一种蛋白酪氨酸激酶抑制剂的二苯磺酸盐.pdf

本发明涉及一种蛋白酪氨酸激酶抑制剂的二苯磺酸盐。具体的说，本发明涉及如下结构所示的拉帕替尼的二苯磺酸盐，将拉帕替尼与苯磺酸成盐的制备方法，以及在制备治疗ErbB-2过度表达的疾病的药物中的用途。本发明提供的拉帕替尼的二苯磺酸盐具有更高的稳定性，可更好地用于临床治疗。

1.  一种如下结构所示的拉帕替尼的二苯磺酸盐，


2.  一种根据权利要求1所述的拉帕替尼的二苯磺酸盐的制备方法，其包括将拉帕替尼与苯磺酸成盐的步骤。

3.  根据权利要求2所述的制备方法，其中所述的成盐步骤在溶剂中进行，所述溶剂为低级有机溶剂，所述低级有机溶剂为碳原子数小于6的醇类、酮类、酯类、醚类、腈类溶剂，优选为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃或者它们的混合溶剂。

4.  根据权利要求3所述的制备方法，其中所述溶剂为四氢呋喃。

5.  一种药物组合物，其含有根据权利要求1所述的拉帕替尼的二苯磺酸盐以及药学上可接受的载体。

6.  根据权利要求1所述的拉帕替尼的二苯磺酸盐或根据权利要求5所述的药物组合物在制备治疗ErbB-2过度表达的疾病的药物中的用途，优选所述疾病为乳腺癌。

一种蛋白酪氨酸激酶抑制剂的二苯磺酸盐
技术领域
本发明涉及一种蛋白酪氨酸激酶抑制剂二苯磺酸盐。特别地，本发明涉及拉帕替尼二苯磺酸盐及其制备方法和用途。
背景技术
近年来我国的癌症的死亡率呈明显上升趋势，癌症严重威胁着人们的生命和生活质量，因此寻找高效、低毒的抗肿瘤药物是当今生命科学中极富挑战性且意义重大的课题。受体酪氨酸激酶是一类参与信号转导的跨膜蛋白。研究表明，超过50％的原癌基因和癌基因产物都具有酪氨酸激酶活性，它们的异常表达将导致肿瘤发生。异常蛋白酪氨酸激酶(PTK)活性已经涉及许多病症包括银屑病、类风湿性关节炎、支气管炎、以及癌症。酪氨酸激酶抑制剂从2001年开始上市，已成为异军突起的一类新型抗癌药。
现已上市的此类药物有埃罗替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)和拉帕替尼，葛兰素史克公司开发了拉帕替尼(N-{3-氯代-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺)的二对甲苯磺酸盐的一水合物，起初筛选了二盐酸盐，发现存在的问题是当其如果以药物形式应用时，它可能暴露在湿度(例如，20-75％相对湿度(RH))下，它将吸收大量的水。结果拉帕替尼的盐酸盐作为药物的适合性受到损害，除非研究出特殊的处理及储藏方法。后发现其二对甲苯磺酸盐具有一定的引湿性，容易形成一水合物，形成的一水合物引湿性较小，因此开发了二对甲苯磺酸盐的一水合物(CN1211382C)。然而拉帕替尼二对甲苯磺酸盐的一水合物仍然具有潜在的不稳定因素，如失水可使其性质发生变化，因此仍有必要找到更适合药用的盐。
发明内容
本发明的目的是提供一种拉帕替尼的稳定盐以及其制备方法，该盐应具有较低的引湿性或几乎无引湿性，更适合成药。
本发明提供了一种如下结构所示的拉帕替尼的二苯磺酸盐，

