一种治疗支气管哮喘的药物组合物及其制备方法 本发明涉及一种治疗支气管哮喘的药物组合物及其制备方法。
支气管哮喘是呼吸道疾病中的一种，由于该疾病的发病机理尚未完全阐明，使中西医在治疗上有很大局限性。中医一般采用化痰饮、止咳喘和健脾补肾之法，多采用二陈汤、小青龙汤、金匮肾气丸等，但疗效短暂，治愈率低并容易复发；西医只针对致敏原、过敏性变态和所表现的临床症状，采用抗炎、抗敏和解痉平喘的方法，使用氨茶碱、β受体兴奋剂、抗胆碱类、激素类及介质释放阻滞类等药物；只能暂时缓解症状，由于不能根治，使患者不得不长期服用，从而造成激素依赖、肥胖、内分泌紊乱等副作用。本发明人经过长期的研究发现，现有的这些治疗药物都忽视了对呼吸道局部因反感染造成的炎性溃疡病灶的修复治疗；对呼吸道局部炎症(炎性损害毛细血管网、肺组织肿胀压迫毛细血管、血液粘、凝、聚集性增高等)造成的血液循环障碍的治疗；对呼吸道反复感染致使肺间质纤维化造成气体交换膜增厚而气体弥散功障碍的治疗以及呼吸道局部病变(气道阻塞、气弥不良、组织器官缺氧而功能下降)导致整体功能减退，机体功能减退又反过来影响呼吸道局部病变的修复治疗从而在临床上一直没有确实有效治疗这些疾病又副作用较少的药物。
本发明就是提供这样一种具有滋阴培元、稳定支气管哮喘患者机体内环境、增强支气管哮喘患者机体适应性调节和抗病能力，改变气道高敏状态的功效又副作用较少的中药组合物，用于治疗支气管哮喘。
本发明同时还提供了该中药组合物的制备方法。
本发明所述的中药组合物主要包括由下列配比的中药材制得的活性成分：(按重量份计)生地20-100份，麦冬10-50份，山茱萸3-20份，白术3-20份，百合3-20份，紫河车1-7份，川贝母18-90份，甘草3-15份，人参1-7份，五味子10-50份，合欢皮13-65份，磁石3-15份。其中优选为：(按重量份计)生地30-80份，麦冬15-50份，山茱萸5-15份，白术5-15份，百合5-15份，紫河车3-7份，川贝母30-70份，甘草6-12份，人参3-7份，五味子15-40份，合欢皮20-55份，磁石5-10份。其中最佳为：(按重量份计)生地60份，麦冬45份，山茱萸12份，白术10份，百合12份，紫河车6份，川贝母55份，甘草10份，人参7份，五味子35份，合欢皮50份，磁石7份。
在本发明药物组合物中的活性成分可以是上述配比中药材的丙酮、氯仿、乙醚、乙酸乙酯、醇或水的提取物，优选为水或醇的提取物，更优选乙醇提取物，其中乙醇的浓度为50-99％，优选95％的乙醇。提取方法为常规地中药材提取方法如常温浸提的渗漉法、回流提取法等，在曹春林主编的《中药制剂学》中第65-72页中有详细描述。
在制备本发明药物组合物中的活性成分时，当提取溶剂为水时，一般采用水煎法提取两次，每次用量都为中药材的3-30倍，优选25倍，提取时间第一次为1-5小时，第二次为0.2-5小时，合并两次水煎液，浓缩。当提取溶剂为醇时，一般采用回流提取法提取一次，溶剂用量为中药材重量的10-40倍，提取时间为2-6小时，提取温度为50-80℃，回收溶剂，把该提取液浓缩成相对密度为1-1.5(50℃热测)的稠膏。
本发明组合物优选把全部用量的紫河车和人参、川贝母用量的10-60％、生地用量的5-80％和合欢皮用量的5-80％粉碎，混匀，过140目制成粉末，与其他剩余药材的水或醇提取物的浓缩稠膏混匀。
本发明组合物还可以包括药学上可接受的附加剂如湿润剂、防腐剂、崩解剂、润滑剂、稀释剂或赋形剂等，采用本领域的常规方法能够制成各种剂型如片剂、丸剂、胶囊、口服液、糖浆、冲剂等。
本发明组合物具有滋阴益气和固本定喘的功效，能够稳定支气管哮喘患者机体内环境，增强支气管哮喘患者机体适应性调节和抗病能力，改变气道高敏状态从而达到治疗支气管哮喘的目的。在临床上，本发明药物为治疗慢阻肺病的固本药，与治疗慢阻肺病的治标药和临控药联合使用，经十八年的临床观察，有效率为99.33％，治愈率为81.33％。
实施例1
