本发明涉及以2，4-二氨基-5-（取代的苄基）嘧啶衍生物作为有效成分的药物组合物及其制法。 一方面，本发明提供了含有有效量、如通式Ⅰ所示的至少一种化合物或其可以药用的与酸形成的盐作为有效成分，以及与该有效成分相混合的适当的固体或液体药用载体和（或）辅助剂的药物组合物，
[式中：
R1和R2可以相同或不同，各代表氢、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基、C2-C6链烯氧基或苯基-（C1-C3烷氧基），或者R1和R2共同形成C1-C2亚烷二氧基;条件是符号R1和R2中至少有一个不是氢，另一个条件是R1和R2不能代表3，4-二甲氧基取代基]。
本发明的药物组合物显示出特别有用的止痛、解热、抗炎、抗心绞痛和（或）抗氧化作用。
现已发现，通式Ⅰ化合物及其可以药用的与酸形成的盐在对人的临床应用中具有有用的和特有的优点。通式Ⅰ化合物的止痛和抗炎治疗指数比对照化合物消炎痛分布高1和2个数量级。与这些作用伴随的解热作用，和乙酰水杨酸处于同一数量级，伴随的抗氧化作用与对照化合物相同或高2个数量级。通式Ⅰ化合物即使在中毒剂量下也不会引起胃粘膜损伤。大部分通式Ⅰ化合物对大白鼠的抗心绞痛作用比双苯丙胺强。
下列通式Ⅰ化合物或其可以药用的与酸形成的盐显示出特别有价值的药物作用：
2，4-二氨基-5-（4-甲氧苄基）嘧啶，
2，4-二氨基-5-（3-甲氧苄基）嘧啶，
2，4-二氨基-5-（3，5-二甲氧苄基）嘧啶，
2，4-二氨基-5-（2，4-二甲氧苄基）嘧啶，
2，4-二氨基-5-（2，3-二甲氧苄基）嘧啶，
2，4-二氨基-5-（3，4-亚甲二氧基苄基）嘧啶，
2，4-二氨基-5-（3-甲氧基-4-乙氧苄基）嘧啶，
2，4-二氨基-5-（3-甲氧基-4-烯丙氧基苄基）嘧啶，
2，4-二氨基-5-（3-甲氧基-4-正丁氧苄基）嘧啶，
2，4-二氨基-5-（3-甲氧基-4-甲氧乙氧苄基）嘧啶，
2，4-二氨基-5-（3-甲氧基-4-苄氧苄基）嘧啶，
2，4-二氨基-5-（3-甲氧基-4-羟基苄基）嘧啶。
通式Ⅰ化合物的盐可以是与无机或有机酸形成的可以药用的盐，例如可以是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、抗坏血酸盐等等。
下列试验证明了通式Ⅰ化合物的药物活性。
1）对小白鼠的急性毒性
方法：用CFLP小白鼠进行实验，将体重18-22克的雌雄试验鼠分成若干组，每组至少10只。将试验化合物溶解在含0.2%吐温80的蒸馏水溶液中，按20-30毫升/千克给小白鼠口服溶液。给药后观察14天，按照Litchfield-Wilcoxon法进行统计学评定，结果总结在表Ⅰ中。
表Ⅰ
对小白鼠地急性毒性
试验化合物 LD50毫克/千克
实施例号
1 约 350
2 约 410
3 约 800
4 约 2000
5 约 500
6 约 750
7 约 350
8 约 1500
9 ＞ 2000
10 ＜ 500
11 ＞ 2000
12 ＞ 2000
消炎痛 22.5
乙酰水杨酸 1350
2，止痛作用（大白鼠的“扭体试验”）
方法：给体重130-170克的大白鼠按8毫升/千克腹膜内注射乙酸（0.75%，v/v）。注射乙酸5分钟后，在10分钟内对有特有扭体反应的总鼠数进行计数并用对照组的百分数表示。在给试验鼠注射乙酸之前1小时，经口给予试验组10只大白鼠试验化合物或赋形剂（对照）。试验结果列于表Ⅱ中。
