得纯品。
ⅰ，关键中间体V可与至少二倍克分子量比以上的相应的羧酸，在缩合剂二环己基碳二亚胺（DCCI）或1-甲基-2-氯吡啶碘化物的存在下，在温度0-30℃，反应时间为6-24小时之间，反应溶剂可用二氯甲烷、乙腈及它们各种比例的混合溶剂，搅拌下缩合，缩合物通常采用先滤去缩合剂，滤液减压除去溶剂得残物，重结晶或硅胶层析分离获得（实例9-11）。
ⅱ.关键中间体Ⅴ可与至少二倍克分子量比以上的相应酸地酰氯，在吡啶或三乙胺的存在下，反应溶剂可用二甲基甲酰胺、氯仿、吡啶或它们的混合液，反应温度可在0-30℃，反应时间可为4-24小时之间，搅拌缩合，缩合物可减压除去溶剂，残物用溶剂重结晶或用溶剂提取，稀酸、水洗涤、干燥、除去溶剂，残物硅胶层析，再则缩合物倾倒碎冰上，滤集固体，溶剂重结晶（实例3-8）。
ⅲ，关键中间体V可与相应的酸酐在吡啶存在下，0-30℃搅拌缩合5-20小时而制得（实例2）。
实施例：
1.1，2-双（4-羟甲基-3，5-2氧代哌嗪）乙烷。
1，2-双（3，5-二氧代哌嗪）乙烷（2.0克，7.9毫克分子）和DMF（10ml）在130℃加热10分钟后，逐渐加入37%甲醛溶液（2ml），然后在130℃加热1.5小时，反应混合物在冰箱中放置过夜，滤集析出的固体，用乙酸乙酯洗涤干燥得1，2-双（4-羟甲基-3，5-二氧代哌嗪）乙烷（1.6克;产率64.7%）。经二氧六环重结晶后熔点170-172℃。
元素分析（%）C12H18N4O6
计算值：C 45.86;H 5.77;N 17.83
分析值：C 45.83;H 5.73;N 17.73
2.1，2-双（4-乙酰氧甲基-3，5-二氧代哌嗪）乙烷。
1，2-双（4-羟甲基-3，5-二氧代哌嗪）乙烷（1.50克，4.8毫克分子），吡啶（10ml）和乙酸酐（5ml，52.9毫克分子）在室温搅拌12小时，反应混合液中加入乙酸乙酯（20ml），滤集析出的固体以乙酸乙酯、乙醚洗涤，干燥后得1，2-双（4-乙酰氧甲基-3，5-二氧代哌嗪）乙烷（1.34克，产率70%），用二氧六环重结晶后熔点178-181℃。
元素分析（%）C16H22N4O8
计算值：C 48.24;H 5.57;N 14.06
分析值：C 48.02;H 5.48;N 13.88
NMR（DMSO-d6）
δppm2.01（6H，S，-COCH3×2）
2.64（4H，S，NCH2CH2N）
3.58（8H，S，NCH2CO-×4）
5.60（4H，S，NCH2O-×2）
3.1，2-双（4-氯乙酰氧甲基-3，5-二氧代哌嗪）乙烷。
1，2-双（4-羟甲基-3，5-二氧代哌嗪）乙烷（3.1克，9.9毫克分子），吡啶（1.6ml），氯仿（50ml）混合后在10℃搅拌，逐渐滴加氯乙酰氯（1.8ml，22.6毫克分子），然后在室温搅拌6小时，反应混合物中加入氯仿（50ml），用水洗后氯仿层以无水硫酸钠干燥，减压蒸去氯仿，残物用乙二醇单甲醚重结晶得产品2.6g，产率60.5%，熔点132.5-133.5℃。
元素分析（%）C16H20N4O8Cl2· 1/2 H2O
计算值：C 40.37;H 4.45;N 11.77
分析值：C 40.17;H 4.14;N 11.44
NMR（CDCl3）
δppm 2.68（4H，S，NCH2CH2N）
3.50（8H，S，NCH2CO-×4）
4.20（4H，S，-CH2Cl×2）
5.82（4H，S，NCH2O-×2）
用同样方法可制备下述化合物
1，2-双（4-异丁氧甲酰氧甲基-3，5-二氧代哌嗪）乙烷产率88%，熔点128-130℃（用乙二醇单甲醚重结晶）