a)称取生地600克，麦冬450克，山茱萸120克，白术100克，百合120克，紫河车60克，川贝母550克，甘草100克，人参70克，五味子350克，合欢皮500克，磁石70克；
b)其中把70克人参，60克紫河车，275克的川贝母，60克生地，50克合欢皮粉碎，混匀，过140目筛制成粉末，备用；
c)将剩余药材使用95％的乙醇浸提两次，第一次加入25倍提取5小时，第二次加15倍提取2.5小时，合并提取液，过滤，浓缩成相对密度为1-1.5(50℃热测)的稠膏；
d)步骤b)中制得的药粉与步骤c)中制得的稠膏混均，制丸即得，所制得的组合物的商品名又称为“哮喘固本丸”。试验例1本发明药物对支气管哮喘治疗作用方法：
本试验采用持续人工通气、快速气道闭塞技术，测定肺阻力(RL)及肺顺应性(CL)，了解气道平滑肌的紧张性，试验后作肺泡灌洗液的细胞学测定，了解气道及肺泡的炎性改变。试验分组：
选用普通家兔(体重2.0±0.4kg)20只，分药物组和对照组，每组10只，先将两组家兔雾化吸入1％乙酰胆碱4周，2次/日，雾化颗粒约8-10um，雾化气流量为4.5L/min，1周后把试验药物鼻饲给药物组，对照组不给药物，测定肺阻力及肺顺应性。动物准备：
给试验家兔的耳缘静脉静注20％乌拉坦15-20ml。动物充分麻醉后，仰卧固定在工作台上，行气管插管，接动物用呼吸机人工通气，潮气量为50ml，通气频率30次/分，动脉插管监测血压，静滴番可罗宁0.1mg，使肌肉松驰，加热垫保持体温，经传感器接呼吸生理仪(美国产3400s/DASA)，测量经肺压。通气容积、流量。试验数据存入相应的计算机，用监视器监测试验波型。药物：
哮喘固本丸(即实施例1制得的药物)支气管肺泡灌洗液细胞学测定：
试验结束后，用15ml生理盐水灌洗6次(总量80ml)，肺泡灌洗液在1000rpm，4℃条件下离心5分钟，细胞层加入4ml生理盐水中，取50ul细胞灌洗液作细胞计数及分类检查。嗜酸粒细胞过氧化酶(EPO)测定：
用改良的OPO方法测定肺泡灌洗液上清液EPO的含量，以测定值的Log值表示。统计学方法：
所有数据X±SD表示，用方差分析比较各样本均数，P＜0.05被认为差异有显著性。结果：
1.试验药物对诱发收缩气道的作用：
药物组与对照组比较，肺阻力下降(P＜0.05)并肺顺应性增加(P＜0.05)，结果见表1。这表明本发明药物可降低肺阻力，提高顺应性，舒张诱发收缩的气道。
表1 测量指标 药物组 对照组 肺阻力(RL) 71.2±7.6 85.6±8.5 肺顺应性(CL) 3.6±0.7 4.5±1.1
2.试验药物对气道炎性细胞的作用：
药物组和对照组比较，细胞总数下降，嗜酸粒细胞下降(P＜0.05)，肺泡巨噬细胞、中型粒细胞及淋巴细胞无显著性差异(P＞0.05)，结果见表2。
表2 药物组 对照组 细胞总数 8.7±1.0 10.3±0.9 肺泡巨噬细胞 7.5±1.1 7.9±1.4 嗜酸粒细胞 0.40±0.37 2.01±0.63 中性粒细胞 0.20±0.1 0.17±0.15 淋巴细胞 0.29±0.12 0.31±0.14
3.试验药物对嗜酸细胞过氧化物酶(EPO)的作用
药物组和对照组比较，EPO的含量下降(P＜0.05)，表明试验药物可降低气道炎症介质的释放，减轻气道上皮损伤，结果见表3。
表3 药物组 对照组 LogEPO 1.40±0.3 1.81±0.3
哮喘的气管炎症主要涉及肥大、嗜酸粒细胞和淋巴细胞，其中嗜酸粒细胞为主要作用细胞，嗜酸粒细胞能合成和释放各种炎性介质如白三烯(LTC4、LTD4)和PAF，引起气管平滑肌收缩，微血管渗透和粘液腺分泌增加，PAF还有促进嗜酸粒细胞的聚集、活化和释放毒性蛋白的作用，嗜酸粒细胞的过氧化物酶(EPO)是嗜酸粒细胞产生和释放毒性蛋白中的一种，它能直接损伤气道上皮，导致上皮剥落。因此根治哮喘和防治复发的关键是减轻气道炎性细胞的数目，降低气道的炎性介质的释放及气道的反应性，从上述试验可以看出，试验药物能够降低诱发收缩气道的肺阻力和提高肺顺应性，舒张中央及外周气道，降低肺泡和气道嗜酸粒细胞的数量，降低嗜酸粒细胞活化释放炎性介质嗜酸细胞过氧化物酶(EPO)，降低气道的敏感性。试验例2本发明试验药物的临床疗效观察材料与方法：