表Ⅱ
对大白鼠的止痛作用
试验化合物 治疗指数
实施例号
1 约 8.1
2 约 5.9
3 约 8.0
4 约 33.3
5 约 5.0
6 约 57.0
7 约 7.6
8 约 42.9
9 ＞ 125.0
10 ＜ 14.3
11 ＞ 37.0
12 ＞ 40.0
消炎痛 4.8
3，对大白鼠的解热作用
方法：用Wistar大白鼠进行试验。将体重160-200克的雌雄Wistar大白鼠分成每10只一组。在每只鼠背部不同部位皮下注射2毫升20%啤酒酵母在0.9%盐水溶液中的悬浮液，使试验鼠发热。18小时之后，按10毫升/千克经口给予试验化合物或赋形剂（对照）。在此期间，试验鼠被禁食，但可以随意饮水。给予试验化合物前两天和处理后每隔60分钟，用热试验温度计测量试验鼠的直肠温度。将实验中体温增加小于0.8℃的试验鼠除去。按照Duncan的统计学方法评定试验结果，将其列于表Ⅲ中。
表Ⅲ
对大白鼠的解热作用
试验化合物 剂量 最大体温降低
实施例号 （毫克/公斤） ℃
1 200 0.9
6 100 1.0
7 100 0.7
8 100 0.8
乙酰水杨酸 200 1.0
4，化学发光作用
方法：把试验化合物溶解在二甲基亚砜（DMSO）中，浓度为10-1M，用培养介质制备各种稀释液。
从健康的志愿者身上抽取肝素化的血液（10国际单位/毫升）。此血用等体积葡聚糖稀释，然后沉降分离白血细胞。用Uromio梯度法分离粒性白细胞。按Ficoll-Uromio梯度法离心（比重1.078，30分钟，2000转/分）分离单核细胞。此细胞用Parker TC-19介质洗涤两次，然后悬浮在相同介质中（106细胞/毫升）。此细胞悬浮液在暗盒子中放置15分钟。将3-氨基苯二酰肼溶解在浓氢氧化铵中，并用下述溶液稀释：
50 毫升三羟甲氨基甲烷-Parker介质（含1.2克三羟甲氨基甲烷，pH＝7.4）
150 毫升Paker组织培养介质
4 毫升40%（W/V）葡萄糖水溶液。
3-氨基二酰肼的最终浓度为32μM。在塑料管形瓶中测量3-氨基苯二酰肼溶液（500微升）并将其置于暗处（37℃）。加入细胞和促进剂（植物血凝素，PHA，10微克/毫升）使反应开始。
连续轻轻地振荡管形瓶，用贝克曼LS-100型分光计（关闭重合电路）每2.5分钟测量一次PHA促进作用，共测量15分钟。与用溶剂处理过的对照细胞比较，算出测得计数的百分数。每个试验化合物至少试验五个浓度，至少用三份平行试样。
试验结果列于表Ⅳ中。
表Ⅳ
粒性白细胞化学发光的测量数据
试验化合物 IC50M
实施例号
1 约 10-4
2 约 10-4
7 约 10-6
8 约 10-6
9 约 10-6
消炎痛 10-4
保泰松 10-4
炎痛喜康 10-4
根据上表中化学发光的测量数据可知，通式Ⅰ化合物能抑制游离的氧基形成。这些游离氧基会导致组织损伤，抑制上述基团形成的作用可应用于治疗。在这方面具有活性的药剂可以用作抗炎剂，而且可以抑制衰老过程。众所周知，因游离的氧基所造成的组织机构损害在衰老过程中起重要作用。
在上述试验中使用下列对照化合物：
保泰松＝3，5-二氧-1，2-二苯基-4-（正丁基）吡唑烷;
消炎痛＝1-（对-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-2-甲基-1-H-吲哚-3-乙酸;