元素分析（%）C22H34N4O10
计算值：C 51.36;H 6.61;N 10.89
分析值：C 51.12;H 6.70;N 10.86
NMR（CDCl3）
δppm 0.94（12H，d，J＝7HZ，-CH2CH（CH3）2×2）
1.92-2.02（2H，m，-CH2CH（CH3）2×2）
2.68（4H，S，NCH2CH2N）
3.52（8H，S，NCH2CO-×4）
3.94（4H，d，J＝7HZ，-CH2CH（CH3）2×2）
5.82（4H，S，NCH2O×2）
4.1，2-双〔4-（2，2-二甲基丙酰氧甲基）-3，5-二氧代哌嗪）〕乙烷
1，2-双（4-羟甲基-3，5-二氧代哌嗪）乙烷（0.94克，3.0毫克分子）和吡啶（25ml），的混合液中在0℃，逐渐滴入2，2-二甲基丙酰氯（0.78克，6.5毫克分子）的吡啶（5ml）溶液，然后反应混合物在室温搅拌18小时，减压蒸去溶剂，残物用乙酸乙酯（200ml）提取，乙酸乙酯液用碳酸氢钠溶液，水相继洗涤，硫酸镁干燥，减压蒸去乙酸乙酯后，残物用硅胶柱层析（乙酸乙酯洗脱Rf值0.8）得产品0.75克，产率52%，熔点114-118℃。
NMR（CDCl3）
δppm 1.18（18H，S，C（CH3）3×2）
2.69（4H，S，NCH2CH2N）
3.54（8H，S，NCH2CO-×4）
5.76（4H，S，NCH2O×2）
5.1，2-双〔4-（2，4-二氯苯氧乙酰氧甲基）-3，5-二氧代哌嗪〕乙烷
1，2-双（4-羟甲基-3，5-二氧代哌嗪）乙烷（1.0克，3.2毫克分子），DMF（10ml）和吡啶（1ml）的混合液在室温下搅拌。逐渐滴加2，4-二氯苯氧乙酰氯（1.6g，6.7毫克分子）。搅拌4小时后，室温放置过夜，反应混合物倾至碎冰上，滤集所得固体，用乙二醇单甲醚重结晶后得所需产品（1克，产率43.6%）。熔点153-155℃。
元素分析（%）C28H26N4O10Cl4
计算值：C 46.69;H 3.64;N 7.78
分析值：C 46.41;H 3.94;N 7.55
NMR（DMSO-d6）
δppm 2.65（4H，S，NCH2CH2N）
3.59（8H，S，NCH2CO-×4）
4.95（4H，S，-COCH2O-×2）
5.75（4H，S，NCH2O-×2）
7.07（2H，d，）
7.33（2H，d，）
7.59（2H，d，）
6.1，2-双（4-甲氧甲酰氧甲基-3，5-二氧代哌嗪）乙烷
1，2-双（4-羟甲基-3，5-二氧代哌嗪）乙烷（2.20克，7.0毫克分子），吡啶（20ml）的混合液中，在0℃逐渐加入氯甲酸甲酯（1.41g，14.9毫克分子）。反应混合物在0℃，搅拌1.5小时后，再在室温搅拌3小时，反应混合物倒至冰水中，用氯仿提取，提取液用10%硫酸，水分别洗涤，然后用硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂后得所需产品1.76g，产率58.6%，熔点162.5-164.5℃。
元素分析（%）C16H22N4O10
计算值：C44.65;H5.15;N13.02
分析值：C44.55;H5.21;N12.96
NMR（CDCl3）
δppm 2.67（4H，S，NCH2CH2N）
3.52（8H，S，NCH2CO-×4）
3.80（6H，S，-OCH3×2）
5.81（4H，S，NCH2O-×2）
用同样方法可制备：
1，2-双（4-乙氧甲酰氧甲基-3，5-二氧代哌嗪）乙烷
产率86%，熔点99.5-102.5℃
