布南色林中间体的制备方法 【技术领域】
本发明涉及药物化学领域，具体涉及布南色林中间体4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并吡啶-2(1H)-酮的制备方法。
背景技术
本说明书所述布南色林中间体是指4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并吡啶-2(1H)-酮，该化合物是新非典型抗精神病药物布南色林(Blonanserin)合成过程中的重要中间体，其结构如下式(1)所示。
JP4099768A和EP0385237报道了式I化合物的合成方法，该方法以3-(4-氟苯基)-3氧代丙腈和环辛酮为原料，在多聚磷酸中反应得到4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并吡啶-2(1H)-酮，反应在120℃进行，如下反应式所示：
据文献报道，该合成路线所提供的制备方法中，式I化合物的收率为60％，但本发明人按照上述文献方法制备4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并吡啶-2(1H)-酮，收率仅为17％左右。
【发明内容】
针对现有技术中的制备方法收率较低的状况，本发明要解决的技术问题是提供一种收率明显较高的4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并吡啶-2(1H)-酮的制备方法，该方法包括如下步骤：
a)3-(4-氟苯基)-3氧代丙腈反应生成3-(4-氟苯基)-3氧代丙酰胺(II)；
b)3-(4-氟苯基)-3氧代丙酰胺和环辛酮反应得到4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并吡啶-2(1H)-酮(I)。
该制备方法的反应式如下：
在对比文献JP4099768A所示的制备方法中，3-(4-氟苯基)-3氧代丙腈直接与环辛酮在多聚磷酸中进行环合得到式(I)所示化合物。
本发明与上述合成方法的不同之处在于，3-(4-氟苯基)-3氧代丙酰胺和4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并吡啶-2(1H)-酮是分两个步骤先后单独合成的，即首先单独地用3-(4-氟苯基)-3氧代丙腈反应得到式II所示的3-(4-氟苯基)-3氧代丙酰胺；然后再以式II化合物为原料进一步与环辛酮环合得到式I所示的4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并吡啶-2(1H)-酮。
根据本发明，上述a)步骤在多聚磷酸或三氟化硼乙酸中进行，优选a)步骤在多聚磷酸中进行。
根据本发明，a)步骤的反应条件是：反应温度为60～120℃，反应时间为1～8小时。
根据本发明，上述b)步骤在脱水剂和有机溶剂中进行。
所述脱水剂是对甲基苯磺酸。
所述有机溶剂选自一种或多种下组溶剂：苯、甲苯和二甲苯。由于甲苯作溶剂收率高，有利于降低生产成本，且毒性小，所以第二种有机溶剂优选甲苯。
根据本发明，上述b)步骤的反应条件是：反应温度为90～130℃，反应时间为2～8小时。
相对于现有技术的制备方法，本发明方法具有以下优势：
1、收率大有提高，将制备式I所示化合物的收率由60％提高至最高80％左右。
2、我们发现原文献用多聚磷酸一步合成式(I)所示化合物时，反应会生成酸化物的杂质，并与环辛酮会生成新的杂质。而本发明通过两步法合成式(I)所示化合物的方法反应生成的杂质少，合成的式(I)所示化合物也较为纯净，在反应后处理时采用一次结晶即可去除去相关杂质(无须再经过重结晶)，得到较纯的原料用于制备布南色林。
【具体实施方式】
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不对本发明构成任何限制。
下列实施例中，为方便起见，统一用(I)表示4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并吡啶-2(1H)-酮，(II)表示3-(4-氟苯基)-3氧代丙酰胺。
实施例1：
3-(4-氟苯基)-3氧代丙酰胺(II)的制备：
在250mL反应瓶中，将3-(4-氟苯基)-3氧代丙腈2g，加入多聚磷酸溶液26g。于75℃反应2小时，TLC显示反应基本完全，加入冰水60ml，搅拌1小时，加KOH调节pH值，萃取，干燥，浓缩烘干得白色固体(II)2g。收率90％。(MS：m/z 180.04(M-H+))
4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并吡啶-2(1H)-酮(I)的制备：
将(II)0.5g、对甲基苯磺酸1.0g，环辛酮0.4g和甲苯50ml加入250ml反应瓶中，加热至110℃反应3小时，然后将反应液浓缩至干，加入二氯甲烷50ml搅拌10分钟，加水洗至中性。干燥，浓缩烘干得0.7g白色固体(I)，收率93％。
(Anal.Calcd.C，75.25；H，6.69；N，5.16.Found：C，70.52；H，6.49；N，5.1.)
两步总收率：83.7％。
实施例2：3-(4-氟苯基)-3氧代丙酰胺(II)的制备：
在250mL反应瓶中，将3-(4-氟苯基)-3氧代丙腈5g，加入多聚磷酸溶液80g。于75℃反应5小时，TLC显示反应基本完全，加入冰水150ml，搅拌1小时，乙酸乙酯萃取，饱和碳酸氢钠洗涤，干燥，浓缩烘干得白色固体(II)4.8g。收率86.4％。
4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并吡啶-2(1H)-酮(I)的制备：
将(II)2g、对甲基苯磺酸5g，环辛酮1.6g和甲苯200ml加入500mL反应瓶中，加热至110℃反应3.5小时，然后将反应液浓缩至干，加入二氯甲烷300ml搅拌10分钟，加水洗至中性。干燥，浓缩烘干得2.5g白色固体(I)。收率：83.0％。
两步总收率：71.7％。
实施例3：
3-(4-氟苯基)-3氧代丙酰胺(II)的制备：
在1L反应瓶中，将3-(4-氟苯基)-3氧代丙腈29.5g，加入多聚磷酸溶液308g。于75℃反应5小时，TLC显示反应基本完全，加入冰水600ml，搅拌1小时，乙酸乙酯萃取，饱和碳酸氢钠洗涤，干燥，浓缩烘干得白色固体(II)27.4g。收率83.6％。
4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并吡啶-2(1H)-酮(I)地制备：
将(II)18.5g、对甲基苯磺酸35g，环辛酮12.9g和甲苯500ml加入1L反应瓶中，加热至110℃反应5小时，然后将反应液浓缩至干，加入二氯甲烷300ml搅拌10分钟，加水洗至中性。干燥，浓缩烘干得14g白色固体(I)。收率：76％。
两步总收率：63.5％。
实施例4：
3-(4-氟苯基)-3氧代丙酰胺(II)的制备：
将0.8g3-(4-氟苯基)-3氧代丙腈、1.1ml水、13.3ml三氟化硼乙酸加入到100ml反应瓶中，加热至125℃，25min后，加入10g氢氧化钾调PH，回流45min，热滤，萃取，干燥，浓缩得白色固体(II)0.7g。收率78.7％。(MS：m/z180.04(M-H+))
将(II)2g、对甲基苯磺酸2.1g，环辛酮1.4g和二甲苯100ml加入250ml反应瓶中，加热至137℃反应3小时，然后将反应液浓缩至干，加入二氯甲烷50ml搅拌10分钟，加水洗至中性。干燥，浓缩烘干得1g白色固体(I)。收率：33.4％。
两步总收率：26.3％。
对比例1：
根据对比文献JP4099768A的方法制备4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并吡啶-2(1H)-酮(I)：
将4-氟苯乙酰腈1.8g，环辛酮1.7g，多聚磷酸10g，在120℃下搅拌2小时。冷却，反应物加入冰水中，乙醚萃取。搅拌。过滤。异丙醇重结晶得0.2g 4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并吡啶-2(1H)-酮(I)，收率：17％(文献JP4099768A报道的收率为60％)。