炎痛喜康＝4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物。
按标准方法进行上述试验。参照下列文献：Litchfield，J.T.，Wilcoxon，F.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，96，99-113页（1949）;Newbould，B.B.，Brit.J.Pharmacol.35，487（1969）;Shay，H.，Kemarov，S.A.，Fels，S.S.，Meranze，D.，Gruenstein，M.，Siplet，H.，Gastroenterology，5，45（1945）;Stickney，J.C.，Northup，D.W.，Van Liere，E.J.，Arch，int，Pharmacodyn，147，113（1964）;Winter，C.A.，剂Risley，E.A.，Nuss，G.W.，Proc.Soc，Exp.Biol.Med.111，544-547（1962）。
本发明的药物组合物可以用本身已知的方法，即将通式Ⅰ化合物或其可以药用的与酸形成的盐与适当的惰性固体或液体药用载体相混合而制得。
通式Ⅰ的化合物或其可以药用的与酸形成的盐可以制成适于经口、经直肠或非肠道给药的剂型。适于口服的组合物可以是，例如片剂、丸剂、包衣丸剂、糖衣丸剂、肠溶片剂或糖衣丸剂或胶囊剂。该组合物有效成分的含量最好在大约100-500毫克之间。
口服的组合物，可以含有在制药工业中通常使用的载体和（或）辅助剂，例如乳糖、淀粉、硬脂酸镁、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钙、淀粉衍生物（如羧甲基淀粉）、硅酸或粘合剂（如聚乙烯基吡咯烷酮等）或滑润剂（如硬脂酸镁或滑石等）。
适于口服的组合物也可以制成水悬浮液或分散液的形式。除了常用的添加剂，例如颜色改进剂、染料、乳化剂或稳定剂（例如对羟基苯甲酸甲酯等）之外，上述组合物可以含有水、乙醇、丙二醇或甘油等作为稀释剂。
片剂可以用干颗粒法或湿颗粒法制备。糖衣丸剂是利用已知方法制丸芯并于芯上包上适当包衣制得的。胶囊剂是在软质或硬质明胶囊中填入适当的混合物成分制成的。
适于直肠给药的栓剂通常含有约0.01-0.5克有效成分。将成分均匀分散在熔化的栓剂基质（如可可脂、Witepsol H15等）中，然后把熔融物注入合适的模型，冷却，把栓剂包上铝箔或锡箔，制得栓剂。
适于非肠道给药的注射剂，可以通过静脉、肌内、腹膜内或皮下给药。注射液的有效成分含量，最好在大约0.005-0.25克/毫升范围内。最好把注射液灌入1或2毫升安瓿内，该安瓿内有效成分的含量，优选为大约0.0025-0.25克/安瓿。适于非肠道给药的注射液，优选水、芝麻油、花生油、丙二醇水溶液或任何其它药用的溶剂作为稀释剂。最好制成水溶液。注射液中所含的通式Ⅰ化合物，最好是其水溶性盐。需要时，可以用本身已知的方法将水溶液缓冲，或者借助于适量氯化钠或葡萄糖把水溶液制成等渗液。必要时，可以用已知的方法将得到的溶液灭菌。
通式Ⅰ化合物或其与酸形成的盐每日的剂量，可以在较大范围内变化。为了减轻成年病人轻微的疼痛或中等强度的疼痛（例如，头痛、牙痛、腰痛、背痛、神经痛、肌痛、因发烧伴随的发冷、手术后疼痛等等），可以服用片剂，每次服1或2片，每片含10-500毫克有效成分，每日服二或三次。