NMR（CDCl3）
δppm 1.30（6H，t，J＝7HZ，-OCH2CH3×2）
2.67（4H，S，NCH2CH2N）
3.52（8H，S，NCH2CO×4）
4.22（4H，q，J＝7HZ，-OCH2CH3×2）
5.81（4H，S，NCH2O-×2）
7.1，2-双（4-邻-氯苯甲酰氧甲基-3，5-二氧代哌嗪）乙烷
1，2-双（4-羟甲基-3，5-二氧代哌嗪）乙烷（1.26g，4.0毫克分子），吡啶（12ml）的混合物中，在0℃加入邻-氯苯甲酰氯，反应混合物在0℃搅拌1小时后，再在室温搅拌12小时，反应混合物倒至水中，用氯仿提取，提取液用10%硫酸及水洗涤后，用MgSO干燥，减压蒸去溶剂得淡黄色固体，用硅胶柱层析纯化（乙酸乙酯∶丙酮＝9∶1，Rf值0.5）得产品1.19克，产率50.1%，熔点161-165℃。
元素分析（%）C26H24N4O8Cl2
计算值：C 52.80;H 4.09;N 9.47
分析值：C 52.55;H 4.18;N 9.22
NMR（CDCl3）
δppm 2.72（4H，S，NCH2CH2N）
3.58（8H，S，NCH2CO-×4）
6.02（4H，S，NCH2O-×2）
用同样方法可制备：
1，2-双（4-苯甲酰氧甲基-3，5-二氧代哌嗪）乙烷
产率54.2%，熔点164-166℃。
NMR（CDCl3）
δppm 2.70（4H，S，NCH2CH2N）
3.70（8H，S，NCH2CO-×4）
6.03（4H，S，NCH2O-×2）
1，2-双（4-邻-氟苯甲酰氧甲基-3，5-二氧代哌嗪）乙烷
产率75%，熔点151-152℃
NMR（CDCl3）
δppm 2.73（4H，S，NCH2CH2N）
3.59（8H，S，NCH2CO-×4）
6.04（4H，S，NCH2O-×2）
7.07-7.92（8H，m，芳香H）
8.1，2-双〔4-（2-噻吩甲酰氧甲基）-3，5-二氧代哌嗪〕乙烷
1，2-双（4-羟甲基-3，5-二氧代哌嗪）乙烷（6.30克，22毫克分子）和吡啶（60ml）的混合液中，在0℃逐渐加入2-噻吩甲酰氯（6.45克，44毫克分子）室温搅拌4小时后，减压蒸去溶剂，残物用氯仿提取，提取液用10%硫酸，水洗涤后，用硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂后残物用硅胶柱层析纯化（乙酸乙酯洗脱，Rf值0.6）得产品8.20克，产率70%，熔点158-160℃。
NMR与用2-噻吩甲酸法一致。
用同样方法可制备：
1，2-双〔4-（2-呋喃甲酸氧甲基）-3，5-二氧代哌嗪〕乙烷
产率52%，熔点166-167℃。
NMR与用2-呋喃甲酸法一致。
9.1，2-双（4-邻-氯苯乙酰氧甲基）-3，5-二氧代哌嗪）乙烷
1，2-双（4-羟甲基-3，5-二氧代哌嗪）乙烷（0.64克，2.0毫克分子），三乙胺（1.1ml），乙腈（10ml），和1-甲基-2-氯-吡啶碘化物（1.02克）的混合液中，加入邻-氯苯乙酸（0.68克，4.0毫克分子）的乙腈溶液（10ml），反应混合液在室温下搅拌12小时，过滤，滤液浓缩后，残物用硅胶柱层析（氯仿∶甲醇＝20∶1洗脱，Rf值＝0.6）得分离产品0.41克，33%，熔点157-162℃。
NMR（CDCl3）
δppm 2.66（4H，S，NCH2CH2N）
3.53（8H，S，NCH2CO-×4）
3.78（4H，S，）
5.84（4H，S，NCH2O×2）
7.2-7.4（8H，m，芳香H）
