药物组合物.pdf

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摘要
申请专利号:

CN93102019.0

申请日:

1993.03.01

公开号:

CN1076357A

公开日:

1993.09.22

当前法律状态:

撤回

有效性:

无权

法律详情:

||||||公开

IPC分类号:

A61K31/505; A61K31/50; A61K31/35; A61K31/44

主分类号:

A61K31/505; A61K31/50; A61K31/35; A61K31/44

申请人:

默克专利股份有限公司;

发明人:

W·米德斯基; D·道彻; R·格里科; M·鲍姆加斯; 舍林; R·伯格曼; N·贝耶尔; I·卢斯; K·O·明克

地址:

联邦德国达姆施塔特

优先权:

1992.03.20 DE P4209071.7

专利代理机构:

中国国际贸易促进委员会专利代理部

代理人:

唐伟杰

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内容摘要

本发明涉及一种含钾离子通道激活剂和血管紧张素II受体拮抗剂的药物组合物。

权利要求书

1: 药物组合物包含一种钾离子通道激活剂和一种血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。
2: 权利要求1的药物组合物,其特征是包括式Ⅰ的钾离子通道激活剂或其药用盐: 其中:x-y:是-CH-CHR 8 -,-CR 4 -CR 3 A-或-CH-CA(OA)-,和,如果基团R 5 不被完全或部分氢化,可为-CR 4 -CHR 3 或-CH-CH(OA)-, R 1 :是A。 R 2 和R 8 :分别是H或A, R 1 和R 2 一起是3-6个碳的链烯基, R 3 :是OH或OAC, R 4 :是H, R 3 和R 4 一起也可是一个键, R 5 是吡啶基,哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基,氧代-二氢吡啶基、氧代-二氢哒嗪基、氧代-二氢嘧啶基、氧代-二氢吡嗪基、3H或5H-2-吡咯酮-1-基,2H-1-异喹啉酮-3基,2H-1-二氮杂萘酮-2-基,3H-4-喹啉酮-3-基,或1H-2-硫代吡啶酮-1-基,每种基团未被取代或被A、F、Cl、Br、I、OH、OA、OAC、NO 2 、NH 2 、ACH,HOOC和/或AOOC一或二取代,这些基团也可完全或部分被氢化, R 6 和R 7 :分别是H,A,HO,AO,CHO,ACO,ACS,HOOC,AOOC,AO-CS,ACOO,A-CS-O,羟基-alk-,巯基-alk,NO 2 、NH 2 ,NHA,NA 2 ,CN,F,Cl,Br,I,CF 3 ,ASO,ASO 2 ,AO-SO,AO-SO 2 ,ACNH,AO-CO-NH,H 2 NSO,HANSO,A 2 NSO,H 2 NSO 2 、A 2 NSO 2 、H 2 NCO,HANCO,A 2 NCO,H 2 NCS,HANCS,A 2 NCS,ASONH,ASO 2 NH 2 ,AOSONH,AOSO 2 NH,ACO-Alk,硝基-alk-,氰基-alk-,A-C(=NOH)或AC(=NH 2 ), Z:是一个键,O,S或NH, R 7 :是吡啶基,哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基。 A:是1-6碳的烷基(这里的一些基团A是彼此独立的不同 基团), -alk-:是1-6碳的亚烷基, Ac:是1-8碳的烷酰基或7-11碳的芳酰基。
3: 制备权利要求1的药物组合物的方法,其特征是:将钾离子通道激活剂和备管紧张素Ⅱ受体拮抗剂与至少一种固体,液体或半液体载体或辅助剂一同转变成一种适用的剂型。
4: 权利要求1的药物组合物用于降低血压。

说明书


本发明涉及一种新的药物组合物,其中包含钾离子通道激活剂(PcA)和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(AR)。

    该药物组合物以含式Ⅰ表示的PcA或其药用盐为特征:

    其中:

    x-y:是-CH-CHR8-,-CR4-CR3A-或-CH-CA(OA)-,和,如果基团R5未被完全或部分氢化,可为-CR4-CHR3或-CH-CH(OA)-,

    R1:是A,

    R2和R8:分别是H或A,

    R1和R2一起是3-6个碳的链烯基,

    R3:是OH或OAC,

    R4:是H,

    R3和R4一起也可是一个键,

    R5是吡啶基,哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基,氧代-二氢吡啶基、氧代-二氢哒嗪基、氧代-二氢嘧啶基、氧代-二氢吡嗪基、3H或5H-2-吡咯酮-1-基,2H-1-异喹啉酮-3基,2H-1-酞嗪酮-2-基,3H-4-喹啉酮-3-基,或1H-2-硫代吡啶酮-1-基,每种基团未被取代或被A、F、Cl、Br、I、OH、OA、OAC、NO2、NH2、ACNH,HOOC和/或AOOC一或二取代,这些基团也可完全或部分被氢化,

    R6和R7:分别是H,A,HO,AO,CHO,ACO,ACS,HOOC,AOOC,AO-CS,ACOO,A-CS-O,羟基-alk-,巯基-alk,NO2、NH2,NHA,NA2,CN,F,Cl,Br,I,CF3,ASO,ASO2,AO-SO,AO-SO2,ACNH,AO-CO-NH,H2NSO,HANSO,A2NSO,H2NSO2、HANSO2、A2NSO2、H2NCO,HANCO,A2NCO,H2NCS,HANCS,A2NCS,ASONH,ASO2NH2,AOSONH,AOSO2NH,ACO-Alk,硝基-alk-,氰基-ALK-,A-C(=NOH)或AC(=NH2),

    Z:是一个键,O,S或NH,

    R7:是吡啶基,哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基。

    A:是1-6碳的烷基(这里的一些基团A是彼此独立的不同基团),

    -alk-:是1-6碳的亚烷基,

    Ac:是1-8碳的烷酰基或7-11碳的芳酰基。

    一些式Ⅰ化合物是已知的(如,与OE-A-3,726,261比较)。

    更优选的式Ⅰ化合物中,R1和R2分别为甲基,R7为氢/或R6为氰基,R6更适合于6位。x-y优选为-CR4-CR3A-(尤其为-CH-C(OH)A-或-C=CA-),或者,如果R5未被完全或部分氢化,可为-CR4-CHR3-(尤其是-CH-CHOH-或-CC=CH-)。

    基团R5-Z优选为1H-2-吡啶酮基,2-羟基-4-吡啶基-氧,6-羟基-3-哒嗪基-氧,1,6-二氢-1-甲基或1,6-二氢-1-乙基-6-氧-3-哒嗪基-氧。

    特别优选的式Ⅰ化合物是2,2-二甲基-4-(1H-2-吡啶酮-1基)-6-氰基-3-苯并二氢吡喃醇(Ia),尤其是它的(-)对映体;2,2-二甲基-4-((1H-2-吡啶酮-1-基)-6-氰基-2-氢-苯并吡喃(必那克林*,Ib);2,2-二甲基-4-(6-羟基-3-哒嗪基-氧)-6-氰基-3-苯并二氢吡喃醇,尤其是它的(-)对映体;2,2,3-三甲基-4-(6-羟基-3-哒嗪基-氧)-6-氰基-3-苯并二氢吡喃醇,尤其是它的(-)对映体;和2,3-二甲基-4-(1,6-二氢-1-甲基-6-氧-3-哒嗪基-氧)-6-氰基-3-苯并二氢吡喃醇,尤其是它的(-)对映体。

    AR,特别是血管紧张素Ⅱ亚型1的受体拮抗(AT1拮抗剂),是从血管紧张素Ⅱ受体替代血管紧张素的物质,当高血压是因肾素-血管紧张素系统活性增高引起时,AR,尤其是AT1拮抗剂可降低血压。

    更优选的AR及其制备方法可见于以下专利,

    DE-4006693,EP-28833,EP-230922,

    EP-245637,EP-253310,EP-323841,EP-324377,

    EP-392317,EP-399731,EP-400835,EP-400974,

    EP-401030,EP-403158,EP-403159,EP-407102,

    EP-407342,EP-409332,EP-411507,EP-411766,

    EP-412594,EP-415886,EP-419048,EP-420237,

    EP-424317,EP-425211,EP-425921,EP-426021,

    EP-427463,EP-429257,EP-430300,EP-430709,

    EP-432737,EP-434038,EP-434249,EP-435827,

    EP-437103,EP-438869,EP-442473,EP-443568,

    EP-443983,EP-445811,EP-446062,EP-449699,

    EP-450566,EP-453210,EP-454831,EP-456442,

    EP-456510,EP-459136,EP-461039,EP-461040,

    US-4880804,US-4916129,US-5041552,US-5045540,

    US-5049565,US-5053329,WO-8303250,WO-8705029,

    WO-9100277,WO-9100281,WO-9107404,WO-9109847,

    WO-9110140,WO-9111909,WO-9111999,WO-9112001,

    WO-9112002,WO-9112271,WO-9113088,WO-9114367,

    WO-9114679,WO-9115206,WO-9115209,WO-9115479,

    WO-9116313,WO-9117148.