在慢性风湿性炎症和变性风湿病例中，每天可以服用8-10片，具体地说每6-8小时服2片。
儿童的优选日剂量为半片或1片，每片含10-250毫克有效成分，每日服三～四次。
在各种适应症中，通式Ⅰ化合物的日剂量一般为5-4000毫克左右。
作为止痛剂和解热剂，日剂量为5-2000毫克，一天分三或四次服完。11岁以下的儿童每天剂量最好为5-250毫克，而成人每天剂量最好为50-2000毫克。
治疗风湿性炎症和各种原因的风湿病（变性或非关节性风湿病）时，儿童和成人的优选剂量分别为大约100-1500毫克和300-4000毫克。
我们希望强调的是，上述剂量范围仅仅是提供资料，而实际剂量总是根据具体病例的全部情况和医生的处方确定。因此，实际剂量也可以高于或者低于上述剂量范围。
可以用已有技术中所述的方法制备通式Ⅰ化合物及其可以药用的与酸形成的盐。
因此，通式Ⅰ化合物及其可以药用的与酸形成的盐，可以按下列方法制备，例如：
a）使通式Ⅷ化合物：
与二乙二醇单低级烷基醚（通式Ⅳ）反应：
并且使如此制得的通式Ⅴ化合物与胍或其与酸形成的盐反应;
或者
b）使通式Ⅷ化合物与乙二醇单低级烷基醚（通式Ⅵ）反应：
并且使如此制得的通式Ⅶ化合物与胍或其与酸形成的盐反应;
而且，当需要时把基团R1和（或）R2分别转变为其他的R1和（或）R2，并且当需要时，把通式Ⅰ化合物转变为其可以药用的与酸形成的盐（通式中，R代表低级烷基，R1和R2定义如上）。
另一方面，本发明还提供了应用通式Ⅰ化合物或其可以药用的与酸形成的盐制备具有止痛、解热、抗炎、抗心绞痛和（或）抗氧化作用的药物组合物。
又一方面，本发明还提供了通式Ⅰ化合物或其可以药用的与酸形成的盐对于止痛、解热、抗炎、抗心绞痛和（或）抗氧化治疗方面的效用。
本发明的药物组合物之优点在于这样一个事实，即通式Ⅰ化合物的止痛和抗炎作用显著超过本领域中一般使用的市售品，而且通式Ⅰ化合物还同时避免了已知抗炎和止痛剂所特有的对胃粘膜的损伤作用。因此，通式Ⅰ化合物显示出所希望的止痛和抗炎作用，并且不会导致所不希望的溃疡付作用。
在下列实施例中将会发现本发明的进一步细节，但是所述的实施例并不限制保护范围。
实施例
Ⅰ.通式Ⅰ化合物的制备
实施例1
2，4-二氨基-5-（4-甲氧苄基）嘧啶
将27.2克（0.2摩尔）4-甲氧基苯甲醛（Fluka 10440）、2.5克3-甲氧基丙腈、70毫升甲醇和3克氢氧化钾的混合物于60℃搅拌8小时，然后冷却反应混合物，用500毫升水稀释，用苯萃取两次，每次100毫升。有机层经干燥后，真空蒸发。残余物溶解在50毫升二甘醇单甲基醚中，然后加入3克粉末状甲醇钠，把混合物加热到75-77℃，并于此温度下搅拌3小时。向混合物中加入80毫升异丁醇、53克盐酸胍和27克甲醇钠的30%甲醇溶液。将反应混合物加热到92℃，蒸发除去甲醇。在此温度下加热反应混合物7小时，然后冷却，滤出析出的结晶，用乙醇水溶液重结晶，得到23.2克所需的化合物，产率57%，熔点206-209℃。
式C12H14N4O的元素分析：
计算值：C62.59%，H6.13%，N24.33%
实测值：C62.61%，H5.96%，N24.21%。
实施例2-7
按与实施例1类似的方式制备下列化合物。
实施例2
2，4-二氨基-5-（3-甲氧苄基）嘧啶
用3-甲氧基苯甲醛（Fluka 64780）作为原料制备所需的化合物，熔点221-223℃。
式C12H14N4O的元素分析：
计算值：C62.59%，H6.13%，N24.33%