10.1，2-双（4-邻-甲氧基苯甲酰氧甲基）-3，5-二氧代哌嗪）乙烷
1，2-双（4-羟甲基-3，5-二氧代哌嗪）乙烷（3.14克，10毫克分子），邻-甲氧基苯甲酸（3.35克，22毫克分子），4-NN-二甲氨基吡啶（0.20克）和二氯甲烷（60ml）的混合物中，在0℃搅拌下分批加入二环己基碳二亚胺（DCCI）（4.12克，20毫克分子）。反应混合物室温下搅拌6小时，过滤，滤液用水洗后，干燥，减压蒸去溶剂后，残物用乙二醇单甲醚重结晶，得产品1.81克，31%，熔点163-164℃。
元素分析（%）C28H30N4O10
计算值：C 57.73;H 5.19;N 9.62
分析值：C 57.77;H 5.30;N 9.48
NMR（CDCl3）
δppm 2.70（4H，s，NCH3CH2N）
3.55（8H，s，NCH2CO-×4）
3.88（6H，s，-OCH3×2）
5.99（4H，s，NCH2O-×2）
6.91-6.97（4H，m，芳香H）
7.43-7.50（2H，m，″ ″）
7.72-7.75（″ ″ ″）
用上述方法可制备下述化合物：
1，2-双〔4-（2-噻吩甲酰氧甲基）-3，5-二氧代哌嗪〕乙烷
产率43%，熔点158-160℃
元素分析（%）C22H22N4S2O8
计算值：C 49.42;H 4.15;N 10.48
分析值：C 49.66;H 4.29;N 10.61
NMR（CDCl3）
δppm 2.71（4H，s，NCH2CH2N）
3.57（8H，s，NCH2CO-×4）
6.00（4H，s，N-CH2O-×2）
7.08（2H，dd，J＝5HZ，4HZ，）
7.57（2H，dd，J＝5HZ，）
7.79（2H，dd，J＝4HZ，）
1，2-双〔4-（2-呋喃甲酰氧甲基）-3，5-二氧代哌嗪〕乙烷
产率42%，熔点166-167℃
元素分析（%）C22H22N4O101/2 H2O
计算值 C 51.66;H 4.53;N 10.96
分析值 C 51.79;H 4.41;N 10.89
NMR（CDCl3）
δppm 2.71（4H，s，NCH2，H2N）
3.57（8H，s，NCH2CO-×4）
6.00（4H，s，NCH2O-×2）
6.50（2H，dd，J＝3.6HZ，1.6HZ，）
7.20（2H，dd，J＝3.6HZ，0.7HZ，）
7.58（2H，dd，J＝1.6HZ，0.7HZ）
1，2-双（4-对-溴苯硫乙酰氧甲基-3，5-二氧代哌嗪）乙烷
产率44%，熔点138-139℃
元素分析（%）C28H28N4S2O8Br2
计算值 C 43.53;H 3.65;N 7.25
分析值 C 43.66;H 3.82;N 7.21
NMR（CDCl3）
δppm 2.65（4H，s，NCH2CH2N）
3.49（8H，s，NCH2CO-×4）
3.59（4H，s，-COCH2S-×2）
5.79（4H，s，NCH2O-×2）
7.27（4H，d，J＝8HZ，芳香H）
7.42（4H，d，J＝8HZ，芳香H）
1，2-双〔4-（对-氟苯硫乙酰氧甲基）-3，5-二氧代哌嗪〕乙烷
产率48%，熔点103-104℃
NMR（CDCl3）
δppm 2.66（4H，s，NCH2N）
3.50（8H，s，NCH2CO-×4）
3.53（4H，s，-COCH2S-×2）
5.78（4H，s，NCH2O-×2）
6.97-7.04（4H，m，芳香H）
7.40-7.47（4H，m，芳香H）
1，2-双〔4-（2-对-氯苯氧基-2-甲基-丙酰氧甲基）-3，5-二氧代哌嗪〕乙烷