746例支气管哮喘患者，其中男性410例，女性354例，年龄最小2岁，最大81岁，平均年龄42岁。所有病例的诊断及疗效评价都依据中华医学会呼吸学会《支气管哮喘的诊断，分期和疗效评定标准》(2)按随机化的原则将病例分为两组，其中治疗组600例，对照组164例。
表4 764例支气管哮喘病情分布情况 型 别 治疗组 ％ 对照组 ％ 合计 轻度 108 18.0 32 19.5 140 中度 376 62.7 99 60.4 475 重度 116 19.3 33 20.1 149 合计 600 100 164 100 764x2＝1.554 P＞0.05经统计学分析两组病情分布无显著性差别。病程最短者不足半年、长者超过40年，746例病人中有哮喘者751例，咳嗽者592例，咳痰者615例，气短者229例，合并慢性支气管炎102例，合并肺气肿184例，合并肺心病12例，合并肺结核者20例。治疗方法：
治疗分局部治疗和整体治疗功能两阶段，共3个月为一疗程。单纯性哮喘一般1-2个疗程，继发性肺气肿者2-3个疗程。
局部治疗药物：宣肺定喘丸。用法：每次服用12克，每天四次，饭后服，连服30天，达到症状被控制程度。
整体功能调节药物：哮喘固本丸(本发明实施例1中所制得的)。用法：每次30-60粒，一天2次，早晚空腹服用，连服两个月为一疗程。
对照组均采用抗炎(红霉素、SMZ青霉素等)、抗敏(口服息斯敏等)、平喘(口服氨茶碱、病情严重时加用异丙肾上腺素、激素等)疗法，如有咳痰症状加服咳必清、必嗽平。结果：
远期疗效：治疗组600例中，临床治愈488例占81.33％，对照组164例中临床治愈16例占9.76％。经统计学分析两组差别具有显著性意义。见表5。
表5两组病人远期疗效分析 治疗组 ％ 对照组 ％ 治愈 488 81.33 16 9.76 显效 90 15.00 57 34.76 有效 18 3.00 34 20.73 无效 4 0.66 57 34.76 合计 600 100 164 100两组治愈率比较X2＝293.92 P＜0.01表6治疗组不同症状控制情况症状特性 例数 疗效 例数 ％总有效率 咳 464 临控 442 95.25 100 显效 16 3.45 好转 6 1.29 无效 - - 痰 482 临控 442 95.95 100 显效 14 2.90 好转 6 2.25 无效 - - 喘 600 临控 490 81.67 99.33 显效 96 16 好转 10 1.67 无效 4 0.67 哮鸣音 483 临控 396 81.99 97.10 显效 36 7.45 好转 38 7.87 无效 14 2.90表7治疗前后Et-与Ea-花环形成率(％)变化情况试验项目例数治疗前 均值 治疗后 均值治疗前后 均差 ±标准 误差 P值Et-花环形成率181 54.10 64.10 10.00±2.81＜0.01Ea-花环形成率189 25.32 35.64 9.82±2.26＜0.01治疗前后对比有显著性差异(P＜0.01)，表明该药物对免疫功能有调节和增强作用。30例健康者的正常值Et-花环形成率68.41±8.26％，Ea-花环形成率为38.14±7.59％。表8治疗前后尿17-羟固醇变化情况 组 别 例 数 尿17-OHNumd/24h P值 健康者 30 19.78 ＜0.01 治疗前 251 6.81 治疗后 251 18.90治疗前后对比有显著性差异(P＜0.01)，表明该药物对内分泌功能有调节和增强作用。治疗前后(治疗组)X线变化情况与疗效关系：
本组488例，经2年治疗后X线平片观察对比结果：
肺纹理变化：治疗前肺纹理增重、紊乱394例，经治疗后肺野清晰，纹理减轻376人，占95.43％，无明显变化的18例，占4.57％。
肺气肿征象：治疗者肺气肿144例，治疗后134例横膈位置与肺透光较前有明显改善，占93.06％；10例略有变化占6.94％。
继发感染的斑片状阴影，均吸收好转。