实测值：C62.58%，H6.05%，N24.21%。
实施例3
2，4-二氨基-5-（3，5-二甲氧苄基）嘧啶
用3，5-二甲氧基苯甲醛（Fluka 38630）作原料制备所需的化合物，熔点164-168℃。
式C13H16N4O2的元素分析：
计算值：C59.98%，H6.19%，N21.56%，
实测值：C60.32%，H6.26%，N21.65%。
实施例4
2，4-二氨基-5-（2，4-二甲氧苄基）嘧啶
用2，4-二甲氧基苯甲醛（Fluka 38619）作原料制备所需的化合物，熔点170-174℃。
式C13H16N4O2的元素分析：
计算值：C59.98%，H6.19%，N21.56%，
实测值：C60.02%，H6.29%，N21.35%。
实施例5
2，4-二氨基-5-（2，3-二甲氧苄基）嘧啶
用2，3-二甲氧基苯甲醛（Fluka 38610）作原料制备所需的化合物，熔点194-198℃。
式C13H16N4O2的元素分析：
计算值：C59.98%，H6.19%，N21.56%，
实测值：C59.97%，H6.27%，N21.47%。
实施例6
2，4-二氨基-5-（3，4-亚甲二氧基苄基）嘧啶
用3，4-亚甲二氧基苯甲醛（Fluka 80820）作原料制备所需的化合物，熔点248-255℃。
式C12H12N4O2的元素分析：
计算值：C59.01%，H4.95%，N22.94%，
实测值：C59.45%，H5.14%，N22.66%。
实施例7
2，4-二氨基-5-（3-甲氧基-4-乙氧苄基）嘧啶
用3-甲氧基-4-乙氧基苯甲醛作原料制备所需的化合物，熔点195-196℃。
式C14H18N4O2的元素分析：
计算值：C61.29%，H6.61%，N20.42%，
实测值：C60.84%，H6.68%，N20.00%。
用作原料的3-甲氧基-4-乙氧基苯甲醛可以按如下方法制备：
向30.4克（0.2摩尔）香草醛、12克（0.3摩尔）氢氧化钠和300毫升水的溶液中，加入37.4克（0.24摩尔）乙基碘。将反应混合物加热至沸腾并保持15小时，然后冷却，用苯萃取。蒸发萃取液。将粗残余物溶于110毫升25%氢氧化钠水溶液中，用活性炭处理，使呈碱性（p H12）。滤出析出的结晶，用水洗，干燥。制得24.8克3-甲氧基-4-乙氧基苯甲醛，产率69%，熔点65-67℃。
实施例8
2，4-二氨基-5-（3-甲氧基-4-烯丙氧苄基）嘧啶盐酸盐
除了用3-甲氧基-4-烯丙氧基苯甲醛作为原料之外，按和实施例1类似的方法进行制备。反应混合物按下法处理：将粗产物溶解在盐酸水溶液中，溶液用活性炭处理，蒸发溶液，过滤析出的结晶产物，用乙醇水溶液洗涤并经干燥。得到的所需化合物在236-237℃熔融。
式C15H18N4O2·HCl的元素分析：
计算值：C55.86%，H5.93%，N17.37%，Cl 11.43%，
实测值：C55.73%，H5.87%，N17.21% Cl 11.30%。
用作原料的3-甲氧基-4-烯丙氧基苯甲醛的制备方法，除了用烯丙基溴之外与实施例7相似。如此得到的淡黄色油状物的折射率n25D＝1.5772。
实施例9
2，4-二氨基-5-（3-甲氧基-4-正丁氧苄基）嘧啶
按照与实施例7类似的方法，由3-甲氧基-4-正丁氧基苯甲醛制备所需的化合物，熔点143-147℃。
式C16H22N4O2的元素分析：
计算值：C63.55%，H7.33%，N18.53%，