产率30%，熔点108℃
元素分析（%）C32H36N4O10Cl2
计算值 C 54.32;H 5.13;N 7.92
分析值 C 54.07;H 5.01;N 7.76
NMR（CDCl3）
δppm 1.56（12H，s，C（CH3）2×2）
2.52（4H，s，NCH2CH2N）
3.44（8H，s，NCH2CO-×4）
5.84（4H，s，NCH2O-×2）
11.1，2-双〔4-（3-甲氧羰丙酰氧甲基）-3，5-二氧代哌嗪〕乙烷
1，2-双（4-羟甲基-3，5-二氧代哌嗪）乙烷（1.57克，5毫克分子），丁二酸单甲酯（1.32克，10毫克分子），4-N，N-二甲氨基吡啶（0.10克）和二氯甲烷（30ml）的混合物中，在0℃逐渐加入二环己基碳二亚胺（DCCI）（2.06克，10毫克分子）的二氯甲烷（10ml）溶液，反应混合物在室温搅拌24小时后过滤，滤液用5%稀醋酸，水洗涤后干燥。减压下蒸去溶剂，残物在乙二醇单甲醚中重结晶。熔点134-139℃，产率83%。
NMR（DMSO-d6）
δppm 2.5-2.6（8H，m，-COCH2CH2CO×2）
2.65（4H，S，NCH2CH2N）
3.30（6H，S，-COOCH3×2）
3.58（8H，S，NCH2CO×4）
5.76（4H，S，NCH2O-×2）
用同样方法可制备：
1，2-双（4-苯乙酰氧甲基-3，5-二氧代哌嗪）乙烷熔点
熔点130-132℃
元素分析（%）C28H30N4O8
计算值 C 61.08;H 5.49;N 10.18
分析值 C 61.15;H 5.69;N 10.49
NMR（CDCl3）
δppm 2.62（4H，S，NCH2CH2N）
3.51（8H，S，NCH2CO-×4）
3.63（4H，S，-COCH2-ph×2）
5.81（4H，S，N-CH2-O-×2）
7.23-7.34（10H，m，芳香H）
1，2-双〔4-（2，4，5-三氯苯氧乙酰氧甲基）-3，5-二氧代哌嗪〕乙烷
熔点140-141℃
元素分析（%）C28H24N4O10Cl6
计算值 C 42.61;H 3.07;N 7.10
分析值 C 42.77;H 3.18;N 6.90
NMR（CDCl3）
δppm 2.68（4H，s，NCH2CH2N）
3.53（8H，s，NCH2CO-×4）
4.71（4H，s，-COCH2O-×2）
5.90（4H，s，NCH2O-×2）
6.95（2H，s，芳香H）
7.47（2H，s，芳香H）
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说明书 2 15 R＝CH2CO…… RCO＝CH3CO，……
4 4 1，2-双（4-甲氧 1，2-双（4-乙酰
甲酰甲基……） 氧甲基……）
8 倒4 δppm1.18（18H，S， δppm1.18（18H，S，-
C（CH3）3×2 C（CH3）3×2
10 倒1 邻-氯苯甲酰氯 邻-氯苯甲酰氯（1.40g，
8.0毫克分子）
11 2 MgSO干燥 MgSO4干燥
倒5NCH2O-×2NCH2O-×2
倒6NCH2CO-×4NCH2CO-×4
倒7NCH2CH2NNCH2CH2N
9NCH2CH2NNCH2CH2N
10NCH2CO-×4NCH2CO-×4
11NCH2O-×2NCH2O-×2
14 14NCH2CH2NNCH2CH2N
17
18
15 倒2NCH2NN-CH2-CH2-N
权利要求书 1 2 ……乙烷的方法， ……乙烷的方法，其中R
其特征…… 为烷基……，其特
征……