发明人欣喜地发现，该二苯磺酸盐具有更小的引湿性，且不易形成水合物，各方面性质均优于其二对甲苯磺酸盐，这是本领域技术人员预料不到的。
另一方面，本发明提供了一种拉帕替尼的二苯磺酸盐的制备方法，包括将拉帕替尼和苯磺酸成盐的步骤。
所述成盐步骤可在溶剂中进行，所述溶剂为低级有机溶剂，所述低级有机溶剂为碳原子数小于6的醇类、酮类、酯类、醚类、腈类溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯或者它们的混合溶剂。
本发明特别优选的溶剂为四氢呋喃，优点为成盐反应可在室温下进行。
再一方面，本发明提供了一种药物组合物，其含有拉帕替尼的二苯磺酸盐以及药学上可接受的载体。
本发明还提供了拉帕替尼二苯磺酸盐或含有其的药物组合物在制备治疗ErbB-2过度表达的疾病的药物中的用途，优选所述疾病为乳腺癌。
附图说明
图1为拉帕替尼二苯磺酸盐DVS图谱。
具体实施方式
以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质和范围。
实施例1：
拉帕替尼(2g，3.44mmol，按CN1134438C提供的方法制备)，溶于20ml四氢呋喃中，室温滴加苯磺酸(1.35g，8.52mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液，滴毕，室温搅拌12h。过滤，滤饼用5ml×2四氢呋喃洗涤，50℃真空干燥4h，得黄色固体3.00g，收率：97.1％。
实施例2：
拉帕替尼(2g，3.44mmol，按CN1134438C提供的方法制备)，回流溶于100ml乙醇中，降温至40℃，滴加苯磺酸(1.35g，8.52mmol)的乙醇(20ml)溶液，滴毕，室温搅拌12h。过滤，滤饼用5ml×2乙醇洗涤，50℃真空干燥4h，得黄色固体2.88g，收率：93.2％。
实施例3：
拉帕替尼(2g，3.44mmol，按CN1134438C提供的方法制备)，回流溶于40ml甲醇中，降温至40℃，滴加苯磺酸(1.35g，8.52mmol)的甲醇(20ml)溶液，滴毕，室温搅拌12h。过滤，滤饼用5ml×2甲醇洗涤，50℃真空干燥4h，得黄色固体3.03g，收率：98.1％。
实施例4：
拉帕替尼(2g，3.44mmol，按CN1134438C提供的方法制备)，回流溶于280ml异丙醇中，降温至40℃，滴加苯磺酸(1.35g，8.52mmol)的异丙醇(20ml)溶液，滴毕，室温搅拌12h。过滤，滤饼用5ml×2异丙醇洗涤，50℃真空干燥4h，得黄色固体2.85g，收率：92.3％。
实施例5：
拉帕替尼(2g，3.44mmol，按CN1134438C提供的方法制备)，回流溶于60ml丙酮中，降温至40℃，滴加苯磺酸(1.35g，8.52mmol)的丙酮(20ml)溶液，滴毕，室温搅拌12h。过滤，滤饼用5ml×2丙酮洗涤，50℃真空干燥4h，得黄色固体3.08g，收率：99.7％。
实施例6：
拉帕替尼(2g，3.44mmol，按CN1134438C提供的方法制备)，回流溶于80ml乙酸乙酯中，降温至40℃，滴加苯磺酸(1.35g，8.52mmol)的乙酸乙酯(20ml)溶液，滴毕，室温搅拌12h。过滤，滤饼用5ml×2乙酸乙酯洗涤，50℃真空干燥4h，得黄色固体2.52g，收率：81.6％。
实施例7：
拉帕替尼(2g，3.44mmol，按CN1134438C提供的方法制备)，回流溶于40ml乙腈中，降温至40℃，滴加苯磺酸(1.35g，8.52mmol)的乙腈(20ml)溶液，滴毕，室温搅拌12h。过滤，滤饼用5ml×2乙腈洗涤，50℃真空干燥4h，得黄色固体3.01g，收率：97.4％。
实施例8：
将实施例1所制得的拉帕替尼二苯磺酸盐进行了引湿性研究，结果发现其引湿性很小，远远优于其二对甲苯磺酸盐，当将相对湿度增加至95％时，二苯磺酸盐吸水尚不足0.3％，而二对甲苯磺酸盐吸水则已超过1％，二者差异极大，二苯磺酸盐的DVS图谱如图1所示，所用仪器及实验方法如下：
称取大约5mg的按照实施例1制备的拉帕替尼二苯磺酸盐，加至湿度吸收装置(型号UK 1996-2010，Surface Measurement Systems Ltd制造)的样品锅中。将样品在相对湿度(RH)40％环境下放置至60分钟内失重小于0.0200％。然后在每一步增加相对湿度(吸收)至45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95％，平衡定义为重量变化在60分钟内小于0.0200％。然后在相同平衡条件下，相对湿度减至(解吸)95、90、85、80、75、70、65、60、55、50、45、40、35、30、25、20、15、10、5、0％。然后在相同平衡条件下，增加相对湿度(吸收)至5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95％。最后在相同平衡条件下，相对湿度减至(解吸)95、90、85、80、75、70、65、60、55、50、45、40、35、30、25、20、15、10、5、0％。吸收曲线(y轴：重量变化(％)；x轴：目标RH(％))在图1中标出。