    更加优选的AR或其药用盐对应于式Ⅱ:

    R9:是A,烷烯基或炔基,其中碳原子数最多达6个,

    R10:是H,COOH,COOA,CN,NO2,NH2,NHCOR13,NHSO2R13,或1H-5-四唑基,

    R11:是H,Hal,A,OA或NO2,

    R12:是H,R13,氰基-alk-,AOOC-alk-,羧基-alk-,1H-5-四唑基-alk-,Ar-alk-,R13-CO-alk,Ar-CO-alk,Het-CO-alk-,Het-alk,链烯基或炔基,其中含碳数最多达6个碳或

    R13:是1-4碳的烷基,其中一个或多个氢可被F取代;

    R14:是H或Hal,

    R15:是H,COOH,COOA,CHO,CN,NO2,CH2R19,CH2OR20,NR21R22,CH2NR21R22,CONR21R22或1H-5-四唑基,

    R16:是H或A,

    R17,R18和R21:分别为H,A,2-6碳的链烯基,2-6碳的炔基,Ar或Ar-alk-,

    R19:是H,Hal,A,Ar,CN,COOH,COOA,CH2COOH,CH2-COOA或1H-5-四唑基,

    R20:是H,A,Ar,Ar-alk-,COA,COAr,COOA,COOAr,CONR23R24,COO-alk-Ar或A-O-alk,

    R21:是H,A,单或多F取代的A,Ar,Ar-alk-,CO-A,CO-Ar,CO-alk-Ar,COOA,COOAr,COO-alk-Ar或CONR23,R24,

    NR21R22:是吡咯烷并、哌啶子基、吗啉代、琥珀酰亚氨基或苯二酰亚氨基,

    R23和R24:分别是H,A,3-8碳的烷基,2-6碳的链烯基,2-6碳的炔基或Ar,

    W:不存在或是-CO-,-O-,-NH-CO-,-CO-NH-,-CH2-O-,-O-CH2-,-O-CH(COOH)-,-NH-CH(COOH)-,-NA-CH(COOH)-,-CH=C(COOH)-,-CH=C(CN)-或-CH=C(1H-5-四唑基)-,

    Q:是O或S,

    Ar:是苯基,其可未了代或单或双取代,取代基是Hal,R13,OH,OR13,COOH,COOR13。CN,NO2,NH2,NHA,N(A)2,NHCOR13,NHCOOA,NHSO2R13和/或1H-5-四唑基,

    Het:是含1-3个N,O.和/或S原子的五员或六员芳香杂环,它可与苯或吡啶环缩合,

    Hal:是F,Cl,Br或I,和

    A和-alk-的意义与式Ⅰ相同。

    另外的更合适的Ar对或其药用盐对应于式Ⅲ:

    其中:

    R25:是基团

    R26是H,Hal,COOH,CONH2,CHO,CN,NH2或1H-5-四唑基,

    R27:是H,COOH,COOR28,CN,NO2,NH2,NHCOCF3,NHSO2CF3或1H-5-四唑基,

    R28:是H,A,链烯或炔基,其中含碳数可达6个碳,

    -A-B-C-D-是以下基团之一:-CH=CH-CH=N-,-CH=CH-N=CH-,-CH=N-CH=CH-,-CN=CH-H=CH-,-CH=CH-CO-NR29-,-CH=CH-NR29-CO,-CO-NR29-CH=CH-或-NR29-CO-CH=CH-,其中-CH-的H原子可被A,Hal,COOR28,CN或/和1H-5-四唑基取代,