实测值：C63.12%，H7.48%，N18.40%。
用作原料的3-甲氧基-4-正丁氧基苯甲醛，可以按与实施例7类似的方法用正丁基溴制备。如此得到的淡黄色油状物的折射率n25D＝1.5535。
实施例10
2，4-二氨基-5-（3-甲氧基-4-甲氧基乙氧-苄基）嘧啶
用3-甲氧基-4-甲氧基乙氧基苯甲醛制备所需的化合物，熔点163-164℃。
式C15H20N4O3的元素分析：
计算值：C59.19%，H6.22%，N18.41%，
实测值：C58.80%，H6.59%，N18.42%。
上述苯甲醛原料按和实施例7类似的方法制备，熔点64-67℃。
实施例11
2，4-二氨基-5-（3-甲氧基-4-苄基氧基-苄基）嘧啶
用3-甲氧基-4-苄氧基苯甲醛制备所需的化合物，溶点198-202℃。
式C19H20N4O2的元素分析：
计算值：C67.84%，H5.99%，N16.65%，
实测值：C67.40%，H5.98%，N16.35%。
用作原料的3-甲氧基-4-苄氧基苯甲醛可以按实施例7类似的方法制备，熔点59-63℃。
实施例12
2，4-二氨基-5-（3-甲氧基-4-羟基苄基）嘧啶氢溴酸盐
将10克2，4-二氨基-5-（3-甲氧基-4-苄氧基苄基）嘧啶（实施例11）溶解在500毫升二噁烷中。在0.2克钯/炭催化剂存在下，于3个大气压和60-65℃进行氢化。吸收了计算量氢气之后滤出催化剂，真空蒸发滤液。残余物溶解在50毫升水和8克48%氢溴酸溶液的混合物中。冷却后滤出沉淀并经干燥。得到7.9克所需的化合物，熔点261-263℃。
式C12H14N4O2·HBr的元素分析：
计算值：C44.05%，H4.62%，N17.12%，Br 24.44%，
实测值：C44.12%，H4.63%，N16.66%，Br 23.86%。
Ⅱ.有关制备药物组合物的实施例
实施例13
用制药工业本身已知的方法制备具有下列成分的片剂：
成份 含量（克/片）
实施例1的化合物 0.200
乳糖 0.110
马铃薯淀粉 0.055
支链淀粉甘醇酸钠 0.010
明胶 0.008
硬脂酸镁 0.001
总重0.384克
实施例14
用制药工业本身已知的方法制备具有下列成分的片剂：
成分 含量（克/片）
实施例2的化合物 0.400
乳糖 0.150
马铃薯淀粉 0.080
支链淀粉甘醇酸钠 0.020
明胶 0.016
硬脂酸镁 0.002
总重0.668克
实施例15
用制药工业本身已知的方法制备具有下列成分的栓剂：
成分 含量（克/片）
实施例3的化合物 0.160
Witepsol H 15 1.340
实施例16
用制药工业本身已知的方法制备具有下列成分的栓剂：
成分 含量（克/片）
实施例4的化合物 0.250
Witepsol H 15 1.500
实施例17
用制药工业本身已知的方法制备注射液。
成分 量
实施例8的化合物 0.1000克
抗坏血酸 0.187克
蒸馏水 加至2.0毫升
实施例18
按制药工业本身已知的方法制备具有下列成分的注射液：
成分 量
实施例8的化合物 0.200克
抗坏血酸 0.374克
蒸馏水 加至2 毫升
实施例19
用制药工业本身已知的方法制备具有下列成分的悬浮液：
成分 量
实施例10的化合物 2.0克
对羟基苯甲酸甲酯 0.1克
洋茴香醑 0.25克
Keltrol（苍耳烷胶） 61.0克
蒸馏水 加至100.0毫升