将头孢菌素衍生物与一种稳定剂共同干燥使该衍生物稳定的方法以及含有头孢菌素衍生物的稳定组合物.pdf

众所周知，头孢菌素衍生物常有稳定性问题，通过结晶常能在一定限度上提高稳定性。对非结晶的头孢菌素衍生物，例如，像Cefpirom，甚至通过完全干燥、保护性充气或抽真空，至今仍不能加以稳定。依照公开号为0，169，700的欧洲专利申请的资料，把非晶形乳糖加到头孢噻甲羧肟中据说具有稳定作用。
    研究表明，将Cefpirom与非晶形的乳糖混合后并未观察到欧洲专利申请0，169，700所述的作用。

    出乎意料的是，我们发现，如果将乳糖、葡萄糖、蔗糖或半乳糖，特别是乳糖，与头孢菌素衍生物的共同溶液干燥，则不但可以使Cefpirom稳定，而且可以使其它头孢菌素衍生物稳定。而相似的物质，例如甘露醇、山梨醇、果糖和环糊精醚的衍生物却加速头孢菌素分解。这也是料想不到的，因为上面提到的稳定剂的惰性低于例如甘露醇或山梨醇。

    因此，本发明是关于一种使头孢菌素衍生物稳定化的方法，该方法包括干燥含以头孢菌素衍生物作为活性化合物和以乳糖、葡萄糖、蔗糖或半乳糖为稳定剂的共同溶液。本发明还涉及将以头孢菌素衍生物作为活性化合物和以乳糖、葡萄糖、蔗糖或半乳糖作为稳定剂的共同溶液干燥而得到的稳定组合物。

    配方剂型含有一种或多种上述稳定剂。

    共同干燥是用常用的方法进行的，例如冷冻或喷雾干燥。对于活性化合物和稳定剂，水是特别合适的溶剂。

    头孢菌素衍生物以游离化合物或盐形式存在。取决于在水中的溶解度及所得溶液的PH值，游离的化合物或是生理学上可耐受地盐均可使用。适当的头孢菌素衍生物的例子有头孢噻肟、Cefpirom（其结构式及系统命名可参见Negwer，Organic-chemical drugs and their synonyms（1987），第1140页，第6473条）或1-〔〔（6R，7R）-〔2-（2-氨基-4-噻唑基）-乙醛酰氨基〕-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基〕-5，6，7，8-四氢喹啉鎓氢氧化物72-（Z）-（O-甲基肟）内盐（亦称HOE111），硫酸盐。当为HOE111和Cefpirom时，使用游离化合物（内铵盐）或与酸形成的盐;为头孢噻肟时，使用例如钠盐。

    本发明的稳定组合物适用于例如制备注射制剂和制备诊断产品。

    下述试验报告/实例说明了本发明。

    实验报告Ⅱ

    仅将非晶形乳糖与干燥的Cefpirom相混合（类似于欧洲专利申请0，169，700中所述）无稳定作用。

    配制    1克Cefpirom    1克Cefpirom    1克冷冻干

    的水溶液，冷    与1克乳糖的    燥的Cefpi-

    冻干燥    共同水溶液，    rom与1克

    冷冻干燥    乳糖（非晶

    形）以干燥

    形式混合

    在+40℃下

    暴露七天后，

    活性化合物的

    含量与未暴露

    制剂中活性化

    合物的含量之

    比（%）    80%    95%    73%

    试验报告Ⅴ

    乳糖的稳定作用不受干燥该共同溶液的方式的影响。

    制剂    Cefpirom/乳糖1∶1    Cefpirom

    自水溶液中喷雾干燥    自水溶液中喷雾干燥

    暴露：    +40℃下贮存二个    +40℃下贮存二个

    月    月

    经分解而损失的

    含量    19%    36%

    澄清溶解性

    （肉眼判断）    澄清    絮状

    （溶于水后）

    溶液颜色

    （肉眼判断）    灰白色    茶褐色

    （溶于水后）

    试验报告Ⅵ

    用乳糖稳定其它头孢菌素衍生物

    制    剂    HOE111    HOE111    1克

    冷冻干燥的水溶液    1克    +乳糖1克

    在室温下暴露三个

    月后，活性化合物

    的含量与未暴露制

    剂中活性化合物含

    量之比（%）    82%    92%

    制剂    头孢噻肟钠    头孢噻肟钠1克

    冷冻干燥的水溶液    1克    +乳糖1克

    在+40℃下暴露

    三个月后，活性化

    合物的含量与未暴

    露制剂中活性化合物

    含量之比（%）    72%    80%