    R29:是H,A,氰基-alk-,R28OOC-alk-,1H-5-四唑基-alk-或Ar-alk-和

    A,-alk-,Ar和Hal地含意与式Ⅰ和式Ⅱ中相同,

    一些特别合适的AR是:2-丁基-4-氯-5羟甲式-1-[2′-((1H-5-四唑基)二苯基-4-甲基]-咪唑及其钾盐(“DuP753”);6-丁基-1,2-二氢-2-氧-1-[2′-(1H-5-四唑基)-二苯基-4-甲基]-吡啶(熔点138℃);和2-丁基-4,5-二氢-4-氧-3-[2′-(1氢-5-四唑基)-二苯基-4-甲基]-3H-咪唑并(4,5-C)-吡啶

    5-氧-氟苄基-(熔点118℃)

    5-(2-噻吩基甲基)-(熔点145℃)

    5-(3,3-二甲基-2-氧-丁基)-(熔点203℃)

    5-(O-甲氧羰基苄基)-((熔点:124℃)

    5-(O-甲氧苯甲酰甲基)-((熔点137℃)

    很明显,同时服用AR可增强PcA的降低血压,心率和肾素-血管紧张素系统活性的作用。这种作法可在麻醉或清醒的大鼠、狗、猫、猴或微型锗的标准试验(如EP-A2-0,27,271描述的方法)中发现。

    这种新的药物组合物可通过将(至少)一种PccA和(至少)一种AR一起与至少一种固体、液体或半液体载体或辅助剂制成合适的剂型来制备。该组合物既可人用也可兽用,尤其是用于降低血压。合适的载体是适用于肠道(如口服或肛用)、非肠道或局部用药的有机或无机物质,而且不与水、植物油、苄醇、聚乙二醇、三乙酸甘油酯以及其他脂肪酸甘油酯、明胶、大豆磷脂、乳糖或淀粉等碳水化合物、硬脂酸镁、滑石或纤维素等反应。口服的有片剂、糖衣片、胶囊、糖浆、溶液或滴液;肛用的有栓剂;非肠道用的有溶液,特别是油状或水状溶液,还有悬浮液,乳液或移植物;局部用药的有软膏,乳剂或硬膏。有效成份可制成冻干剂用于制备注射液。该组合物可被消毒灭菌和/或含有辅助剂如防腐剂、稳定剂和/或湿剂、乳化剂、影响渗透压的盐类、缓冲剂、着色剂和/或调味剂。也可包含其他活性物质,如其他降压药或利尿剂。

    按照本发明,该组合物一般用于治疗或预防心血管系统疾病,特别是失代偿性心力衰竭、心绞痛、外周或脑血管疾病和与高血压有关的病理状态,其作用与已知和降压药特别是AR本身相似。PcA用药剂量的每一剂量单位为0.01mg至50mg,特别是以0.02至5mg为宜,而以0.1至1mg最为合适。AR用药剂量的每一剂量单位在0.5和500mg之间,而以1至100mg为单位剂量最合适。PcA的每日用药在0.0001至1mg之间,以0.0002至0.1mg/kg体重最合适,AR的最适量为0.01至10mg/kg体重。但对每一具体病人的具体用药时取决于诸多因素,如所用具体化合物的活性,年龄、体重、机体的一般状态、性别、进食量、用药的时间和途径、药物消失率、联合用药和所治疗的具体疾病的严重程度。优选口服用药。

    这种新的药物组合物的成份更适于联合用药,但是它们也可单独、同时或错开用。

    实例A:片剂

    20gPcA活性成份(如Ia),0.4kg  AR活性成份(如DuP753),4g乳糖、1.2g土豆淀粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸镁的混合物用常规方法压成片,每片中含1mgPcA活性成份和20mgAR活性成份。

    实例B:糖衣片

    与实例A相似制成片剂,然后用常规方法加上糖衣,其成份包括蔗糖、土豆淀粉、滑石、黄著胶和着色剂。

    实例C:胶囊

    含30gPcA活性成份(如Ib),1kg  AR活性成份和6kg乳糖的过筛混合物用常规方法装入硬胶囊,每丸胶囊中含0.3mgPcA活性物和10mgAR活性物。

    实例D:安瓿剂

    含2gPcA活性成份(如Ic)和0.1kgAR活性成份的30l二次蒸留水溶液过滤消毒后,分装入安瓿中,在无菌条件下冻干封口,每安瓿中含0.1mgPA活性成份和5mgAR活性成份。

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本发明涉及一种含钾离子通道激活剂和血管紧张素II受体拮抗剂的药物组合物。。

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